V12N1

Aprovado em 18/11/2011

Osteonecrose maxilo-mandibular induzida por

Recebido em 14/07/2011

bisfosfonato: reviso bibliogrfica

Maxillomandibular osteonecrosis induced by bisphosphonate: a literature review

Victor Lousan do Nascimento Poubel I | Danielle Sales Marques da Cruz I| Luiz Fernando Gil I |
Normeu Lima Jnior II | Jonatas Daniel Paggi Claus III | Jos Nazareno Gil IV

RESUMO
Diante da necessidade de novas tecnologias farmacuticas para o tratamento de diversos tipos de
leses malignas, surgiram os bisfosfonatos, medicamentos amplamente administrados a pacientes porta-
dores de cncer de mama e prstata com metstases sseas, mieloma mltiplo, osteoporose, doena de
Paget, hipercalcemia maligna e outras leses sseas metastticas. Vrias reaes adversas oriundas do
uso desse medicamento tm surgido, destacando-se a osteonecrose dos maxilares (ONM). Mediante de
uma reviso bibliogrfica, o objetivo deste trabalho o de realizar uma abordagem objetiva acerca das
principais caractersticas desse frmaco, suas complicaes, preveno e teraputica da ONM. Diante da
ausncia de um protocolo de tratamento efetivo para a ONM, a preveno apresenta-se como melhor
opo. Faz-se pertinente frisar que os pacientes submetidos quimioterapia com os bisfosfonatos devem
33
ser encaminhados ao servio odontolgico para criteriosa avaliao de possveis fatores predisponentes
ao aparecimento da ONM. O tratamento de pacientes com osteonecrose maxilo-mandibular bisfosfonato-
associado, alm da natural dificuldade, apresenta resultados imprevisveis.
Descritores: Bisfosfonatos; Osteonecrose; Mandbula; Preveno.

ABSTRACT
The need for new pharmaceutical technologies in the treatment of several types of malignant lesions led
to the emergence of the bisphosphonates, a drug widely administered to patients with breast and prostate
cancer with bone metastases, multiple myeloma, osteoporosis, Pagets disease, hypercalcemia and other
malignant metastatic bone lesions. Several adverse reactions have emerged, in particular osteonecrosis of
the jaw (ONJ). This paper sets out to objectively address some of the main characteristics of this drug, its
complications and role in the prevention and treatment of ONJ. Given the absence of a protocol for the
effective treatment of ONJ, prevention is seen to be the best option. It is important to note that patients
undergoing chemotherapy with bisphosphonates should be referred to a dental unit for careful evaluation
of possible predisposing factors. Apart from the inherent difficulty of the treatment of patients with biphos-
phonate-associated maxillomandibular osteonecrosis, its results are unpredictable.
Descriptors: Bisphosphonates. Osteonecrosis. Mandible. Prevention.

I. Residente em CTBMF pela HU/UFSC.

II. Mestre em CTBMF e Professor Titular de CTBMF da Universidade Catlica de Braslia.
III. Especialista e Professor de CTBMF da Universidade Federal de Santa Catarina.
IV. Mestre e Doutor em CTBMF e Professor Titular de CTBMF da Universidade Federal de Santa Catarina.

ISSN 1679-5458 (verso impressa) ISSN 1808-5210 (verso online) Rev. Cir. Traumatol. Buco-Maxilo-Fac., Camaragibe v.12, n.1, p. 33-42, jan./mar. 2012
 INTRODUO O exame clnico demonstrou reas de exposio
POUBEL, et al.

Com o avano dos tratamentos para pacientes
portadores de doenas osteolticas ou cncer com
grande poder de metstase ssea, foram criados os
bisfosfonatos, substncias sintticas do pirofosfato
inorgnico, que se assemelham aos polifosfatos
naturais, cuja caracterstica qumica determina o
poder de adeso hidroxiapatita . 1
ssea intrabucal de evidente aparncia necrtica e
presena de resto radicular em maxila. Os tecidos
moles ao redor das exposies sseas apresentavam
bordas eritematosas e de alta sensibilidade ao toque
(Figura 1). Radiografia panormica revelou reas
radiolcidas mal definidas (Figura 2).

