ENDOKRINOLOGIJA predavanja 2016/17 (transkripti)

2. UVODNO PREDAVANJE (NA 1. SU BILE SAMO INFORMACIJE O KURSU) 1

3. NEUROHIPOFIZA 5

4. ADENOHIPOFIZA 7

5. TIROIDNA LEZDA 9

6. ENERGETSKI METABOLIZAM 11

7. KORA NADBUBRENE LEZDE 11

8. SR NADBUBRENE LEZDE + ODGOVOR NA STRES 16

9. HOMEOSTAZA KALCIJUMA I FOSFATA 18

10. POLNI STEROIDI MUJAKA 22

11. POLNI STEROIDI ENKI 25

2. Uvodno predavanje (na 1. su bile samo informacije o kursu)

Uloga endokrinog sistema je u odravanju aktivnosti organizma. Jedan od osnivaa

endokrinologije je Klod Bernard, koji je definisao unutranju sredinu. Danas znamo da unutranja
sredina nije stalna, ve stabilna, u homeostazi.
Pored endokrinog sistema, u odravanju stabilnosti unutranje sredine ulogu ima i nervni
sistem. Nervni sistem je bri, ali je lokalizovan, dok endokrini sistem ima sporije dejstvo, ali moe da
dopre do svih elija.
Unutar endokrinog sistema postoje manji diskretni sistemi ili osovine kao to su npr.
hipotalamus-hipofiza-tiroidna lezda. Postoji veliki broj molekula koji mogu da isporuuju signale, i
nisu svi hormoni.
Istorijat
Konkretni endokrinoloki eksperimenti poinju sa Arnoldom Bertoldom (19. vek), koji je
uklanjao testise petlova. Primetio je feminizaciju kastriranih petlova, kao i to da uklanjanje samo
jednog testisa ne dovodi do feminizacije usled kompenzatorne hipertrofije preostalog testisa. Dao je
tri hipoteze o tome ta dovodi do ovoga: 1) testisi aktiviraju ili modifikuju neki faktor iz krvi, 2)
uklanjaju inhibitorne materije iz krvi, 3) oslobaaju neke materije u krv.
Prvim pravim eksperimentom u endokrinologiji smatra se eksperiment Bejlisa i Sterlinga
(1905.). Oni su pokazali da ekstrakt mukoze dvanaestopalanog creva dovodi do sekrecije enzima
pankreasa. Danas znamo da do ovog efekta dovodi hormon sekretin iz mukoze. Tada je i uveden
termin hormon, re grke etimologije koja znai pokrenuti, aktivirati.

1
 Sledei eksperimenti su se bavili otkrivanjem uzroka uestalih bolesti poput dijabetesa, tako
da je medicina podstakla razvoj endokrinologije.
Prva Nobelova nagrada za endokrinoloka istraivanja dodeljena je Sangeru 1958., za
otkrie aminokiselinske sekvence insulina. Posle toga, dodeljene su i brojne druge, zakljuno sa
1994., kada je dodeljena Gilmanu i Rodbellu za otkrie proteina G.
Predmet kursa
Kurs e se baviti 1) graom endokrinih lezda, 2) biosintezom i 3) hemijom hormona (na
rudimentarnom nivou), 4) magacioniranjem i 5) sekrecijom hormona, 6) transportom hormona i 7)
molekularnim mehanizmima delovanja hormona u fiziolokim i patolokim uslovima.

Osnovni principi funkcionisanja endokrinog sistema

Podela i mehanizmi delovanja hormona

Hormoni se mogu podeliti 1) prema mestu sinteze, 2) prema fiziolokoj ulozi, 3) prema
hemijskoj strukturi, itd.

Podela hormona prema hemijskoj strukturi

Proteini i peptidi imaju poluivot 4-40 min. Steroidi imaju poluivot 4-170 min, zavisno od
toga da li su vezani za proteine. Derivati
aminokiselina obino imaju kratak
poluivot (2-3 min), sa izuzetkom
tiroidnih hormona (0.75-6.7 dana). Po
hemijskoj strukturi, hormoni jo mogu biti
i eikozanoidi. Pominje jo i feromone,
koji niti su hormoni, niti imaju decidnu
hemijsku strukturu. Digresija o pop-
science funkcijama vazopresina.
Proteini. Najmanji proteinski
hormon je TRH (3 AK). esto su
glikoproteini (npr. svi hormoni
adenohipofize). Svi se inicijalno sintetiu
u formi preprohormona. Na poetku
imaju nekoliko aminokiselina sa
funkcijom omoguavanja ulaska u ER.
Nakon ulaska u ER, te aminokiseline se
uklanjaju i nastaje prohormon.
Prohormon se konvertuje u hormon po
izlasku iz ER, pre sekrecije iz elije.
Insulin se sastoji od 2
funkcionalna lanca povezana disulfidnim
vezama, i C-peptida koji se iseca.
Adenohipofiza sintetie
proopiomelanokortin, koji se iskraja u
vie razliitih produkata (ACTH, MSH,
opioidi).
Steroidni hormoni. Sintetiu se sa
ueem glER, Goldi aparata i
mitohondrija. Nastaju od holesterola.
Derivati aminokiselina. To su
kateholamini i tiroidni hormoni.

2
 Naini delovanja hormona
1. Endokrino delovanje. Transport kroz krvne sudove. Postoji i neuroendokrino delovanje,
to se odnosi na funkcionalnu vezu izmeu hipotalamusa i adenohipofize.
2. Parakrino delovanje. Difuzija kroz tkivo, vezivanje za bliske elije.
3. Autokrino delovanje. Hormon se oslobaa iz elije i deluje na receptor na membrani
elije iz koje je osloboen. Ovako moe da deluje noradrenalin.
4. Intrakrino delovanje. Nema oslobaanja hormona iz elije. Sree se kod polnih steroida.

Regulacija oslobaanja hormona

Hormoni se oslobaaju gotovo konstantno, ali postoje varijacije u kvantitetu- pulsno
oslobaanje. Pulsativnost je karakteristinija za hormone koji se pakuju u vezikule.
Dinamika oslobaanje moe zavisiti od spoljanjih faktora. Na primer, GH se najintenzivnije
oslobaa tokom faze dubokog sna.
Tipovi ciklinosti: cirkhoralno, ultradijalno, cirkadijalno, diurnalno, cirklunarno, cirkanualno.
Faktori koji kontroliu dinamiku oslobaanja:
1. Neuronska kontrola. lezde su inervisane. Najznaajniji aspekt je kontrola od strane
hipotalamusa. Pored toga, postoji i na nivou sri nadbubrenih lezda, zbog toga to su
medularne elije zapravo
anaksonski neuroni.
2. Hormonska kontrola povratne
sprege. Uglavnom negativne
(pozitivne: oksitocin na poroaju,
uticaj estrogena na oslobaanje LH).
Vertikalna regulacija je svaka koja
obuhvata uee hipotalamusa i
hipofize. Postoje duge, kratke i
ultrakratke povratne sprege. Kratka
povratna sprega je izmeu
hipotalamusa i hipofize, duga je
izmeu hipotalamusa, hipofize i
ciljnog endokrinog organa, a
ultrakratka se odvija samo na nivou hipotalamusa.
3. Kontrola putem krajnjeg proizvoda/jona. Predstavlja horizontalnu regulaciju. Primer je
oslobaanje parathormona pod uticajem Ca2+.
Oslobaanje insulina je kontrolisano na svim nivoima: nervnom (ANS), hormonskom
(somatostatin) i putem nutrijenata (glukoza i aminokiseline). Oslobaanje angiotenzina je primer
horizontalne regulacije (nema uea hipofize).

Transport hormona
Hormoni se prenose u slobodnoj (amini, peptidi) ili vezanoj formi (steroidi, tiroidni hormoni).
Vezuju se za proteine plazme da bi im se produio poluivot ili da bi se omoguilo rastvaranje u
vodenoj sredini.
Ne stiu svi hormoni do ciljnog tkiva, neki samo prou kroz organizam i ekskretuju se. Stopa
metabolikog ienja (metaboliki klirens) predstavlja koliinu hormona koji se ukloni iz plazme u
jedinici vremena (ml/min).

3
 Hormonski receptori

Univerzalne karakteristike
Osnovne uloge receptora: 1) obezbeuju kontakt hormona sa odgovarajuom elijom
(zahvaljujui specifinosti), 2) prenose signal u eliju i time omoguavaju odgovor, 3) tite eliju od
delovanja velikog broja glasnika u istom trenutku.
Osnovne osobine receptora: 1) specifinost, 2) afinitet, 3) desenzitizacija (reverzibilnost
vezivanja hormona za receptor), 4) kapacitet, zasitljivost (postoji odreen, konaan broj receptora
na eliji).
Postoji down i up regulacija smanjenje (down) i poveanje (up) koliine neke elijske
komponente, u ovom sluaju receptora. Na primer, tiroidni hormoni poveavaju broj adrenalinskih
receptora na kardiomiocitima.

Tipovi receptora
1. Membranski receptori: a) jonotropni (npr. serotoninski receptori), b) receptori koji reguliu
aktivnost unutarelijskih proteina (spregnuti sa proteinom G, receptori sa enzimskom
aktivnou)
2. Unutarelijski: a) citoplazmatini (steroidni), b) jedarni (tiroidni)

Receptori spregnuti sa proteinom G

U zavisnosti od subjedinice: 1. s stimuliu aktivnost adenil
ciklaze 2. i inhibiraju aktivnost adenil ciklaze 3. q stimuliu
aktivnost PLC.
Kolera i pertusis toksini utiu na subjedinicu proteina G.
Pertusis toksin blokira zamenu GDPa GTPom, ime inhibira delovanje
proteina G sa i subjedinicom i dolazi do poveanja aktivnosti adenil
ciklaze. Kolera toksin inhibira GTPaznu aktivnost aktivirane s
subjedinice, ime potencira delovanje adenil ciklaze.
Amplifikacija signala se deava na 3 nivoa: 1) vezivanjem
jednog hormona za jedan receptor aktivira se nekoliko G proteina, 2) svaka aktivirana adenil ciklaza
produkuje stotine molekula cAMP, 3) svaka aktivirana PKA fosforilie stotine hiljada ciljnih proteina.
Sumarno, rezultat aktivnosti receptora spregnutih sa proteinom G moe biti: 1) aktivacija
proteina poput transkripcionih faktora (npr. fosforilacijom putem PKA), 2) mobilizacija Ca 2+ -
kontrakcija, egzocitoza, fosforilacija transkripcionih faktora.
Receptori sa enzimskom aktivnou
Insulinski receptor ima kinaznu aktivnost. Enzim ne mora da se nalazi u okviru samog
receptora, ve moe i da se regrutuje.
Podela sa slajda (nepomenuta): 1) guanil-ciklazna aktivnost (ANP, BNP), 2) Ser/Thr kinazna
aktivnost (AMH), 3) Tyr kinazna aktivnost (insulin, IGF-1). Intrinzinu kinaznu aktivnost imaju
receptori za insulin i faktore rasta, dok su hormon rasta i prolaktin samo asocirani sa kinazama
(Janus/SRC).

