Hepatitis documento

La hepatitis B es una infeccin heptica potencialmente mortal causada por el virus de la hepatitis B
(VHB). Constituye un importante problema de salud a nivel mundial. Puede causar hepatopata crnica y
conlleva un alto riesgo de muerte por cirrosis y cncer heptico.
Desde 1982 se dispone de una vacuna contra la hepatitis B con una eficacia del 95% en la prevencin de
la infeccin y la aparicin de una enfermedad crnica y cncer de hgado debido a la hepatitis B.

transmisin

El virus de la hepatitis B puede sobrevivir fuera del organismo por lo menos siete das. En ese periodo
todava puede causar infeccin si penetra en el organismo de una persona no protegida por la vacuna. El
periodo medio de incubacin de la hepatitis B es de 75 das, pero puede oscilar entre 30 y 180 das. El
virus, que puede detectarse entre 30 y 60 das despus de la infeccin, puede persistir y dar lugar a una
hepatitis B crnica.
En zonas con alta endemicidad, el virus de la hepatitis B se transmite normalmente de la madre al nio
durante el parto (transmisin perinatal) o por transmisin horizontal (exposicin a sangre infectada
La hepatitis B tambin se transmite por exposicin percutnea o de las mucosas a sangre o diferentes
lquidos corporales infectados, as como a travs de la saliva y los lquidos menstruales, vaginales y
seminales. La hepatitis B puede transmitirse igualmente por va sexual, especialmente en el caso de
hombres sin vacunar que mantienen relaciones sexuales con hombres y de personas heterosexuales con
mltiples parejas sexuales o que tienen contacto con profesionales del sexo.
El virus tambin puede transmitirse con la reutilizacin de agujas y jeringas bien en entornos sanitarios o
entre consumidores de drogas inyectables. Adems, puede producirse la infeccin durante procedimientos
mdicos, quirrgicos y dentales, la aplicacin de tatuajes o mediante el uso de cuchillas de afeitar y objetos
similares contaminados con sangre infectada.

GENERALIDADES DEL VIRUS

El VHB es un virus de ADN pequeno con envoltura que
presenta varias propiedades poco comunes (fig. 63-4). En
concreto, su genoma es una pequea cadena circular de ADN
parcialmente bicatenario formado por tan solo 3.200 bases.
A pesar de ser un virus de ADN, el VHB codifica una retrotranscriptasa
y se replica mediante un intermediario de ARN.
El virion, tambien denominado partcula Dane, tiene
un diametro de 42 nm. Su estabilidad es excepcionalmente
elevada para un virus con envoltura. Los viriones resisten al
tratamiento con eter, el pH bajo, la congelacion y el calor
moderado. Estas caracteristicas facilitan la transmision de una
persona a otra y dificultan la desinfeccion adecuada.
El virin del VHB contiene una protena-cinasa y una
polimerasa con actividad de retrotranscriptasa y ribonucleasa
H, una proteina P adherida al genoma que esta rodeada
del antgeno del ncleo (core) de la hepatitis B (HBcAg) y
una envoltura que contiene la glucoproteina del antgeno
de superficie de la hepatitis B (HBsAg).
Genoma del VHB
MARCADORES SEROLOGICOS
Antgenos de superficie de la hepatitis B (HBsAg):
Es una protena en la superficie del VHB que puede
detectarse en el suero (la sangre) durante el perodo de
infeccin aguda con el virus. La presencia del HBsAg
indica que una persona es infecciosa. El cuerpo produce
anticuerpos contra el HBsAg (anti-HBs) de forma
normal, como parte de su respuesta inmunitaria para
combatir la infeccin. El HBsAg es el antgeno que se
utiliza para elaborar la vacuna de la hepatitis B.
El antgeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) aparece
en el suero de 1-10 semanas tras la exposicin aguda al VHB,
y lo hace antes del comienzo de la sintomatologa clnica y
de la elevacin de la alanina-aminotransferasa (ALT) srica.
Su persistencia al cabo de 6 meses implica infeccin crnica.
Por otro lado, los pacientes en los que se detecta HBsAg en
el suero que no presentan marcadores de replicacin viral, ni
signos de lesin heptica se conocen como portadores sanos
del VHB.

