Colestasis en el lactante
1 Esteban Frauca Remacha, Gema Muoz Bartolo
Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid.
INTRODUCCIN
El trmino colestasis define la presencia de una
alteracin en el flujo biliar. Se caracteriza por la reten-
cin de bilirrubina, cidos biliares y otros componen-
tes de la bilis.
Los recin nacidos y lactantes sanos presentan
una alteracin de flujo biliar fisiolgica hasta que se
completa la maduracin anatmica y funcional del
hgado en la vida posnatal. Esa inmadurez justifica
que las enfermedades hepticas que inciden a esa edad
desencadenen ictericia como principal manifestacin
clnica y que patologas extrahepticas de suficiente
gravedad (shock, cardiopata, sepsis, etc) puedan ir
acompaadas de una colestasis en el recin nacido o
lactante.
El trmino colestasis del lactante se refiere a
un sndrome clnico comn de ictericia e hipocolia
que motiva la consulta mdica y en el que debe inves-
tigarse la hepatopata causal. El diagnstico diferen-
cial de las distintas entidades puede ser difcil ya que
a menudo se solapan los rasgos clnicos, bioqumicos
e histolgicos.
Aunque no puede generalizarse debido a la diver-
sidad de causas de enfermedad colesttica en el nio,
algunas de ellas susceptibles de un tratamiento eficaz,
debe considerarse que no son procesos benignos ya
que la mayora ocasionan disfuncin heptica crni-
ca, con alteracin de la calidad de vida o necesidad
de trasplante heptico.
DEFINICIN
Sndrome de disfuncin heptica con alteracio-
nes en el flujo biliar, definido analticamente por ele-
vacin de cidos biliares sricos y de bilirrubina direc-
ta (> 2 mg/dl).
PRESENTACIN CLNICA
Cuadro de ictericia con decoloracin parcial (hipo-
colia) o total (acolia) de las deposiciones y coluria (es
necesario comprobarlas personalmente, no suelen ser
referidas). Bioqumicamente el rasgo diferencial es la
hiperbilirrubinemia directa o conjugada (bilirrubina direc-
ta mayor de 2 mg/dl o mayor del 20% de la cifra de bili-
rrubina total) junto con la elevacin de cidos biliares
en suero. Debe descartarse una colestasis, mediante deter-
minacin de la cifra de bilirrubina directa, en todo recin
nacido con ictericia prolongada (ms de 15 das).
En la mayora de las ocasiones son entidades que
debutan en perodo neonatal o durante el primer ao
de vida, bien por tener algunas de estas causas un tras-
fondo gentico o por cierta predisposicin (inma-
durez heptica anatmica y funcional) en el RN y lac-
tante al desarrollo de una colestasis ante determina-
das causas que en etapas posteriores de la vida no la
van a producir.
INCIDENCIA
Se observa colestasis neonatal en 1/5.000 RN. La
causa ms frecuente en nios con patologa neonatal
importante (prematuridad, etc.) sera la inmadurez
heptica asociada a diferentes noxas (cardiopata,
infeccin, ciruga, nutricin parenteral, etc). En el RN
o lactante sin patologa neonatal las causas ms fre-
cuentes son atresia biliar extraheptica, dficit de alfa-
1-antitripsina, sndrome de Alagille y CIFP (colesta-
sis intraheptica familiar progresiva).
CLASIFICACIN ETIOLGICA
Debido a esa cierta predisposicin del recin
nacido y lactante, ya referida, para desarrollar una
colestasis, son muchas las posibles entidades clnicas
178 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP
que la pueden producir. En este captulo nos referire-
mos fundamentalmente a aquellas de origen in-
trnsecamente heptico. En la tabla I se exponen las
causas principales de colestasis de inicio neonatal.
INMADUREZ HEPTICA ASOCIADA A
NOXA EXGENA O ENDGENA
Son muy numerosas las posibles causas pre-
disponentes:
Situaciones graves con hipoxia y/o hipoperfusin
heptica (cardiopata, shock ...).
Infecciones bacterianas (sepsis, ITU) por accin
directa de toxinas bacterianas (E. coli) sobre el
canalculo biliar o afectacin directa sobre el hga-
do o la va biliar (colecistitis, hidrops vesicular).
Txicos.
Colestasis asociada a fracaso intestinal depen-
diente de nutricin parenteral.
Obstruccin biliar (litiasis o bilis espesa) por
ciruga digestiva, frmacos (furosemida, ceftria-
xona), hemlisis, ayuno prolongado.
Alteraciones hormonales: panhipopituitarismo,
hipotiroidismo.
Cromosomopatas: trisomas 18, 21 y 22.
Infeccin connatal (TORCH, Lysteria, parvovi-
rus B19) o infeccin neonatal (herpes simple,
CMV, adenovirus, ECHO, Coxsackie...).
Perforacin espontnea de la va biliar.
Malformacin de la va biliar (quiste de coldoco).
Virus de la hepatitis B (se ha descrito la hepati-
tis coleststica a partir de los 45 das de vida en
hijos de madres con hepatitis crnica por virus B
y anti-HBe positivo) o virus de hepatitis A (raro).
Habitualmente existe relacin entre la gravedad
de la patologa asociada y el grado de disfuncin hep-
tica, y en general esta disfuncin tiene un buen pro-
nstico. A la colestasis propiamente dicha se aaden,
desde el punto de vista clnico, el resto de signos-
sntomas propios de las diferentes etiologas. La base
del tratamiento de este tipo de colestasis secundaria
es el de la causa que la desencadena.
HEPATOPATAS POR TRASTORNO
INTRNSECO (IDIOPTICO O GENTICO)
Las hepatopatas colestsicas ms frecuentes de
la edad infantil son de etiopatogenia desconocida. En
este grupo se incluyen la atresia biliar extraheptica
y las colestasis intrahepticas genticas. Aunque en
algunos casos de atresia biliar extraheptica se han
detectado histolgicamente signos compatibles con
un trastorno en la remodelacin de la placa ductal,
no hay datos que permitan considerar estas enfer-
medades como trastornos embriolgicos del hgado
o de la va biliar.
Atresia biliar extraheptica
Es un proceso inflamatorio que cursa con fibro-
sis y obliteracin progresiva de la va biliar extrahe-
ptica as como con lesin del parnquima heptico
y de la va biliar intraheptica. En su evolucin natu-
ral conduce a cirrosis precoz y ocasiona el falleci-
miento antes de los 3 aos de vida. Es la causa ms
habitual de colestasis crnica en la infancia y la indi-
cacin ms frecuente de trasplante heptico en nios.
El diagnstico precoz seguido de tratamiento quirr-
gico en las primeras semanas de vida mejora
sustancialmente el pronstico de la enfermedad.
Incidencia en Europa de 1/18.000 RN vivos. Etio-
loga desconocida. No hereditaria. Reconocidos dos
fenotipos clnicos, la forma embrionaria o sindrmi-
ca (10-20%) que asocia anomalas (poliesplenia, situs
inversus, malrotacin intestinal, porta preduodenal,
anomalas cardiolgicas y vasculares) y la forma peri-
natal o adquirida (80-90%) con dos mecanismos pato-
gnicos diferentes. En la embrionaria, se sugiere una
alteracin en la morfognesis de la va biliar causada
por anomalas en diferentes genes. En la perinatal, la
agresin al epitelio biliar por un insulto perinatal (viral
o no) desencadenara una respuesta inmune con desa-
rrollo progresivo de inflamacin y fibrosis de la va
biliar extraheptica, del parnquima heptico y de la
va intraheptica.
Cuadro clnico caracterstico con RN a trmino de
peso y aspecto normal que desarrolla ictericia con hipo-
acolia de inicio entre las 2 y 6 semanas de vida, con
hepatomegalia firme y posterior esplenomegalia y con
buen estado general. Suele existir una fase inicial en la
que las deposiciones todava tienen color antes de la
obliteracin completa de la va biliar. En la evolucin
espontnea, a partir de los 2-3 meses, van apareciendo
signos de hipertensin portal como esplenomegalia y
circulacin colateral visible. Progresivamente se va
 Colestasis en el lactante 179