Delovanje hormona
Delovanje hormona moe biti konvergentno (isti hormon deluje na razliite receptore i dovodi
do istog efekta) i divergentno (isti hormon se vezuje za razliite receptore i dovodi do razliitih
efekata).
Ispitivanje aktivnosti endokrinih lezda
Uvek treba ispitivati holistiki uz testiranje tiroidnih hormona, neophodno je ispitati i TSH,
za ispitivanje insulina gleda se i sekrecija hormona i rezistencija, itd. (Poslednji slajd sa RIA i ELISA
nepomenut).

4
 3. Neurohipofiza
Sprega hipotalamusa i neurohipofize predstavlja osnovu neuroendokrine kontrole fiziolokih
procesa. Blizina endokrinog sistema nervnom omoguava integraciju organizma sa spoljanjom i
unutranjom sredinom. Ovde se nervni elektrini signali konvertuju u hemijske (inhibitorni i
ekscitatorni neurotransmiteri). U hipotalamusu se nalaze centri za termoregulaciju, osmoregulaciju,
regulaciju apetita, krvnog pritiska, spavanja...
Anatomija hipotalamusa
Hipotalamus je deo meumozga, lociran ispod talamusa. Kod ljudi zauzima oko 2% mase
mozga. Hipofiza je neposredno ispod njega.
Postoje prednja, srednja i zadnja jedra hipotalamusa. Endokrinoliki najrelevantnija su
prednja jedra, i to paraventrikularna i supraoptika, a ponekad i ventromedijalno i nc. arcuatus.
Agresivno iritantna digresija o seckanju mozga.
Magnocelularni i parvocelularni neuroni
Tela obe grupe neurona nalaze se u paraventrikularnim i supraoptikim jedrima (mada su u
supraoptikom uglavnom magnocelularni).
Aksoni magnocelularnih neurona su dugaki, mijelinizovani, i manje isprepletani od
parvocelularnih. Njihovi aksoni prolaze kroz eminenciju medijanu, stiu do neurohipofize
(neurohipofiza je zapravo izgraena od ovih aksona), gde oslobaaju svoje produkte u sistemsku

5
 cirkulaciju. Ti hormoni su oksitocin i vazopresin, i
oni se sintetiu u hipotalamusu (kao i hormoni
parvocelularnih neurona).
Parvocelularni neuroni imaju krae aksone,
pa se zavravaju u eminenciji medijani.
Oslobaaju hormone u portni krvotok u eminenciji
medijani, i krvotokom stiu do adenohipofize gde
utiu na oslobaanje njenih hormona.
Hipofiza
Hipofiza se nalazi u udubljenju sfenoidne
kosti (sella turcica). Neurohipofiza (zadnji reanj)
se nalazi iznad adenohipofize (prednji reanj),
blia hipotalamusu.
Neurohipofiza je deo mozga neuroektodermalnog je porekla. Adenohipofiza nastaje od
krova stomodeuma koji razrasta u Ratkeov dep. Naknadno, dolazi do odvajanja Ratkeovog depa
od ostatka stomodeuma. Kasnije, dolazi do razrastanja adenohipofize i obrazovanja pars tuberalis,
koji sa eminencijom medijanom formira hipofiznu drku koja spaja hipofizu i hipotalamus.
Neurohipofiza je najrazvijenija kod pustinjskih ivotinja, kojima je neophodna vea koliina
vazopresina.
Prokrvljenost hipofize
Na sredini hipofizne drke, u nivou eminencije medijane, nalazi se primarni kapilarni pleksus,
gde se zavravaju parvocelularni neuroni. Od ovog kapilarnog pleksusa polaze dugi krvni sudovi
koji ga spajaju sa sekundarnim kapilarnim pleksusom, koji omoguava ulazak hormona
parvocelularnih neurona u adenohipofizu. Jedan deo sekundarnog kapilarnog pleksusa povezan je
sa sabirnim venama koje produkte magnocelularnih neurona alju u ciljna tkiva.
Hormoni hipotalamusa
Uglavnom su aktivatorni, ali postoje i 3 inhibitorna (dopamin i derivati). Ti hormoni su TRH,
GnRH, CRH, GHRH, somatostatin i dopamin. Za otkrie ovih hormona dodeljena je Nobelova
nagrada 1978.
Svi hormoni hipotalamusa su peptidni.TRH je najmanji peptidni hormon (3 AK).
GnRH se sastoji od 10 AK, i specifian je po tome to je za ispoljavanje efekata neophodno
vezivanje 2 molekula hormona za 2 blisko postavljena receptora. Dovodi do oslobaanja FSH i LH
distinkcija izmeu oslobaanja ova dva hormona pravi se na osnovu pulsnog oslobaanja GnRH
(niska frekvencija (1 puls u 3h) FSH, visoka frekvencija (1 puls u 30-60min) LH).
Somatostatin se, pored mozga, oslobaa i iz pankreasa i eluca.
Regulacija oslobaanja hormona hipotalamusa
Nervna regulacija. Postoji dnevno-nona ritmika brojnih hormona, ukljuujui glukokortikoide,
ACTH, CRH GH, za koju se pretpostavlja da je regulisana preko suprashijazmatikog jedra i
pinealne lezde. Pored toga, oslobaanje hormona zavisi od informacija iz spoljanje i unutranje
sredine, koje se prenose putem neurotransmitera.
Regulacija krajnjim produktom. Postoji regulacija metabolikim produktima, npr. glukozom.
Regulacija povratnom spregom. Oigledno.

Hormoni neurohipofize
Sinteza
Oksitocin i vazopresin (ili, kod nesisara, vazotocin) sintetiu se u hipotalamusu, u telima
magnocelularnih neurona. Oba hormona imaju 9 AK i poluivot 1-5 min.
Sintetiu se u formi preprohormona: tu se, pored njih, nalazi i dodatni protein neurofizin I (uz
oksitocin) ili II (uz vazopresin), koji omoguava transport hormona do krajeva aksona i oslobaanje
iz njih.

6
 Koncentracija hormona hipotalamusa i neurohipofize u krvotoku je niska, nanogramska, dok
je koncentracija hormona adenohipofize uglavnom via (ug).
Oksitocin
Oksitocin omoguava kontrakciju miometrijuma i mlenih lezda. U vreme poroaja je
povean broj receptora za oksitocin u miometrijumu. Poroaj je primer pozitivne povratne sprege:
oksitocin osloboen iz uterusa povratno deluje na hipotalamus dovodei do dodatnog oslobaanja
oksitocina. Sa druge strane, postoji bezuslovni refleks sisanja koji takoe dovodi do oslobaanja
oksitocina u svrhu laktacije.
Receptori za oksitocin s spregnuti sa Gq (oslobaanje kalcijuma omoguava kontrakciju).
U poslednje vreme, govori se o uticaju oksitocina na ponaanje povezan je sa oseanjima
privrenosti, vernosti, sigurnosti, poverenja, romantinosti, itd.
Vazopresin
Kod oveka je AVP argininski vazopresin (dok je npr. kod svinja lizinski). Efekte moe da
ispoljava preko dva tipa receptora: za vazokonstrikciju su zadueni Gq V1R receptori (kontrakcija
kalcijum), a za antidiurezu Gs V2R receptori (ugradnja akvaporina fosforilacija proteina). Postoje
jo i V3R (ili V1BR).
Kontrola sekrecije vazopresina
Stimulus za oslobaanje vazopresina moe biti 1) poveanje osmolarnosti plazme i 2) pad
srednjeg arterijskog pritiska. Ova dva tipa stimulusa utiu na sekreciju vazopresina razliitim
mehanizmima.
1. Ako se povea osmolarnost plazme, dolazi do skupljanja osmoreceptora jer plazma
izvlai vodu iz njih. Skupljanje osmoreceptora smanjuje inhibiciju rada magnocelularnih
neurona, to dovodi do poveanja oslobaanja vazopresina. Vazopresin dovodi do
retencije vode. Dolazi do reapsorpcije vode, koncentracija plazme se smanjuje, i
sekrecija se vraa u mirujui nivo.
2. Ako se smanji srednji arterijski pritisak, baroreceptori alju akcione potencijale manjom
frekvencijom. Preko IX i X kranijalnog nerva poveava se tonus simpatikusa, i zbog toga
se ukida inhibicija magnocelularnih neurona i dolazi do oslobaanja vazopresina.
Na promenu osmolarnosti se deluje sa veom osetljivou poveanje osmolarnosti od
samo 1% dovodi do oslobaanja malih koliina vazopresina. Vee poveanje osmolarnosti dovodi
do oslobaanja proporcionalno veih koliina vazopresina regulacija preko osmolarnosti
predstavlja finu regulaciju. Na promenu arterijskog pritiska reaguje se veim intenzitetom, u pravcu
vazokonstrikcije, a ne antidiureze.
Alkohol smanjuje oslobaanje vazopresina, to uzrokuje dehidrataciju. Nikotin, progesteron i
opijati stimuliu oslobaanje vazopresina.
(Neobraen poslednji slajd sa poremeajima produkcije vazopresina).

4. Adenohipofiza
Anatomija
Najvei deo hipofize zauzima pars distalis, i njega imaju svi kimenjaci. U sredini je pars
intermedia, a oko infundibuluma je pars tuberalis. U pars intermedia se uglavnom sintetiu
melanotropini, tako da je ovaj deo najrazvijeniji kod ivotinja poput kameleona, gde sadri veliki broj
kortikotropnih elija koje oslobaaju MSH (MSH utie na distribuciju melanofora i iridofora). Kod ljudi
pars intermedia postoji samo u embrionalnom razviu.
elije adenohipofize
Laktotropne elije sintetiu prolaktin. Mamosomatotropne elije sintetiu prolaktin i GH, a
somatotropne samo GH. Postoje jo i tirotropne (TSH), gonadotropne (LH, FSH), kortikotropne
(POMC).

