Dr. Carlos R.

Caron - Neurofepar 1

Miastenia Gravis (MG)

Epidemiologia:

A MG apresenta prevalncia de 50 a 125 casos em uma populao de um milho.

A incidncia da doena est correlacionada com o sexo e a idade do paciente. Assim
sendo o sexo femenino apresenta maior incidncia entre a 2a e 3a dcadas e o sexo
masculino entre a 6a e 7a dcadas.
A doena acomete duas vezes mais as mulheres do que os homens.
10 a 15% das crianas nascidas de mes miastnicas apresentam miastenia neonatal
transitria, pela passagem de anticorpos anti-receptores de acetilcolina pela placenta.

Manifestaes clnicas:

Os sintomas iniciam com fraqueza muscular com ou sem sensao subjetiva de

fraqueza.
A fraqueza muscular geralmente se inicia com distribuio oculobulbar cuja principal
manifestao ptose palpebral, que pode ser unilateral ou bilateral, porm sempre
assimtrica.
A ptose palpebral habitualmente est associada com diplopia, em decorrncia da
fraqueza da musculatura extra-ocular.
A fraqueza muscular bulbar se apresenta com disartria, disfagia, disfonia ou
dificuldade para mastigar.
O incio da fraqueza acometendo musculatura apendicular raro.
A fraqueza muscular flutuante, piorando com exerccio e melhorando com repouso
Exacerbaes da doena ocorrem na vigncia de gestao, infeco, problemas
emocionais, menstruao e exposio ao calor e sol.
Fraqueza do msculo estapdio do ouvido interno pode causar hiperacusia.
O acometimento apendicular tende a ser proximal e assimtrico.
Em 15% dos pacientes a fraqueza permanece localizada somente na musculatura
extra-ocular e em plpebras.
Em 85% dos casos a fraqueza se torna generalizada, acometendo membros, diafragma
e musculatura extensora do pescoo.
Se a fraqueza respiratria exige ventilao mecnica, ento se diz que o paciente esta
em crise miastnica.
Aps 5 a 10 anos do incio da doena as flutuaes so menos comuns, tendo o
paciente muitas vezes fraqueza permanente e mesmo atrofia muscular.

Classificao de Osserman:

Ocular (classe I)
Generalizada (classe II) = leve (classe IIa); moderada (classe IIb)
Severa (classe III)
Crise miastnica (classe IV)
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Classificao Etiolgica:

1) Iatrognico (induzido por drogas), por exemplo:

antibiticos = neomicina, streptomicina, gentamicina, tetraciclina
antidepressivos = carbonato de ltio
antiarrtmicos = procainamida, quinidina, beta bloqueadores
antiepilpticos = fenitona, trimetadiona
antiinflamatrios = penicilamina, cloroquina
outros = procana de magnsio
2) Autoimune

Fisiopatologia:

1) A juno neuromuscular normal de um msculo esqueltico consiste de um terminal

nervoso motor ou membrana pr-sinptica, que contm mitocndrias, retculo
endoplasmtico rugoso e vesculas sinpticas. Cada vescula contm molculas do
neurotransmissor acetilcolina (AC), caracterizando o quanta, situado na zona ativa. A
zona ativa controlada por canais de clcio voltagem-dependente. A membrana ps-
sinptica repleta de cristas, em cujos pices situam-se os receptores de acetilcolina
(RAC). A enzima acetilcolina esterase (ACE) situa-se na poro inferior das cristas.
A juno entre a membrana pr e ps-sinptica chamada fenda sinptica.
2) O receptor nicotnico de acetilcolina uma glicoprotena de 250000 Daltons que se
projeta atravs da membrana ps-sinptica e composta de cinco sub-unidades com
aspecto de barril (2 sub-unidades , 1 sub-unidade , 1 sub-unidade e 1 sub-unidade
ou ). Os stios de fixao da AC esto nas sub-unidades , centradas ao redor dos
aminocidos 192 e 193. O espao interno do barril um canal inico que somente
aberto com a adeso da AC, causando o influxo de sdio e o efluxo de potssio com
consequente gerao de um potencial de ao que se dissemina pela fibra muscular,
acarretando a liberao de clcio da reservas internas e contrao muscular.
3) Transmisso neuromuscular normal = a) eventos pre-sinpticos (1. Gerao de um
impulso eltrico; 2. Movimento do impulso ou potencial de ao para os terminais
axnicos ou membrana pr-sinptica; 3. Ativao dos canais de clcio, resultando em
um fluxo de clcio para o terminal nervoso e liberao de AC na fenda sinptica); b)
eventos ps-sinpticos (1. Adeso da AC no RAC; 2. Aumento da permeabilidade do
canal do receptor para ction e resultante influxo de ctions; 3. Incio do potencial de
ao com despolarizao da membrana muscular; 4. Hidrlise da AC excessiva pela
ACE e recaptao da colina pelo terminal nervoso para produzir mais AC).
4) A juno neuromuscular na MG = 1. Diminuio do nmero de RAC; 2. Alargamento
e simplificao das cristas ps-sinpticas; 3. Aumento da fenda sinptica .
5) Imunologia = 1. Anticorpos se prendem ao complemento (C3,C9), causando resposta
celular inflamatria e destruio de RsAC e da membrana ps-sinptica; 2.
Anticorpos bloqueiam os canais de ction dos receptores e impedem a propagao
dos potenciais de ao na membrana muscular.
6) A glndula tmica na MG = 1. Timectomia benfica no tratamento de pacientes com
MG; 2. Anormalidades tais como hiperplasia e timoma ocorrem em pacientes com
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MG (em 75% dos casos, sendo 85% com hiperplasia tmica e 15% com timoma); 3.
Linfcitos T e B da glndula tmica so responsveis em graus varivveis pela
produo de anticorpos; 4. As clulas miides da glndula tmica tem em sua
superfcie RsAC.
7) Anticorpos contra RsAC so detectados em aproximadamente 95% dos pacientes com
miastenia generalizada, cujos ttulos so reduzidos com imunoterapia e timectomia

Diagnstico:

1) Testes Farmacolgicos = Inibem as esterases tornando a AC mais disponvel na

juno neuromuscular e assim melhorando a transmisso neuromuscular. Os produtos
mais utilizados so o edrofnio (Tensilon) e a neostigmina (Prostigmina).
A. teste do edrofnio = Injetar 10 mg (1ml) EV como segue, para evitar sinais de
hipersensibilidade (bradicardia severa, broncoespasmo, nusea ou intensa fraqueza) :
iniciar com 2mg e esperar 45 segundos, se no houver melhora injetar mais 3mg e
esperar 45 segundos; se ainda no melhorar a fora muscular injetar os ltimos 5mg.
A resposta tem incio imediato, durando de 4 a 5 minutos, com acentuada melhora da
fora muscular. Este teste muito til para determinar se existe ou no crise
colinrgica por iatrogenia (nusea, vmitos, palidez, sudorese, salivao, clicas,
diarria, miose, bradicardia e priora da fraqueza muscular), pois ento a fora
muscular no melhora com a injeo de edrofnio e inclusive piora. Caso ocorram
sinais de hipersensibilidade aplicar 0.5mg de atropina EV.
B. teste da neostigmina = Aplicar 0.5 a 1mg IM, havendo melhora da fora muscular
aps 5 a 15 minutos com durao de 2 a 3 horas. Caso ocorra reao muscarnica
(nusea, vmitos, sudorese e salivao) aplicar 0.5mg de atropina EV.

2) Estudos Eletrofisiolgicos =
A. Estimulao nervosa repetitiva = O nervo estimulado repetitivamente na frequncia
de 2 HZ, o que produz uma gradual diminuio de amplitude no potencial de ao
muscular (decremento). Um decremento maior do que 10% entre o 1a e o 5a
potencial de ao muscular composto considerado anormal.
B. Eletromiografia por agulha = Usado para excluir outras doenas neuromusculares, tais
como miopatias inflamatrias ou distrofia muscular.
C. Eletromiografia de fibra nica = Nesta tcnica a variabilidade de trasmisso de um
par de fibras musculares que pertence a uma unidade motora gravada com leve
ativao do msculo. A variabilidade chamada Jitter (variao do tempo de
intervalo de disparo das fibras musculares de uma mesma unidade motora) e medida
em termos de discarga consecutiva mdia (DCM). Uma DCM maior do que 55s para
o msculo extensor digital comum (o msculo comumente utilizado no teste)
considerado anormal. O teste deve ser realizado quando a estimulao nervosa
repetitiva e os ttulos de anticorpos so normais.