TABLA I. Causas de colestasis neonatal.

1. Inmadurez heptica (nacimiento pretrmino)

2. Secundarias a afectaciones graves neonatales acompaadas de hipoxia o hipoperfusin
3. Secundarias a infecciones bacterianas (sepsis, urinaria) por accin directa colesttica de toxinas bacterianas
(ms en Gram negativos) o por comprometer la infeccin directamente el hgado y/o la va biliar (hidrops
vesicular, colecistitis)
4. Secundaria a txicos.
5. Colestasis asociada a fracaso intestinal dependiente de nutricin parenteral.
6. Secundaria a obstruccin biliar debida a bilis espesa-litiasis (nutricin parenteral, ciruga digestiva,
furosemida, ceftriaxona, hemlisis por isoinmunizacin u otra causa, fibrosis qustica, dieta absoluta
prolongada)
7. Secundaria a dficit hormonal (tiroideas, GH, cortisol)
8. Cromosomopatas: trisoma 21, 18 y 22
9. Malformaciones de va biliar: quistes de coldoco
10. Perforacin espontnea de va biliar
11. Hepatitis neonatal por infeccin congnita: TORCH, parvovirus B19, tuberculosis, Listeria
12. Hepatopata por infeccin viral postnatal:
Coxsackie, Echo, Adenovirus, varicela, citomegalovirus, herpes simple 1 y 2, herpes humano 6
Los virus clsicos de hepatitis no son causa de colestasis, salvo fallo heptico por VHB: hepatitis B (> 45
das de edad), hepatitis C (disfuncin pero no colestasis), hepatitis A
13. Hepatopata por trastorno intrnseco (idioptico, gentico):
Atresia biliar extraheptica: idioptica
Sndrome de Alagille: escasez ductal por mutacin JAG1 (cromosoma 20)
Colestasis intraheptica familiar progresiva (CIFP)
- CIFP1: defecto de ATPasa tipo P: alteracin en el trasporte aminofosfolpidos (mutacin
crosomosoma 18q2122)
- CIFP2: defecto BSEP: alteracin en el transporte de cidos biliares (mutacin cromosoma 2q24)
- CIFP3: defecto MDR3: alteracin en el transporte de fosfatidilcolina (mutacin cromosoma 7q21)
Error innato del metabolismo de cido biliar: ausencia de sntesis de cido biliar primario:
- Deficiencia de 3-hidroxi-5C2-7esteroide dehidrogenasa/isomerasa
- Deficiencia de 4-3-oxosteroide 5-reductasa
- Deficiencia de la enzima clivadora de 24,25 dihidroxicolanoico
Sndrome de hepatitis neonatal idioptica
Sndrome de escasez ductal no sindrmica
Otras colestasis: Zellweger (ausencia de peroxisomas), Aagenaes (colestasis noruega con linfedema),
colestasis de grupos tnicos definidos (indios americanos, esquimales)
Deficiencia de -1-antitripsina
Fibrosis qustica
Enfermedad de Niemann-Pick (colestasis neonatal en tipos A y C)
Otras enfermedades metablicas o idiopticas (la colestasis no es el sntoma gua principal sino fallo
heptico): tirosinemia, galactosemia, intolerancia hereditaria a fructosa, hemocromatosis neonatal,
enfermedad de Wolman, linfohistiocitosis hemofagoctica
180 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP
deteriorando el estado del nio a medida que se desa-
rrolla cirrosis e insuficiencia heptica. Sin tratamiento
hay un 100% de mortalidad antes de los 3 aos. El esta-
do nutricional se ve tambin muy afectado.
Analtica con signos de colestasis (aumento de
bilirrubina total y directa, GGT mayor de 300 UI/l),
elevacin moderada de transaminasas y sin coagu-
lopata.
Debido al cambio pronstico derivado del trata-
miento precoz es imprescindible en todo recin naci-
do la cuidadosa valoracin de una ictericia que se pro-
longue ms all de la segunda semana de vida, con la
idea de descartar un proceso coleststico obstructi-
vo antes de que las posibilidades de xito se vean con-
siderablemente mermadas.
Diagnstico. Debe considerarse siempre ante un
cuadro clnico sugestivo de acolia con hepatomega-
lia en recin nacido con ictericia. Apoyan su diagns-
tico la ausencia de excrecin intestinal en gammagra-
fa heptica (HIDA) previa administracin de
fenobarbital (5 mg/kg/da durante 3 das) y hallazgos
compatibles en biopsia heptica (colestasis, prolife-
racin ductal y fibrosis portal, la sensibilidad de la
biopsia heptica es del 99% y la especificidad del
92%; dado el carcter progresivo y dinmico de la
enfermedad, puede no ser muy valorable en fases pre-
coces). La fiabilidad diagnstica de la colangioRMN