7
 U zavisnosti od bojenja, postoje acidofilne, bazofilne i
hromofobne elije. Acidofilnih elija ima najvie (70%), i one
sintetiu metabolike hormone GH (somatotropne, 50%
svih elija) i prolaktin (laktotropne elije).
Zbog brojnosti ovih elija, za njih su vezani i
najuestaliji poremeaji rada adenohipofize (mikroadenomi,
hiperfunkcije).
Hiperprolaktinemija izaziva hipogonadizam usled
smanjenja broja receptora za LH, to smanjuje sintezu testosterona/estradiola.
Bazofilnih elija ima 20%, i one sintetiu tropne hormone TSH (tirotropne), LH
(luteotropne) i FSH (folikulotropne elije). Svi ovi hormoni su teki glikoproteini koji imaju istovetnu
subjedinicu.
Hromofobne elije (10%) su zapravo takoe bazofilne, i sintetiu derivate POMCa ACTH
(kortikotropne) i MSH (melanotropne elije), kao i endorfine i enkefaline.
Kontrola sekrecije hormona adenohipofize
Adenohipofiza nije inervisana, ali je direktno regulisana neurohormonima hipotalamusa.
Pored toga, regulisana je pozitivnim (enski reproduktivni sistem) i negativnim vertikalnim povratnim
spregama sa ciljnim organima i njihovim hormonima.
Postoji dnevno-noni ritam oslobaanja nekih od ovih hormona: GH se oslobaa tokom
sporotalasnog (delta talasi) spavanja, a TSH i kortizol u fazama plieg sna.
Hormon rasta
Oslobaaju ga somatotropne elije. Oslobaanje je pulsno, najintenzivnije tokom spavanja.
Glavni stimulator oslobaanja je GHRH, a inhibitor je somatostatin. Iako je protein, 60% hormona
rasta se vezuje za GH-vezujui protein, to mu produava poluivot (6-20 min).
Hormon rasta ima direktne i indirektne efekte. Direktno deluje vezivanjem za receptore
spregnute sa enzimskom aktivnou. Indirektno delovanje ispoljava preko jetre, gde dovodi do
oslobaanja IGFova, koji se vezuju za sline receptore i ispoljavaju iste efekte kao GH.
Efekti su generalno gledano anaboliki, i ne bi on to petljao neto dalje. Smatra da je
zanimljivo naglasiti da deluje i dijabetogeno (poveava glikemiju, pa time dovodi do oslobaanja
insulina).
Prolaktin
Ima raznovrsne funkcije kod nesisara kod riba, na primer, utie na balans vode i soli. Kod
oveka postoje pleziomorfije kao to su uticaj na ponaanje i potenciranje oslobaanja TSH (jedno
vreme se ak smatralo da je ekvivalentan TRH).
TSH
Znaajan je za metamorfozu aba: hipofizektomisani punoglavci tretirani tiroidnim
hormonima rastu u dinovske punoglavce.
Gonadotropni hormoni
TSH, FSH i LH imaju istu subjedinicu. Nesisarski kimenjaci imaju samo jedan hormon,
GSH.
Niska frekvencija oslobaanja GnRH dovodi do oslobaanja FSH, a visoka do oslobaanja
LH. Ovo regulie faze menstrualnog ciklusa.
Derivati POMC
Razliitim iskrajanjem POMCa nastaju -lipotropin, -lipotropin, i -MSH, -endorfin.

8
 Rezime ema sa
slajda 15
GH se vezuje za
membranske receptore
spregnute sa tirozin-
kinaznom aktivnou, a na
njegovo oslobaanje utiu
GHRH (Gs) i somatostatin
(Gq)
Glikoproteini (FSH, LH i
TSH) oslobaaju se
stimulacijom membranskih
receptora spregnutih sa
Gq (zato to je potreban
kalcijum za egzocitozu)
Kortikotropne (ACTH)
elije imaju receptor
spregnut sa Gs
Laktotropne elije su
stimulisane dopaminom a inhibirane njegovim derivatom, salsolinolom; dopamin deluje preko Gi.

Poremeaji funkcije adenohipofize

1. Hormon produkujui adenomi. Najei su prolaktinomi (40-45%) koji izazivaju
hiperprolaktinemiju i somatotropni adenomi koji izazivaju gigantizam ili, kod adulta, akromegaliju
(20%). Najrei su tirotropni.
2. Hipofunkcija. Najei su nedostaci GH i gonadotropina.
3. Pseudohipofunkcija - smanjena osetljivost tkiva na hormone. Loronov sindrom usled
nefunkcionalnosti gena za GH receptor onemogueno je stvaranje IGF-1 i IGFBP-3, to
rezultuje patuljastim rastom.

5. Tiroidna lezda
Morfologija
Nalazi se u predelu vrata, sa prednje strane dunika. Ima dva lobusa spojena istmusom. Sa
zadnjih strana lobusa nalazi se dva para paratiroidnih lezda.
titna lezda je graena od folikula (20-30 miliona kod oveka). Izmeu folikula nalaze se
parafolikulske ili C elije (sinteza kalcitonina). Folikuli su ispunjeni koloidom, u kome se sintetiu
hormoni.
Folikulske elije
Folikulske elije su polarne, sa apikalnom i bazolateralnom stranom. Povrina apikalne
membrane poveava se mikrovilima. Hormoni se iz koloida endocitozom (pinocitozom) preuzimaju
na apikalnoj povrini elije.
Ukoliko su folikulske elije niskoprizmatine, a koloid voluminozan, to indicira nisku aktivnost
tiroidee. Visokoprizmatine elije i mala zapremina koloida indiciraju visoku aktivnost tiroidee.
TSH
U sluaju potrebe za poveanjem stope metabolizma, dolazi do stimulacije hipotalamusa i
sinteze TRH, koji deluje na tirotropne elije adenohipofize. Sekretuje se TSH, dolazi do tiroidee i
vezuje se za membranski receptor. Spregnut je sa PLC i PKA kaskadama. Preko PKA deluje na

9
preuzimanje jodida, transkripciju Tg i TPO, i aktivnost Na/I-kotransportera. Preko PLC deluje na
influks i oksidaciju jodida, produkciju, H2O2 i jodinaciju Tg.
Tiroidni hormoni iz cirkulacije dolaze u hipofizu i hipotalamus gde deluju po principu
negativne povratne sprege. Ovde uglavnom deluje T3, jer dolazi do lokalne dejodinacije T4 unutar
elija hipofize i hipotalamusa. Ovo je primer intrakrinog delovanja.
Ukoliko je prisutan jod, dolazi do minimalnog nivoa sinteze tiroidnih hormona ak i u
odsustvu TSH/hipofize.
Sinteza tiroidnih hormona
Prvo dolazi do sinteze
tiroglobulina u tirocitama. Po sintezi,
on se transportuje vezikulama do
apikalne membrane i otputa u koloid.
U koloidu dolazi do jodinacije TG.
Jod je poreklom iz ishrane, i u
organizmu se odrava konstantan pul
joda usled ekskrecije urinom
(*tirotoksikoza preterana sinteza T3
i T4 zbog preteranog unosa joda;
retko zbog Volf-akofovog efekta).
Jod ulazi u eliju sa bazolateralne
strane kroz Na/I-kotransporter (NIS),
a zatim kroz pendrin (Cl/I-antiport)
prolazi kroz apikalnu membranu u
koloid. U koloidu dolazi do oksidacije joda pomou H2O2 koji nastaje na tiroidnoj peroksidazi.
Oksidovani jod se vezuje za tirozinske ostatke TG, ime nastaju mono- ili dijodtirozini.
MIT i DIT se meusobno spajaju, ime mogu nastati T3 i T4. Funkcionalni T3 nastaje od DIT
i MIT kome nedostaje jod na C5 spoljanjeg prstena. Ako mu jod nedostaje na C5 unutranjeg
prstena, nastaje reverzni T3, koji ima mnogo manju aktivnost (manji afinitet receptora) od T3.
T3 i T4, u ovoj fazi i dalje vezani za TG i pakuju se u vezikulu. Vezikula sadri proteaze koje
cepaju veze izmeu hormona i TG, pa se na bazolateralnoj membrani oslobaaju samo hormoni.
TG se reciklira i vraa u koloid. MIT i DIT koji u vezikuli nastaju dejstvom proteaza se vraaju u
citoplazmu, gde se jod odvaja dejodinazama i reciklira u koloid.
Tirocite sadre dejodinaze koje od T4
prave T3.
Metabolizam
80% T4 podlee dejodinaciji (bubrezi,
jetra).
Dejodinaza tipa I uklanja jod i sa
spoljanjeg i sa unutranjeg prstena
Dejodinaza tipa II uklanja jod sa
spoljanjeg prstena i pravi T3
Dejodinaza tipa III uklanja jod sa
unutranjeg prstena i pravi rT3; znaajna
u placenti (titi fetus od delovanja
majinih tiroidnih hormona, malfunkcija
dovodi do kretenizma)
Daljom dejodinacijom moe nastati
nefunkcionalni T2.

10
 Odnos T3 i T4
Sintetie se znatno vie T4 nego T3, ali receptori imaju mnogo vei afinitet za T3. T4
predstavlja depo hormona, od koga e u jetri i folikulskim elijama nastajati T3.
Transport
Tiroidni hormoni su u cirkulaciji u vezanoj formi (TBG, transtiretin, albumin). Ovo im
produava poluivot. Vezivni proteini vre vezuju T4. Negativna povratna sprega sa hipofizom
zavisi od koliine slobodne forme hormona.
Receptori i ulazak u eliju
Receptori za tiroidne hormone se nalaze na DNK. Da bi uli u eliju, tiroidni hormoni koriste
razliite transportere (natrijum tauroholat kotransportni polipeptidi NTCP).
Kada se hormon vee za receptor, uklanja se receptor i dolazi do transkripcije gena.
Efekat
Poveavanje ekspresije Na/K-ATPaza, dekuplujueg proteina, beta adrenalinskih receptora
(uticaj na frekvenciju sranih kontrakcija). Sve ovo poveava stopu metabolizma.
Poremeaji
Hipotiroidizam
Primarni (Haimotov tiroiditis autoantitela inhibiraju NIS), sekundarni (poremeaj hipofize) i
pseudo (tkiva neosetljiva na hormone). Pseudohipotiroidizam je letalan in utero.
Hipertiroidizam
Grejvsova bolest (antitela aktiviraju receptore za TSH), TSH-sekretujui adenomi. Tretman
radioaktivnim jodom unitavanje tirocita.
Poremeaji prometa joda
Nedostatak joda usled ingestije perhlorata (voda, mleko) koji inhibira transport joda.
Metimazol inhibira preuzimanje i organifikaciju, propiltiouracil inhibira organifikaciju i konverziju T4 u
T3. U sluaju vika joda dolazi do Volf-akofovog efekta.

