Toksisitas gastrointestinal di antara pasien yang memakai COX-2 selektif inhibitor atau

NSAID konvensional, sendiri atau dikombinasikan dengan inhibitor pompa proton: studi
kasus kontrol

Abstrak Tujuan Untuk menilai risiko perforasi gastrointestinal, bisul, atau perdarahan (PUB)
yang terkait dengan penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid konvensional (NSAIDs)
dengan inhibitor pompa proton (PPI) dan penghambat COX-2 selektif, dengan atau tanpa PPI
dibandingkan dengan yang konvensional. NSAIDs.

Metode Studi kasus-kontrol dilakukan pada pengguna inhibitor COX-2 NSAID konvensional
dan / atau selektif yang diidentifikasi dari Sistem Keterlibatan Record PHARMO Belanda
pada periode 1998-2012. Kasus adalah pasien berusia 18 tahun dengan masuk rumah sakit
pertama untuk PUB. Untuk setiap kasus, sampai empat kontrol disesuaikan untuk usia dan
jenis kelamin pada tanggal kasus dirawat di rumah sakit (tanggal indeks). Analisis regresi
logistik digunakan untuk menghitung odds ratios (OR).

Pada tanggal indeks, 2634 kasus dan kontrol 5074 adalah pengguna NSAID konvensional
atau inhibitor COX-2 selektif. Dibandingkan dengan NSAID konvensional, inhibitor COX-2
selektif dengan PPI memiliki risiko PUB terendah (OR 0,51, 95% interval kepercayaan CI:
0,35-0,73) diikuti oleh penghambat COX-2 selektif (OR 0,66, 95% CI yang disesuaikan :
0,48-0,89) dan NSAID konvensional dengan PPI (disesuaikan OR 0,79, 95% CI: 0,68-0,92).
Dibandingkan dengan NSAID konvensional, risiko PUB lebih rendah untuk mereka yang
berusia 75 tahun menggunakan NSAID konvensional dengan PPI dibandingkan dengan
pasien yang lebih muda (interaksi yang disesuaikan OR 0,79, 95% CI: 0,64-0,99). Namun,
mereka yang berusia 75 tahun menggunakan inhibitor COX-2 selektif, risikonya lebih tinggi
dibandingkan dengan pasien yang lebih muda (interaksi yang disesuaikan OR 1,22, 95% CI:
1,01-1,47).

Kesimpulan
Penghambat COX-2 selektif dengan PPI, inhibitor COX-2 selektif, dan NSAID konvensional
dengan PPI dikaitkan dengan risiko PUB yang lebih rendah dibandingkan dengan NSAID
konvensional. Efek ini dimodifikasi berdasarkan usia. 2017 Penulis.
Pharmacoepidemiology & Drug Safety Diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd.

