REVISIN EN NEUROCIENCIA

Neurognesis como estrategia teraputica

para regenerar el sistema nervioso central
O. Arias-Carrin a, R. Drucker-Coln b

NEUROGNESIS COMO ESTRATEGIA TERAPUTICA

PARA REGENERAR EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Resumen. Introduccin. La investigacin generada en los ltimos aos ha demostrado que el cerebro adulto de mamferos
mantiene la capacidad de generar nuevas neuronas a partir de clulas troncales/progenitoras neuronales. Las nuevas neuro-
nas se integran a las redes preexistentes a travs de un proceso denominado neurognesis en el cerebro adulto. Desarrollo.
Este descubrimiento ha modificado nuestra comprensin de cmo el sistema nervioso central funciona en la salud y en la en-
fermedad. Hasta ahora se ha realizado un gran esfuerzo para descifrar los mecanismos que regulan la neurognesis en el
adulto, lo cual puede permitir realizar un reemplazo neuronal endgeno en diversos trastornos neurolgicos. Conclusiones.
Esta revisin se centra en la neurognesis que se presenta en respuesta a trastornos del sistema nervioso central y aborda su
potencial teraputico en las enfermedades neurodegenerativas. [REV NEUROL 2007; 45: 739-45]
Palabras clave. Clula progenitora. Enfermedades neurodegenerativas. Neurognesis. Regeneracin neuronal. Trasplante.

INTRODUCCIN plazar las neuronas que se degeneran en las enfermedades de

La neurociencia haba mantenido desde Ramn y Cajal que el
cerebro adulto de mamferos era un rgano sofisticado pero
condenado a un declive inevitable por el tiempo, incapaz de ge-
nerar nuevas neuronas o de regenerarse despus de una lesin
[1]. En la ltima dcada se ha demostrado repetidamente la pre-
sencia de neurognesis en el cerebro adulto de mamferos, in-
cluido el humano [2-4]. Este descubrimiento ha modificado
nuestra comprensin de cmo el sistema nervioso central (SNC)
funciona en la salud y en la enfermedad. La neurognesis, pro-
ceso que involucra la generacin de nuevas neuronas, se ha de-
mostrado en el hipocampo y en el bulbo olfatorio de mamferos
adultos [4]. Los precursores primarios se han identificado en
zonas especializadas denominadas nichos neurognicos. Una
poblacin de clulas troncales/progenitoras neuronales (CPN)
persiste a lo largo de toda la vida, las cuales, una vez que se di-
ferencian, se integran a las redes neuronales existentes [3,4].
Esta capacidad del cerebro adulto ha despertado un gran inters
por las potenciales aplicaciones teraputicas en diversos trastor-
nos neurolgicos.
Las CPN mantienen la capacidad de autorrenovacin (carac-
terstica de las clulas troncales), aunque hasta ahora slo se ha
demostrado que pueden dar origen a tipos celulares especficos
(astrocitos, oligodendrocitos y neuronas) [2]. Por ello, la mani-
pulacin endgena de las CPN o el trasplante de clulas diferen-
ciadas derivadas de CPN adultas representa una fuente para reem-
Aceptado tras revisin externa: 21.09.07.
a