6. Energetski metabolizam

7. Kora nadbubrene lezde

Evolucija nadbubrenih lezda tekla je u pravcu klasterizacije i lokalizacije adrenalnog tkiva -

hromafinog i adrenokortikalnog. Prouavanje humanih adrenalnih lezda poelo je u 16. veku.
Morfologija nadbubrenih lezda sisara
Nalaze se u masnom tkivu. Obloene su vezivnom kapsulom. Imaju koru (90% zapremine
svetlija) i sr (manja, tamnija). Kora produkuje mineralo- i glukokortikoide i slabe androgene, a sr
kateholamine (najvie adrenalin, manje noradrenalin, i vrlo malo dopamin). Najvei deo estrogena
kod ena u menopauzi dolazi iz nadbubrene lezde.
Kora je podeljena na 3 zone. Na povrini se nalazi zona glomerulosa, koja produkuje
aldosteron, pa slede zone fasciculata (kortizol) i reticularis (slabi androgeni). Oslobaanje ACTH
aktivira zone fasciculata i reticularis, to znai da dovodi do oslobaanja i glukokortikoida i slabih
androgena. ACTH uglavnom ne utie na oslobaanje mineralokortikoida.
Krvotok je usmeren od kore ka sri, tako da glukokortikoidi koji ulaze u krvotok u krvi mogu
da vre finu modulaciju oslobaanja kateholamina iz sri.
elije kore nadbubrenih lezda sadre mnogo lipida pre svega holesterola, a zatim i
neutralnih masti i lecitina. Bogate su vitaminom C, za koji je mogue da ima ulogu u sintezi
kateholamina.

11
 Sinteza kortikosteroida
Steroidni hormoni nastaju iz holesterola. Deo holesterola se unosi iz hrane, i transportuje se
do elija u okviru lipoproteina (HDL, LDL). Postoje i unutarelijske rezerve holesterola, a u sluaju
potrebe holesterol moe da se povue i iz membrane.
Da bi zapoela sinteza kortikosteroida, holesterol se transportuje u mitohondrije pomou
STAR transportera (steroidni akutni regulatorni protein). Po ulasku u mitohondrije, holesterol se
pomou citohrom P450scc enzima konvertuje u pregnenolon. Enzimi ovog sintetskog puta aktiviraju
se ili sintetiu pomou ACTH, preko Gs (fosforilacija).
I kod mujaka i kod enki, progesteron nastaje od pregnenolona kao intermedijer u sintezi i
mineralo- i glukokortikoida. Pomou 21-hidroksilaze, progesteron se konvertuje u 11-deoksi-
kortikosteron, slab mineralokortikoid. 21-hidroksilaza ovde uestvuje u sintezi jo jednog slabog
mineralkortikoidnog intermedijera, 11-deoksikortizola. Ova dva mineralokortikoida konvertuju se
pomou 11-hidroksilaze u kortikosteron i kortizol. Kod oveka, 95% glukokortikoida je kortizol, a
5% kortikosteron (kod pacova je obrnuto).
Aldosteron sintaza prevodi kortikosteron u mineralokortikoid aldosteron.
Najei poremeaji u sintezi kortikosteroida uzrokovani su disfunkcijom 11-hidroksilaze.
Ovo onemoguava sintezu glukokortikoida i mineralokortikoida, i ispoljava se mineralokortikoidno
dejstvo intermedijera (11-deoksikortizol i 11-deoksikortikoseron), to dovodi do poviene
reapsorpcije vode, Na i Cl, i ultimativno krvnog pristiska.
Ako doe do disfunkcije 21-hidroksilaze dolazi do akumulacije progesterona, i on se dalje
konvertuje u slabe androgene. Dolazi do simptoma deficijencije mineralkortikoida, zajedno sa
maskulinizacijom.
Enzim 11-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa II konverzuje kortizol u kortizon, koji ima
slabije dejstvo i slabiji afinitet za mineralokortikoidne receptore. Funkcija ovog enzima je u lokalnom
spreavanju vezivanja glukokortikoida za mineralokortikoidne receptore. Disfunkcija ovog enzima
dovodi do preterane mineralokortikoidne aktivnosti.

12
 Glukokortikoidi
Regulacija sinteze glukokortikoida
Stres rezultuje oslobaanjem glukokortikoida. Stres se detektuje u mozgu, aktiviraju se
paraventrikularno i supraoptiko jedro (parvocelularni neuroni) i sintetiu CRH. CRH se oslobaa u
portni krvotok eminencije medijane, dolazi do kortikotropnih elija adenohipofize i one sekretuju
ACTH. ACTH dolazi do zone fasciculate nadbubrenih lezda i deluje preko membranskih proteina
spregnutih sa Gs. Ovo dovodi do genomskih (ekspresija holesterol esteraze i STAR) i negenomskih
efekata (mobilizacija holesterol estara i dopremanje do P450scc).
Sekrecija kortizola ima dnevno-nonu ritmiku: najnie vrednosti su uvee, a najvie ujutro.
Metabolizam glukokortikoida
Imaju relativno dug poluivot (70-90min) jer su vezani za proteine plazme. Samo 1-10% su
slobodni, i oni ulaze u elije i ispoljavaju efekte. Slobodni mogu da se konjuguju sa sulfatima i
derivatima glukuronida, to ih ini hidrosolubilnim i omoguava ekskreciju.
11-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa II konvertuje kortizol u kortizon, a isti enzim tipa I radi
obrnuto.
Fizioloki efekti
Deluju kataboliki u miiima i masnom tkivu, a anaboliki u jetri. Dolazi do mobilizacije
slobodnih masnih i aminokiselina, i sinteze glukoze u jetri. Glukoza iz jetre se oslobaa u cirkulaciju
poveava se glikemija, ali drugaije u odnosu na delovanje insulina, jer ne dolazi do otvaranja
GLUT4 i transporta glukoze u elije. Glukokortikoidi deluju inhibitorno na oslobaanje insulina
Ispoljavaju i supresivno delovanje na imuni sistem.
Poremeaji

Mineralokortikoidi
Regulacija sinteze mineralokortikoida
Stimulusi za sintezu su hipotenzija, hipovolemija, hiponatremija ili hiperkalemija. Pored toga,
stimulus moe biti i noradrenalin, kada ostvaruje dejstvo preko receptora.
Jetra odrava u cirkulaciji stabilnu koncentraciju jednog globulina plazme
angiotenzinogena. Gorenavedene stimuluse registruju elije jukstaglomerularnog aparata bubrega i
dovode do oslobaanja renina u cirkulaciju. Renin nailazi na angiotenzinogen u cirkulaciji i
proteolitiki ga see u angiotenzin I. U cirkulaciji plua (velika povrina krvnih sudova omoguava
efikasnost procesa), angiotenzin I interaguje sa enzimom ACE angiotenzin konvertujuim
enzimom, koji ga prevodi u angiotenzin II (ACE inhibitori se koriste u terapiji hipertenzije).

13
 Angiotenzin II 1) utie na centar za e u
mozgu, 2) dovodi do oslobaanja vazopresina, i
3) dovodi do sinteze i oslobaanja aldosterona iz
nadbubrenih lezda. Aldosteron dovodi do
retencije Na, Na je praen Cl, to remeti osmotsku
homeostazu, i to dovodi do retencije vode.
Postoje 2 tipa receptora za angiotenzin I,
AT1 i AT2. Funkcije se ostvaruju preko AT1, ne
zna se emu slui AT2. Ovi receptori su spregnuti
sa Gq.

Metabolizam mineralokortikoida
Aldosterona u cirkulaciji ima mnogo manje
od glukokortikoida, ali se za razliku od njih
veinski nalazi u slobodnoj formi (poluivot 15-20 min). U jetri se formiraju derivati,
tetrahidroglukunoridi, koji se ekskretuju putem urina.
Fizioloki efekti
Omoguava vraanje Na+ u krvotok
tako to stimulie ekspresiju transportera.
Transporter se ugrauje u apikalnu
membranu tubulocita i omoguava ulazak
Na+ u njih. Na+ na bazalnoj membrani
nailazi na Na+/K+-ATPazu, gde dolazi do
izlaska 3Na+ u intersticijum i ulaska 2K+ u
eliju.
Aldosteron deluje sporije od
vazopresina na vraanje vode iz urina, jer
vazopresin dovodi samo do ugradnje
akvaporina u elije, dok je za delovanje
aldosterona potreban gorenavedeni vei niz procesa.
Pored tubulocita, aldosteron deluje i u distalnim delovima kolona, pljuvanim i znojnim
lezdama.
Aldosteron moe da se sintetie i u pojedinim elijama srca i krvnih sudova.
Poremeaji

14
 Androgeni
Postoje dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron-sulfat (DHEAS), i
androstendion. Produkciju i sekreciju kontrolie ACTH. U perifernim tkivima, aromataza ih moe
konvertovati u estrogene i potentnije androgene.

Efekat steroidnih hormona na ciljne elije

Obe grupe steroidnih hormona se u
citoplazmi vezuju za unutarelijski receptor,
to dovodi do disocijacije inhibitora (HSP) i
aktivacije receptora. Monomeri receptora
dimerizuju, ulaze u jedro, vezuju se za GRE
(glucocorticoid response elements) i
dovode do transkripcije.
Mineralo- i glukokortikoidni receptori
dele 57% homologije u ligand-vezujuem i
94% homologije u DNK-vezujuem
domenu. Specifinost efekata obe grupe
hormona omoguena je: 1) postojanjem
11-hidroksisteroid dehidrogenaze, 2)
niskom koncentracijom mineralokortikoida u
poreenju sa glukokortikoidima, i 3) viim
afinitetom mineralokortikoidnog receptora
za mineralokortikoide nego za
glukokortikoide, i obrnuto.

15
 8. Sr nadbubrene lezde + odgovor na stres
Sr nadbubrenih lezda sintetie kateholamine, adrenalin, noradrenalin i dopamin. Zapravo
se sintetiu relativno sline koliine ova 3 hormona, ali se sekretuje najvie adrenalin. Pored toga, u
sri se nalaze i hromogranini, ATP, endogeni opioidi, adrenomedulin i vitamin C.
Organizacija sri nadbubrenih lezda
Graena je od neurona koji su tokom evolucije izgubili aksone, tako da je zapravo izmenjena
simpatika ganglija.
Sinteza kateholamina
Svi nastaju od tirozina, koji nastaje od fenilalanina u jetri i cirkulacijom dolazi do
nadbubrene lezde. Tirozin ulazi u citoplazmu elija, gde se sree sa tirozin hidroksilazom koja ga
prevodi u L-dihidroksifenilalanin (L-DOPA). Tirozin hidroksilaza se
smatra limitirajuim enzimom u sintezi kateholamina. L-DOPA se u
citoplazmi dekarboksiluje u dopamin. Do sekrecije dopamina dolazi
samo ukoliko se tano u ovom koraku dogodi stimulus (dakle, vrlo retko
i u nedetektabilnim koliinama). U suprotnom, dopamin se pakuje u
vezikule u kojima se pomou dopamin--hidroksilaze (zavisna od
vitamina C) konvertuje u
noradrenalin, a
noradrenalin se manjim
delom sekretuje, a veim
deloma izlazi iz vezikula i
konvertuje se u adrenalin
pomou citoplazmatske
feniletanolamin N-
metiltransferaze. Adrenalin
pomou transportera ulazi
u vezikulu, a zatim dolazi
do egzocitoze.