Pendahuluan
Obat anti-peradangan nonsteroid (NSAID) banyak digunakan untuk mengobati penyakit
muskuloskeletal yang berhubungan dengan nyeri seperti osteoarthritis, rheumatoid arthritis,
dan nyeri punggung kronis.1-3 NSAID konvensional menghambat isoenzim siklooksigenase
(COX), COX-1 dan COX- 2, sementara inhibitor COX-2 selektif terutama menghambat yang
terakhir Dua meta-analisis uji klinis menunjukkan bahwa NSAID konvensional
meningkatkan risiko komplikasi gastrointestinal (GI ).5,6 Meskipun inhibitor COX-2 yang
selektif memiliki risiko toksisitas GI yang lebih rendah daripada NSAID konvensional,
sebuah meta-analisis uji klinis menunjukkan bahwa celecoxib masih meningkatkan risiko
toksisitas GI dibandingkan dengan plasebo. Beberapa strategi berbasis bukti
diimplementasikan untuk menurunkan risiko efek samping GI saat NSAID diperlukan,
seperti substitusi konvensional NSAID untuk inhibitor COX-2 selektif atau koadminisasi
inhibitor pompa proton (PPI) dengan NSAID konvensional.8-11 Bila NSAID konvensional
adalah dikombinasikan dengan PPI, risiko ulkus GI simtomatik lebih rendah daripada NSAID
konvensional saja, 11,12 khususnya untuk pasien dengan faktor risiko komplikasi GI dan
penggunaan jangka panjang.13 Selanjutnya, meta-analisis uji klinis menunjukkan bahwa
risiko toksisitas GI atas untuk pengobatan kombinasi NSAID konvensional dan PPI serupa
untuk penghambat COX-2 selektif saja.14
Strategi lain untuk mengurangi toksisitas GI adalah dengan menggabungkan inhibitor COX-2
selektif dengan PPI.15 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kombinasi ini dikaitkan
dengan risiko efek GI yang lebih rendah dibandingkan dengan NSAIDs16-18 konvensional
atau inhibitor COX-2 selektif. sendirian.19,20
Dibandingkan dengan pengguna yang lebih muda, lanjut usia
75 tahun menggunakan ibuprofen dengan omeprazol menunjukkan risiko ulkus berulang
yang lebih tinggi21 dan kombinasi
dari celecoxib dan PPI lebih bermanfaat untuk mengurangi risiko rawat inap di GI dengan
celecoxib sebagai komparator.22 Jenis kelamin laki-laki juga dikaitkan dengan risiko efek
samping GI yang lebih tinggi di antara pengguna NSAID konvensional.23
Seperti yang disajikan sebelumnya, ada banyak bukti tentang strategi perlindungan GI ketika
pasien dengan peningkatan risiko masalah GI membutuhkan NSAID. Namun, hal itu
ditunjukkan dalam sebuah penelitian observasional bahwa dalam praktik klinis,> 58%
pengguna NSAID dengan peningkatan risiko masalah GI tidak menerima strategi
gastroprotektif.24 Upaya ini mungkin sebagian dijelaskan oleh fakta bahwa tidak ada
rekomendasi yang jelas kapan harus menggunakan strategi mana Hal ini mungkin terkait
dengan fakta bahwa efek relatif dari strategi perlindungan GI yang berbeda sebagian besar
tidak diketahui.
Ada banyak penelitian yang diterbitkan di mana keselamatan GI NSAID konvensional atau
inhibitor COX-2 selektif, sendiri atau dikombinasikan dengan PPI, dibandingkan. Namun,
strategi perlindungan GI yang berbeda ini tidak pernah dievaluasi dalam satu studi bersama.
Oleh karena itu, kami melakukan studi yang membandingkan risiko relatif PUB untuk
inhibitor COX-2 selektif dengan PPI, inhibitor COX-2 selektif saja, dan NSAID
konvensional dengan PPI versus NSAID konvensional saja, dan untuk mengidentifikasi
apakah umur, jenis kelamin, dan ketersediaan PPI sebagai obat over-the-counter (OTC)
memodifikasi perkiraan risiko ini.

METODE
Sumber data
Data diperoleh dari Dutch PhARMO Record Linkage System (PHARMO RLS) dari Januari
1998 sampai Desember 2012. Ini adalah jaringan database perawatan berbasis populasi yang
menggabungkan data dari berbagai setting kesehatan di Belanda, seperti database rawat inap,
rawat jalan dan apotek in-patient, dan database dokter umum. Lebih dari 4 juta (25%)
penduduk di Belanda telah berpartisipasi dalam database ini. Riwayat pasien mencakup
informasi rinci tentan g semua obat yang dikeluarkan pada saat pemberian, jenis prescriber,
dosis, dan lama penggunaan, prosedur operasi, diagnosis, biaya, dan informasi administratif
lainnya.25,26
Desain penelitian dan populasi
Kami melakukan studi kasus kontrol pada subyek yang pernah menggunakan NSAID
konvensional dan / atau inhibitor COX-2 selektif. Kasus adalah pasien berusia 18 tahun
pada saat masuk rumah sakit pertama dengan diagnosis pembuangan utama toksisitas GI
yang didefinisikan sebagai PUB di saluran GI (Klasifikasi Internasional Penyakit, Revisi
Kesembilan, kode Modifikasi Klinis 531, 532, dan
533). Tanggal masuk rumah sakit ditetapkan sebagai tanggal indeks. Kontrol potensial adalah
pasien tanpa diagnosis toksisitas GI sebelum dan pada tanggal indeks kasus yang sesuai.
Untuk setiap kasus, sampai empat kontrol dicocokkan pada tahun kelahiran dan jenis kelamin
pada tanggal indeks.

Definisi pemaparan Semua resep untuk NSAID konvensional, inhibitor COX-2 selektif, dan
PPI sebelum tanggal indeks diidentifikasi. Klasifikasi pajanan didasarkan pada penggunaan
NSAID konvensional (kode kimia terapeutik anorganik M01AA, M01AB, M01AC, M01AE,
M01AG, atau M01AX) sendiri atau dikombinasikan dengan PPI (A02BC), atau inhibitor
COX-2 selektif (M01AH) sendiri atau dikombinasikan dengan PPI. Pasien diklasifikasikan
sebagai pengguna saat ini ketika tanggal akhir teoritis dari resep terakhir berakhir setelah
tanggal indeks. Kami membiarkan selisih dengan durasi setengah dari resep sebelumnya
antara tanggal akhir resep dan tanggal mulai dari tanggal berikutnya. Kami hanya
memasukkan pengguna NSAID konvensional atau inhibitor COX-2 selektif tertentu (tanpa
atau dengan PPI) dalam analisis. Pasien yang memiliki kedua NSAID konvensional dan
inhibitor COX-2 selektif pada tanggal indeks dikeluarkan.