Experimental Neurology. Philipps University. Marburg, Alemania. b De-
partamento de Neurociencias. Instituto de Fisiologa Celular. Universidad
Nacional Autnoma de Mxico. Mxico DF, Mxico.
Correspondencia: Dr. scar Arias Carrin. Experimental Neurology. Philipps
University. D-35033 Marburg, Germany. Fax: +49 6421 20 66122. E-mail:
arias@exp-neuro.de
Agradecimientos. A la biloga Marcela Palomero-Rivero, por su excelente
apoyo tcnico.
Estudio financiado por las becas de posgrado CONACYT, DGEP y DAAD
postdoctoral fellowship a OAC, fideicomiso UNAM a RDC, y proyecto IM-
PULSA-UNAM.
English version available in www.neurologia.com
2007, REVISTA DE NEUROLOGA
Parkinson (EP), Alzheimer (EA) y Huntington (EH) y en la es-
clerosis mltiple (EM) [5-8]. Para ello es necesario comprender
los mecanismos por los cuales el cerebro enferma y, al mismo
tiempo, analizar los factores que regulan la neurognesis en el
cerebro adulto. Todo esto permitir desarrollar nuevas terapias
de reemplazo neuronal para el tratamiento de las enfermedades
neurodegenerativas. Hasta ahora, uno de los proyectos ms am-
biciosos pretende incrementar la proliferacin en las zonas neu-
rognicas del cerebro adulto, inducir la migracin de las CPN y,
una vez en el rea daada, inducir su diferenciacin en tipos ce-
lulares especficos que se integren y sobrevivan en las redes pre-
existentes con el fin de promover una recuperacin funcional.
Esta revisin se centra en la neurognesis que se presenta en
respuesta a diferentes lesiones del SNC y aborda el potencial te-
raputico de las CPN adultas en las enfermedades neurodegene-
rativas.
NICHOS NEUROGNICOS EN EL CEREBRO ADULTO
En varias especies, durante la etapa posnatal y a lo largo de toda
la vida, se ha demostrado que nuevas neuronas continan gene-
rndose en la zona subventricular (ZSV) y en el giro dentado
del hipocampo [4]. Las nuevas neuronas se integran a las redes
preexistentes a travs de un proceso denominado neurognesis
en el cerebro adulto. La neurognesis de estas reas comparte
algunas caractersticas con la neurognesis que se presenta du-
rante el desarrollo embrionario y posnatal, entre ellas la prolife-
racin de CPN, el destino especfico de las clulas que proli-
feran, la migracin, la maduracin neuronal y la formacin de
sinapsis. Las reas fuera de estos dos nichos neurognicos se
han denominado no neurognicas, aunque en ellas las CPN
proliferan y contribuyen a la gliognesis (generacin de clulas
gliales). Sin embargo, en condiciones patolgicas o en estudios
in vitro, estas CPN son capaces de producir neuronas y gla, lo
cual sugiere que existen CPN con potencial neurognico en
otras reas del SNC adulto [4,9,10].
En el hipocampo, las CPN se localizan en la zona subgranu-
lar (ZSG), entre el hilus y la capa granular del giro dentado
(Fig. 1c). Las clulas tipo B (astrocitos radiales) proliferan y dan
lugar a las clulas tipo D (neuroblastos), las cuales migran una