est en evaluacin. El diagnstico de certeza se rea-
liza mediante la exploracin quirrgica por laparoto-
ma o laparoscopia con colangiografa intraoperato-
ria; la decisin de realizar dicha exploracin debe
tomarse en todo recin nacido que presente datos com-
patibles con atresia o acolia mantenida en el que no
se descarte claramente otra etiologa.
El tratamiento consiste en el tratamiento mdico
y nutricional habitual de la colestasis, el tratamiento
quirrgico (portoenteroanastomosis de Kasai) y el tras-
plante heptico. La supervivencia actual de la enfer-
medad es del 90%, el 80% de los pacientes requerir
un trasplante heptico a lo largo de su evolucin y el
50% lo necesitar por debajo de los 2 aos de edad.
La atresia de vas biliares representa la causa ms fre-
cuente de indicacin de trasplante heptico en nios.
El tratamiento mdico de sostn y el apoyo nutri-
cional es comn al resto de patologas que cursan con
colestasis crnica; se basa en la utilizacin de frma-
cos favorecedores del flujo biliar (fenobarbital, cido
ursodeoxiclico), vitaminas liposolubles, extractos
pancreticos, as como en la prevencin y tratamien-
to de las infecciones intercurrentes y las complicacio-
nes derivadas de la afectacin de la funcin heptica.
La portoenteroanastomosis (tcnica de Kasai)
consiste en la anastomosis trminolateral de un asa
yeyunal en Y Roux a la placa ductal tras la bsque-
da de conductos intrahepticos permeables en el hilio;
el objetivo de la portoenteroanastomosis es el resta-
blecimiento del flujo biliar. Tras la ciruga, un 30%
no restablecern flujo biliar y otro 30% lo harn de
forma parcial, precisando ambos grupos un trasplan-
te heptico en los meses siguientes. El 40% restante
restablecern el flujo biliar (heces coloreadas, des-
aparicin de la ictericia), si bien aproximadamente un
70% de stos precisarn trasplante a largo plazo por
evolucin cirrgena con desarrollo progresivo de
hipertensin portal. Recientemente un estudio mul-
ticntrico identifica como marcador bioqumico del
pronstico, la cifra de bilirrubina total srica a los 3
meses del Kasai; as la supervivencia con hgado nati-
vo a los 2 aos es significativamente superior en el
grupo de paciente con bilirrubina inferior a 2 mg/dl
que en el grupo con bilirrubina superior a 6 mg/dl
(84% vs 16%), y por tanto, la indicacin de trasplan-
te ha de ser precoz en los pacientes con bilirrubina
superior a 6 mg/dl a los 3 meses de la ciruga. Los
factores que influyen en el pronstico de la por-
toenteroanastomosis se pueden clasificar en 1) facto-
res no modificables, dependientes de la enfermedad
o del paciente y en 2) factores modificables, relacio-
nados con el manejo de la enfermedad.
1) Los factores no modificables asociados a un peor
pronstico son la coexistencia de malformacio-
nes esplnicas, la forma anatmica completa de
atresia, el dimetro menor de 150 de los duc-
tos biliares en porta hepatis (controvertido) y la
presencia de mayor fibrosis heptica.
2) Los factores modificables que inciden en el pro-
nstico son la edad del paciente en el momento
de la ciruga, la experiencia del equipo quirr-
gico y el manejo mdico postoperatorio. El fac-
tor modificable con mayor influencia en el pro-
nstico es la experiencia del centro quirrgico.
Es recomendable referir sin dilacin a los pacien-
 Colestasis en el lactante
tes colestticos (en los que se han excluido cau-
sas de colestasis secundaria) a un centro con expe-
riencia en el diagnstico y tratamiento quirrgi-
co de la atresia biliar extraheptica. La edad en
el momento de la ciruga es un factor pronsti-
co muy importante, la ciruga realizada antes de
las 6-8 semanas de vida se correlaciona con tasas
de hasta un 70% de restablecimiento de flujo
biliar, frente a un 30% en los nios operados entre
las 8 y 12 semanas de vida; a partir de los 3 meses
de vida los resultados son desalentadores.
El manejo mdico postoperatorio es muy hetero-
gneo; el tratamiento con corticoides es controverti-
do, estudios recientes no demuestran reduccin en
la necesidad de trasplante. Est indicado tratamien-
to antibitico parenteral perioperatorio y profilaxis