Sekrecija kateholamina
Signal za sekreciju kateholamina je Ach (sinaptika aktivnost preganglijskih neurona). Ach
se vezuje za nikotinski receptor hromafinih elija, to dovodi do depolarizacije i otvaranja voltano
zavisnih kanala za Ca2+, a to omoguava egzocitozu. Egzocitozom se neselektivno sekretuju svi
produkti sri nadbubrenih lezda.
Transport i metabolizam kateholamina
Poluivot je kratak (0.15-
1.7 min), to znai da postoji
znaajna koliina koja se
transportuje u slobodnoj formi.
Monoaminoksidaza (MAO,
prevashodno u CNSu pa stoga
Neci neinteresantna) i
kateholometiltransferaza (COMT,
van CNSa) su najznaajniji enzimi
u metabolizmu kateholamina.
COMT konvertuje adrenalin u
metadrenalin, a noradrenalin u
normetadrenalin, a krajnji produkt
metabolizma je vanilmandelina
kiselina (VMK).

16
 Pored toga, kateholamini mogu da se konjuguju sa sulfatima i glukuronidima i onda
ekskretuju.
Receptori za kateholamine
Ovo su membranski receptori spregnuti sa proteinom G. Postoje 2 velike grupe receptora,
(Gq i Gi) i (Gs) adrenalinski receptori. Postoji vie tipova receptora (1, 2 i 3), i svi deluju preko
Gs. 2 receptori su spregnuti sa Gi, a 1 preko Gq.
esto dolazi do promene broja receptora na ciljnim elijama: do downregulacije dolazi pri
upotrebi agonista u leenju astme, a upregulaciju receptora vre glukokortikoidi, tiroidni hormoni,
blokatori.
Fizioloki efekti
Noradrenalin je sistemski vazokonstriktor, a dejstvo adrenalina zavisi od distribucije
receptora.
Poremeaji
Postoji hiper- i hipofunkcija, ali nisu letalne i hipotetiki je mogue odstraniti sr nadbubrene
lezde bez znaajnih posledica.
Do hiperprodukcije kateholamina dovode feohromocitomi, tumori sri nadbubrene lezde ili
drugih delova simpatikog nervnog sistema. Ovo dovodi do simptoma stresa (hipertenzija,
glavobolja, znojenje, srane aritmije). Ovi simptomi mogu da se reguliu blokatorima.

Odgovor na stres

Kategorizacija
1. Fiziki temperatura, bol, radijacija
2. Psihiki strah, obuzdavanje (restrain)
3. Socijalni izolacija, agregacija
4. Stresori koji remete kardiovaskularnu i metaboliku homeostazu krvarenje, gladovanje, fiziki
napori

Manje antropocentrina podela:

1. Sistemski (prave pretnje) toplota, hladnoa, bol, stimulacija baro- ili osmoreceptora
2. Procesivni (pretpostavljene pretnje) oekivanje predatora, strah od novog okruenja

Podela prema trajanju:

1. Akutni jednokratno, krae izlaganje
2. Hronini dugotrajno, neprekidno izlaganje
3. Ponavljani svakodnevno kratkotrajno izlaganje tokom vie dana

Istorijat
Bernard je definisao unutranju sredinu, a Kenon homeostazu i fight or flight reakciju
stresnu reakciju. Hans Selye je definisao stres kao sistemski odgovor organizma na stresor, a
stresor kao stimulus koji naruava homeostazu. Selyeovi eksperimenti sa indukcijom stresa su
nediskriminativno dovodili do patoloke trijade kod pacova hiperplazije nadbubrenih lezda,
involucije timusa i ulceracije eluca. To ga je navelo na zakljuak da je stres nespecifina reakcija,
jer je ista bez obzira na tip stresora. Posle njega, Chrousos je primetio da ipak postoje razlike u
reakcijama na razliite stresore, pa je zakljuio da svaki stresor iznad odreenog praga izaziva
nespecifian odgovor, dok blagi stresori dovode do specifinog odgovora. 1998., Pacek je izvrio
veliku meta analizu i zakljuio da je stres ipak nespecifian.
Danas vaei koncept stresa govori da diskrepancija izmeu oekivanog i doivljenog
dovodi do ablonskih kompenzatornih odgovora. Dakle, stres organizma je odgovor na bilo ta to
naruava homeostazu.

17
 Odgovor na stres
Odgovor na stres moe biti 1) simpatoadrenomedularni (simpatiki nervni sistem utie na
oslobaanje kateholamina) ili 2) hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrene lezde (oslobaanje
glukokortikoida). I kateholamini i glukokortikoidi mobiliu energetske rezerve i utiu na vaskularni i
miini tonus. U odgovoru na stres dolazi do gaenja sistema koji su nepotrebni za odgovor na
stres (npr. digestivni), kao i do redukcije bola i zapaljenja.
Stresor dovodi do oslobaanja CRH, CRH do oslobaanja ACTH, a on do oslobaanja
glukokortikoida. Ovo se deava brzo, 2-3 min nakon delovanja stresora.
U mozgu postoje razliiti putevi koji za cilj imaju aktivaciju paraventrikularnog jedra
hipotalamusa. Kod fizikih (pravih) stresora, postoji direktan ekscitatorni put koji aktivira PVJ. Kod
pretpostavljenih stresora, postoji vie razliitih puteva, i u zavisnosti od line percepcije stresora
moe doi do aktivacije ili inhibicije CRH.
Bolesti vezane za stres
Hronino trajanje stresa dovodi do svega do ega moemo pretpostaviti da dovodi.
Glukokortikoidi imaju ulogu u hroninom stresu, a kateholamini u akutnom, tako da su patoloki
simptomi vezani za hiperprodukciju glukokortikoida.

9. Homeostaza kalcijuma i fosfata

Kalcijum uestvuje u izgradnji kostiju, egzocitozi, kontrakcijama, prostiranju akcionih
potencijala, delovanju enzima i unutarelijskoj signalizaciji. Fosfati su bitni kao energetski izvor
(ATP) i uestvuju u izgradnji kostiju (hidroksiapatit). Koncentracija kalcijuma je regulisana preciznije
od koncentracije fosfata.
Promet kalcijuma i fosfata
U digestivnom sistemu
U ljudskom organizmu nalazi se proseno oko 1kg kalcijuma. Od toga, samo jedan deo je
dostupan za upotrebu u elijskim procesima. Mirujua koncentracija u eliji je 100nM, ali se brzo
moe poveati do 1um. U eliju ne moe ui kalcijum koji je vezan za proteine (41%), ve jonizovani
kalcijum (50%) ili kalcijum kompleksiran sa fosfatima i citratima (9%). Svega oko 1g od ukupne
koliine kalcijuma je dostupno za ulazak u eliju.
Glavni izvor Ca je ishrana. U normalnim uslovima, nivo unosa i ekskrecije fecesom su
priblino isti. Kalcijum koji se u toku dana mobilie iz kostiju se uglavnom i vrati u njih.
Kalcijum moe da se apsorbuje iz digestivnog sistema ili da se reapsorbuje iz urinarnog
sistema. U digestivnom sistemu, Ca pasivno ulazi u elije pratei gradijent koncentracije. Po ulasku,
vezuje se za Ca-vezujui protein to smanjuje njegovu efektivnu koncentraciju i odrava gradijent
koncentracije. Kada doe do bazalne membrane enterocita, primarnim (ATPaza) i sekundarnim
(Na-antiport) aktivnim transportom se izbacuje u intersticijum.
Fosfati ulaze u eliju preko kotransportera, ali nain izlaska iz enterocita i tubulocita nije
precizno definisan
U kostima
U kostima se nalaze osteoklasti (razgradnja), osteoblasti (izgradnja kostiju) i osteociti
(funkcionalno inertne). Za mobilizaciju Ca je neophodna aktivnost osteoklasta. Za aktivaciju
osteoklasta potrebno je da se on prepozna sa osteoblastom: osteoblast na povrini elije eksprimira
RANKL (receptor activator of nuclear factor-B ligand, takoe poznat kao ODF faktor
diferencijacije osteoklasta i ligand za osteoprotegerin), za koji se vezuje receptor koji se nalazi na
osteoklastima. Osteoklasti se aktiviraju nakon vezivanja receptora i liganda, i ovime se osigurava da
postoji sistem za reparaciju delova kostiju koje su razgraene delovanjem osteoklasta. Postoji
balans izmeu stope izgradnje i razgradnje kostiju (remodeliranje kostiju). Ovaj balans se ostvaruje
pomou osteoprotegerina, koji se vezuje za RANKL i time onemoguava njegovo vezivanje za
RANK na osteoklastima, odnosno aktivaciju osteoklasta (estrogeni omoguaju ekspresiju
osteoprotegerina osteoporoza u menopauzi).

18
 Osteoklasti se integrinima privruju za povrinu kosti, to stvara mikrosredinu u kojoj moe
da se regulie pH. Niska pH vrednost (~4) dovodi do omekavanja kostiju, i tada hidroksiapatit
moe da se razgradi, aktiviraju se enzimi osteoklasta i dolazi do preuzimanja Ca, Pi i drugih
supstanci lociranih u razgraenom delu (npr. alkalne fosfataze njeno povieno prisustvo u krvi je
indikator intenzivne razgradnje). Preuzete supstance se transportuju do antiresorptivne strane i
izbacuju u vanelijsku tenost.
U urinarnom sistemu
Promet u bubrezima je slian prometu u enterocitama, sa razlikom u tome to se od
proksimalnog do distalnog kraja nefrona menja udeo transelijskog i paraelijskog transporta
kalcijuma. U proksimalnim tubulima, kalcijum prolazi izmeu elija (pasivno) ili kroz elije
(transporterima). 65% Ca se vraa na nivou proksimalnih tubula, i to 80% paraelijskim
transportom. U uzlaznom delu Henleove petlje se vraa oko 25% Ca, istim mehanizmima, ali
podjednako transelijskim i paraelijskim transportom. U distalnim izuvijanim kanaliima vraa se
jo 8% Ca, i to iskljuivo transelijski. Tu najvie dolazi do delovanja hormona (aldosteron).
Transport fosfata je isti kao u digestivnom sistemu.
Hormonska regulacija koncentracije kalcijuma i fosfata
Znaajni hormoni su parathormon, vitamin
D, i kalcitonin (koji ima suprotno dejstvo).
Parathormon deluje pozitivno na resorpciju
kalcijuma iz kostiju i reapsorpciju u bubrezima, a
smanjuje reapsorpciju fosfata. Signal za njegovo
oslobaanje su sniena koncentracija Ca, a
poviena koncentracija Pi. Parathormon utie i na
prevoenje neaktivnog vitD u aktivni vitD3 koji
deluje na poboljavanje usvajanja Ca iz digestivnog
sistema (to parathormon ne radi). Vitamin D se
razlikuje od parathormona i po tome to u
bubrezima utie na reapsorpciju fosfata (dok ih
parathormon izbacuje), a slini su po tome to oba
deluju pozitivno na resorpciju kalcijuma iz kostiju.
Primarno dejstvo parathormona je na kosti i
bubrege, a vitamina D na kosti i digestivni sistem.
Vitamin D takoe potpomae transkripciju CBP (Ca
binding protein).