Potensi pembaur
Pembaur potensial yang dipertimbangkan adalah umur, jenis kelamin, dan penggunaan obat
bersamaan pada tanggal indeks, termasuk antasida (kode kimia anatomi anomali A02A),
antagonis reseptor histamin-2 (A02BA), phenprocoumon (B01AA04), acenocoumarol
(B01AA07), clopidogrel (B01AC04), asam asetilsalisilat (B01AC06), dipyridamole
(B01AC07), prasugrel (B01AC22), glukokortikoid (H02AB), dan inhibitor reuptake selektif
serotonin (N06AB). Pembaur potensial diukur di tahun ini

sebelum tanggal indeks adalah riwayat NSAID konvensional, inhibitor COX-2 selektif,
antagonis antagonis, antagonis histamin-2, atau penggunaan PPI.

Analisis data
Regresi logistik digunakan untuk memperkirakan rasio odds dan rasio odds yang disesuaikan
(OR) dan interval kepercayaan 95% (95% CI) terhadap risiko PUB yang terkait dengan
penggunaan NSAID konvensional saat ini dengan PPI, penghambat COX-2 selektif saja, atau
COX-2 selektif -2 inhibitor dengan PPI dibandingkan dengan NSAID konvensional saja.
Kami juga mengevaluasi interaksi berdasarkan usia, jenis kelamin, dan ketersediaan PPI
sebagai obat bebas dengan memasukkan istilah produk ke dalam model. Ketersediaan PPI
sebagai obat OTC didefinisikan pada saat PPI pertama kali diterbitkan sebagai obat bebas di
Belanda (Februari 2000). Indeks sinergi (SI) dihitung untuk menilai risiko dan signifikansi
dari interaksi ini. SI didefinisikan sebagai istilah interaksi antara dua variabel. Pada skala
risiko relatif (multiplikatif), kuantitas ini mengukur apakah efek dari kedua eksposur
bersama-sama melebihi produk dari efek dari dua eksposur yang dipertimbangkan secara
terpisah. Jika SI> 1, interkomisi dikatakan positif. Sebaliknya, jika SI <1, interaksi itu
negatif. CI 95% SI digunakan untuk menentukan signifikansi interaksi. Semua analisis
dilakukan dengan menggunakan statistik IBM SPSS 23 dan nilai p <0,05 dianggap signifikan
secara statistik.

Analisis sensitivitas
Untuk analisis utama kami, kami mendefinisikan penggunaan saat ini jika tanggal indeks
turun dalam jangka waktu prespresi terakhir NSAID konvensional atau inhibitor COX-2
selektif. Pasien yang menghentikan pengobatan dalam 90 hari sebelum tanggal indeks
dikeluarkan. Karena kesenjangan antara penggunaan saat ini dan penggunaan saat ini sangat
sempit, analisis sensitivitas dilakukan di mana pengguna saat ini didefinisikan sebagai pasien
yang menghentikan pengobatan dalam jendela waktu 90 hari sebelum tanggal indeks atau
pengguna saat ini pada tanggal indeks.

HASIL Dalam kohort tersebut, kami mengidentifikasi 15 962 kasus PUB dan 62 683 kontrol
yang disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin di antara pengguna NSAID konvensional dan
/ atau selektif COX-2 penghambat dalam periode studi 15 tahun kami. Dari jumlah tersebut,
2634 kasus dan 5074 kontrol adalah pengguna NSAID konvensional atau inhibitor COX-2
selektif saat ini (dengan atau tanpa PPI) pada tanggal indeks. Dengan membatasi pengguna
saat ini, rasio pencocokan asli tidak dipertahankan Dibandingkan dengan kontrol, kasus lebih
banyak

komorbiditas ditentukan oleh jumlah penggunaan obat yang bersamaan, yaitu obat penurun
asam, antagonis vitamin K, penghambat agregasi trombosit, glukokortikoid, dan inhibitor
reuptake selektif serotonin. Prevalensi penggunaan narkoba sebelum tanggal indeks juga
lebih tinggi, misalnya penghambat COX-2 selektif dan obat penurun asam (Tabel 1).

