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Cuando la insulina interacta con IR en las dos subunidades alfa perifricas sufre un
cambio conformacional el cual se transmite, y permite que a las subunidades beta
transmembrana que presentan actividad tirosina quinasa, se activen, la cual produce la
autofosfoliracion cruzada en residuos de Tyr fosfolirando y activando a IRS-1. Por
consiguiente, el encendido de la cascada de la insulina desencadenan dos vas de
sealizacin celular:
2) Va de la PI3Q: (FOTO)
Las PI3Q son dmeros de protenas, que estn formados por: 2 subunidades reguladoras las
cuales contiene los dominios SH2 y permiten que se unan a IRS-1 y 2 subunidades catalticas.
Cuando IRS-1 interaccin con las subunidades reguladoras sufre un cambio conformacional que
permite activar las subunidades catalticas de PI3Q.
La PI3Q activa, genera el fosfolpidos de membrana, PIP2 que se encuentra anclada ella. El PIP3
sirve como sitio de unin para PDK a cual sufre un cambio conformacional producto de la
interaccin no covalente con PIP3, que es capaz de fosfolirar y activar a PKB.
Tambin, la PKB fosfolira de manera directa a GSQ3, la cual en su estado activo, desfosforilado,
va a fosfolirar a la GS inhibindola. Por otro lado las fosfatasas activadas por la PKB van a
desfosfolirar a la GS activndola
El transporte de la glucosa se da principalmente cuando PKB esta activa, por una serie de
procesos intracelulares es capaz de promover la translocacin de transportadores de glucosa en
vesculas, GLUT4, desde el interior celular hasta la membrana plasmtica favoreciendo la entrada
de glucosa a la clula.
Existe tambin una va independiente de la PI3Q que involucra a la protena CBL con sus
protenas adaptadoras APS y CAP crean el complejo CBL/APS/CAP que permite entre varios
procesos producir la translocacin del transportador de GLUT4.
a) Regulacin a nivel de IR
Una vez que se forma el complejo H-R, son introducidos hacia los endosomas principalmente en
vesculas, IR se disocia de la insulina. Y la insulina es degradada por enzimas insulinazas y el IR
es reciclado hacia la membrana plasmtica. No obstante cuando el estimulo por medio de la
insulina es prolongado el IR se transporta a los lisosomas para su degradacin. Este mecanismo
de regulacin es determinante para la sensibilidad celular con la insulina.
Existe un mecanismo de regulacin actual, en cuanto al control de insulina, que esta sujeto a
varios tipos de estudios el cual consiste en desfosfolirar los residuos de Tyr en el IR a causa de la
activacin de PTP.
Las PTPs pueden clasificarse en: PTPs de membrana y citoslicas. Las PTPs de membrana son
importantes para la regulacin de la fosfoliracin del IR ya que se ha observado una protena, LAR
(relacionada con antgenos), la cual se encarga de interactuar con IR y desfosfolirarla. Las PTPs
citoslicas: la PTP-1B juegan un papel mas importante, ya que no solo disminuye la seal de la
insulina cuando se encuentra sobre pronunciada si no que tambin se asocia a IR, adems se
encarga de disminuir la incorporacin de insulina a los tejidos.
Otra PTPs citoslicas, pero diferente a la PTP-1B se encuentra la SHP-2 la cual puede tener
efectos positivos y negativos en el mecanismo de la insulina. En la accin negativa por parte de la
SHP-2 se encuentra que, se une al IR y a IRS-1 inactivando por desfosfoliracin a ambas
protenas, pero tambin existen evidencias de que SHP-2 acta de manera positiva en la
activacin de Ras/MAPQ. Sin embargo se encuentra la necesidad de estudios ms concretos y
profundos de la SHP-2 en la accin y regulacin que ejerce la insulina en el metabolismo.
Tambin, se encuentra sujeto a diversos estudios la participacin de la PKC con actividad quinasa
en la regulacin del IR, ya que controla la fosfoliracin en la regin yuxtamembranal de las
subunidades beta.
Luego de que la insulina interacta con las subunidades alfa sufre el cambio conformacional que
permite que, gracias al estimulo de la insulina por continuidad se transfiera a beta, provocando la
fosfoliracin en los residuos, no solo de Tyr si no de Ser/Thr tambin, fosfolirando a IRS-1.
Una vez IRS-1 fosfolirado puede: escindir de IR lo que produce incapacidad en fosfolirar residuos
de Tyr, degradarse o transformarse en protenas capaces de inhibir la actividad quinasa del IR.
Las protenas SOCS juegan un papel regulador negativo en IRS, ya que son capaces de asociarse
a IRS, alterando su conformacin funcional y por consiguiente su interaccin con IR, por ende
inconvenientes en la activacin de la va de sealizacin celular de la PI3Q.
Estudios recientes han demostrado que la unin de SOCS con IRS desencadena la degradacin
celular
RESISTENCIA A LA INSULINA
Entre las causas ms comunes que representa la resistencia de la insulina se encuentra: un dficit
en el numero de receptores y su actividad quinasa, aumento de fosforilacin en residuos de
Ser/Thr, disminucin de la va que toma la insulina en PI3Q y PKB o defectos en la translocacin
de GLUT4.
Es motivo de mltiples estudios el aumento de la fosforilacin en residuos de Ser/Thr a nivel de IR
y de IRS, ya que un incremento en su actividad puede ocasionar alteraciones en la asociacin de
otras protenas para desencadenar la va adecuadamente. Por consiguiente en aumento de la
fosforilacion, produce la degradacin de IRS.
Existen varios agentes inductores de la resistencia a la insulina, en donde se destacan los cidos
grasos libres los cuales en concentraciones plasmticas elevadas viene acompaado de obesidad,
DM2 e inhibicin del transporte de glucosa estimulado por la insulina, reduccin de la sntesis de
glucgeno en musculo. En consecuencia, estudios recientes han demostrado que debido a las
concentraciones elevadas de cidos grasos libres ocurre una alteracin en la expresin del IR
alterando la unin de la insulina a la misma, seguidamente impide fosfolirar a IRS-1 inhibiendo la
actividad de la PI3Q, que por consiguiente traer un aumento de la fosfoliracin en residuos de
Ser/Thr impidiendo que la va de sealizacin celular iniciada por el estimulo de la insulina se vea
afectado en su funciones.