Parathormon (PTH)
Paratiroidne lezde. PTH se sintetie u
paratiroidnim lezdama. Paratiroidne lezde se
nalaze uz tiroidnu i kod oveka ih ima 2 para.
Graene su uglavnom od glavnih elija, a takoe
sadre vezivno tkivo, krvne sudove i oksifilne elije.
Sinteza. Sintetie se u formi preprohormona, gubi signalnu sekvencu pre ulaska u ER
(prohormon), a zatim i jo nekoliko pri pakovanju u vezikule (hormon od 84AK). Pokazalo se da i
sam NTD moe biti aktivan (34AK). 10% prisutnog parathormona je u intaktnoj formi, 10% su NTD,
a 80% neaktivni CTD. NTD imaju kratak poluivot (4-20 min) a CTD dugaak, pa se za klinika
merenja koristi CTD. Cepanje intaktnog hormona na NTD i CTD zapoinje jo u vezikulama, a
nastavlja se u perifernim tkivima.
Regulacija oslobaanja. Sniena koncentracija Ca i poviena koncentracija Pi deluju
pozitivno na oslobaanje PTH. PTH onda u bubrezima vraa Ca, izbacuje Pi. a u kostima pomou
osteoklasta mobilie Ca, to dovodi do poveanja koncentracije Ca. U bubrezima, PTH takoe

19
aktivira vitamin D, koji deluje pozitivno na usvajanje Ca iz digestivnog sistema i kostiju, ali utie
pozitivno i na usvajanje Pi.
Receptori na elijama paratiroidnih lezda registruju poveavanje koncentracije Ca i prekida
se oslobaanje PTH (ne i sinteza).
Prekida se i delovanje vitamina D, jer
ga PTH vie ne aktivira. Vitamin D
takoe deluje na elije paratiroidne
lezde kao steroidni hormon, ulazi u
eliju i inhibira ekspresiju gena za
PTH.
Mehanizam oslobaanja. Na
elijama paratiroidnih lezda postoji
Ca-senzitivni receptor za Ca spregnut
sa Gq. Dolazi do mobilizacije
unutarelijskog Ca, to inhibira
egzocitozu PTH. Ukoliko nema
dovoljno Ca, nema aktivnosti Gq i
egzocitoza nije inhibirana pa dolazi do sekrecije PTH.
Fizioloki efekti. Na ciljnim elijama nalaze se
receptori za PTH spregnuti sa Gs. Ima vie receptora, ali
se efekti uglavnom ostvaruju preko PTHR1, koji pored
PTH vezuje i PTHrP (PTH related protein) koji sintetiu
elije kancera. Zbog ovoga se kod mnogih tumora
primeuje hiperkalcemija; razlozi za poviene potrebe
tumorskih elija za Ca su nepoznati.
1. Efekti u bubrezima. Parathormon stimulie
reapsorpciju Ca u distalnim tubulima (transelijski
transport Ca), tako to PKA fosforilie TF za
transportere (pasivni transport, luminalna strana),
ATPaze i kotransportere (na intersticijalnoj strani).
U proksimalnim tubulima utie i na internalizaciju i
razgradnju kanala za Pi.
2. Efekti u kostima. Dovodi do ekspresije RANKL i time omoguava aktivaciju osteoklasta.
3. Ne vri funkciju u digestivnom sistemu.

20
 Poremeaji.
1. Primarni hiperparatioridiziam tumori i hiperplazije
2. Sekundarni hiperparatiroidizam smanjenje vitamina D, poremeaj koncentracije Ca
3. Hipoparatiroidizam uklanjanje lezde, dovodi do hipokalceminog tetanusa
4. Pseudohipoparatiroidizam tip I opta rezistencija na PTH, TSH, LH i FSH, tip II bubrena
rezistencija na PTH

Vitamin D
Sinteza. Prekursori vitD su holekalciferol, koji nastaje u koi dejstvom UV zraenja, i
ergokalciferol koji dolazi iz hrane. Ova dva prekursora se hidroksiluju u jetri u 25-OH vitamin D, koji
slui kao neaktivni rezervoar vitD. 25-OH vitD se aktivira u bubrezima: delovanjem PTH dolazi do
hidroksilacije, nastaje 1,25-OH vitD (kalcitriol). Ukoliko nije potreban, dolazi do inaktivacije
hidroksilacijom u 24,25-OH vitD.
Efekti. Utie na reapsorpciju Ca iz kostiju, digestivnog i urinarnog sistema. Smanjuje sintezu
PTH. Poveava reapsorpciju Pi u enterocitama.
Pozitivan uticaj na apsorpciju Ca i Pi u enterocitama ostvaruje stimulacijom proizvodnje CBP
i transportnih proteina za Ca i Pi (i na luminalnoj i na intersticijalnoj strani).
Na kosti deluje direktno i indirektno. Direktno stimulie aktivaciju osteoklasta, a indirektno
utie na kosti preko poveanja koncentracije Ca pri visokoj koncentraciji Ca smanjena je
koncentracija PTH, pa su osteoblasti aktivniji od osteoklasta, to pozitivno utie na mineralnu
gustinu kostiju.
Poremeeni nivoi vitamina D.
1. Prekomerna koliina: kalcinoze (kalcifikacija mekih tkiva), taloenje Ca i Pi u bubrezima,
poveanje koncentracije Ca u plazmi (srane aritmije). Mogue je imati prekomernu koliinu vitD
jer je liposolubilan to mu omoguava taloenje.
2. Nedostatak: hipokalcemija, deformiteti kostiju kod dece rahitis (savijanje kostiju), kod odraslih
osteomalacija (krtost kostiju)
Kalcitonin
Sinteza. Kalcitonin se sintetie u parafolikularnim elijama tiroidne lezde i smanjuje
koncentraciju Ca u plazmi, pre svega blokiranjem njegove reapsorpcije u bubrezima. U elijama
CNSa se sa istog gena sintetie CGRP (calcitonin gene regulated protein), koji je slian kalcitoninu i
dejstvo mu nije sasvim rasvetljeno.
Efekti. Tiroidektomisani (a time i paratiroidektomisani) ljudi nemaju poremeaj kalcitonina.
Takoe, poremeaji koji dovode do hiperprodukcije kalcitonina ne dovode do poremeaja
koncentracije Ca. Smatra se da je kod ljudi dolo do znaajne redukcije efektivnosti kalcitonina; ovaj
hormon je znatno znaajniji kod morskih ivotinja (naglaeniji znaaj osmoregulacije generalno).
Ipak, kalcitonin moe da se koristi u terapiji hiperkalcemije.

21
 Dodatni regulatori metabolizma kostiju i Ca

Ontogenetska dinamika homeostaze Ca i Pi

U detinjstvu i pubertetu se Ca intenzivno ugrauje u kosti, poveana je koliina Ca koji se
troi za ugradnju u skeletni sistem. Poetkom () ili krajem puberteta (m) dolazi do smanjenja
prirasta kostiju, jer se tada kod oba pola pod uticanjem estrogena inhibira rast simfize kostiju.
Maksimum kotane mase oba pola dostiu izmeu 17. i 23. godine ivota, nakon ega se smanjuju,
pogotovo kod ena u menopauzi.
U trudnoi i laktaciji se poveava mobilizacija Ca iz skeleta i apsorpcija iz creva. Neophodna
suplementacija vitaminom D.

10. Polni steroidi mujaka

Polni dimorfizam
Postojanje polnog dimorfizma omogueno je genetikim razlikama. Postoji genotipski pol,
definisan polnim hromozomima. Primarne polne karakteristike su gonade, odreene genima na
polnim hromozomima. SRY region Y hromozoma omoguava razvoj testisa, a njegovo odsustvo
omoguava razvoj jajnika. Nakon razvijanja gonada, dolazi i do razvijanja primarnih, a zatim
sekundarnih polnih karakteristika
Poremeaji polnog dimorfizma
1. Tarnerov sindrom (45, X0) razvijeni testisi, delimino razvijeni jajnici
2. Pravi hermafroditizam (46, XX) muki i enski polni organi
3. Nedostatak ili nefunkcionalnost SRY (46, XY) nepotpuno razvijeni testisi
4. Pseudohermafroditizam jedan tip gonada, morfoloke karakteristike oba pola
Morfoloke i histoloke karakteristike mukog reproduktivnog sistema
Primarni muki polni organi su testisi. Oni na povrini imaju vezivnu kapsulu (tunica
albuginea), koja na jednoj strani zadebljava u mediastinum testisa. Od mediastinuma polaze sete
testisa, koje ograniavaju piramidalne odeljke testisa. U piramidnim odeljcima se nalaze semeni
kanalii (1-4 po odeljku). Semeni kanalii imaju bazalnu laminu i vieslojni epitel graen od
germinativnih i Sertolijevih elija. Kanalii se na krajevima suavaju i grade mreu, rete testis, koja
se spaja sa glavom epididimisa. Epididimis je cev duine 4-5m, debljih zidova, koja se nastavlja u
semevod. Pre nego to se ulije u uretru, semevod se proiruje u ampulu koja prima sekrete
akcesornih lezda (bulbouretralne lezde, semene kesice i prostata).