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a b c

Figura 1. Neurognesis en el cerebro adulto: a) Diferentes poblaciones celulares presentes en la zona subventricular (ZSV); b) Vista sagital del cerebro de
una rata adulta que muestra las clulas progenitoras neuronales (CPN) en la ZSV y su migracin hacia el bulbo olfatorio, y tambin se muestra el giro den-
tado en el hipocampo (HP); c) Ultraestructura de la zona subgranular (ZSG) en el giro dentado del HP. VL: ventrculo lateral; CG: capa granular.

distancia corta para diferenciarse

a b c d
en neuronas granulares [11,12].
Estas nuevas neuronas desarro-
llan axn y procesos neurticos,
lo que les permite integrarse si-
npticamente 2-4 semanas des-
pus [12].
En los ventrculos laterales,
las CPN adultas (clulas tipo B)
persisten en la ZSV, una regin
localizada debajo de las clulas
ependimales (Fig. 1a). Estas c-
lulas proliferan y generan neuro-
blastos (clulas tipo A) [4]. Las
clulas tipo A migran a travs de Figura 2. Neurognesis en la zona subventricular (ZSV). Se ilustran dos de los neurotransmisores ms impor-
tantes del cerebro. Las proyecciones dopaminrgicas (a) y serotoninrgicas (b) se entrecruzan en la ZSV (c).
la va rostral migratoria (VRM) Esto sugiere la cooperacin de ambos neurotransmisores para generar este nicho neurognico en el cerebro
hacia el bulbo olfatorio, donde se adulto de roedores (d). 5-HT: serotonina.
diferencian en dos tipos de inter-
neuronas: clulas granulares y c-
lulas periglomerulares (Fig. 1b). Este mismo proceso se ha des- tada en la ZSV y la neurogenesina-1 en la ZSG actan como an-
crito recientemente en el cerebro humano [13,14]. tagonistas de la BMP, es decir, estos factores participan en la ge-
La neurognesis en el cerebro adulto es un proceso dinmi- neracin del nicho neurognico [27,28]. El Wnt, secretado por
co influido por factores de crecimiento, neurotransmisores, con- los astrocitos de las zonas neurognicas adultas, promueve la
diciones patolgicas, lesiones y estmulos externos [3,4]. Estu- proliferacin de los neuroblastos y regula la especificacin neu-
dios in vivo han permitido conocer la respuesta de las CPN a ronal [29]. Si se inhibe el Wnt, disminuye significativamente la
numerosas condiciones fisiolgicas y patolgicas, entre ellas la neurognesis en el hipocampo, pero la sobreexpresin de Wnt-3
epilepsia [15,16], la isquemia [17-19], la depresin [20], los la incrementa. El cido retinoico es un importante factor de dife-
ambientes enriquecidos [21], los procesos neurodegenerativos renciacin neuronal y comparte vas de sealizacin con Wnt;
[3] y el ejercicio [21]. tambin se ha demostrado que participa en la generacin de los
Los mecanismos celulares y moleculares que regulan la neu- nichos neurognicos del cerebro adulto [30].
rognesis en el cerebro adulto se desconocen hasta ahora [12]. Recientemente se ha descrito la participacin de diversos
Las propiedades anatmicas e histolgicas de los nichos neuro- neurotransmisores como factores que regulan la proliferacin,
gnicos parecen desempear un papel esencial en la regulacin la migracin, la maduracin neuronal y la integracin sinptica
de las CPN adultas debido a su proximidad con las clulas endo- (Fig. 2). Entre los ms estudiados se encuentran el glutamato, el
teliales [22], los capilares [23], los astrocitos [24-26] y las clu- cido -aminobutrico (GABA) y monoaminas como la seroto-
las ependimales [27]. Adems, diversos factores de crecimiento nina (5-HT), la noradrenalina y la dopamina [4].
regulan el ciclo celular de las CPN, entre ellos el factor de creci-
miento epidrmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblas-
tos (FGF-2) y Sonic hedgehog (Shh) [11]. Tambin se ha infor- NEUROGNESIS Y ENFERMEDADES
mado de diversas molculas que regulan la especificacin de las NEURODEGENERATIVAS
CPN, como la protena morfognica de hueso (BMP), la cual La investigacin generada en los ltimos aos ha permitido acep-
promueve la gliognesis in vitro e in vivo [27]. La nogina secre- tar que nuevas neuronas continan generndose en el cerebro

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terminarse no slo por la ta-