As propriedades antirreabsortivas dos bisfosfo-

natos aumentam aproximadamente dez vezes entre
as geraes da droga. Seus efeitos adversos so
infrequentes, porm incluem pirexia, problemas na
funo renal, hipocalcemia e, mais recentemente,
a ostenecrose maxilo-mandibular.
A droga diminui a reabsoro ssea, inibindo
a atividade osteoclstica e o recrutamento de
osteoclastos, promovendo a apoptose destes. O

34 Zoledronato ou cido zolendrnico, o mais potente

bisfosfonato de uso clnico, foi recentemente apro-
vado para pacientes com metstases de cncer de
mama, mieloma mltiplo, hipercalcemia maligna,
doena de Paget ou para pacientes com metstases
Figura 1 reas de necrose ssea com exposio es-
sseas documentadas de outro tumor, como cncer
pontnea em maxila D e mandbula E.
de prstata ou pulmo.
O presente trabalho prope-se a realizar uma
breve discusso diante da literatura presente acerca
das principais caractersticas desse frmaco, suas
complicaes, preveno e teraputica da ONM.

CASO CLNICO
Paciente de 71 anos de idade, leucoderma,
em tratamento quimioterpico para cncer de
prstata nos ltimos 8 anos que inclua, alm
da prostatectomia e radioterapia, o acrscimo,
nos ltimos 2 anos, de substncia base de bis-
fosfonato do cido zoledrnico (Zometa/Novar-
tis), na forma de infuso venosa de aplicao
mensal. A presena de sensibilidade dolorosa e Figura 2 Exames radiogrficos revelam alterao de
densidade ssea em regio posterior mandibular e pre-
odor bucal o levaram a procurar atendimento sena de resto radicular em maxila, adjacente rea
odontolgico. de necrose.

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 O paciente foi submetido cirurgia para de-
bridamento do tecido necrtico, seguido de uso
sistmico de clindamicina 300mg, de 8 em 8 horas,
durante 7 dias e higienizao local com clorexidina
0,12%. Durante a cirurgia, foi colhido espcime
para microscopia que revelou reas de necrose
ssea, com presena de infiltrado inflamatrio (Fi-
gura 3). Com o insucesso na reparao dos tecidos
moles, foi associado o uso tpico de tetraciclina
(Figura 4), o que manteve a regio propcia para
epitelizao (Figura 5).
Figura 3 Microscopia evidenciando reas de necrose
ssea.
Figura 4 Preparo da pasta de tetraciclina para uso
tpico, obtido a partir da associao de 1 cpsula de
tetraciclina 500mg a soro fisiolgico e adaptao do
antimicrobiano sobre a rea, aps remoo de tecido
necrtico.
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POUBEL, et al.
Figura 5 Evidncias clnicas de epitelizao sobre a
rea tratada.
DISCUSSO
35
A ONM representa uma complicao facial
pouco conhecida e tem despertado grande ateno
interdisciplinar na atualidade. Essa alterao tem
sido associada a uma grande variedade de agentes
causais em pacientes oncolgicos, incluindo qui-
mioterapia, radioterapia, uso de corticoides, alm
do uso dos bisfosfonatos. A prevalncia de osteo-
necrose nos maxilares est relacionada a uma srie
de fatores conhecidos, como a alta concentrao
do frmaco nos maxilares, pois estes possuem uma
maior vascularizao e maior atividade celular que
outros ossos e presena de dentes, necessitando de
remodelaes constantes ao redor do ligamento
periodontal.
O primeiro bisfosfonato (primeira gerao)
lanado inicialmente em 1977 foi o etidronato,
indicado para o tratamento da osteoporose. No-
vas geraes foram criadas, como o alendronato
e pamidronato em 1991 (segunda gerao) e o
cido zoledrnico\zoledronato e risendronato em
2001 (terceira gerao com cadeia cclica). As
propriedades antirreabsortivas dos bisfosfonatos
aumentam aproximadamente dez vezes entre as
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 geraes da droga. As tabelas a seguir demons- categoria, alm de evidenciar a potncia a cada
POUBEL, et al.

tram as principais indicaes e os frmacos dessa gerao (Tabela 1 e 2).

Tabela 1- Indicaes clnicas para o uso dos bisfosfonatos e sua via de administrao.