22
 Razvie mukog reproduktivnog sistema
Embrion u poetku razvoja ima paramezonefronske (Milerove) i mezonefronske (Volfove)
kanale. Od Volfovih kanala nastaju akcesorne lezde, epididimis i semevodi, a od Milerovih jajovodi,
uterus i gornja treina vagine.
Alfred Jost (1953.) vrio je eksperimente na embrionima zeeva:
1. Vrio je kastraciju mujaka pre sazrevanja Volfovih kanala, a zatim ih vraao u matericu da
nastave razvie. Tako dobijene jedinke imale su enske primarne polne karakteristike.
2. enke kastrirane u istom periodu razvijale su se u enke. Jost je na osnovu toga zakljuio da
su testisi neophodni za razvoj mukih primarnih polnih karakteristika, dok jajnici nisu
neophodni za razvie enskih primarnih polnih karakteristika.
3. Nakon toga, Jost je izvrio novi eksperiment gde je u istom periodu uklonio samo jedan
semenik: tada bi se razvijali enski polni organi sa strane gde je uklonjen semenik, a muke
sa strane gde nije. Ovo govori o tome da semenik oslobaa neku supstancu koja parakrino
inhibira razvie Milerovih kanala i enskog polnog sistema.
4. U jo jednom nizu eksperimenata, Jost je kastrirao mujake uz dodatak testosterona, to je
dovelo do raanja pravih hermafrodita testosteron je doveo do razvia testisa, ali je
odsustvo kasnije otkrivenog antimilerovog hormona (AMH) iz Sertolijevih elija testisa
onemoguilo regresiju Milerovih kanala, dovodei do razvia i enskih polnih organa.
Pretpostavlja se da AMH deluje direktno na mezenhimske elije Milerovih kanala dovodei
do apoptoze, ali mehanizam jo nije sasvim rasvetljen.
Regulacija funkcije testisa
Funkcija testisa regulisana je pomou GnRH iz
hipotalamusa. GnRH se oslobaa u pulsevima preko
Gq proteina, uestaliji pulsevi dovode do oslobaanja LH,
a rei do oslobaanja FSH. Ovi gonadotropini deluju na
ciljne elije preko Gs, ultimativno dovodei do poveanja
ekspresije gena za STAR i citohrom P450scc.
FSH dolazi do Sertolijevih elija i dovodi do
sinteze androgen-vezujueg proteina, AMH tokom
embriogeneze, i inhibina B. Inhibin B negativnom
povratnom spregom smanjuje proizvodnju FSH.
LH dolazi do Lejdigovih elija, koje oslobaaju
testosteron. U perifernim tkivima testosteron nailazi na
aromatazu koja ga konvertuje u estradiol, a estradiol je u
negativnoj povratnoj sprezi sa hipofizom i
hipota
lamus
om,
pa se smanjuje luenje FH i GnRH.
Prolaktin inhibitorno deluje na
oslobaanje GnRH. Hiperprolaktinemija shodno
tome izaziva hipogonadizam.
Biosinteza testosterona i estradiola
Pregnenolon se konvertuje u
progesteron, koji se posle konvertuje u razliite
vrste androgena. Sintetie se i testosteron, koji
se oslobaa iz Lejdigovih elija, i aromataza u
perifernim tkivima (najvie u belim adipocitima)
pretvara u 17-estradiol. U pojedinim tkivima se
eksprimira 5-reduktaza, koja testosteron
pretvara u mnogo potentniji dihidrotestosteron

23
(DHT). DHT manjim delom ulazi u cirkulaciju, a veim ispoljava efekte u samim elijama u kojim
nastaje (intrakrino). Vezuje se za iste receptore kao i testosteron, ali za njih ima vei afinitet. Postoje
2 tipa 5-reduktaze: tip I je aktivan celog ivota, a tip II samo tokom puberteta, kada je zaduena za
ispoljavanje sekundarnih polnih karakteristika.
U perifernim tkivima nastaju estrogeni, od kojih je najpotentniji estradiol. Manje potentan je
estron, a estriol je potpuno fizioloki neaktivan.
Sinteza estradiola u testisima
Veina estradiola kod mukaraca nastaje dejstvom aromataze u perifernim tkivima, ne samo
od estradiola, ve i od slabih androgena koji nastaju u nadbubrenim lezdama.
Oko 20% estradiola u cirkulaciji mukaraca nastaje u testisima. Izmeu Lejdigovih i
Sertolijevih elija postoji krvno-testisna barijera kroz koju steroidi lako prolaze: kada Lejdigova elija
(usled dejstva LH) sintetie testosteron, jedan deo dolazi do Sertolijevih elija. Dejstvom FSH se u
Sertolijevim elijama sintetiu androgen-vezujui protein (ABP), aromataza i faktori rasta koji utiu
na razvoj i funkciju Lejdigovih elija. Aromataza iz Sertolijevih elija konvertuje testosteron u
estradiol, koji moe da se vrati u Lejdigove elije i po principu negativne povratne sprege sprei
dalju sintezu testosterona.
Takoe, ovako nastali estradiol moe
da ue u cirkulaciju i ispoljava efekte:
spreavanje rasta dugih kostiju na kraju
puberteta, stimulacija ekspresije
osteoproteogerina, efekti na CNS, KVS...
ABP sintetisan u Sertolijevim elijama
izlazi u lumen semenih kanalia, gde
koncentruje testosteron i obezbeuje
optimalne uslove za sazrevanje
spermatozoida.
Transport testosterona
Vezuje se za SHBG (sex hormone binding globulin) koji se proizvodi u jetri i kod mujaka i
kod enki. Pored toga, vezuje se i za albumin i za ABP. ABP i SHBG su proizvodi istog gena, ali se
ABP nalazi iskljuivo u testisima.
Mehanizam delovanja polnih steroida mujaka
Testosteron ulazi u eliju, nailazi na aromatazu i
nastaje estradiol. Estradiol moe da deluje endokrino ili
intrakrino. Osim toga, testosteron moe i da se redukuje u
DHT. Pored testosterona, u elijama mogu delovati i
androgeni kore nadbubrene lezde.
Receptori za testosteron nalaze se u citoplazmi
vezani za HSP. HSP se odvajaju nakon vezivanja hormona,
receptori dimerizuju i vezuju se za promotore.
Nedavno je otkriveno da postoje membranski
receptori koji mogu da prepoznaju i veu SHBG, a zatim
aktiviraju sekundarne glasnike.
Efekti hormona
Testosteron utie na razvoj Volfovih kanala i drugih
embrionalnih struktura, promene koje nastaju u pubertetu, ima anabolike efekte na miie i
promovie eritropoezu. Stimulie spermatogenezu i utie na libido.
DHT dovodi do ispoljavanja elavosti karakteristine za mukarce (uz genetsku
predispoziciju), dovodi do sputanja testisa iz trbune duplje u skrotum.
Estradiol zaustavlja rast kostiju i prevenira osteoporozu. Putem negativne povratne sprege
regulie sekreciju GnRH.

24
 Efekti tokom embriogeneze
Sistem hipotalamus-hipofiza
nije funkcionalan tokom razvia
Volfovih kanala, tako da tada na
luenje testosterona utie placentalni
hCG, koji je gotovo identian LH.
Gen za AMH je jedan od
najranije aktivnih gena ukljuenih u
razvoj polnog dimorfizma.
Efekti tokom puberteta
Hipotalamus-hipofiza sistem
se aktivira tek u pubertetu. Ne zna se
ta ga aktivira, ali postoji netana
pretpostavka da je to leptin. Aktivacija
sistema manifestuje se pojaanom
pulsnom sekrecijom GnRH, pa
pulsnom produkcijom LH (prvo nou a zatim i danju). Pojaava se produkcija slabih androgena kore
nadbubrene lezde bez uticaja ACTH. Poveava se produkcija GH, koji zajedno sa testosteronom
deluje anaboliki. Ispoljavaju se sekundarne polne karakteristike.
Efekti u kasnijem ivotu
Optimalna koncentracija testosterona u kasnijem ivotu opada, a dolazi i do poveane
produkcije SHBG koji ga vezuje i time mu onemoguava aktivnost. Na kraju dolazi do andropauze,
koju karakteriu isti simptomi kao i menopauzu.
Metabolizam steroidnih hormona
Testosteron, DHT i estradiol mogu da se konvertuju u neaktivne oblike androsteron i neka
druga jedinjenja. Estradiol se konvertuje u estriola i kateholestrogena.
Da bi postali hidrosolubilni i ekskretovali se, steroidni hormoni se u jetri konjuguju sa
sulfatima i glukuronidima.
Poremeaji
1. Hipogonadizam: primarni (odsustvo ili disfunkcija testisa) i sekundarni (hipogonadotropni)
2. Hipergonadizam: primarni (kancer testisa, hipogonadotropni) i sekundarni (hipergonadotropni)
Hiperprolaktinemija uvek izaziva hipogonadizam.
esti poremeaji: kriptorhidija (nesputanje testisa u skrotum), hipogonadizam, Klinefelterov
sindrom, ginekomastija, tumori, neplodnost, impotencija.

11. Polni steroidi enki

enski reproduktivni sistem
Primarni enski polni organi su jajnici.
Od jajnika polaze jajovodi koji se spajaju sa
matericom. Mlene lezde su takoe pod
uticajem enskih polnih hormona. Jajovodi,
materica i gornja treina vagine nastaju od
Milerovih kanala.
Jajnici u sri imaju vezivno tkivo, a na
periferiji folikule u razliitim stadijumima razvoja.
Prvi stadijum razvia folikula je primordijalni
folikul, zatim postoje primarni, sekundarni i
tercijarni, a posle njih zreli Grafov folikul
(ovulacija). Kada doe do prskanja folikula,
formira se uto telo koje lui hormone. Ukoliko

