Professional Documents
Culture Documents
Oleh
Yudanti Riastiti
NIM : 11/322187/PKU/12245
Pembimbing
PENDAHULUAN
TINJAUAN PUSTAKA
1. Definisi
2. Epidemiologi
GIST merupakan tumor mesenchymal yang paling sering terjadi,
mencapai 1-3% dari semua tumor gastrointestinal dan 2,5% dari tumor gaster.
Tumor ini jumlahnya lebih sedikit dibanding tumor epitel dan tumor limfoma. 17
Insidensi sebenarnya dari tumor ini tidak diketahui pasti, diperkirakan 10-
20 kasus/1.000.000 pendududuk di Amerika serikat. Di perkirakan terdapat
5000-10.000 kasus baru per tahun di dunia. Tumor ini biasanya timbul pada
pasien usia 40-70 tahun. Kebanyakan muncul diatas usia 50 tahun, jarang
terjadi pada usia di bawah 40 tahun dan hanya 1-2% terjadi pada anak dan
remaja. GIST tidak berhubungan dengan distribusi geografis, etnis atau ras dan
tanpa predileksi seks. 1,3,4,5,
3. Etiologi dan patofisiologi
Sel di kontrol oleh beberapa gen yang menentukan kapan tumbuh dan
membelah menjadi sel-sel baru. Gen tertentu yang membantu sel-sel tumbuh dan
membelah disebut onkogen. Gen lainnya yang memperlambat pembelahan sel
atau menyebabkan sel mati pada waktu yang tepat disebut tumor supressor gen.
Kanker dapat disebabkan oleh perubahan DNA yang mengaktifkan onkogen atau
mematikan tumor supressor gen.1, 18
Pada GIST diketahui terdapat perubahan gen yang mengontrol sel, tapi
masih belum diketahui dengan jelas apa penyebab perubahan gen tersebut.
Perubahan gen pada GIST adalah perubahan onkogen yang disebut c-kit. Gen c-
kit ditemukan di semua sel tubuh. Gen ini mengarahkan sel untuk membuat
protein yang disebut KIT. KIT adalah reseptor tirosin kinase tipe 3 yang penting
untuk adesi, apoptosis dan diferensiasi sel melanosit, sel germinal, sel mast, sel-
sel induk hematopoietik, sel-sel interstitial Cajal. Biasanya gen c-kit dalam sel
interstitial Cajal (ICC) tidak aktif. Pada sekitar 85-90% pasien GIST terjadi
mutasi gen c-kit menjadi aktif. Hal tersebut menyebabkan proliferasi sel tanpa
ada hambatan dan resisten terhadap apoptosis. 1,17, 18
Pada sekitar 5%- 10% dari GIST, terjadi mutasi pada gen yang berbeda
yang disebut PDGFRA. Gen ini menyebabkan sel membuat terlalu banyak protein
PDGFRA yang memiliki efek yang sama seperti KIT pada sel. Kebanyakan
GIST mengalami mutasi pada gen c-kit atau PDGFRA, tapi tidak pada
keduanya secara bersamaan. Sejumlah kecil GISTs tidak memiliki perubahan
baik dari kedua gen ini. Para peneliti masih mencoba untuk menentukan apa
perubahan gen menyebabkan kanker ini. 1, 16, 17
4. Lokasi
Ukuran GIST bervariasi dari beberapa milimeter sampai lebih dari 30 cm.