Risiko PUB untuk pengguna NSAID konvensional atau inhibitor COX-2 selektif saat ini,
sendiri atau dikombinasikan dengan PPI Dibandingkan dengan NSAID konvensional,
inhibitor COX-2 selektif dengan PPI dikaitkan dengan risiko PUB yang lebih rendah (OR
0,51, 95% CI yang disesuaikan: 0,35-0,73) diikuti oleh penghambat COX-2 selektif (OR
0,66, 95% CI: 0,48-0,89) dan NSAID konvensional dengan PPI (disesuaikan OR 0,79, 95%
CI: 0,68-0,92) (Tabel 2). Ketika kita mendefinisikan penghambat COX-2 selektif saja sebagai
kelompok referensi, risiko relatif untuk NSAID konvensional dengan PPI dan inhibitor COX-
2 selektif dengan PPI tidak berbeda secara statistik (disesuaikan OR 0,77, CI 95%: 0,55-1,07
dan disesuaikan OR 1,21, 95% CI: 0,87-1,68, masing-masing) (tabel tidak ditunjukkan).

Modifikasi efek
Untuk semua kelompok usia, penelitian kami mengungkapkan bahwa NSAID konvensional
dengan PPI, inhibitor COX-2 selektif saja, dan inhibitor COX-2 selektif dengan PPI
menurunkan risiko relatif PUB dibandingkan dengan NSAID konvensional saja seperti yang
kami temukan dalam analisis utama kami. Dibandingkan dengan pasien yang lebih muda,
mereka yang berusia
75 tahun memakai NSAID konvensional dengan PPI memiliki risiko lebih rendah (adjusted
OR 0,69, 95% CI: 0,47-1,03 vs adjusted OR 0,87, 95% CI: 0,73-1,04), namun mereka yang
berusia lanjut
75 tahun mengambil inhibitor COX-2 selektif dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi (OR
0,88, 95% CI yang disesuaikan: 0,64-1,22 vs yang disesuaikan OR 0,72, CI 95%: 0,63-
0,83) dengan NSAID konvensional saja sebagai komparator. Interaksi ini secara statistik
signifikan (interaksi yang disesuaikan OR 0,79, 95% CI: 0,64-0,99 untuk NSAID
konvensional dengan PPI dan interaksi yang disesuaikan OR 1,22, 95% CI: 1,01-1,47 untuk
inhibitor COX-2 selektif). Meskipun pasien berusia 75 tahun yang menggunakan
penghambat COX-2 selektif dengan PPI memiliki risiko PUB yang lebih rendah
dibandingkan pasien yang lebih muda (OR 0,71, 95% CI: 0,53-0,97 vs OR 0,85,
95% CI: 0,75-0,97), interaksi tersebut tidak signifikan secara statistic (interaksi yang
disesuaikan OR 0,84, 95% CI: 0,70-1.00) (Tabel 3).

Berbeda dengan usia, penelitian kami menunjukkan bahwa jenis kelamin tidak mengubah
risiko PUB untuk NSAID konvensional

Tabel 1. Karakteristik dasar kasus dengan PUB dan kontrol yang terpajan penggunaan
NSAID konvensional atau inhibitor COX-2 selektif
Kasus (n = 2634) Kontrol (n = 5074) nilai p Umur Berarti (tahun SD) 68,75 15,6 69,28
14,6 0.135 Wanita Seks, n (%) 1576 (59,8) 3084 (60,8) 0,420 Obat bersamaan digunakan
pada indeks Obat penurun asam, n (%) 164 (6.2) 187 (3.7) 0.000 * tanggal antagonis
vitamin K, n (%) 399 (15.1) 244 (4.8) 0.000 * Penghambat agregasi trombosit, n (%) 707
(26,8) 999 (19,7) 0.000 * Glukokortikoid, n (%) 188 (7.1) 234 (4.6) 0.000 * Penghambat
reuptake selektif serotonin, n (%) 132 (5,0) 205 (4.0) 0,048 * Sejarah obat menggunakan
NSAID Konvensional, n (%) 192 (7.3) 502 (9.9) 0.000 * Penghambat COX-2 selektif, n (%)
409 (15,5) 619 (12,2) 0.000 * NSAID konvensional + inhibitor COX-2 selektif, n (%) 0 (0,0)
0 (0,0) NA Obat penurun asam, n (%) 1444 (54.8) 2432 (47.9) 0.000 *

NSAID, obat anti-peradangan nonsteroid; COX-2, siklooksigenase-2; PUB, perforasi, bisul,

atau perdarahan; NA, tidak berlaku; SD, standar deviasi. Obat penurun asam (antasid dan
antagonis H2-reseptor). Antagonis vitamin K (phenprocoumon dan acenocoumarol).
Penghambat agregasi gelatin (clopidogrel, asam asetil salisilat, dipyridamole, dan prasugrel).
Obat penurun pembuluh darah (antasida, antagonis H2-reseptor, dan penghambat pompa
proton). * Secara statistik signifikan (p <0,05).