El antgeno de superfi cie (HBsAg) es el marcador de

laboratorio ms importante en el diagnstico de la
hepatitis B, tanto aguda como crnica; es un marcador
indirecto de infeccin y en combinacin con
otros marcadores permite determinar si el paciente
cursa con una infeccin aguda, crnica, resuelta o ha
sido satisfactoriamente vacunado o tratado.
El HBsAg es el primer marcador serolgico que aparece
despus de la infeccin y su persistencia por ms
de 6 meses indica una hepatitis B crnica.
El HBsAg es un marcador muy precoz, puede ser detectable en el periodo de incubacin, y lo es en
la fase aguda y estado crnico. En caso de evolucin favorable, desaparecer a los 3 6 meses de
la enfermedad. Si durante el transcurso del primer mes la concentracin se mantiene o no existe
una disminucin significativa de su ttulo se debe pensar en una posible evolucin a la cronicidad.
Por ello la positividad de este marcador ms all del sexto mes de la enfermedad, define la
situacin clnica de hepatitis crnica.

ANTIGENE CORE

Antgeno de la cpside: HBcAg (ant- geno de la nucleocpside o antgeno del core) El core del
VHB est formado por cido nucleico, ADN polimerasa y una nucleoprotena antignica. Se
sintetiza en pocos hepatocitos del hgado infectado y se ensambla en el ncleo formando una
nucleocpside de 27 nm de dimetro. Una vez ensamblado se recubre con el HBsAg en el
citoplasma celular. Es extraordinariamente antignico y solo es posible hallarlo en el suero del
enfermo formando parte de la partcula de Dane o disgregndolo de su anticuerpo con el que
puede formar inmunocomplejos circulantes. Las tcnicas, todas experimentales, que pretenden la
puesta en evidencia de este antgeno en la sangre, exigen el tratamiento previo de esta partcula
para eliminar el HBsAg que lo oculta. En las hepatitis crnicas persistentes, se ha encontrado este
antgeno casi exclusivamente en el ncleo del hepatocito, mientras que en las formas crnicas
activas puede encontrarse tambin en el citoplasma de las clulas hepticas.

El antgeno del core de la hepatitis B (HBcAg) es una protena intracelular que se expresa en los
hepatocitos infectados y no es detectable en el suero. Los anticuerpos dirigidos frente a este
antgeno (anti-HBc) son los primeros en aparecer tras la infeccin por el VHB y pueden persistir
durante todo su curso evolutivo

ANTIGENO E
se encuentran en el suero durante la infeccin aguda
y crnica con hepatitis B. Su presencia puede indicar
que el virus se est multiplicando con rapidez y que la
concentracin de VHB es muy elevada. Sin embargo,
tambin es posible estar infectados y tener una carga
viral elevada sin la presencia de este antgeno. Eso
puede suceder en adultos que tienen hepatitis B desde
hace muchos aos. Esta situacin se denomina hepatitis
B negativa al HBeAg.