GIST pada traktus gastrointestinal biasanya melibatkan lapisan otot luar
sehingga memiliki kecenderungan untuk tumbuh eksofitik, dengan gambaran
sebagai massa yang timbul dari dinding usus. Tumor juga sering meluas ke
permukaan mukosa segmen usus yang terlibat dan terlihat ulserasi mukosa pada
permukaan luminal tumor hingga 50% kasus. 4, 10, 19,20
Pada pemeriksaan patologi secara makroskopis, GIST yang kecil akan
tampak sebagai nodul pada serosa, subserosa atau intramural yang biasanya
dijumpai secara kebetulan pada pemeriksaan endoskopi ataupun operasi abdomen
untuk tujuan lain. Sedang tumor yang besar dapat menonjol kedalam lumen usus
atau kedalam lapisan serosa. Pada yang lesi besar dapat terjadi fokus perdarahan,
degenerasi kistik, dan nekrosis. Dapat dijumpai rongga yang terbentuk dari
perdarahan yang luas atau nekrosis yang berhubungan dengan lumen usus. Pada
potongan bagian dari spesimen tumor, GIST dapat berupa massa yang kenyal
sampai rapuh, sering disertai dengan fokus perdarahan dan memiliki permukaan
pink, cokelat, atau abu-abu (Gambar 4). 4,19,20
GIST diklasifikasikan secara histologis berdasarkan morfologi sel yang
dominan, yaitu sel spindle, sel epiteloid dan campuran. GIST sel spindle
yang terdiri dari sel-sel berbentuk cerutu dengan inti memanjang dan sitoplasma
eosinofilik sampai basofilik. GIST epiteloid terdiri dari sel-sel bulat atau
poligonal dengan nukleus di pusat (Gambar 5 ). GIST tipe campuran mempunyai
gambaran yang merupakan campuran dari sel spindle dan epiteloid. GIST dapat
menampilkan berbagai pola arsitektur. GIST sel spindle dapat diatur dalam
bundel jalinan fasikula menyerupai tumor otot polos atau pola palisading nuklir
menyerupai tumor selubung saraf. GIST juga dapat menampilkan pola dengan
vaskularisasi yang menonjol. Kadang, GIST terdiri dari sel-sel bulat seragam
kecil yang menampilkan pola organoid menyerupai tumor neuroendokrin. 2,19
Morfologi sel spindle terdapat pada 70% -80% dari GIST gaster,
dengan sisanya 20% -30% memiliki morfologi epiteloid. GIST usus halus
paling sering adalah tumor sel spindle. Sebagian besar GIST di anorektal, kolon,
dan esofagus adalah dari jenis sel spindle, tetapi kadang-kadang dapat ditemukan
jenis epiteloid pada tempat tempat tersebut. Dapat juga ditemukan campuran
elemen spindle dan epiteloid pada tumor. 2,19
6. Diagnosis
7. Gambaran klinis
Gambaran klinis tidak khas, tergantung pada ukuran dan lokasi tumor.
Tumor kecil biasanya ditemukan secara kebetulan saat pemeriksaan radiologi
atau pembedahan untuk tujuan yang lain. Tumor yang besar biasanya
memperlihatkan gejala. Gejala paling sering adalah perdarahan traktus
gastrointestinal akibat ulserasi mukosa berupa hematemesis, melene,
hematochezia, atau gejala dan tanda anemia akibat perdarahan tersamar. Gejala
yang lain berupa mual, muntah, nyeri abdomen, penurunan berat badan distensi
abdomen, obstruksi usus teraba massa abdomen. Pada kasus tertentu nyeri
abdomen merupakan gejala yang sering. Tumor di duodenum dapat
memperlihatkan gejala ikterus obstruktif dan mungkin dibingungkan dengan
kanker pankreas. 1,7,10,17
8. Pemeriksaan Radiologi
b. Pencitraan CT scan
CT scan merupakan pencitraan standar dianggap sebagai modalitas
pencitraan pilihan pada pasien GIST. CT mempunyai reliabilitas tinggi
dalam deteksi dan staging. CT Scan dapat membedakan tumor yang
letaknya didalam lumen, perluasan yang eksofitik ataupun yang intramural.
CT juga merupakan standar untuk menilai respon terapi. 8,9,10, 21
Protokol pemeriksaan CT scan untuk staging terdiri dari CT non kontras,
CT dengan kontras fase arteri , fase vena porta hepatis dan vena porta yang
mencapai seluruh abdomen dan pelvis. Kontras menggunakan 120 ml
nonionic iodine contrast agent (300/ml) diinjeksikan intravena dengan
kecepatan aliran 3-4 ml/ detik. Fase arteri terjadi 30-40 detik setelah injeksi
kontras, fase vena terjadi 60-70 detik setelah injeksi kontras. Pada staging
pasien juga diberikan kontras oral negatif/air untuk mendeteksi lesi di
dinding traktus gastrointestinal. Pada evaluasi terapi dan akhir terapi pasien
diberikan kontras oral positif untuk mendeteksi adanya recurent tumor dan
metastasis ke peritoneal.21
Gambaran GIST pada CT scan mayoritas tampak sebagai massa
endoluminal/ekstraluminal (eksofitik)/campuran berbatas tegas dengan
berbagai atenuasi pada CT berdasarkan ukuran. Lesi kecil yang biasanya
jinak, relatif homogen (Gambar 7). Lesi yang lebih besar biasanya dengan
densitas heterogen batas sebagian besar tegas tetapi ada juga yang batasnya
tidak tegas dan kecenderungan untuk menyebar ke struktur di sekitarnya.
