Podstawy i Metody Oceny rodowiska Pracy 2007, nr 2(52), s.

121-154

prof. dr hab. JADWIGA A. SZYMASKA

dr BARBARA FRYDRYCH
dr ELBIETA BRUCHAJZER
Nikotyna
Uniwersytet Medyczny w odzi Dokumentacja dopuszczalnych
90-151 d
ul. Jana Muszyskiego 1 wielkoci naraenia zawodowego*

NDS: 0,5 mg/m3

NDSCh:
NDSP:
Sk substancja wchania si przez skr
Ft substancja fetotoksyczna

Data zatwierdzenia przez Zesp Ekspertw: 25.03.2003

Data zatwierdzenia przez Komisj ds. NDS i NDN: 1.07.2005

Sowa kluczowe: nikotyna, toksyczno, NDS.

Key words: nicotine, toxicity, MAC-value.

Nikotyna jest bezbarwn, bezwonn i oleist ciecz otrzymywan z lici tytoniu przez destylacj z par wodn w
rodowisku zasadowym i ekstrakcj eterem. Najwiksze zuycie nikotyny jest zwizane z produkcj wyrobw
tytoniowych, a take z produkcj rodkw, ktrych zaywanie ma na celu odzwyczajenie si od palenia.
Nikotyna jest skadnikiem niektrych pestycydw. Naraenie zawodowe na nikotyn moliwe jest przy
produkcji i suszeniu tytoniu. Zatrucia miertelne zdarzay si w latach 20. i 30. XX w. w trakcie opryskiwania
rolin preparatami z nikotyn. Obecnie w Polsce tylko 8 osb byo naraonych na nikotyn o steniu w
powietrzu przekraczajcym warto NDS, tj. 0,5 mg/m3 (dane z 2002 r.).
Do miertelnego zatrucia zawodowego nikotyn dochodzi bardzo rzadko. Objawami ostrego zatrucia maymi
dawkami nikotyny s: pobudzenie oddechu, nudnoci, wymioty, ble i zawroty gowy, biegunka, czstoskurcz,
wzrost cinienia krwi oraz pocenie i linienie si. Po duych dawkach nikotyny stwierdzono ponadto pieczenie w
jamie ustnej, gardle i odku. Pniej nastpowao wyczerpanie, drgawki, osabienie czynnoci oddechowej,
zaburzenie rytmu serca oraz zaburzenia koordynacji ruchowej i piczka. mier moe wtedy nastpi w czasie
od 5 min do 4 h.

*
Warto normatywna nikotyny zostaa zweryfikowana przez Midzyresortow Komisj ds. Najwyszych
Dopuszczalnych Ste i Nate Czynnikw Szkodliwych dla Zdrowia w rodowisku Pracy, ktra
wnioskowaa o pozostawienie dotychczasowej warto NDS nikotyny oraz nieustalanie wartoci NDSCh
zwizku w wykazie wartoci najwyszych dopuszczalnych ste i nate czynnikw szkodliwych dla zdrowia
w rodowisku pracy w rozporzdzeniu ministra waciwego do spraw pracy (stan na kwiecie 2007 r.).
Metod oznaczania ste nikotyny w powietrzu stanowiska pracy opublikowano w kwartalniku Podstawy
i Metody Oceny rodowiska Pracy 2003, nr 4(38) oraz zamieszczono w normie PN-86/Z-04170/02.