El antgeno e de la hepatitis B (HBeAg) es una protena que se

excreta en forma libre por los hepatocitos infectados, y se detecta
en el suero de la mayora de los pacientes que se encuentran
en la fase aguda, as como en algunos con enfermedad crnica.
Su valor diagnstico se asienta en que se considera un excelente
marcador de replicacin del VHB y de viremia. As, la
presencia del HBeAg normalmente se correlaciona con valores
altos de cido desoxirribonucleico (ADN) del VHB en el suero,
enfermedad heptica activa y un valor alto de infectividad de
la sangre.
La negativizacin del HBeAg o seroconversin a anti-HBe
(aparicin de anticuerpos contra el antgeno e del VHB) suele
ocurrir en fases tempranas de la infeccin aguda, antes que
la seroconversin del HBsAg a anti-HBs, y se asocia generalmente
a buen pronstico, con descenso del ADN del virus en
el suero y remisin de la enfermedad heptica. En pacientes
con infeccin crnica, la seroconversin del HBeAg se puede
retrasar aos e incluso dcadas.
Sin embargo, algunos pacientes continan presentando
una replicacin viral persistente (cifras elevadas de ADN del
VHB) y enfermedad heptica activa (elevacin de la ALT srica)
tras la desaparicin del HBeAg. Estos individuos presentan
una hepatitis crnica HBeAg negativa que suele deberse a
infeccin por variantes defectuosas del VHB (mutantes precore/
core) que no producen HBeAg y cursa habitualmente
con pronstico peor.
La evolucin de su concentracin es variable. Parece que altas concentraciones de HBeAg en las
primeras semanas o su persistencia ms all de las 6-8 semanas de la infeccin podra indicar un
curso crnico de la enfermedad. En los casos de buena evolucin su reactividad disminuye con el
tiempo hacindose indetectable siempre antes de la desaparicin del HBsAg. El aclaramiento del
HBeAg en la evolucin de una hepatitis aguda o crnica suele indicar un buen pronstico y con
cierta frecuencia el inicio de una fase de erradicacin del virus. Por otra parte, algunos pacientes
con replicacin activa (ADN detectable) y enfermedad heptica no producen o han dejado de
producir HBeAg. Se sabe que esta situacin se genera por la presencia de una mutacin en la
posicin 1896 (G1896A) de la regin pre-core del genoma viral. Esta mutacin (pre-core minus)
convierte el codn salvaje en un codn de parada, por lo que en la sntesis de las protenas virales,
el precursor del HBeAg no se produce. En este sentido, los ttulos de HBeAg tambin pueden
disminuir independientemente de la replicacin viral, cuando las variantes con mutaciones en
precore y promotor basal del core emergen previamente a la seroconversin del HBeAg, por estos
motivos no se puede considerar al HBeAg estrictamente como un marcador de replicacin viral, ya
que su negatividad no se relaciona con la ausencia de replicacin. Estos hechos demuestran el uso
limitado que tendra la serologa cuantitativa del HBeAg. Por ltimo, si en el seno de una hepatitis
crnica replicadora aparece el virus mutante y ste prolifera, la lesin heptica tiene peor
pronstico.
 La presencia de antgeno e (HBeAg) indica replicacin
activa del virus. Su ausencia no descarta la presencia
del virus ya que pueden encontrarse formas
de hepatitis B crnica HBeAg-negativo (mutantes
del core-precore). Los pacientes que son seropositivos
para antgeno e, generalmente tienen replicacin
viral activa con riesgo elevado de enfermedad
heptica. Se ha postulado que una de las funciones
del antgeno e es inducir inmunotolerancia, particularmente
en tero, ya que el antgeno puede atravesar
la placenta.
La seroconversin del antgeno e ha sido considerada
como el punto principal en la evaluacin de la
respuesta al tratamiento de pacientes antgeno e
positivos y ha mostrado asociacin con un menor
riesgo de progresin de la enfermedad aunque no
protege el desarrollo posterior de hepatocarcinoma.
Diagnstico
Las manifestaciones clnicas no permiten diferenciar la hepatitis B de la
hepatitis causada por otros agentes virales y, consiguientemente, es esencial la
confirmacin del diagnstico en laboratorio. Se dispone de algunas pruebas de
sangre para diagnosticar la hepatitis B y hacer el seguimiento de los pacientes.
Mediante esas pruebas se pueden distinguir las infecciones agudas y las
crnicas.

El diagnstico de laboratorio de la hepatitis B se centra en la deteccin del

antgeno superficial del virus de la hepatitis B (HBsAg). La OMS recomienda
que se analicen todas las donaciones de sangre para detectar la infeccin,
garantizar la seguridad de la sangre y evitar la transmisin accidental del virus a
los receptores.
La infeccin aguda por el virus de la hepatitis B se caracteriza por la presencia
del HBsAg y de la inmunoglobulina M (IgM) en el antgeno del ncleo (HBcAg).
En la fase inicial de la infeccin los pacientes tambin son seropositivos para el
antgeno e de la hepatitis B (HBeAg). Este antgeno es normalmente un
marcador de que el virus se replica de forma intensa y su presencia indica que
la sangre y los lquidos corporales de la persona infectada son muy infecciosos.
La infeccin crnica se caracteriza por la persistencia (ms de seis meses) del
HBsAg (con o sin concurrencia de HBeAg). La persistencia del HBsAg es el
principal marcador del riesgo de sufrir una hepatopata crnica y cncer de
hgado (carcinoma hepatocelular) posteriormente.
INFECCIN AGUDA La mayora de los adultos infectados con el virus tienen un curso
asintomtico y nicamente el 20 al 35% tienen sntomas como fi ebre, fatiga, anorexia y nuseas,
antes de la aparicin de ictericia. Ms del 95% de los pacientes tienen enfermedad autolimitada
que los lleva a una inmunidad durante toda su vida. Un pequeo subgrupo puede desarrollar
hepatitis fulminante asociada a una alta mortalidad. El antgeno de superfi cie aparece temprano y
se detecta 6 a 10 semanas despus de la exposicin y est presente antes de la aparicin de los
sntomas. El antgeno e aparece posterior al antgeno superfi cie y es til como marcador de
replicacin. Cuando los antgenos aparecen en sangre, las aminotransferasas usualmente se
elevan. El perodo de incubacin y el desarrollo de sntomas dependen de algunos factores como
son la edad, modo de transmisin, tamao de inculo y se establece que es de 2 a 4 meses. El
primer anticuerpo que se eleva es dirigido contra el antgeno core y se denomina anticore IgM;
este, en combinacin con el antgeno en superfi cie son el mejor indicador de infeccin aguda. En
la fase sintomtica el anticuerpo IgM tiene un pico y declina entre 3 y 12 meses despus de la
exposicin. Esta disminucin del anticore IgM se complementa con la produccin y el aumento
progresivo del anticore IgG, que puede permanecer detectable durante toda la vida. El anticuerpo
contra el antgeno V (antiHB e) est asociado con un rpido aclaramiento del antgeno e, y la
seroconversin coincide con un dramtico aumento de aminotransferasas probablemente porque
los anticuerpos causan una lisis de clulas infectadas (fi gura 1).