a b
sa de degeneracin de las
neuronas dopaminrgicas
de la SNc, sino tambin por
la eficacia en la generacin
de nuevas neuronas [38].
Los precursores neuro-
nales generados en la ZSV
migran a travs de la VRM
para reemplazar a las inter-
neuronas del bulbo olfato-
rio. Sin embargo, reciente-
mente se ha demostrado que,
en respuesta a la lesin de la
SNc, algunos precursores
que proliferan en la ZSV
(identificados por medio de
Figura 3. Dopamina y neurognesis en el cerebro adulto: a) En el modelo animal de la enfermedad de Parkinson, la un anlogo de timidina) se
inyeccin estereotxica de 6-OHDA destruye las clulas dopaminrgicas de la sustancia negra (SNc), con la subsi- diferencian in situ en clu-
guiente deplecin de dopamina (DA) en el estriado, lo cual induce una disminucin en la tasa de proliferacin de las
CPN de la ZSV que migran hacia el bulbo olfatorio (BO); b) Nuevas clulas dopaminrgicas en la ZSV. Micrografa con- las tirosina hidroxilasa posi-
focal obtenida de la ZSV de una rata con lesin de la SNc y trasplante intraestriatal de clulas cromafines. Algunos tivas (TH+), una enzima li-
ncleos marcados con bromodeoxiuridina (verde) colocalizan con la marca citoplasmtica a tirosina hidroxilasa (rojo),
lo cual demuestra que algunas clulas que proliferan en la ZSV se diferencian en neuronas dopaminrgicas in situ.
mitante en la sntesis de ca-
tecolaminas. Este proceso se
incrementa por efecto del
adulto de mamferos. La importancia funcional de las nuevas trasplante de clulas cromafines (CC) en el estriado denervado
neuronas est an en investigacin. Sin embargo, existen resul- o la estimulacin magntica transcraneal (Fig. 3b) [7]. Estos re-
tados sorprendentes que indican que las nuevas neuronas se in- sultados, adems, mostraron que ninguna clula TH+ fue inmu-
tegran al cerebro adulto y participan en diferentes procesos cog- norreactiva a GFAP (marcador de clulas gliales), que un 60%
nitivos [12,31-35]. Por otro lado, se ha comunicado una reduc- de las clulas TH+ expresaron NeuN (marcador neuronal) y que
cin significativa en la tasa de neurognesis del cerebro adulto; un 45% de las clulas TH+ colocalizaron con el transportador
posiblemente est implicada en la fisiopatologa de diferentes de dopamina (DAT). En un estudio adicional se examinaron las
enfermedades neurodegenerativas [3]. propiedades funcionales de las clulas TH+ generadas en la
ZSV [8]. Utilizando la tcnica de clula completa se registraron
Enfermedad de Parkinson las clulas TH+ en la ZSV de animales con lesin de la SNc y
En la EP, las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra trasplante de CC (Fig. 4). La mayora de las clulas TH+ no
(SNc) degeneran, lo que trae como consecuencia un dficit de desarrollaron potenciales de accin (Fig. 4d). No obstante, un
dopamina en sus reas de proyeccin (principalmente, ncleo 11% de las clulas TH+ registradas en la ZSV presentaron ca-
caudado y putamen) [36]. Al inducirse experimentalmente una ractersticas electrofisiolgicas de neuronas dopaminrgicas de
deplecin de dopamina en roedores por efecto de la administra- la SNc y adems mostraron potenciales postsinpticos espont-
cin intracerebral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), se observa neos (Fig. 4h) [8]. Tambin se determin la liberacin de dopa-
una disminucin en la tasa de proliferacin celular de la ZSV y mina en la ZSV y en un fragmento proporcional del estriado.
del giro dentado (Fig. 3a) [37]. Esta respuesta se previene si se Doce semanas despus de la lesin de la SNc, la liberacin de
administra ropinirol, un agonista del receptor D2 de dopamina. dopamina disminuy en un 70%. No obstante, ocho semanas
La tasa de proliferacin celular en la ZSV y el nmero de CPN despus del trasplante de CC en ratas con lesin de la SNc, la li-
en el giro dentado y el bulbo olfatorio estn disminuidos en el beracin de dopamina se recuper en la ZSV e incluso super la
cerebro post mortem de individuos que presentaron EP [37]. Es- liberacin obtenida en la ZSV de ratas control. Ello sugiere que
tas observaciones sugieren que la dopamina es uno de los facto- las clulas TH+ recientemente formadas en la ZSV liberan do-
res que regulan la tasa de neurognesis en el cerebro adulto de pamina. Tales resultados muestran por primera vez que la lesin
mamferos, incluido el humano (Fig. 2a). de la SNc induce la diferenciacin in situ de CPN que proliferan
Existen evidencias experimentales contradictorias que indi- en la ZSV, las cuales expresan TH+ y adquieren propiedades de
can que la SNc adulta mantiene mecanismos de reparacin [38]. neuronas dopaminrgicas excitables. Adicionalmente, la libera-
Zhao et al mostraron que las neuronas dopaminrgicas que cin de dopamina es Ca2+ dependiente. La integracin a la red
mueren se reemplazan en una proporcin muy baja (20 nuevas neuronal representa un hallazgo cuya importancia funcional de-
clulas por da). Esta tasa de reemplazo se duplic cuando se le- be determinarse dadas sus potenciales aplicaciones teraputicas.
sion el sistema dopaminrgico mediante la administracin de
la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Enfermedad de Alzheimer
Cabe mencionar que estos resultados no han sido reproducidos La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo. Las regio-
por otros autores [39]. Sin embargo, si la neurognesis se pre- nes cerebrales que se asocian a funciones mentales superiores,
sentara en la SNc del humano tendra importantes aplicaciones particularmente la neocorteza y el hipocampo, son las reas ms
clnicas, sobre todo en la estrategia de reemplazo celular y en la afectadas. Histolgicamente se caracteriza por placas seniles
patognesis de la EP. La evolucin de este trastorno podra de- que contienen depsitos extracelulares del pptido -amiloide