antibitica oral mantenida durante el primer ao tras
la ciruga para evitar colangitis. El tratamiento de las
colangitis debe ser agresivo.
Sndrome de Alagille
Sndrome caracterizado por la asociacin de un
cuadro de colestasis con escasez de conductos bilia-
res intrahepticos, alteraciones cardacas (la ms fre-
cuente de ellas una estenosis perifrica de la arteria
pulmonar), alteraciones vertebrales (vrtebras en ma-
riposa), oculares (embriotoxon posterior) y una facies
peculiar con hipertelorismo, abombamiento frontal y
mentn prominente. Con menor frecuencia presentan
anomalas renales (quistes, hipoplasia...), en odo inter-
no, dentarias o de la capacidad intelectual. La inci-
dencia estimada es de 1/70.000-100.000 recin naci-
dos vivos, aunque la incidencia real podra ser mayor.
Patrn de herencia autosmico dominante con
penetrancia prcticamente completa (96%) pero con
una gran variabilidad en su expresin clnica, solo
el 50-55% de los casos cumplen los criterios clnicos
diagnsticos. Frecuente afectacin de los hermanos,
aunque con posibilidad de expresin clnica muy varia-
ble. En al menos el 30-50% de los casos la mutacin
se hereda de alguno de los progenitores, mientras que
en el resto (50-70%) se considera debido a diferentes
mutaciones de novo. Se ha localizado el defecto gen-
tico en dos genes diferentes. En el 90%, se han iden-
tificado mutaciones en el gen JAG 1, situado en el
brazo corto del cromosoma 20 (20p12). Se han des-
181
crito ms de 430 mutaciones en dicho gen. No se han
demostrado correlaciones entre genotipo y fenotipo
entre las diferentes mutaciones en el gen JAG1 y las
manifestaciones clnicas del sndrome. Recientemen-
te se han identificado en una minora (< 1%) de pacien-
tes afectos del sndrome, dos mutaciones en el gen
NOTCH 2 en el cromosoma 1 (p13-p11), sin que pre-
senten diferencias fenotpicas respecto a los afectos
de mutaciones en el JAG 1.
La colestasis de inicio neonatal o de lactante
pequeo presenta en el 80% de los casos ictericia,
coluria, hipocolia, hepatomegalia y retraso en el desa-
rrollo, con posterior aparicin de prurito intenso y
xantomas. Perfil analtico con hiperbilirrubinemia,
elevacin de cidos biliares sricos, hipercolesterole-
mia y elevacin de GGT y transaminasas (moderada).
En el 10% de los casos se asocia una atresia biliar
extraheptica.
Actualmente el diagnstico del sndrome se basa
fundamentalmente en criterios clnicos. El diagnsti-
co de certeza se realiza cuando el paciente presenta
escasez de conductos biliares interlobulares en la biop-
sia heptica, que puede no objetivarse en los prime-
ros meses de vida, asociada al menos a tres de los
siguientes rasgos: colestasis, cardiopata, embrioto-
xon posterior, vrtebras en mariposa, cara peculiar,
enfermedad renal o antecedente familiar. En nios
menores de 6 meses la asociacin de 3 4 criterios
son suficientes para el diagnstico en ausencia de la
escasez ductular.
Diagnstico gentico. El anlisis secuencial del
DNA del gen JAG1 puede encontrar mutaciones has-
ta en un 95% de los individuos con criterios clnicos.
Por otra parte con tcnicas de citogentica molecular
pueden ser detectados los enfermos (un 7%) con dele-
ciones completas de dicho gen. El estudio gentico es
importante para el diagnstico de pacientes (sujetos
ndices o familiares) que no cumplen todos los cri-
terios clnicos necesarios, para el diagnstico prenatal
o para el estudio de los potenciales donantes vivos
para trasplante heptico del paciente afecto.
No tiene tratamiento especfico. Evolucin con
desarrollo en un 50% de los casos de una colestasis
grave con cirrosis biliar o fibrosis severa, que har
necesario un trasplante heptico (aproximadamente
en un 15%) antes de la edad adulta. El pronstico vital
182 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP
por la hepatopata es mejor en los casos de inicio tar-
do y en los pacientes cuya hepatopata fue detectada
dentro de un estudio sistemtico de los familiares. En
una serie de 143 pacientes afectos del sndrome se
situ la posibilidad de supervivencia a 10 aos en