Post pemberian kontras tampak penyangatan heterogen. Tumor besar (>
5cm) sering memperlihatkan area sentral nekrosis atau perdarahan. Berbagai
tingkat nekrosis sering terlihat di dalam massa. Pola penyangatan perifer
berkorelasi dengan perdarahan di sentral, nekrosis, dan pembentukan kista
(Gambar 8). Udara di sentral dan kalsifikasi mural jarang ditemukan. Massa
biasanya menggeser organ dan pembuluh darah yang berdekatan, tetapi
invasi langsung dari struktur yang berdekatan kadang dapat terlihat pada
penyakit lanjut. Gambaran tersebut berlaku untuk GIST di semua lokasi.
Namun, ada gambaran GIST yang mungkin khas berdasarkan lokasi.4,8,22
GIST pada gaster biasanya memperlihatkan ekstensi ke ligamentum
gastrohepatic, ligamen gastrolienale, dan lesser sac, dan sering bagian besar
tumor terlihat di lokasi ekstragaster. Selanjutnya, rongga yang berkembang
dari nekrosis sentral atau perdarahan di tumor yang lebih besar dapat
berhubungan dengan lumen lambung (Gambar 9). 8
GIST dapat terjadi di sepanjang usus halus, biasanya muncul dengan
tanda dan gejala obstruksi atau dengan perdarahan. GIST dapat muncul
sebagai massa intramural atau polip intraluminal dan dapat ekstensi ke
mesenterium berdekatan (Gambar 10). GIST usus halus memperlihatkan
gambaran yang serupa pada penyangatan perifer dan area sentral dengan
densitas rendah. 8,19
GIST kolon digambarkan sebagai tumor transmural yang melibatkan
permukaan intraluminal dan extraserosal dari usus besar. Gambaran lain
termasuk perubahan kistik, perdarahan, nekrosis, atau kalsifikasi. GIST
kolon memperlihatkan pertumbuhan yang melingkar dengan aneurisma. 8,19
GIST Anorektal merupakan massa mural yang meluas ke
dinding rektum. Gambaran CT berupa massa mural batas tegas dapat timbul
ulserasi mucosa. Penyebaran eksternal sering terjadi dengan perluasan massa
ke dalam fossa ischiorektalis, prostat, atau vagina. Gambaran paling sering
adalah massa polipoid intraluminal fokal . 19
GIST esofagus dapat berukuran hingga 25 cm dan yang paling sering di
sepertiga distal esofagus. Gambar CT scan berupa masa dengan atenuasi
homogen atau heteroge yang dapat berisi area sentral atenuasi rendah akibat
perdarahan, nekrosis, atau degenerasi kistik. 19
9. Pemeriksaan imunohistokimia
Meskipun GIST sudah dapat diduga melalui gejala klinis, pemeriksaan
radiologi dan histopatologi, tetapi diagnosis pasti harus berdasarkan pada
pemeriksaan imunohistokimia beberapa penanda tumor, seperti CD117, CD34,
dan smooth muscle actin (SMA), protein S-100, desmin. Deteksi CD117 sangat
mendukung konfirmasi diagnosis GIST. Pemeriksaan dengan antigen CD 117,
sebagai c-kit protein yang merupakan membran reseptor dengan komponen
tyrosine kinase, menghasilkan ekspresi positif (72-95%). Pemeriksaan dengan
antigen CD34, yang merupakan antigen terhadap sel progenitor hematopoetik
yang banyak dijumpai pada tumor mesenkim, menghasilkan ekspresi positif (60-
70%). Pemeriksaan dengan smooth muscle actin memperlihatkan ekspresi yang
tidak begitu kuat (30-40%). Pemeriksaan dengan desmin dan S-100 protein
2,17,20,23,24
memperlihatkan ekspresi yang lemah (< 5%).