3) Testes Sorolgicos =
A. Anticorpos contra RAC = o mais sensvel e especfico teste para diagnstico de
MG. Os testes sorolgicos para anticorpo anti RAC so positivos em 95% dos
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pacientes com MG generalizada e em 60% dos pacientes com a forma ocular. O grau
de positividade ou nvel dos ttulos no se correlaciona com a severidade da doena.
Entre 15% e 20% dos pacientes so soronegativos.
B. Anticorpos anti msculo estriado = Os ttulos deste anticorpo so geralmente mais
altos entre os pacientes idosos com timoma dod que nos outros pacientes. Entretanto,
a negatividade deste teste no exclue a presena de timoma. Resultados falso-positivo
ocorrem em pacientes com carcinoma de pequenas clulas do pulmo, naqueles que
usam penicilamina e nos que sofreram transplante de medula ssea. Este teste
particularmente til para afastar a possibilidade de timoma nos casos de MG que se
iniciam aps os 40 anos de idade.

Diagnstico diferencial:

1) Oftalmoplegia Externa Progressiva = ptose progressiva + fraqueza permanente;

diagnstico = ECG + bipsia muscular
2) Esclerose Lateral Amiotrfica = fraqueza muscular assimtrica + atrofia +
fasciculao e hiperreflexia + movimento ocular normal; diagnstico = EMG +
velocidade de conduo nervosa
3) Sndrome Miastnica de Eaton-Lambert = fraqueza proximal (cintura plvica e
escapular) + parestesia + boca seca + hiporreflexia + 60% associados com cncer tipo
pequenas clulas de pulmo; diagnstico = estimulao nervosa repetitiva com
melhora da resposta + anticorpos anti-Hu e anti canal de clcio
4) Paralisia Peridica = fraqueza muscular intermitente e generalizada aps exerccio ou
ingesta de carboidratos; diagnstico = nvel de potssio durante o ataque + bipsia
muscular
5) Polimiosite - Dermatomiosite = fraqueza apendicular proximal e simtrica com ou
sem rash cutneo; diagnstico = CK total + EMG + bipsia muscular
6) Sd. Guillain-Barr = fraqueza apendicular simtrica e ascendente com arreflexia;
diagnstico = velocidade de conduo nervosa e onda F + LCR
7) Botulismo = fraqueza apendicular generalizada + dilatao pupilar + hiporreflexia;
diagnstico = estimulao nervosa repetitiva
8) Esclerose Mltipla = sinais de neurnio motor superior + oftalmoplegia internuclear
bilateral; diagnstico = RNM de encfalo + LCR

Desordens associados: Tireoidite de Hashimoto, Doena de Graves, artrite reumatide,

LES, desordens autoimunes familiares, timoma, anemia perniciosa, sarcoidose, colite
ulcerativa, vitiligo, polimiosite, entre outras.

Elementos que exacerbam a MG: hiper ou hipotireoidismo, infeco oculta,

aminoglicosdeos, antiarrtmicos.

Desordens que interferem com o tratamento: Tuberculose, DM, lcera pptica,

doena renal, HAS, asma, osteoporose.

Estudos recomendados para todo paciente miastnico: VHS + FAN + testes de funo
tireoidiana + fator reumatide + anticorpo anti-tireide + PPD + hemograma completo e
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bioqumica sanguinea + RX trax + tomografia de trax (timo) + glicemia de jejum +

densitometria ssea em pacientes idosos.

Tratamento da Miastenia Gravis:

1) Terapia Sintomtica =
Inibidores de curta ao da colinesterase (Piridostigmina = Mestinon): Tabletes de
60mg com meia vida de 2 a 3 horas e que devem ser dados a cada 3 ou 4 horas,
ocorrendo o incio do efeito aps 60 a 90 minutos da injesta do medicamento.
Considerar sempre a possibilidade de crise colinrgica em doses excessivas. Fazer a
prescrio como segue: 1 cp VO 8h, cp VO 12h, 1cp VO 16h, cp VO 20h, 1 cp
VO 24h, cp VO 4h.