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O. ARIAS-CARRIN, ET AL

(A) y por la formacin

a c d
intracelular de ovillos neu-
rofibrilares integrados por
protena tau hiperfosfori-
lada. Adems, se ha de-
mostrado la prdida de si-
napsis y de neuronas pira-
midales. b
Estudios realizados in
vitro indican que la admi-
nistracin de A reduce la
proliferacin de las CPN
obtenidas de la ZSV y del
giro dentado [40,41]. Sin
embargo, en estudios post h
mortem se ha observado e g
un incremento en la neu-
rognesis del hipocampo
en el cerebro de pacientes
que presentaron EA [42].
Hasta ahora se descono-
cen los factores molecula- f
res que regulan la neuro-
gnesis en esta enferme-
dad. Con base en estos re-
sultados, se sugiere que hay
otros factores, adems de
la A, que regulan la neu-
rognesis en la EA [40-42]. Figura 4. Nuevas neuronas dopaminrgicas en la ZSV: a-c) Clula TH registrada en la ZSV; d) Las propiedades electro-
fisiolgicas de las clulas TH muestran que estas clulas no presentaron potenciales de accin, una caracterstica de
las CPN adultas; e-g) Clula TH+ registrada en la ZSV; h) En este registro se observan potenciales de accin regulares
Enfermedad y de baja frecuencia. Algunas propiedades electrofisiolgicas presentes en las neuronas dopaminrgicas de la sustan-
de Huntington cia negra (SNc), como la deflexin tiempodependiente al hiperpolarizarse la membrana (sag), se presentan en estas
nuevas neuronas. VL: ventrculo lateral.
La EH es un proceso neu-
rodegenerativo que afecta
al estriado, la corteza y el hipocampo. Estas alteraciones son NEUROGNESIS EN OTROS
responsables de los trastornos motores (corea y rigidez), cogni- TRASTORNOS NEUROLGICOS
tivos y psiquitricos que presentan los pacientes con esta enfer- Procesos inflamatorios
medad. Se hereda con carcter autosmico dominante debido a Se ha demostrado experimentalmente que diversos procesos in-
una mutacin en el gen de la huntingtina (una protena de fun- flamatorios en el cerebro adulto reducen la tasa de proliferacin
cin desconocida) [43]. En un estudio post mortem realizado en en el hipocampo [49,50]. Los estudios indican que este efecto
el cerebro de pacientes que presentaron EH, se inform de un se debe al grado de activacin de la microgla, el cual es media-
incremento en la proliferacin celular de la ZSV [44]. Hasta do por citocinas como la interleucina-6 (IL-6) [49,50]. Tambin
ahora se desconoce si este incremento en la tasa de neurogne- se ha demostrado que, al inhibir la activacin de la microgla
sis tiene implicaciones funcionales. con minociclina [51] o indometacina [50], se restaura la neuro-
gnesis en el hipocampo durante el proceso inflamatorio. La
Esclerosis mltiple neuroinflamacin y la activacin de la microgla se han asocia-
La EM es una enfermedad desmielinizante y neurodegenerativa do con la patognesis de diferentes enfermedades neurodegene-
del SNC. Constituye, tras la epilepsia, la enfermedad neurolgi- rativas, por lo cual el tratamiento coadyuvante con antiinflama-
ca ms frecuente entre los adultos jvenes. Hasta el momento torios representa una nueva estrategia teraputica.
no se cuenta con un tratamiento y su etiopatologa se descono-
ce. A causa de sus efectos sobre el SNC, los pacientes presentan Epilepsia
movilidad reducida e invalidez en los casos ms graves. Se ha Las crisis epilpticas inducidas por diversas manipulaciones ex-
propuesto que en su historia natural actan mecanismos autoin- perimentales (pilocarpina, cido kanico) incrementan la neuro-
munes. En modelos experimentales se ha observado que, al in- gnesis en el giro dentado [49,52-54] y en la VRM del sistema
ducir la desmielinizacin, se incrementa el nmero de CPN en ZSV-bulbo olfatorio [55]. Sin embargo, no se ha identificado qu
la ZSV [45-47]. factores inducen neurognesis en el cerebro epilptico y hasta
Recientemente, un estudio post mortem comunic que este ahora se desconoce si sta tiene implicaciones patolgicas o re-
proceso tambin se presenta en el cerebro de pacientes que pre- generativas. Como respuesta a la crisis epilptica, las nuevas c-
sentaron EM. Incluso se ha observado oligodendrognesis (ge- lulas participan en la reorganizacin anormal de las redes neuro-
neracin de nuevos oligodendrocitos) en respuesta a la degene- nales en el hipocampo [53]. Adems, se ha observado una loca-
racin [48]. lizacin ectpica de las neuronas recin generadas, que se han