un 45% para los que haban debutado en perodo neo-
natal y un 79% para aquellos con inicio ms tardo.
Colestasis intraheptica familiar progresiva
(CIFP)
El trmino CIFP engloba una serie de enfer-
medades en las que mutaciones de novo o hereda-
das (herencia autosmica recesiva) en los genes de
los sistemas de transporte de la membrana canalicu-
lar de los hepatocitos determinan una alteracin en la
formacin de bilis, que condiciona cuadros de colesta-
sis crnica con prurito como rasgo clnico dominan-
te. Generalmente debutan a edades tempranas y con-
llevan mal pronstico. 10-15% de las causas de coles-
tasis y un 10% de las indicaciones de trasplante hep-
tico en la infancia. Especial incidencia en determina-
dos grupos tnicos. En la mitad de los casos existe
antecedente familiar o consanguinidad.
Se han identificado varios subtipos, clsicamen-
te se agrupan segn cifra normal o elevada de GGT,
CIFP con GGT normal (CIFP 1 y 2), con GGT eleva-
da (CIFP3):
CIFP 1: Mutaciones en el gen ATP8B1, (cromo-
soma 18), ocasiona un defecto de la protena FIC1
(translocadora de aminofosfolpidos). El gen tie-
ne expresin heptica y extraheptica (funda-
mentalmente en intestino, pncreas, rin). Me-
canismo patognico complejo no bien definido,
parece existir una alteracin en los mecanismos
de regulacin de sntesis y transporte de sales
biliares a nivel hepatocitario e intestinal. Fenot-
picamente abarca un espectro comprendido entre
la colestasis benigna recurrente y las formas
ms graves de enfermedad. Pertenecen a este sub-
tipo los pacientes originariamente identificados
como enfermedad de Byler.
CIFP 2: Defecto en la bomba exportadora de sales
biliares (BSEP), el acmulo de sales biliares es
responsable del cuadro. Mutaciones en el gen
ABCB11 (cromosoma 2), expresin slo hepa-
tocitaria.
CIFP 3: Defecto en el transportador de fosfolpi-
dos (MDR3) por mutaciones en el gen MDR 3
(cromosoma 7), expresin slo hepatocitaria. La
falta de fosfolpidos en la bilis le confiere litoge-
nicidad y toxicidad para el epitelio biliar. Espec-
tro clnico amplio: colelitiasis precoz, colestasis
gestacional, cirrosis biliar en jvenes y colesta-
sis neonatal.
Clnica. CIFP 1 y 2, debutan como colestasis neo-
natal o en el perodo de lactante, desarrollo de pruri-
to intenso en los primeros meses de vida discordan-
te con el grado de ictericia. La ictericia puede cursar
en brotes. Hepatomegalia grande y firme. Deterioro
nutricional y retraso de talla llamativos. En CIFP 1
existen manifestaciones extrahepticas (diarrea pre-
coz crnica, pancreatitis y retraso de crecimiento mar-
cado); evolucionan a cirrosis en 1 dcada. En CIFP
2 no hay manifestaciones extrahepticas, frecuente la
aparicin de litiasis biliar; evolucin ms grave que
CIFP1 con desarrollo precoz de insuficiencia hepti-
ca (en primeros 3 aos). La presentacin como coles-
tasis neonatal de CIFP 3 es superponible a la atresia
biliar extraheptica, con ictericia y acolia, lo que moti-
va la realizacin de laparotoma exploradora en un
gran nmero de pacientes; evolucin con prurito
menos intenso que en CIFP con GGT normal; des-
arrollo precoz de hipertensin portal.
Analtica con hiperbilirrubinemia, GGT y coles-
terol normales (CIFP 1 y 2) o elevados (CIFP 3). Biop-
sia heptica inespecfica con colestasis canalicular, la
ductopenia es frecuente en CIFP 1 y la transforma-
cin gigantocelular en CIFP 2. La biopsia en CIFP 3
es semejante a la de la atresia, con proliferacin duc-
tal y fibrosis.
Diagnstico. Se han producido grandes avances
en el diagnstico de estas enfermedades, con el desa-
rrollo de tcnicas de inmunohistoqumica en tejido
heptico y de anlisis de mutaciones. El diagnstico
preciso debera basarse en la identificacin de muta-
ciones en los respectivos genes pero en la prctica cl-
nica este mtodo es caro y laborioso. La ausencia de
expresin de BSEP en tejido h<eptico por tcnicas
de inmunohistoqumica confirma el diagnstico de
CIFP 2; en el caso de CIFP 3, la inmunohistoqumi-
ca permite identificar a ms de la mitad de los pacien-
tes, que no expresan MDR3, su expresin normal no
 Colestasis en el lactante 183