Via oral Via endovenosa

Osteoporose Hipercalcemia Maligna

Doena de Paget Adenocarcinoma Mamrio

Osteognese Imperfeita Adenocarcinoma Prosttico

Cncer Pulmonar

Mieloma Mltiplo

Tabela 2 Bisfosfonatos de uso atual: a manipulao da estrutura bsica alterar a atividade biolgica e o poder
do frmaco

Medicamentos Nome Comercial Gerao Administrao Potncia

36 Etidronato Didronel 1 VO 1X

Tiludronato Skelid 2 Oral, IV 10X

Clodronato Bonefos, Loron 2 VO 10X

Pamidronato Aredia 2 IV 100X

Alendronato Fosamax 3 VO 500X

Alendil
Recalfe
Endrox
Cleveron
Osteoral
Osteoform
Osteonan
Osteotrat
Bonalen
Endronax
Minusorb

Ibandronato Bondronati, 3 VO 1000X

Bonviva

Residronato Risedross, 3 VO 2000X

Actonel

Zoledronato Zometa 3 IV 10000X

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 A ONM relacionada ao uso de bisfosfonatos A maior srie dos casos encontrada na li-

apresenta uma aparncia radiogrfica similar
da osteorradionecrose. Mudanas radiogr-
ficas associadas ao uso dos bisfosfonatos so
geralmente apenas evidentes, caso exista um
envolvimento significante do osso. No incio,
a condio pode no ser radiograficamente
detectvel. A literatura conclusiva na asso-
ciao bisfosfonatos/ONM, mas no sobre um
tratamento protocolar que envolve, alm de
antibioticoterapia sistmica e debridamento dos
tecidos necrticos, terapia hiperbrica e cirurgia
microvascularizada, conforme reviso publicada
por Souza et al. 2, em 2009 (tabela 3).
O etidronato, residronato e tiludronado so
comumente indicados nos tratamentos dessas
patologias e parecem no causar osteonecrose.
Essas drogas so bisfosfonatos no-nitrogenados
e rapidamente metabolizados. O pamidronato e
zoledronato, que so bisfosfonatos nitrogenados
,so mais potentes e no so metabolizados to
rapidamente.
POUBEL, et al.
teratura foi publicada por Ruggiero et al.3, em
2009, que relataram 63 casos de osteonecrose
dos maxilares associada ao uso de bisfosfonatos.
O diagnstico mais frequente foi de mieloma
mltiplo (28 pacientes), seguido de cncer da
mama (21 pacientes), cncer da prstata (03
pacientes) e outras doenas malignas (05 pa-
cientes). Sete pacientes tambm faziam uso de
bisfosfonatos para tratamento de osteoporose,
sem terem tido diagnstico de doenas malignas
ou terem passado por quimioterapia. A maxila
foi envolvida em 38% dos pacientes, sendo 19
casos com envolvimento unilateral e 5 bilateral.
A mandbula, entretanto, foi acometida em 63%
dos casos, sendo 37 casos com envolvimento
unilateral e 3 bilateral.
Os bisfosfonatos so anlogos do piro- 37
fosfato, capazes de localizar e inibir a funo
osteoclstica. Tendo em vista a sua ausncia de
metabolizao, altas concentraes do frmaco
permanecem na arquitetura ssea durante lon-

Tabela 3 Sries de casos de ONM recentemente descritos (extrado de Souza et al., 2009)

Autores N de casos Medicamentos Tratamento Proposto

Marx et al. (2005) 119 Pamidronato Antibioticoterapia
Zoledronato Uso de clorexidina

Dimopoulos et al. (2006) 15 Zoledronato Antibioticoterapia

Pamidronato Debridamento
Residronato Higiene Oral cuidadosa
Clondronato Oxigenoterapia hiperbrica
Ibandronato

