ANTILIKUSNI LIJEKOVI

cifino, benigno oteenje sluzokoe eluca.

Nastaje djelovanjem kiselog eludanog soka, pri emu se oteuju svi slojevi sluzokoe
(mukoza, submukoza i miini sloj).
Etiologija razvoja gastrinog ulkusa i drugih patolokih stanja prati HIPERACIDITET
Lijekovi koji smanjuju luenje eluane kiseline, te povoljno djeluju protiv ulkusne bolesti,
predstavljaju lijekove
DJELOVANJE:
Otklanjanju bolove
Ubrzavaju zaraivanje ulkusa
Spreavaju recidive
- antiulkusne
Inhibiraju metabolike funkcije Helicobacter pylori

ANTILIKUSNI LIJEKOVI

U terapiji peptikog ulkusa koriste se lijekovi koji smanjuju luenje eluane kiseline
razliitim mehanizmima:
1. Antacidi (samo kao pomone tvari)
2. Blokatori histaminskih H2-receptora
3. Inhibitori protonske pumpe (IPP)
4. Blokatori muskarinskih M1-receptora (Antiholinergici)
5. Sukralfat, prostaglandini (misopristol) iranitidin-bizmut citrat

ANTACIDI

Hemijski se mogu podijeliti u nekoliko grupa:

1. ALKALIJE (NaHCO3) neutralizacijom
2. ZEMNOALKALNE SOLI (MgCO3 x Mg(OH)2; CaCO3)
3. SILIKATI (2MgO x 3SiO2 x nH2O) adsorpcijom
4. PREPARATI ALUMINIJA (Al(OH)3; AlPO4 x H2O )

KONTROLA ELUANE SEKRECIJE

Sekretorna funkcija parijetalnih elija gastrine sluznice u fiziolokim uslovima regulisana je

viestepeno, ueem :
a)nervnih i
b)hormonalnih medijatora
a) Simpatikus (inhibicija oslobaanja AcH) i parasimpatikus (holinergika, ekscitatorna vlakna)
b) Stimulatori sekrecije eluane kiseline: GASTRIN, HISTAMIN i ACETILHOLIN
b) Inhibitori sekrecije: Prostaglandini E - i imaju citoprotektivnu ulogu u zatiti sluzokoe od
korozivnog djelovanja HCl-a

sliku pogledaj u prezentaciji

Razlikujemo 2 vrste eluane sekrecije:

BAZALNA (natate, nou, minimalna)
STIMULIRAJUA (prije i za vrijeme jela, maksimalna)

Sekrecija ima 3 faze:

1.CEFALIKA FAZA - prije nego hrana dospije u eludac, dolazi do oslobaanja ACETILHOLINA i luenja
pilorusnog hormona GASTRINA (na samu pomisao o jelu dolazi do luenja HCl)
2.GASTRIKA FAZA - luenje HCl izaziva prisustvo hrane u elucu, poveana sekrecija
GASTRINA, razgradnja bjelanevina, dipeptida i aminokiselina, traje dok pH iznosi 3
3.INTESTINALANA FAZA - hrana se nalazi u duodenumu, poveana je sekrecija intestinalnih
hormona (Sekretin, Holecistokinin, Enterogastron), BLOKIRAJU dalju sekreciju HCl

Sekrecija HCl-a katalizirana je: SLIKU POGLEDAJ U PREZ

protonskom pumpom H+/K+-ATP-azom
Katalizira razmjenu H+ iona za K+ ione, u smjeru suprotnom
koncentracijskom gradijentu.

KONTROLA ELUANE SEKRECIJE HISTAMIN

Uzimanje hrane i vagusna stimulacija dovode do oslobaanja HISTAMINA izodgovarajuih elija

gastrine mukoze HISTAMIN - je tkivni hormon posebno rasprostranjen u pluima, koi i
probavnom traktu a uestvuje u:
regulaciji mikrocirkulacije
sekreciji kiseline u elucu,
stimulira kontrakciju glatke muskulature, probavnog trakta i bronhija
direktnim djelovanjem na miokard - poveava broj i snagu kontrakcija srca

HISTAMIN
Svoje fizioloko djelovanje ostvaruje preko H1 i H2 receptora
Podraivanje H1-receptora:
vazokonstrikcija veih krvnih sudova (Blokatori H1-receptora - ANTIHISTAMINICI)
Podraivanje H2-receptora:
dilatacija pulmonalnih krvnih sudova,
poveava se minutni volumen srca,
poveava se sekrecija lijezda, posebno ELUCA (Blokatori H2-receptora - ANTIULKUSNI LIJEKOVI)