INFECCIN CRNICA Los individuos infectados con hepatitis aguda que persisten
por ms de 6 meses con niveles de antgeno superfi cie o aquellos que mantiene positivos para
antgeno e despus de que los sntomas se resuelven pueden desarrollar infeccin crnica, y
usualmente son asintomticos. En los estados tempranos de infeccin crnica, la replicacin
puede identifi carse por la presencia de antgeno de superfi cie, antgeno e y el DNA del virus. El
anticuerpo que encontramos ser el anticore IgG. El curso clnico de la infeccin puede ser variable
con una actividad fl uctuante de la enfermedad y una proporcin de pacientes puede presentar
formas rpidamente progresivas. Pacientes con infeccin muy larga pueden tener una fase
replicativa baja, caracterizada por la seroconversin del antgeno e al anticuerpo anti HBe. Esta
seroconversin ocurre entre el 5 al 20% por ao y en la mayora de los casos la prdida del
antgeno e se asocia a una mejora y normalizacin de aminotransferasas. Los pacientes que
fallan en depurar el virus y continan con hepatitis activa tienen un riesgo elevado de cirrosis y
carcinoma hepatocelular (fi gura 2).
La presencia de HbsAg o de ADN del VHB en la sangre indica que la persona afectada tiene
hepatitis B en ese momento. La presencia de anticuerpos anti-HBs en ausencia de HBsAg muestra
que la enfermedad ya no est activa.

https://www.seimc.org/contenidos/documentoscientificos/procedimientosmicrobiologia/seimc-
procedimientomicrobiologia50.pdf

El diagnstico del estadio de la enfermedad se completa por la evidencia de la lesin heptica con
pruebas de laboratorio como transaminasas y anatomopatolgicas.

Biopsia heptica
La biopsia heptica es el nico mtodo objetivo capaz de evaluar el grado de actividad necro-
inflamatoria (grado) y de fibrosis heptica (estadio) y que permite diagnosticar una hepatitis
crnica y detectar una cirrosis en una etapa inicial no pesquisable por imgenes. Adems, permite
descartar otras causas de enfermedad heptica (esteatosis y esteatohepatitis). Por otra parte, el
13-43% de los pacientes con hepatitis B crnica y con aminotransferasas normales tienen
evidencias de enfermedad heptica relevante en la biopsia heptica.

Diagnstico molecular

La presencia del ADN viral tanto en suero o plasma se relaciona con infeccin activa (replicacin
viral heptica) e infectividad. En la prctica clnica, es un marcador muy til en la indicacin y
monitorizacin del tratamiento, dado que es la manera ms directa y segura de medir la
replicacin viral.

La carga viral es el mtodo cuantitativo para medir el ADN viral circulante y debe ser expresado en
UI/ ml para facilitar las comparaciones entre tcnicas. El tratamiento en un paciente debe ser
controlado con la misma tcnica.

Por otra parte, el anlisis del ADN viral permite determinar los genotipos del VHB, basndose en
la divergencia nucleotdica, se han comunicado 8 genotipos de este virus, designados con las letras
de la A a la H, cuya importancia radica en los diferentes patrones geogrficos predominantes de
cada genotipo. Se ha visto que algunos genotipos parecieran responder mejor a la terapia antiviral
(A y B al Peg Interfern) pero no habra diferencia en la respuesta a los anlogos de nucles(t)idos.
Algo parecido ocurre con la aparicin de cepas mutantes, donde la genotipificacin permitir un
mejor tratamiento de la infeccin por estas cepas.