TABLA II. Colestasis intraheptica familiar progresiva.

CIFP 1 CIFP 2 CIFP 3

Herencia Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica recesiva
Cromosoma 18 q 2122 2 q 24 7q 21
Gen ATP8B1 ABCB11 / BSEP ABCB4 / MDR3
Protena FIC 1 (ATPasa P) BSEP (ABC prot MDR3 (ABC prot)
Flipasa aminofosfolpidos Bomba exportadora Translocadora de
Mecanismo complejo: sales biliares fosfolpidos
? FXR; ? CFTR MDR3 (ABC prot)
Localizacin Intestino, pncreas Mb canalicular Mb canalicular
Hepatocitos, colangiocitos hepatocito hepatocito
Clnica
Heptica Colestasis neonatal Colestasis neonatal Colestasis neonatal
Prurito Prurito acolia (= AVBEH)
Curso de brotes Litiasis biliar < prurito
Evolucin Cirrosis 1 dcada Insuficiencia heptica Hipertensin portal precoz
precoz
Riesgo hepatocarcinoma,
colangiocarcinoma
Manifestaciones Diarrea (1er mes) No No
extrahepticas Pancreatitis, tos,
sibilancias
Retraso talla
Sordera neurosensorial
Analtica GGT NORMAL GGT NORMAL GGT ELEVADA
AST > ALT ? (x2 normal) AST > ALT ? (x5 normal)
Acidos biliares suero Acidos biliares suero
Bilis Acidos biliares Acidos biliares Acidos biliares normales
fosfatidilcolina
Histologa Colestasis canalicular Colestasis Proliferacin ductal
Ductopenia Hepatitis a clulas gigantes
M.E.: bilis granular
Inmunohisto- Expresin normal MDR3, No expresin BSEP No expresin MDR3,
qumica BSEP expresin dbil o normal
Tratamiento Derivacin biliar externa Trasplante UDCA si actividad residual
Trasplante: no catch-up, no complicaciones postx Trasplante heptico.
esteatosis, diarrea crnica Derivacin biliar externa

descarta la enfermedad (protenas no funcionales). En El tratamiento mdico es el habitual de la coles-