Hirota dan Isozaki mengklasifikasikan tumor stroma mejadi GIST, tumor
otot polos, dan tumor sel Schwann berdasarkan data tersebut diatas. Tumor stroma
mengekspresikan CD117 atau CD34 adalah GIST. Tumor stroma tanpa CD117
dan CD34 dengan ekspresi positif untuk desmin diklasifikasikan ke dalam tumor
otot polos. Sedangkan tumor stroma tanpa CD117 dan CD34 dengan ekspresi
positif untuk protein S-100 adalah tumor sel schwan.23,24
10. Staging
Staging digunakan untuk menggambarkan luasnya penyebaran sebagian
besar jenis kanker, termasuk GIST. Sistem yang paling umum digunakan adalah
sistem TNM dari the American Joint Committee on Cancer (AJCC).
Berdasarkan AJCC Cancer Staging Manual tahun 2010 maka GIST dinilai sistem
TNM seperti keganasan dengan ditambah penilaian tingkat mitosis. T (ukuran
tumor primer): TX (tidak dapat dinilai), T0 (tidak ada bukti tumor primer), T1
(2cm), T2 (> 2 cm tapi <5cm), T3 (> 5cm tapi <10 cm) dan T4 (> 10cm dalam
dimensi terbesar). N (kelenjar getah bening regional): NX (tidak dapat dinilai),
N0 (tidak ada metastasis kelenjar regional) dan N1 (metastasis kelenjar regional).
M (Metastasis jauh): M0 (tidak ada metastasis jauh) dan M1 (setiap metastasis
jauh). Indek mitosis: Rendah (5 per 50 hpf) dan tinggi (> 5 per 50 hpf ).
Staging GIST berdasarkan AJCC Cancer Staging Manual tahun 2010 dapat
dilihat di tabel 1. 18
a. Leiomioma/Leiomiosarkoma
Leiomioma berasal lapisan dari muskularis mukosa atau muskularis
propria, yang terdiri dari sel-sel otot polos berbatas tegas. Tumor ini paling
sering ditemukan di esofagus dan jarang ditemukan di gaster dan duodenum.
Pada endoskopi ultrasonografi terlihat sebagai massa hipoekhoik homogen di
lapisan mukosa muskularis. Pada CT scan, tumor ini tampak sebagai massa
subepitel atau intralumen bentuk bulat atau oval yang hipodens homogen
berbatas tegas tepi licin. Dapat terjadi kalsifikasi dan ulserasi pada permukaan
tumor. Pada fase awal tumor ini, CT scan dengan kontras dapat terlihat
bahwa mukosa gaster lebih menyangat dibandingkan dengan tumor, sehingga
memperjelas bahwa asal tumor dari submukosa. Leiomiosarkoma juga jarang
mengalami metastasis ke limfonodi regional. Karena temuan pencitraan
mereka tumpang tindih dengan GIST. 2, 22, 25
b. Gastrointestinal Schwannoma
Gastrointestinal Schwannoma (GS) merupakan tumor yang jarang dan
sekarang dianggap berbeda dari schwannoma konvensional yang muncul
pada jaringan lunak atau sistem saraf pusat. GS diklasifikasikan sebagai
tumor mesenchymal atau neuroectodermal. GS paling sering pada lambung
(60-70% kasus), diikuti oleh kolon dan rektum. Schwannoma di esofagus
dan usus halus jarang dilaporkan. GS diduga timbul dari pleksus myenteric
dalam dinding traktus pencernaan karena kesamaan immunophenotypic
mereka. Tumor ini biasanya muncul pada dekade ketiga sampai kelima
kehidupan, sering asimtomatik tapi kadang terdapat rasa tidak nyaman di
abdomen bagian atas dan perdarahan saluran cerna dari ulserasi mukosa.
22,26, 27
Gambaran CT GS di berbagai lokasi tampak sebagai massa subepitel
terbatas tegas dengan berbagai derajat perubahan kistik internal. Post
pemberian kontras tampak penyangatan minimal selama fase arteri dan
penyangatannya terlambat selama fase equilibrium. Schwannoma ganas
memperlihatkan nekrosis dan penyangatan heterogen (Gambar 10).