BLOKATORI H2 RECEPTORA HISTAMINA

SLIKU POGLEDAJ U PREZ
H2-blokatori - kompetitivno blokiraju
H2-receptore u elijama probavnog trakta
inhibiraju normalnu sekreciju kiseline u elucu i onu izazvanu histaminom

BLOKATORI H1 I H2 RECEPTORA
H1:
Arilni prstenovi
Amonijeve grupe
Lipofilni
Prolaze u CNS
Neselektivni

H2:
Imidazol, furan ili tiazolski het.
Nemaju naboja u bonom lancu
Hidrofilni
Ne prolaze u CNS
Selektivni
Kada se otkriveni H2 receptori, u pronalaenju adekvatnog antiulkusnog lijeka, prvo se
pokualo modifikacijama same molekule histamina.

BLOKATORI histaminskih H2-receptora

Razvoj specifinih H2-antagonista po uzoru na HISTAMIN, zapoeo je saznanjem da

gvanidinhistamin ima slabu antagonistiku aktivnost prema gastrinoj sekreciji izazvanoj
histaminom (nije doao u kliniku primjenu - parc.agonist. dj. i topivost u vodi)
Produenjem bonog lanca gvanidinhistamina dovelo je do poveanja antagonistikog
djelovanja
SAR antihistaminika - za djelovanje nije neophodan imidazolski prsten
SLIKU POGLEDAJ U PREZ

BURIAMID
SLIKA U PREZ
BURIMAMID - je prvi sintetizirani antiulkusni lijek,
Dobiven uvoenjem tiouree u boni lanac histamina.
Imao je antagonistiko djelovanja na histaminske receptore
Primjenjivao se samo parenteralno
Povuen iz upotrebe zbog toksinosti!!!

METIAMID
SLIKA U PREZ
Daljom sintezom uvedena je -CH3 grupa na C-4 imidazolskog prstena i -S- u boni lanac (tio grupa,-
S- je bioizosterna grupa za -CH2),
Povuen je iz upotrebe zbog toksinosti!!!

CIMETIDIN
SLIKA U PREZ

Prvi H2 blokator koji je primjenjen u terapiji ulkusne bolesti

Smanjuje sekreciju eluane kiseline bez obzira na koji nain je izazvana:
stimulacijom kofeinom, hranom ili lijekovima,
smanjuje i nonu sekreciju.
Nedostatak: visoke doze neeljena djelovanja
3 x 300 mg + 300 mg prije spavanja

CIMETIDIN - je antagonist histaminskih H2 receptora koji brzo zaustavlja luenje eluane

kiseline i pepsina iz sluznice eluca, i tako omoguava da se nadraena ili oteena sluznica eluca
obnovi.
Toksiniji je od drugih H2 blokatora:
moe otetiti jetru i bubrege,
naruiti krvnu sliku, a
mogui su i poremeaji u radu srca.
Cimetidin sve vie ustupa mjesto novijim i manje toksinim lijekovima, kao to je Ranitidin.

RANITIDIN
SLIKA U PREZ
RANITIDIN u strukturi ima dimetilamino grupu,
umjesto imidazola ima furan, a
cijano grupa je zamjenjena s nitro grupom
 NITRO grupa (NO2) je toksina, ali u organizmu prelazi u AMINO grupu (NH2), te se tako smanjuje
toksinost lijeka
Najbolji lijek iz ove grupe, najee se primjenjuje!
10 x je djelotvorniji od cimetidina u istoj dozi
primjenjuje se u dozi 2 x 150 mg na dan.
Tio grupa, -S- u bonom lancu ostaje podlona oksidaciji pa lijek podlijee razgradnji

RANITIDIN - spada u II generaciju reverzibilnih, visoko selektivnih blokatora H2 histaminskih

receptora
Blokadom H2-receptora:
prouzrokuje snanu supresiju bazalne i stimulirajue sekrecije eluane kiseline (uzrokovane
hranom, histaminom, gastrinom i acetilholinom)
Nastalo smanjenje ukupnog volumena eluanog soka uzrokuje proporcionalno smanjenje
sekrecije PEPSINA.
Na taj nain ranitidin ostvaruje kompleksan uticaj na oboljenja gornjeg dijela GIT-a
uzrokovana ili praena hipersekrecijom eluane kiseline.