Marcadores virolgicos

El uso de pruebas virolgicas sricas es una herramienta esencial en el diagnstico de la infeccin

por el VHB37,44. Existen diversas tcnicas tipo ELISA especficas para el diagnstico de los
diferentes

sistemas Ag/Ac de los componentes del virus y de su estado de infeccin:

1. Antgeno de superficie del VHB (HBsAg)

2. Anticuerpo contra el antgeno core del VHB de tipo IgM (Anti-HBcore IgM)
3. Anticuerpo contra el antgeno core del VHB de tipo IgG (Anti HBcore IgG o total)

4. Antgeno e del VHB (HBeAg)

5. Anticuerpo contra el antgeno e (anti-HBeAg)

6. Anticuerpo contra el antgeno de superficie (anti-HBsAg)

El antgeno core (HBcore Ag) no es detectable en el suero y slo se puede identificar en el tejido

heptico mediante tcnicas mucho ms complejas, como las de tipo inmunohistoqumicas.38,39

La deteccin positiva del HBsAg y del anti-HBcore clase IgM nos orienta a una infeccin aguda por

VHB. Ambos marcadores aparecen precozmente y son detectables en sangre hasta por 6 meses. La

presencia de HBsAg por ms de ese tiempo significa portacin o infeccin crnica por este virus.

El estudio del HBeAg nos permite diferenciar una alta replicacin viral y se negativiza precozmente

durante el curso de una infeccin aguda, apareciendo su anticuerpo especfico Anti-HBeAg

(seroconversin).

La deteccin de anticuerpo contra el antgeno de superficie (anti-HBsAg) es un indicador de

recuperacin

de la infeccin, as como de inmunidad, ya sea post infeccin natural o vacunacin, apareciendo

tardamente despus que desaparece el antgeno de superficie. En los portadores crnicos de

este virus, este anticuerpo no se produce por lo que es indetectable.

En la infeccin crnica, estos marcadores presentan una gran utilidad. Se observa persistencia del

HBsAg, anti-HBcore clase IgG o total positivo y ausencia de Anti-HBsAg.

El paciente que logra superar una infeccin por hepatitis B se identificar por la desaparicin del

HBsAg y la aparicin de su respectivo anticuerpo (anti-HBs). El anti-HBcore IgG o total continuar

siendo positivo indefinidamente.

Listado de tcnicas aprobadas para diagnstico de HBsAg:

El ISP evala y recomienda las tcnicas para su uso en los servicios de sangre. (www.ispch.cl)

Tcnicas aprobadas.42

Cobas Core HBsAg II EIA

Murex HBsAg versin 3

Biokit bioelisa HBsAg

HBsAg Uni Form II

IMX HBsAg
Merck MAGIA HBsAg

Axsym System HBsAg

HBsAg ELISA Test System 3, Ortho

Vitros kit Reactivo HBsAg

ETI-MAK-4 (HBsAg), DiaSorin

IMMULITE HBsAg Monolisa AgHBs plus, Bio Rad

Hepatitis B (HBsAg) Elisa, Wiener Bioelisa HBsAg colour, Biokit

VIDAS HBsAg Ultra, Biomerieux

MONOLISA HBsAg Ultra, Bio Rad

ARCHITECT HBsAg, Abbott

Hepanostika HBsAg Ultra, Biomerieux

Vikia HBsAg, Biomerieux

La sensibilidad mnima exigida para una tcnica ELISA es que detecte al menos 1 ng/ml de HBsAg.
Dado que las tcnicas de tamizaje presentan resultados falsos positivos, se recomienda
confirmarlas con tcnicas suplementarias. Estas se basan en la neutralizacin del HBsAg presente
en la muestra del paciente, a travs de su anticuerpo especfico, las que son corridas en una
prueba ELISA en paralelo, semejante al tamizaje, y en donde se mide posteriormente la
absorbancia de la muestra neutralizada y no neutralizada. Adems estn en estudio tcnicas de
nueva generacin tanto en mtodos serolgicos como moleculares que aumentaran la
sensibilidad para detectar niveles menores de HBsAg y de ADN viral. Entre ellos, uno para realizar
cuantificacin del HBsAg que se estima, que combinado con la carga viral, puede ser usado para
identificar los portadores inactivos y monitorizar la respuesta al tratamiento. Existen 2 tcnicas
reconocidas en Europa, an no aprobadas por la FDA4