Atenuasi homogen dapat terjadi karena ukuran tumor kecil. GS berukuran
kecil tampak sebagai massa berbatas tegas, atenuasi homogen tanpa
perdarahan, daerah atenuasi rendah intralesi, atau degenerasi kistik. 22,26, 27
c. Adenokarsinoma gastrointestinal
d. Limfoma
Terapi yang utama pada GIST primer terlokalisasi dan tidak terdapat
metastasis adalah reseksi radikal tanpa reseksi limfadenopati. Metode ini
memberikan harapan sembuh paling besar. Reseksi limfadenopati biasanya tidak
diperlukan karena GIST sangat jarang menyebar secara limfatik. Morinaga et al.
berpendapat bahwa reseksi lengkap GIST, bahkan jika ukurannya kecil adalah
wajib, namun diseksi kelenjar getah bening rutin tidak diperlukan. Pross et al.
juga melaporkan bahwa diseksi kelenjar getah bening adalah sia-sia dalam
pengobatan GIST gaster. Namun, meskipun dilakukan reseksi total dengan tepi
yang bersih, tingkat rekurensi tetap tinggi; rekurensi pada hepar atau mesenterium
terjadi pada 40-90% pasien yang menjalani pembedahan kuratif.(23) Hal ini
sebagian mungkin disebabkan oleh terjadinya ruptur tumor yang berujung pada
implantasi pada mesenterium. Resiko terjadinya rekurensi memerlukan ketelitian
teknik operasi dan biopsi per kutan sebaiknya dihindari.1,4,24
Pada kondisi tertentu dan pada GIST sudah tidak dapat direseksi, dilakukan
kemoterapi dengan target terapi. Pada 1999, ditemukan sebuah obat baru yang
efektif untuk mengobati GIST, yang bekerja dengan menginhibisi enzim tyrosin
kinase secara selektif menggunakan tirosin kinase inhibitor STI-671. Obat ini
baru-baru ini disetujui untuk penggunaan klinis di Amerika Serikat sebagai
imatinib mesylate (Gleevec, Novartis). Ini adalah terapi molekuler baru yang
memiliki toksisitas minimal. 1,4,24
BAB III
PEMBAHASAN
A B
Gambar 4.A. GIST dari curvatura minor gaster pada laki-laki 55 tahun dengan
hematemesis dan melena tampak cavitas (*) dan area perdarahan (panah). B.
GIST usus halus pada wanita usia 93 tahun dengan nyeri abdomen di daerah
pelvis kanan memperliatkan massa 20 cm berasal dari jejenum dan mengalami
torsio menyebabkan obstruksi usus halus. 19
A B
Gambar 7. GIST gaster. A. Gambaran CT axial memperlihatkan massa
endoluminal homogen. B. sebuah massa oval homogen berbasis mural di
sepanjang fundus lambung dengan komponen endoluminal dan eksofitik
(panah).8,22
Gambar 8. GIST di usus halus. CT scan axial kontras (a, b) tampak massa
besar inhomogen yang timbul dari usus halus dengan komponen eksofitik besar
dengan daerah nekrotik hipodens. c. GIST gaster, CT scan axial kontras abdomen
atas memperlihatkan komponen endoluminal besar tumor dengan kantong gas
(panah) d. CT scan axial abdomen atas memperlihatkan tumor besar heterogen
dan ulkus terisi dengan agen kontras oral (panah).4,22
Gambar 11. GIST rectal pada perempuan usia 69 tahun dengan nyeri pelvis dan
hematochezia. (A) CT scan memperlihatkan massa mural pada anterolateral kiri
dinding rectal (arrow). (B ) GIST Rectal pada laki-laki 55 tahun. CT scan
memperlihatkan massa 5 cm dari dinding posterior rectal dan meluas ke fosa
ischiorectal. 22
Gambar 12 . Seorang pria 56-tahun teraba massa epigastrium dari gaster (st) di
dinding. (a) axial T1-weighted, (b) coronal T2-weighted, dan (d) postcontrast
axial T1-weighted massa epigastrium (panah) yang terdiri komponen kistik dan
padat dan penyangatan heterogen pada lesi. 4
Tabel 1. The American Joint Committee for Cancer (AJCC) Staging for GIST. 18
Gambar 13. Leiomioma gaster pada wanita berusia 55 tahun. CT scan dengan
kontras oral air memperlihatkan massa jaringan lunak yang timbul dari fundus,
tepi licin dengan penyangatan sedikit inhomogen. (panah)25
Gambar 14. Wanita 41 tahun dengan schwannoma gaster. A. CT tanpa kontras
memperlihatkan massa ekstraluminal batas tegas dengan densitas homogen;
B.CT dengan kontras memperlihatkan penyangatan homogen pada massa. 22