NIZATIDIN
SLIKA U PREZ

Strukturni analog Ranitidina

5-8 x jaeg djelovanja od cimetidina
Hidrofilan, logP=0,3
Derivat je nitroetendiamina
Umjesto FURANSKOG heterociklusa u strukturi ima tiazolski heterociklus

FAMOTIDIN SLIKA U PREZ

sulfonamidska grupa

gvanidin
gvanido-tiazol

TIOTIDIN SLIKA U PREZ

ETINTIDIN

Slian CIMETIDINU, ima CH3 grupu na imidazolu, na bonom lancu ima ETINSKU grupu (-
C CH). Smatra se da etinska grupa
SMANJUJE TOKSINOST

INHIBITORI I PROTONSKE PUMPE

Supstituisani benzimidazoli - OMEPRAZOL, ESOMEPRAZOL, PANTOPRAZOL i LANSOPRAZOL

(RABEPRAZOL - nije registrovan u BiH)

Mogu potpuno zaustaviti sekreciju eluane kiseline blokadom H+/K+ATP-aze, enzimskog

sistema u membrani parijetalnih elija sluznice eluca
Tako se postie najsveobuhvatnija inhibicija sekrecije eluane kiseline (HCl)

RAZVOJ I PRIMJENA IPP

IPP su se pojavili na tritu krajem 80-tih godina i donijeli revoluciju u gastroenterologiji znaajnim
smanjenjem komplikacije ulkusne bolesti
 krvarenje
Zbog svog snanog antisekretornog djelovanja IPP su lijekovi izbora za lijeenje:
peptike ulkusne bolesti,
gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB),
prevenciju neeljenih GIT pojava kod bolesnika koji koriste NSAIL

INDIKACIJE ZA PRIMJENU IPP

Prevencija i terapija:
gastrinih ulkusa,
duodenalnih ulkusa,
gastroduodenalnih erozija i
dispeptikih simptoma udruenih sa uzimanjem nesteroidnih antiinflamatornih lijekova
(NSAIL)
kod pacijenata sa prethodnom istorijom gastroduodenalnih lezija, a koji zahtjevaju
kontinuirano lijeenje NSAIL.

MEHANIZAM DJELOVANJA IPP

Luenje eluane kiseline regulisano je preko protonske pumpe

transmembranski ko-transporter na unutranjoj povrini parijetalnih elija
U enzimskom smislu to je ATP-aza (troi ATP), a glavna mu je svrha aktivni transport H+ iona u
lumen elije i to nasuprot koncentracijskom gradijentu.
Umjesto njegovog pozitivnog naboja ulazi kalijev ion, K+ koji kompenzira naboj.
Zato se taj transporter naziva jo i H+/K+ ATP-aza

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

OMEPRAZOL, ESOMEPRAZOL,
PANTOPRAZOL, LANSOPRAZOL
IPP - blokiraju enzim ireverzibilno - to znai da jednom blokirani enzim vie se ne moe
"odblokirati".
Da bi ponovo mogle luiti HCl, parijetalne elije moraju sintetizirati novu protonsku pumpu, a za to
treba vremena
luenje eluane kiseline vraa se na normalne vrijednosti 3 do 4 dana nakon prestanka

BIOAKTIVACIJA IPP
Blokatori enzima H+/K+ ATP-aze

Za farmakoloku aktivnost je neophodno da se hemijska aktivacija IPP izvri u ciljnim

parijetalnim elijama gastrine sluznice, gdje se vri koncentracija HCl (prolijekovi koji se aktiviraju
na mjestu djelovanja)
IPP su nestabilni u kiseloj sredini (stabilni pri fiziolokoj pH=7,4)

BIOKATIVACIJA OMEPRAZOLA

OMEPRAZOL je slaba baza te se nakon apsorpcije selektivno nakuplja u vrlo kiseloj sredini eluca.
U kiseloj sredini eluca, pri pH<4, transformie se u aktivni metabolit:
SULFENSKA KISELINA - aktivna i
njen metabolit SULFENIMID:
koji selektivno inhibira enzim H+/K+ATP-azu,
stvaranjem disulfidne veze -S-S- veze, sa - SH grupom aminokiseline cisteina, H+/K+ ATP-aze, na
sekretornoj membrani parijetalnih elija

SHEMU POGLEDAJ U PREZ

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

Blokatori H+/K+ ATP-aze

PROLIJEKOVI
Omeprazol
Esomeprazol
Lansoprazol
Pantoprazol

SHEMU POGLEDAJ U PREZ

Trenutno su INHIBITORI PROTONSKE PUMPE najbolje rjeenje u terapiji peptikih bolesti

DERIVATI BENZIMIDOLA

SHEMU POGLEDAJ U PREZ

OMEPRAZOL dolazi u acidorezistentnim tabletama,

Nakon oralne primjene resorbuje se u krv, a zatim stie u parijetalne elije, bioaktivira se i
blokira protonsku pumpu.