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encontrado en el hilus y en la capa molecular interna [56]. Estas
clulas ectpicas presentan propiedades electrofisiolgicas [56,
57] y morfolgicas anormales [58]. Tales resultados sugieren
que las neuronas que se generan en respuesta al estado epilpti-
co no contribuyen a la regeneracin de la red neuronal y posible-
mente originan nuevas crisis epilpticas. Adems, el dficit neu-
rolgico observado despus del estado epilptico podra asociar- restablecer los circuitos neuronales que se pierden en la EP y,
se a los circuitos aberrantes que se desarrollan [55,59].
Isquemia cerebral
Se ha demostrado que la isquemia cerebral incrementa la neuro-
gnesis en el giro dentado y en la ZSV del cerebro adulto [60-
62]. Este incremento se ha asociado con la activacin del recep-
tor NMDA [63]. Los precursores neuronales de la ZSV migran
a la zona isqumica del estriado adyacente [61,62] y, a travs de
la VRM y de la va cortical lateral, migran a la zona de isquemia
en la corteza cerebral [60], donde se diferencian y reemplazan
las neuronas daadas.
POTENCIAL TERAPUTICO
DE LAS CPN ADULTAS
En las enfermedades neurodegenerativas, una prdida especfi-
ca de clulas es responsable que los pacientes presenten snto-
mas psiquitricos y neurolgicos, por lo que la perspectiva de
reemplazar las clulas faltantes o daadas resulta muy atractiva
[64-67]. Sin embargo, el cerebro adulto representa un gran reto
para la terapia celular. En este rgano complejo, las clulas im-
plantadas deben ser capaces no slo de sobrevivir, sino de inte-
grarse a las redes preexistentes.
La prdida de neuronas dopaminrgicas de la SNc es una ca-
racterstica predominante de la EP, por lo cual, tejido embriona-
rio de esta regin, rico en neuroblastos dopaminrgicos, se ha
implantado en el estriado de pacientes con esta enfermedad [5,
64,67]. Estos ensayos clnicos apoyan la hiptesis de utilizar
como estrategia teraputica el reemplazo celular en el cerebro
humano. Sin embargo, existen implicaciones ticas y polticas
para el empleo rutinario en la clnica de clulas o tejido huma-
no. Los problemas se incrementan cuando el tejido proviene de
una pequea regin del cerebro en desarrollo, como la SNc, por
lo que el desarrollo de tcnicas para expandir las CPN adultas
representa una posible solucin. Estas clulas troncales pueden
cultivarse en el laboratorio por largos perodos y diferenciarse
en neuronas o gla cuando se requiera [5,6].
La estrategia de reemplazo celular se basa en una serie de
estudios en modelos animales, en los cuales se ha demostrando
que el implante de tejido neuronal embrionario restaura los ni-
veles de dopamina en el estriado y puede llevar a la recupera-
cin funcional duradera [5,64]. Los estudios clnicos han de-
mostrado que las neuronas dopaminrgicas implantadas pueden
sobrevivir y reinervar el estriado durante al menos 10 aos, a
pesar de que la neurodegeneracin contina [5,64]. Estudios
funcionales han mostrado que las clulas trasplantadas liberan
dopamina en el estriado, lo cual posiblemente restaura la activa-
cin corticofrontal asociada con los movimientos [5,64]. Sin
embargo, aunque algunos pacientes han objetivado una mejora
clnica, existe una variable en el resultado funcional, ya que
otros pacientes han mostrado una mejora modesta o nula. Mo-
vimientos involuntarios inoportunos (discinesias) han ocurrido
en el 7-15% de los pacientes implantados [5], pero no hay evi-
dencia de que estas discinesias sean causadas por el crecimien-
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NEUROGNESIS COMO ESTRATEGIA TERAPUTICA
to dopaminrgico o constituyan una caracterstica general del
reemplazo de neuronas dopaminrgicas per se.
Estudios in vitro e in vivo han demostrado que tanto las c-
lulas troncales embrionarias como las CPN adultas son capaces
de diferenciarse en neuronas dopaminrgicas [5-8]. Sin embar-
go, no est claro hasta qu punto tales clulas son capaces de
por tanto, eliminar los sntomas de la enfermedad [7,8].
En el caso de la EM, patologa en la cual degeneran los oli-
godendrocitos, esto se traduce en alteraciones motoras y sensiti-
vas a consecuencia de la desmielinizacin de los axones. Re-