estos ltimos pacientes y en los pacientes con CIFP tasis. En los pacientes con CIFP tipo 1 el trasplante
1 el diagnstico se debe hacer mediante anlisis gen- heptico se indica por mala calidad de vida (prurito)
tico de mutaciones. y cirrosis, pero el curso postrasplante es complicado,
184 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP
con ausencia de catch-up de crecimiento, diarrea cr-
nica y esteatosis del injerto; recientemente se ha des-
crito que hasta el 50% de estos pacientes podran bene-
ficiarse de la derivacin biliar parcial mediante anas-
tomosis de asa yeyunal de vescula biliar al exterior.
En el caso de CIFP 2, la indicacin de trasplante es
por insuficiencia heptica y en general no hay com-
plicaciones postrasplante; se han descrito tambin
buenos resultados con la derivacin biliar externa.
Hasta un 30% de los pacientes con CIFP 3 responden
a dosis elevadas de cido ursodeoxiclico (30
mg/kg/da), los pacientes con mutaciones severas no
tienen respuesta y el trasplante heptico es el trata-
miento indicado.
Dficit de alfa-1-antitripsina
Afecta a 1/2.000 RN vivos, de los cuales un 10-
20% desarrollar una hepatopata de grado variable
durante la infancia. Una mutacin en el cromosoma
14 condiciona la produccin de una alfa-1-AT an-
mala con acmulo intrahepatocitario como posible
mecanismo patognico. Presenta varios fenotipos;
el PiZZ el que con ms frecuencia se asocia al dficit
marcado y a la enfermedad.
En el 50% de los casos la hepatopata debuta
como una colestasis en los primeros meses de vida,
con hipocolia e incluso acolia y sin coagulopata. Es
frecuente el antecedente de bajo peso al nacer. El diag-
nstico de sospecha se establece con cifra baja de alfa-
1-antitripsina en sangre (menor de 100 mg/dl) y con-
firmacin mediante determinacin de fenotipo com-
patible (PiZZ) por electroforesis y demostracin por
inmunohistoqumica de acmulo de alfa-1-AT en teji-
do heptico. Los glbulos PAS + pueden estar ausen-
tes en biopsias precoces (< 3 meses de edad). En algu-
nos laboratorios posible determinacin de genotipo
de alfa-1-AT.
No existe tratamiento especfico. Evoluciona con
desaparicin de la ictericia en la mayora de los casos
de inicio colestsico, aunque un 60-70% de ellos pre-
cisarn trasplante heptico antes de los 15 aos.
Defectos primarios en la sntesis de cidos
biliares
Defectos hereditarios de enzimas implicados en
la sntesis de cidos biliares primarios, clico y que-
nodeoxiclico, a partir del colesterol. Se han identi-
ficado varios dficits enzimticos que ocasionan lesin
heptica a travs de una insuficiente sntesis de ci-
dos primarios con reduccin del flujo biliar y del dao
txico ocasionado por los metabolitos intermediarios
acumulados.
Son enfermedades raras. Pueden ser tratadas
dependiendo de si la administracin exgena de ci-
dos biliares es capaz, tanto de alcanzar concentracio-
nes suficientes en la luz intestinal, como de inhibir la
sntesis de los metabolitos txicos. Diagnstico
mediante la deteccin del acmulo de metabolitos in-
termedios en sangre o en orina con tcnica de espec-
trofotometria de masas.
Enfermedades metablicas
Fibrosis qustica
Infrecuente desarrollo de colestasis neonatal (2%
de los casos de FQ).
Diferentes metabolopatas pueden producir una
colestasis de inicio precoz (RN o lactante), aunque
sta no suele ser el sntoma predominante, sino otros
hallazgos como los siguientes:
Fallo heptico o insuficiencia heptica
Dficit de actividad de la protrombina (<60%
que no se corrige tras administracin de vitamina K,
2 mg i.m o i.v, 2-3 das), hipoglucemia, colinestera-
sa baja:
Galactosemia: cuantificar la actividad de galac-
tosa 1-P uridintransferasa en hemates (atencin:
normal si ha recibido concentrado de hemates).
Actitud: excluir lactosa.
Tirosinemia: perfil de aminocidos en sangre y
orina (elevacin Tyr y Phe no especfica) y suc-
cinilacetona en orina (exclusiva en tirosinemia).
Actitud: dieta con necesidades mnimas de Phe
y Tyr, y NTBC, 1 mg/kg/da, trasplante si no hay
respuesta en 2 semanas.
Intolerancia a la fructosa: Biopsia heptica y deter-
minacin de fructosa 1P-aldolasa. Actitud: excluir
fructosa, sacarosa y sorbitol.
Hemocromatosis neonatal idioptica: probable
etiologa aloinmune. Ferritina/saturacin de
transferrina, RMN, biopsia de glndula salivar.
Depsito de hierro. Actitud: plasmafresis,
 Colestasis en el lactante 185

Definicin

Causas posibles Presentacin

(tabla I)
Anamnesis Exploracin fsica
Tratamiento de
sostn
Analtica inicial
Pronstico
Con signos de
insuficiencia Sin signos insuficiencia
APP < 60% trasvit K
Acolia Sin acolia
Diagnstico
etiolgico
Tratamiento Deteccin atresia Fenotipo Fenotipo
biliar u otras peculiar normal
obstrucciones
Exploraciones Alfa-1-antitripsina
Eco segn sospecha Ac. biliares
HIDA Alagille TORCH, T4,
Biopsia ClNa sudor
Colangiografa Biopsia

Ciruga Evolucin clnica

Biopsia de piel

FIGURA 1. Protocolo diagnstico-teraputico.