25
ne doe do oplodnje, formira se corpus albicans koji ostaje na povrini jajnika. Funkcionalna
endokrina jedinica jajnika je folikul. Folikul sintetie estrogene i progestine u razliitom odnosu u
toku sazrevanja: 1) folikularna faza (preovladava FSH), 2) ovulacija, 3) luteinska faza (preovladava
LH). Folikulskoj fazi jajnika odgovara proliferativna faza ciklusa endometrijuma (zadebljavanje
endometrijuma), koja se deava usled delovanja estradiola. Drugi deo ciklusa endometrijuma je
sekretorna faza, koja se deava pod uticajem progesterona, i tada elije endometrijuma skladite
glikogen. Na kraju ciklusa, ukoliko ne doe do oploenja, dolazi do involucije utog tela i ukidanja
sekrecije progesterona, zbog ega endometrijum propada.
Regulacija aktivnosti endokrine funkcije gonada
Hipotalamus oslobaa GnRH u pulsevima, i od frekvencije pulseva zavisi da li e se iz
hipofize oslobaati FSH ili LH. FSH deluje na granulosa elije folikula, to dovodi do sinteze
steroidnih hormona. Granulosa elije sintetiu i aktivine i inhibine koji su u sprezi sa hipofizom, i
utiu samo na oslobaanje FSH. Estrogeni i progestini deluju (uglavnom) negativnom povratnom
spregom na hipofizu i hipotalamus.
Sredinom ciklusa jajnika postoji i pozitivna povratna sprega izmeu estradiola i LH, da bi se
omoguila dovoljno visoka koncentracija LH za ovulaciju.
Hormoni enskog reproduktivnog sistema
1. Estrogeni (estradiol, estron, estriol)
2. Androgeni: nadbubrene lezde (dehidroepiandrosteron, androstendion), jajnici (androstendion,
testosteron), periferna tkiva (testosteron, 70% ukupne koliine androgena), mala koliina DHT
3. Progesteron
4. Inhibini A i B
5. Aktivin i folistatin (vezuje aktivin, inhibitorno dejstvo na oslobaanje FSH)
Razvoj folikula
Oko 8. nedelje embrionalnog razvia postoji ve oko 600k oocita okruene jednim slojem
niskoprizmatinih granulosa elija primordijalni folikuli. Uz pomo LH, FSH i estradiola,
primordijalni folikul sazreva u primarni. Estrogeni tada dolaze iz placente. U primarnom folikulu,
granulosa elije su deblje nego u primordijalnom.
Za razvoj sekundarnog folikula nisu potrebni hormoni, i oni se razvijaju od roenja do
puberteta. Sekundarni folikuli su okrueni veim brojem slojeva granulosa elija, a oko njih su
slojevi theca elija.
Po nastupanju puberteta, u svakom menstrualnom ciklusu angauje se 5-12 sekundarnih
folikula, od ega samo jedan sazreva do stupnja tercijarnog, i na kraju Grafovog folikula. Mehanizmi
koji dovode do atrezije ostalih folikula nisu razjanjeni, ali se pretpostavlja da ulogu ima estradiol
koji se sintetie u samom folikulu.
U ranom tercijarnom folikulu formira se upljina, antrum, spajanjem vie manjih upljina.
Time nastaje Grafov folikul.
Na kraju, dolazi do prskanja sloja granulosa i theca elija i oslobaanja jajne elije u jajovod.
Dinamika oslobaanja gonadotropina i hormona jajnika tokom menstrualnog ciklusa
U poetku ciklusa,
koncentracija LH je niska, a zatim
raste i dostie maksimum 24h
pred ovulaciju. Prvobitni porast
koncentracije LH uzrokovan je
samo koliinom sekretovanog
hormona, ne i frekvencijom
sekrecije. Poveana frekvencija
oslobaanja LH deava se
sredinom ciklusa, i koincidira sa
pikom oslobaanja estradiola
pik koncentracije estradiola

26
omoguava dostizanje maksimuma koncentracije LH, to omoguava ovulaciju (pozitivna povratna
sprega).
Nakon ovulacije, LH vri luteinizaciju preostalih elija folikula. U postovulatornom delu
ciklusa pojaano se oslobaa progesteron. U poslednjem delu ciklusa, dolazi do porasta
oslobaanja progesterona i estradiola, i oni zajedno negativnom povratnom spregom deluju na
oslobaanje LH i FSH. Ukoliko nije dolo do oploenja nastupa menstruacija.
Oralni kontraceptivi odravaju niu koncentraciju LH u cirkulaciji. Nia doza LH je dovoljna
da suprimira oslobaanje estrogena potrebnih za pozitivnu povratnu spregu, ali nije dovoljno visoka
da dovede do ovulacije. Postoje i progesteronski kontraceptivi, koji manje efikasno spreavaju
ovulaciju ali menjaju mukozu endometrijuma i inhibiraju implantaciju.
Posle ovulacije se poveava koncentracija inhibina, koji smanjuju oslobaanje FSH i LH.
Sinteza progestina i estrogena
Za indukciju
sinteze neophodni
su STAR i citohrom
P450scc. Formiraju
se androgeni i
aromatizuju u
estrogene.
Tokom
folikulske faze,
granulosa elije
ispoljavaju receptore
za FSH, a theca
elije za LH. U ovom
delu ciklusa,
unutranji deo
folikula nije dobro prokrvljen, tako da su theca elije (iako se nalaze spolja) u bliem funkcionalnom
kontaktu sa jajnom elijom, jer je samo njima omogueno preuzimanje holesterola iz krvotoka.
Theca elije konvertuju holesterol u pregnenolon, a zatim progesteron. Od progesterona mogu da
formiraju androgene (androstendion ili testosteron), ali nemaju aromatazu koja bi omoguila
nastanak estrogena. Hormoni koje su sintetisale theca elije prolaze do granulosa elija, koje imaju
aromatazu, i tek u njima dolazi do sinteze estrogena.
Pod delovanjem visoke koncentracije LH pred ovulaciju, dolazi do poveanja receptora za
LH na granulosa elijama i urastanja krvnih sudova dublje u folikul i bolje prokrvljenosti granulosa
elija. Pred ovulaciju, stoga, i granulosa elije mogu da preuzmu holesterol i od njega sintetiu
progesteron. One ne mogu da od progesterona sintetiu androgene, tako da u drugom delu ciklusa
dominira progesteron, ali se usled komunikacije sa theca elijama nastavlja i sinteza estradiola.
Pre menopauze, ovako nastaje 95% estradiola, a u menopauzi sinteze estradiola gotovo
nema. U predadolescentskom dobu koncentracija estradiola je nedetektabilna. Najvia
koncentracija estradiola je tokom trudnoe.
Transport i metabolizam estrogena i progestina
Kao i svi steroidi, transportuju se vezani za proteine estradiol se vezuje za albumin i
SHBG, a progesteron samo za albumin.
Efekti estrogena
Receptori za estrogene su najveim delom locirani u
jedru, mada ih ima i u citoplazmi. Vezani su za HSP, nakon
vezivanja hormona HSP se odvajaju, receptori dimerizuju,
vezuju se za ERE (estrogen response elements) i dolazi do
modulacije transkripcije.

27
 U prvoj fazi ciklusa, kada dominira estradiol, dolazi do proliferacije endotela uterusa.
Osnovni efekti estrogena su proliferativni, tako da su oni i faktor rizika za razliite tumore. Pored
toga, estrogeni deluju i kardioprotektivno, i utiu pozitivno na produkciju proteina jetre.
Efekti progesterona
Deluje preko receptora tipa A ili B. Estrogen poveava broj receptora za progesteron.
Progesteron je karakteristian za drugu, luteinsku fazu ciklusa jajnika, odnosno sekretornu
fazu ciklusa endometrijuma. Progesteron menja metabolizam elija endometrijuma, dovodi do
skladitenja glukoze i sekretorne aktivnosti. Ustanovljeno je da do implantacije embriona dolazi u
vremenskom prozoru od 24h kada je broj receptora za progesteron na endometrijumu smanjen.
Progesteron je dominantan u trudnoi, kada inhibicijom usvajanja kalcijuma dovodi do
smanjenja kontraktilnosti miometrijuma, ime spreava prevremeni poroaj. Tokom trudnoe,
kontraktilnost ne zavisi od oksitocina sve do poslednjeg trimestra, kada dolazi do pojaanog
oslobaanja i pojaane ekspresije receptora. Poroaj je mogu i bez oksitocina, u kom sluaju je
tei. U trudnoi, progesteron takoe spreava delovanje adrenalina preko receptora, i spreava
sintezu prostaglandina.
Endokrina funkcija placente
Placenta ima nutritivnu, respiratornu i
imunsku funkciju. Poinje da sintetie
progesteron i estrogen oko treeg meseca
trudnoe, kada prestane da funkcionie uto
telo (inae prestane da funkcionie oko 2
nedelje posle ovulacije).
Prvi hormon koji sintetie placenta je
hCG, koji odrava funkcionalnost utog tela.
On takoe regulie produkciju testosterona u
Lejdigovim elijama fetusa.
Placenta takoe sintetie hPL, koji
lokalno modulie metabolizam majke, a
modulie i razvoj i metabolizam fetusa. On
stimulie i produkciju prolaktina, ali tokom
trudnoe ne dolazi do laktacije jer
progesteron spreava laktogenezu.
Od 6. meseca trudnoe, hipofiza
majke ne oslobaa GH umesto toga,
placenta oslobaa humani faktor rasta (hGH) koji ima lokalno dejstvo.
Placenta oslobaa i estrogene, najvie estriol. Oslobaa i razliiti peptide karakteristine za
hipogizu i hipotalamus (TRH, CRH, GnRH, ACTH, somatostatin)
Placenta ne moe da sintetie holesterol, i mora da ga preuzima iz tela majke. Od
holesterola sintetie progesteron, koji ulazi u cirkulaciju majke i delimino fetusa. Placenta ne moe
da sintetie androgene od progesterona, pa se androgeni sintetiu u nadbubrenim lezdama
fetusa (bez obzira na pol). Kada se u nadbubrenim lezdama sintetiu slabi androgeni, da bi se
spreila maskulinizacija fetusa dolazi do konjugacije sa sulfatima. Konjugovani androgeni prolaze
kroz placentu, placenta uklanja sulfate i vri aromatizaciju do estriola. Placenta i fetus proizvode
slabe estrogene i slabe androgene da bi se omoguio prikladan razvoj polnih karakteristika fetusa
(da bi se izbegla feminizacija/maskulinizacija).
Endokrina kontrola poroaja
Pri poroaju, smanjuje se koncentracija progesterona, to dovodi do boljeg elektrinog
povezivanja miometrijuma. Poveava se koncentracija ACTH i glukokortikoida, ali se ne zna da li to
ima znaajnu ulogu. Prostaglandini i oksitocin pomau vazokonstrikciju, a relaksin oputa vaginalne
miie i omekava simfizu pubinih kostiju.

28
 Endokrina kontrola laktacije
Osnovna funkcionalna jedinica mlene lezde je alveola; vie alveola se udruuje u
renjeve, a renjevi putem izvodnog kanala sprovode sintetisano mleko ka ampuli, koja se nalazi na
bradavici. U preadolescentnom periodu, mlene lezde nisu razvijene (postoje kratki kanalii i
nekolicina renjeva). Estrogeni, progesteron, prolaktin i insulin dovode do grananja kanala,
proliferacije sekretornih elija i razrastanja renjeva poveava se zapremina lezda i dolazi do
funkcionalnih promena. Na kraju perioda laktacije, dolazi do regresije mlenih kanala.

Promene u produkciji hormona tokom ivota

U pubertetu dolazi do nonih pulseva oslobaanja gonadotropina koji poveavaju
koncentraciju estradiola u cirkulaciji (isto kao kod mujaka; i ovde postoji pretpostavka da to inicira
leptin).
U menopauzi dolazi do smanjenja
produkcije hormona usled smanjenog broja
folikula. Zbog smanjene sinteze estrogena
i progesterona, dolazi do poveavanja
koncentracije gonadotropina, i to
prevashodno FSH (zato to je on u blioj
povratnoj sprezi sa folikulima). Smanjuje
se koncentracija inhibina. U cirkulaciji su i
dalje prisutni estrogeni, ali oni sada potiu
iz nadbubrenih lezda (estron) ili iz
perifernih tkiva (BMT) usled dejstva
aromataze.
Usled nedostatka estrogena u
menopauzi, moe doi do sranih aritmija,
smanjene mineralizacije kostiju,
bihevioralnih promena.

29