cientemente, en un modelo experimental de desmielinizacin
inducido genticamente, se determin la capacidad de las CPN
adultas de diferenciarse en oligodendrocitos [68]. En este estu-
dio se inyectaron neuroesferas (CPN adultas de la ZSV) por va
intravenosa e intratecal, obtenindose como resultado una re-
mielinizacin tanto en el cerebro como en la mdula espinal.
Por su incidencia y costos, los accidentes cerebrovasculares
son uno de los objetivos ms importantes en la terapia celular.
Investigaciones recientes han demostrado un reemplazo neuro-
nal endgeno en respuesta a la isquemia [60-63]. Sin embargo,
no se ha demostrado su implicacin teraputica, por lo que con-
tinan desarrollndose protocolos de trasplante exgeno utili-
zando CPN adultas. Estas clulas deben tener la capacidad de re-
emplazar las diferentes poblaciones neuronales que se pierden
en respuesta a la isquemia, adems de regenerar el microambien-
te. El trasplante de CPN en modelos animales ha demostrado re-
sultados positivos, e incluso se han realizado estudios en huma-
nos utilizando como fuente algunas lneas tumorales [5,69,70].
Estas patologas no han sido las nicas en las cuales se han
realizado estudios de trasplantes con CPN adultas; tambin
existen comunicaciones en casos de EH [71,72], epilepsia [5,
67,73] y en cerebros normales y con lesin de cido kanico en
la corteza, el estriado y el bulbo olfatorio [74]. Hasta ahora se
han obtenido resultados prometedores en los diferentes mode-
los experimentales. Sin embargo, no se aprovechar adecuada-
mente la terapia celular si el cerebro adulto no conserva la capa-
cidad regenerativa. No importa cuntas clulas pudieran gene-
rarse en el laboratorio, todo sera intil si el cerebro adulto no
las aceptara. Las evidencias experimentales presentadas en esta
revisin sugieren que las CPN adultas participan en la regenera-
cin neuronal como respuesta a diferentes lesiones del SNC,
por lo cual su potencial teraputico debe considerarse.
CONCLUSIONES
Hasta ahora, la investigacin generada ha permitido identificar
algunos mecanismos que regulan la neurognesis en el cerebro
adulto normal y en respuesta a diversas patologas. Paradjica-
mente, algunos mecanismos de sealizacin presentes en el em-
brin persisten en los nichos neurognicos del adulto. Sin embar-
go, la capacidad de integracin celular, la comunicacin clula-
clula y las propiedades de la matriz extracelular dificultan que
las nuevas neuronas generadas por el cerebro adulto se integren
sinpticamente en las redes neuronales preexistentes. Por ello,
para poder desarrollar nuevas estrategias teraputicas basadas en
la modulacin de los nichos neurognicos adultos, es necesario
terminar de comprender estos microambientes, as como su regu-
lacin sistmica. La comprensin integral permitir generar nue-
vas estrategias teraputicas que permitan enfrentarse a las enfer-
medades neurodegenerativas y a diversos trastornos del SNC.
743
O. ARIAS-CARRIN, ET AL
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NEUROGENESIS AS A THERAPEUTIC STRATEGY

TO REGENERATE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
Summary. Introduction. In the past few years, it has been demonstrated that the adult mammalian brain maintains the capacity
to generate new neurons from neural stem/progenitor cells. These new neurons integrate into pre-existing systems through a
process referred to as neurogenesis in the adult brain. Development. This discovery has modified our understanding of how the
central nervous system functions in health and disease. Until today, a great effort has been made attempting to decipher the
mechanisms regulating adult neurogenesis, which might help to induce neuronal endogenous cell replacement in various
neurological diseases. Conclusions. In this revision, we will attempt to shed some light on the neurogenesis process with respect
to diseases of the central nervous system and we will describe some therapeutic potentials in relation to neurodegenerative
diseases. [REV NEUROL 2007; 45: 739-45]
Key words. Adult neurogenesis. Neurodegenerative diseases. Progenitor. Regeneration. Stem cell. Transplantation.

REV NEUROL 2007; 45 (12): 739-745 745