Dimitrakopoulos et al. (2006) 11 Zoledronato Antibioticoterapia

Pamidronato Debridamento
Ibandronato Sequestrectomia
Oxigenoterapia hiperbrica

Bagan et al. (2006) 20 Zoledronato Antibioticoterapia

Pamidronato Cirurgias orais menores
Resseco ssea
Cirurgia microvascularizada

Migliorati et al. (2005 18 Zoledronato Sequestrectomia

Pamidronato Analgsicos
Antibioticoterapia
Terapia Hiperbrica
Curetagem

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 go perodo de tempo, absorvidos pelos clastos
POUBEL, et al.
e causando alterao no turn-over sseo em
vrios nveis 4-6.
Metstases sseas so resultado do excesso
de ativao de osteoclastos mediados por uma
variedade de citocinas produzidas por clulas
tumorais . Assim, bisfosnatos so frequentemen-
7
te administrados a pacientes com metstases
osteolticas ou de risco a elas, especialmente as
de alta morbidade. De acordo com a Sociedade
Americana de Oncologia Clnica (ASCO), os bis-
fosfonatos so indicados para 1) hipercalcemia
moderada a severa, associada malignidade
e 2) leses osteolticas associadas a cncer de
mama e mieloma mltiplo em associao com
agentes quimioterpicos antineoplsicos 8. Mais
recentemente, as indicaes para utilizao de
38 bisfosfonatos incluram leses osteolticas advin-
das de qualquer outro tumor slido, aumentando
enormemente a utilizao dessas substncias.
cido zodendrnico administrado em infu-
so venosa mensal em doses de 4mg. Se bem
tolerado, comum a manuteno dessa poso-
logia indefinidamente. As preparaes orais de
bisfosfonatos (alendronato, risendronato) so
tambm potentes inibidores da atividade clstica,
mas no so eficazes no tratamento de doenas
osteolticas por malignidade, sendo indicados,
ento, para o tratamento de osteoporose.
A interrupo do tratamento por bisfosfonatos
pela Oncologia de um paciente com ONM no
demonstra ter impacto na suspenso do apare-
cimento de necroses sseas, caracterizando a
alta durabilidade dos efeitos da substncia9. A
inibio de nova formao ssea pode afetar
sua qualidade durante o crescimento. Whyte et
al. 10 (2003) reportaram caso de osteopetrose
desenvolvido em paciente infantil que recebeu
alta dose de palmidronato durante um perodo
de 2 anos.
Pouco se sabe ainda sobre a patognese no
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desenvolvimento da osteonecrose pelo uso con-
tnuo dos bisfosfonatos. Estudo recente por Allen
e Burr11 (2009) demonstrou o impedimento na
ativao dos osteoclastos por clulas mediadoras.
Sobre o ostecito, h um prolongamento no per-
odo de vida celular, quando pequenas doses so
empregadas e paradoxalmente, rpidas apopto-
ses com o aumento da dose. Segundo Machiba
et al.12 (2001), a potente inibio da atividade
osteoclstica, diminuindo a reabsoro ssea,
inibe a remodelao normal e resulta em danos
vasculares irreversveis, influenciando negativa-
mente na homeostase ssea. Pamidronato j foi
reportado como importante depressor de fluxo
vascular sseo em ratos13, 14, de caractersticas
antiangiognicas devido habilidade de diminui-
o dos nveis sricos de fatores de crescimento
endoteliais 15. Esse poder antiangiognico dos
bisfosfonatos gerou o interesse no seu uso como
agente antitumoral16, e explica o aparecimento de
reas isqumicas nos maxilares. Osteonecroses
maxilo-mandibulares no foram descritas no in-
cio da utilizao dessa gama de medicamentos,
o que sugere que seus efeitos isqumicos so
acumulativos.
A reparao de feridas bucais muito bem
explicada e conhecida, geralmente no gerando
nenhuma preocupao ao cirurgio. Entretanto,
quando a vascularizao comprometida por ra-
diao ou outro agente, pequenas injrias podem
apresentar dificuldades extremas de reparao,
levando necroses e osteomielite17. A ONM e
relativamente comum na mandbula, pois o local
frequentemente exposto ao ambiente externo
no caso de exodontias, grandes procedimentos
dentrios e durante a higiene oral18. Alguns au-
tores acreditam que essa predileo se deve ao
fato de este ser o nico tecido sseo submetido
a traumas contnuos a possvel exposio ao
ambiente atravs do sulco gengival, justificando
a alta percentagem de casos desencadeados por
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extraes dentrias. O risco de osteonecrose au-
menta com a manipulao dental e a m higiene,
de maneira que, ao se expor a estrutura ssea
microbiota bucal, h um aumento da infeco