Tabel 2. Rasio Odds untuk kejadian PUB di antara pengguna NSAID konvensional saat ini
atau penghambat COX-2 selektif saja atau dikombinasikan dengan PPI

Kasus Paparan (n = 2634) Kontrol (n = 5074) Kasar ATAU (95% CI) Disesuaikan ATAU
(95% CI) Penggunaan saat ini, n (%) PPI NSAID konvensional 1599 (60,7) 3013 (59,4) 1 1
NSAID konvensional + PPI 775 (29,4) 1356 (26,7) 1,08 (0,97-1,20) 0,79 (0,68-0,92) *
Inhibitor COX-2 selektif PPI 179 (6.8) 487 (9,6) 0,69 (0,58-0,83) * 0,66 (0,48- 0,89) *
Penghambat COX-2 selektif + PPI 81 (3.1) 218 (4.3) 0,70 (0,54-0,91) * 0,51 (0,35-0,73) *

NSAID, obat anti-peradangan nonsteroid; COX-2, siklooksigenase-2; PPI, inhibitor pompa

proton; ATAU, rasio ganjil; CI, interval kepercayaan; PUB, perforasi, bisul, atau perdarahan.
Disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, obat-obatan yang menyertai (obat penurun asam,
antagonis vitamin K, penghambat agregasi trombosit, glukokortikoid, dan penghambat
reseptor serotonin selektif), dan riwayat penggunaan obat (NSAID konvensional, inhibitor
COX-2 selektif, dan asam -lowering drugs). * Secara statistik signifikan (p <0,05).

ditambah PPI atau inhibitor COX-2 selektif (dengan atau tanpa PPI) (Tabel 4), dan
ketersediaan PPI sebagai obat bebas tidak mengubah risiko PUB untuk NSAID konvensional
dengan PPI semuanya dibandingkan dengan NSAID konvensional saja (Lampiran). Interaksi
antara ketersediaan PPI sebagai obat bebas dan inhibitor COX-2 selektif (dengan atau tanpa
PPI) tidak dapat ditentukan karena PPI OTC telah tersedia sebelum inhibitor COX-2 selektif
pertama diperkenalkan di Belanda pada bulan Mei 2000.

Analisis sensitivitas Dalam analisis sensitivitas kami, kami mendefinisikan pengguna saat ini
sebagai pasien yang menghentikan pengobatan di dalam 90 hari sebelum tanggal indeks
atau pengguna saat ini pada tanggal indeks. Penghambat COX-2 selektif dengan PPI dan
inhibitor COX-2 selektif saja menurunkan risiko relatif PUB sebesar 16% (OR 0,84, 95% CI:
0,62-1,13) dan sebesar 15% (disesuaikan OR 0,85, 95% CI: 0,67-1,06), masing-masing,
dibandingkan dengan NSAID konvensional. Namun, risiko relatif ini adalah tidak signifikan
secara statistik. Tanpa diduga, konvensional

NSAID dengan PPI secara signifikan meningkatkan risikonya

25% (disesuaikan OR 1,25, 95% CI: 1,13-1,38) dibandingkan dengan NSAID konvensional saja (Lampiran).

DISKUSI Studi ini menunjukkan bahwa dibandingkan dengan NSAID konvensional, NSAID
konvensional dengan PPI, inhibitor COX-2 selektif saja, dan inhibitor COX-2 selektif dengan
PPI menurunkan risiko PUB masing-masing 21%, 34%, dan 49%. Selanjutnya, penelitian
kami menunjukkan bahwa pada pasien> 75 tahun efek perlindungan GI dari NSAID
konvensional dengan PPI dan inhibitor COX-2 selektif dengan PPI lebih tinggi daripada
pada pasien <75. Namun, untuk penghambat COX-2 selektif saja, efek perlindungan ini
pada kelompok usia yang lebih tua secara tidak terduga tampak kurang. Jenis kelamin dan
ketersediaan PPI sebagai obat bebas tidak mengubah efek dari strategi gastroprotektif ini.
Hasil ini, yang diperoleh dari satu studi, konsisten dengan beberapa penelitian sebelumnya
di mana perbedaan kontras dievaluasi secara terpisah.