OMEPRAZOL FARMACEUTSKI OBLICI

ORALNA primjena za lijeenje:

akutnog i hroninog ulkusa eluca i duodenuma,
gastritisa s hiperaciditetom,
lijekovima izazvane eluane tegobe (NSAID)
praak za oralnu suspenziju - da se smanji rizik od krvarenja gornjeg GIT-a kod kritino bolesnih
pacijenata, a za kratkorone lijeenje aktivnog benignog eluanog ulkusa
PARENTERALNA primjena:
profilaksa i terapija stresnog ulkusa,
krvarenja iz erozija ili ulceracija u gornjem dijelu GIT-a

Parenteralna primjena samo u bolnici - kod ozbiljnih poremeaja!!!

Parenteralna primjena omeprazola vidjeti sliku u prez

Refluk fagitis (gastroezofagealnirefluks) (GERB)

povrat hrane iz eluca u jednjak, uslijed slabljenja sfinktera na prelazu jednjaka u eludac,
esto ima progresivan tok i dovodi do razvoja karcinoma jednjaka
Parenteralna primjena samo u bolnici - kod ozbiljnih poremeaja!!!

Refluksni ezofagitis
U dodiru sa HCl sluznica jednjaka pokazuje znakove oteenja,
jer je unutranjost jednjaka obloena sluznicom koja se razlikuje od sluznice eluca, te nije
predviena za uestali kontakt s kiselinom.
 Kao posljedica dueg izlaganja sluznice jednjaka eluanoj kiselini upalni proces u jednjaku tzv.
refluksnog ezofagitisa.
Parenteralna primjena omeprazola

Zollinger-Ellisonov sindrom:
to je rijetko, ali ozbiljno hronino oboljenje koje karakterizira razvoj benignog tumora
-elija Langerhansovih ostrvaca pankreasa s hiperprodukcijom GASTRINA.
abnormalno luenje gastrina uzrokuje hiperprodukciju HCl
benigni tumor koji moe postati maligni
Akutnog i hroninog oblika ulkusnih bolesti
Parenteralna primjena samo u bolnici - kod ozbiljnih poremeaja!!!

Blokator musakir M1 receptora

U strukturi ima kondenzovan SEDMOLANI HETEROCIKLUS, tj. TRICIKLIKU STRUKTURU koja je

karakteristina za lijekove koji djeluju na CNS, tj. ANTIDEPERSIVE, ali on nema centralno
djelovanje nego je TIPINI ANTIULKUSNI LIJEK.
Shemu pogledaj u prez.

Trojna terapija ulkusa

TIPINI ANTIULKUSNI LIJEK

1 ANTIULKSUNI + 2 ANTIBIOTIKA

1.ANTIBIOTIK: Amoksicilin (ako ne postoji alergijska reakcija na peniciline), Azitromicin, Klaritromicin,

Doksiciklin
2.ANTIPROTOZOIK: Metronidazol (bakteriostatik)
3. INHIBITOR PROTONSKE PUMPE: Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol
4. BLOKATOR H2 RECEPTORA: Ranitidin

Sheme trojne terapije u eradikaciji

Helycobacter pylory

IPP + 2 ANTIBIOTIKA
1. Omeprazol + Amoksicilin + Metronidazol (antiprotozoik)
2. Omeprazol + Amoksicilin + Klaritromicin
3. Pantoprazol + Amoksicilin + Klaritromicin (kod anaerobnih i gnojnih bakterija)
4. Lansoprazol + Doksiciklin + Azitromicin,
5. Ranitidin + Amoksicilin + Azitromicin (Blokator H2 receptora histamina)

TROJNA TERAPIJA
Ispitivanje uspjeha eradikacije kombinacijom:

1. IPP 7 dana, Azitromicin 1x500mg - 3 dana mg - 3 dana Metronidazol 2x500mg - 7 dana

2. IPP - 7 dana, Azitromicin 1x500mg - 7 dana, Metronidazol 2x500mg - 7 dana

3. IPP - 7 dana, Amoxycillin 2x1000mg, Azitromycin 1x500mg, 7 dana

4. IPP - 7 dana, Amoxycillin 2x1000mg, Azitromycin 1x500mg, 3 dana