produzindo dor significante, tumefao, secreo
purulenta e uma necrose ssea progressiva muito
difcil de ser tratada 1.
A tabela a seguir demonstra a classificao
sugerida por Assael (2009)20 da osteonecrose
maxilo-mandibular por uso dos bisfosfonatos. Essa
tabela dividida em quatro estgios clnicos, em
ordem progressiva de acometimento. (tabela 4)
Agentes quimioterpicos e uso de esterides
aplicados a pacientes com cncer tambm de-
vem ser considerados como possveis agentes
etiolgicos, agindo em sinergia com bisfosfo-
natos . O tratamento de pacientes com oste-
21
onecrose por bisfosfonatos pode representar
uma situao clnica extremamente desafiadora
e com pouco xito teraputico. O debridamento
cirrgico no tem garantido resoluo do pro-
blema pela erradicao do tecido necrtico.
Oxigenoterapia hiperbrica no demonstra re-
sultados padronizveis. Pacientes com pequenas
exposies assintomticas podem responder bem
com irrigao e antibioticoterapia. Pacientes
com sintomatologia dolorosa merecem remoo
cirrgica do tecido necrtico com mnima mani-
pulao dos tecidos moles e acompanhamento
constante da ferida.
Tabela 4
Estgios
Estgios 0 Sinais e sintomas brandos com pequena quantidade de osso necrtico em histologia ou osso pr-
necrtico
Estgios 1 Osso necrtico exposto, porm com ausncia de infeco e ausncia de sintomatologia
Estgios 2 Osso necrtico exposto com presena de infeo e sintomatologia
Estgios 3 Osso necrtico exposto, dor, infeo, ou outros acometimentos: fratura patolgica, extenso at
basilar e fstula extraoral.
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Trabalho publicado por Souza et al. 3 (2009)
POUBEL, et al.
demonstrou que cultura bacteriana evidenciou
crescimento abundante de Staphylococcus
sp. (coagulase negativo), sensvel somente
tetraciclina. Uso tpico de tetraciclina como
terapia para coadjuvante tratamento de ORN
foi proposto recentemente por Carl e Ikner21.
Em seu estudo, 8 pacientes, previamente ex-
postos radioterapia e com necessidade de
realizao de extraes dentrias, receberam
enxertos sseos associados ao contedo de 1
cpsula de tetraciclina 250 mg nos alvolos
dentrios, durante as exodontias. As cirurgias
foram realizadas com o cuidado de no serem
extremamente traumticas, e os alvolos, j
preenchidos, foram suturados adequadamente.
Clinicamente, houve epitelizao completa em
todos os casos, no existindo desenvolvimento 39
de infeces, e radiograficamente nenhuma
alterao ssea pode ser identificada nas reas
de exodontias, por um perodo de proservao
de 7 a 18 meses. Os resultados desse estudo
preliminar indicam uma abordagem prtica e
fcil das extraes dentrias em pacientes irra-
diados, uma vez que permite uma expectativa
razovel de fechamento do tecido mole na rea
da extrao, auxiliando a sequncia de repara-
o. Trata-se de uma proposta teraputica no
muito dispendiosa e disponvel.
Caractersticas
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 CONSIDERAES FINAIS
POUBEL, et al.
O tratamento oncolgico vem apresentando
progressos importantes, com elevao dos ndices
de expectativa de vida dos pacientes tratados. A
melhoria da qualidade de vida desses indivduos
essencial para sua recuperao e reintegrao
sociedade. Bisfosfonatos tm sido extremamente
eficazes na preveno das complicaes metast-
ticas sseas, no entanto, efeitos adversos podem
constrastar com esse benefcio, prejudicando
implacavelmente quando houver necrose maxilo-
mandibular.
de fundamental importncia que a Oncologia
e a Odontologia, em especial a Cirurgia e Trauma-
tologia Buco-maxilo-facial, que tratam os pacientes
que fazem uso dos bisfosfonatos, entendam a din-
mica da osteonecrose dos maxilares. A preveno
o principal fator para se evitar essa complicao,
40
razo por que um criterioso exame odontolgico
como rotina se faz necessrio. O tratamento deve
consistir em eliminao de infeces bucais, incluin-
do, nesse contexto, extraes dentrias, controle da
doena periodontal, terapia endodntica, controle
de cries, restauraes e reabilitao com prtese.
Dentes retidos, impactados, totalmente inclusos,
cobertos por osso e tecido mole sadios podem ser
mantidos. Exostoses sseas sujeitas a traumatismos
ou recobertas com mucosa muito fina devem ser
removidas.
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Tel/Fax: + 00 55 48 3223 4185
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