2) Timectomia =
Objetiva induzir remisso de longa durao e reduo da dose de imunossupressores,
sendo que o benefcio da timectomia no visto por meses ou mesmo anos aps o
procedimento. Os efeitos benficos da timectomia so explicados pela remoo de
uma fonte antignica de anticorpos contra RAC e de linfcitos B tmicos. No se
recomenda timectomia antes dos 15 anos e aps os 60 anos, por acarretar deficincia
imune nos jovens e por haver tecido tmico atrfico nos idosos. Deve-se ainda
considerar que muitos pacientes tm a sua fraqueza exacerbada aps a timectomia.

3) Terapia Imunossupressora =
Corticosterides Atuam pelos seguintes mecanismos: 1a) reduz o ttulo de
anticorpos anti RAC; 2a) melhora a transmisso neuromuscular; 3a) reduzem resposta
inflamatria, estabilizam a membrana ps-sinptica e favorecem a produo de RAC.
Alguns dos principais efeitos colaterais do uso de corticosterides so: obesidade,
acne, hirsutismo, osteoporose, catarata, hipertenso, hiperglicemia, miopatia pelo uso
de esteride, necrose da cabea do fmur e fratura de vertebras por compresso. Antes
de iniciar a teraputica e conveniente realizar PPD e Rx de trax. Deve ser
considerada eventual piora clnica do paciente no incio do tratamento (40% dos
casos), o que pode exigir internamento. A droga mais comumente utilizada a
Prednisona (Meticorten), cuja dose inicial na MG generalizada grave de 60 a 80 mg
VO/dia at que ocorra melhora clnica (pode demorar mais de 6 semanas), quando
ento se mantm a dose inicial por mais 3 a 4 semanas at mudar a administrao para
dias alternados (p. ex: 60 mg/dia mudado para 110 mg em dias alternados). A
utilizao do medicamento em dias alternados continuada por mais 3 a 4 semanas e
ento diminuda lentamente (5 a 10mg/ms) at atingir a dose mnima efetiva.
Na MG generalizada leve a dose de incio 20 mg/dia com aumento gradual de 5mg a
cada 3 dias at que o paciente melhora ou se atinja a dose de 80mg/dia. A dose
mxima efetiva continuada por mais 4 a 6 semanas at ser alterada para esquema em
dias alternados e ento lentamente diminuda.
Azatioprina (Imuran) a droga imunossupressora mais comumente utilizada na
MG, sendo utilizada para reduzir os efeitos colaterais dos corticosterides ou quando
estes no se demonstram efetivos. Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam
reao influenza-like (febre, mialgia, mal estar), sendo que o tempo mdio para que o
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medicamento comee a exercer o seu efeito de 6 meses. A dose diria deve ser de 2
a 3 mg/kg com dose total mxima de 150 a 200mg/VO/dia. Deve ser realizado
controle hematolgico peridico.
Ciclosporina (Sandimune) usado quando o paciente incapaz de tomar
Azatioprina ou no responde adequadamente combinao de Azatioprina e
prednisona. Atua suprimindo a ativao dos linfcitos T-helper. Os principais efeitos
colaterais so nefrotoxicidade e hipertenso. A dose diria do medicamento 3 a
6mg/kg de 12/12 horas, com dose total mxima de 125 a 200 mg/dia. O tempo para
incio do efeito de 2 a 12 semanas.
Ciclofosfamida (Citoxan) usado com prednisona ou outras dorgas
imunossupressoras quando o paciente no responde a terapia convencional. A dose
diria de 2 a 5mg/kg, tendo como principais efeitos colaterais nusea, vmitos,
anorexia e cistite.

4) Plasmaferese = Produz rpida porm transitria melhora na MG, por remover

anticorpos anti RAC ou outras substncias imunopatognicas. Nas crises miastnicas
geralmente so necessrias 4 ou 5 seses de plasmaferese, sendo que a resposta vista
aps a segunda ou terceira sesso. Os efeitos colaterais mais comuns so: sibilos,
parestesia ao redor da boca, tontura, cefalia, hipotenso, bradicardia, coagulopatia e
infeco.

5) Imunoglobulina Endovenosa = Possue as mesmas indicaes da plasmaferese (crise

miastnica, melhora da fraqueza aps timectomia e necessidade de melhorar a
franqueza antes da timectomia). A dose adotada 400mg/kg/dia por 5 dias ou
2g/kg/dia por 2 a 3 dias.