cocktail antioxidante y trasplante heptico Es prioritario el diagnstico precoz de aquellas

inmediato. entidades con posibilidad de tratamiento espe-
cfico (atresia biliar, galactosemia, tirosinemia...).
Hepatoesplenomegalia
Glucogenosis (I y III). Anamnesis
Enfermedades de depsito lisosomal: Preguntar especialmente por:
- Niemann-Pick A y C Familiar. Consanguinidad (CIFP, metabolopata,
- Enfermedad de Wolman: diarrea, calcificacin Niemann-Pick). Padres o hermanos con cardio-
de suprarrenales. Biopsia piel (lipasa cida). pata, nefropata, voz atiplada y/o alteraciones del
No tratamiento disponible. fenotipo facial (Alagille). Antecedente de herma-
nos fallecidos en perodo neonatal: galactosemia,
DIAGNSTICO DIFERENCIAL (Fig. 1) tirosinemia, hemocromatosis.
Se aconseja ingreso hospitalario para observa- Embarazo. Prurito (CIFP), seroconversin
cin y diagnstico ms rpido. TORCH, sfilis (hepatitis neonatal).
186 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP
Parto. Pretrmino (colestasis por inmadurez), dis-
tocia severa (colestasis por hipoxiaisquemia), alte-
raciones en la placenta (edematosa: hemocroma-
tosis neonatal).
Neonatal inmediato:
- Peso del RN: bajo (Alagille, dficit de alfa-
1-antitripsina, infeccin connatal).
- Meconio: retraso de eliminacin (fibrosis qus-
tica).
- Alimentacin: con fructosa (intolerancia here-
ditaria), con lactosa (galactosemia).
- Pruebas metablicas de screening: anormales
(Phe: tirosinemia, T4: hipotiroidismo). No
siempre detectan tirosinemia.
- Otros antecedentes patolgicos: nutricin
parenteral, hipoxia, infeccin.
Exploracin fsica
Estado general: afectado (infecciones TORCH o
bacterianas, galactosemia, tirosinemia, intoleran-
cia a fructosa, fallo por virus, hemocromatosis
neonatal). No afectado en otras causas.
Color de las heces: la acolia obliga a descartar
atresia biliar, pero puede darse en otras formas
(otras obstructivas, Alagille, dficit de alfa-1-AT,
fibrosis qustica).
Hgado: grande (comn a cualquier etiologa, sal-
vo fallo agudo viral por necrosis). Consistencia
del hgado: aumentada (atresia biliar).
Esplenomegalia (atresia biliar, alfa-1-AT, TORCH,
Niemann-Pick, sepsis).
Fenotipo peculiar (Alagille, TORCH, hipo-
pituitarismo, cromosomopata, Zellweger).
Otros: soplo cardaco (Alagille, atresia biliar,
TORCH, cromosomopata), situs inverso torci-
co/ abdominal, quistes renales y cerebrales (Zell-
weger).
Analtica
Pruebas de valoracin clnica: funcin heptica
(bilirrubina total y directa, FA, GGT, transami-
nasas, glucemia, colinesterasa, colesterol, alb-
mina); hemograma; coagulacin; plaquetas; Iones.
Pruebas de valoracin etiolgica (seleccionar
segn sospecha diagnstica): serologacultivo-
amplificacin de virus, cultivos bacterianos, cuan-
tificacin alfa-1-AT, hormonas tiroideas, amino-
cidos en sangre y orina, cuerpos reductores en
orina, cuantificacin de galactosa 1-P-uridil trans-
ferasa en hemates, ionotest, etc.
Pruebas de imagen
Ecografa abdominal (quiste de coldoco, barro
biliar, malformaciones asociadas a atresia biliar).
Gammagrafa hepatobiliar (HIDA) tras varios
das de induccin con fenobarbital: la excrecin
de trazador a intestino descarta la atresia biliar.
Biopsia heptica
TRATAMIENTO
Tratamiento de sostn. (comn a toda situacin
de colestasis independientemente de la causa):
Nutricin: caloras: 120% de las necesidades para
la edad. Frmula lctea con hidrolizado de case-
na, enriquecido con MCT, con suplementos DMT
(3-5%) y aceite MCT (1-2 ml/kg/da).
Vitaminas liposolubles:
- A: 5.000 UI/da va oral
- D3: 1.0002.000 UI/da va oral
- E: 50 mg/da va oral
- K: 5 mg va oral x 3/semana.
- Calcio: 50 mg/kg /da oral.
Tratamiento especfico de cada etiologa (si exis-
te).
PRONSTICO
Excelente (evolucin a la normalidad con trata-
miento): inmadurez, por nutricin parenteral tran-
sitoria, por hipoxia o hipoperfusin, galactose-
mia, intolerancia a la fructosa, infeccin bacte-
riana, hipopituitarismo, litiasis, bilis espesa,
malformaciones de va biliar, perforacin idiop-
tica de va biliar, hepatitis infecciosa congnita y
neonatal idioptica.
Habitual de hepatopata crnica. Atresia biliar,
Alagille, CIFP, dficit de alfa-1-antitripsina, tiro-
sinemia tipo I, fibrosis qustica. Todas ellas sus-
ceptibles de trasplante heptico.
Grave. Hepatitis fulminante viral, hemocromato-
sis, Wolman, tirosinemia. Puede precisar trasplan-
te heptico urgente en neonato o lactante. Cual-
 Colestasis en el lactante
quier colestasis no tratada adecuadamente puede
originar morbus hemorrgico (posible secuela
neurolgica).
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