121
Zatrucia przewleke nikotyn prowadz do zaburze ukadu krenia. Zmiany naczyniowe sprzyjaj
powstawaniu dusznicy bolesnej oraz zawaom serca, a take powoduj: osabienie pamici, zwolnienie pro-
cesw psychicznych i koordynacji myli, brak energii oraz oglne wyczerpanie. Obserwuje si rwnie
zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Nikotyna jest zwizkiem, ktry powoduje uzalenienie fizyczne
i psychiczne.
W dostpnym pimiennictwie nie znaleziono danych epidemiologicznych dotyczcych zawodowego naraenia
na nikotyn w postaci czystej.
Nikotyna jest substancj o duej toksycznoci ostrej dla zwierzt po podaniu doodkowym warto DL50
mieci si w granicach 3,34 188 mg/kg masy ciaa.
Informacje na temat toksycznoci nikotyny wskazuj na jej wielokierunkowe dziaanie. Naraenie drog
pokarmow szczurw na dawk 1 mg/kg/dzie nikotyn przez 9 dni nie spowodowao adnych zmian. Podobnie
adnych skutkw nie zanotowano po podawaniu nikotyny szczurom w dawce 1,14 mg/kg/dzie przez 34
tygodnie. Dawka czterokrotnie wiksza powodowaa wzrost aktywnoci niektrych enzymw w sercu
szczurw naraonych przez 34 tygodnie. Podobna dawka podawana przez 9 dni wywoywaa zmiany w
zapisie EEG. Naraenie szczurw na nikotyn w dawce 3,5 mg/kg/dzie przez 90 dni oraz na nikotyn w
dawce 12,5 mg/kg/dzie przez 28 dni (dawka skumulowana wynosia odpowiednio: 315 lub 350 mg/kg)
powodowao u zwierzt zaburzenia w gospodarce lipidowej i wglowodanowej. Z obserwacji zalenoci efektu
toksycznego od wielkoci naraenia po podaniu doodkowym nikotyny mona przyj za warto NOAEL
dawk 1,14 mg/kg/dzie, a za warto LOAEL dawk 4,56 mg/kg/dzie.
Nikotyna nie wykazuje dziaania mutagennego, ale jest jednak genotoksyczna (wymiana chromatyd siostrzanych
i aberracje chromosomowe) oraz fetotoksyczna.
Udowodnione dziaanie rakotwrcze wykazuj nitrozoaminy zwizki powstajce w wyniku palenia si tytoniu
(NNN i NNK).
Nikotyna dobrze wchania si przez drogi oddechowe, przewd pokarmowy i skr. Najwiksze stenia
nikotyny stwierdzono w mzgu, nerkach, bonie luzowej odka, rdzeniu nadnerczy, bonie luzowej nosa
i liniankach. Nikotyna wie si z biakami osocza w 5 20% i przenika przez oysko oraz do mleka matek
karmicych. W trakcie metabolizmu nikotyna moe ulega: C-oksydacji, demetylacji poczonej
z C-oksydacj, N-oksydacji oraz N-metylacji. Jej gwnymi metabolitami s: kotynina i nikotyno-1-N-tlenek.
Nikotyna i jej metabolity s szybko wydalane przez nerki.
Mechanizm dziaania nikotyny jest wypadkow aktywacji cholinergicznych receptorw nikotynowych
powodujcych pobudzenie komrek nerwowych i desensytyzacji powodujcej zablokowanie przekanictwa
sympatycznego. Dziaania obwodowe wywoane maymi dawkami nikotyny s wynikiem pobudzenia zwojw
autonomicznych i obwodowych receptorw czuciowych, gwnie w sercu i pucach. Pobudzenie tych
receptorw wywouje czstoskurcz, zwikszenie wyrzutu serca, wzrost cinienia ttniczego, zmniejszenie
perystaltyki przewodu pokarmowego i pocenie si.
Najbardziej rozpowszechnionym wrd ludzi przykadem dziaania cznego nikotyny z innymi zwizkami jest
palenie papierosw, w ktrych oprcz nikotyny znajduj si setki innych substancji. Jednoczesnemu
naraeniu szczurw na nikotyn i etanol towarzyszyo znaczce zmniejszenie ich podnoci oraz zaburzenie
reakcji immunologicznych u potomstwa. Nikotyna nasila hepatotoksyczne dziaanie CCl 4.
Na podstawie danych literaturowych przyjto dawk 1,14 mg/kg/dzie (po ktrej nie zaobserwowano adnych
szkodliwych skutkw) za warto NOAEL nikotyny, za dawk 4,56 mg/kg/dzie za jej warto LOAEL
Po analizie danych literaturowych i wykonanych obliczeniach pozostano przy obowizujcej w Polsce wartoci
najwyszego dopuszczalnego stenia (NDS) nikotyny wynoszcej 0,5 mg/m3 z oznaczeniami zwizku literami
Sk i Ft.
W dostpnym pimiennictwie nie znaleziono informacji uzasadniajcych wyznaczenie dla nikotyny wartoci
najwyszego dopuszczalnego stenia chwilowego (NDSCh).

122
 CHARAKTERYSTYKA SUBSTANCJI, ZASTOSOWANIE,
NARAENIE ZAWODOWE

Oglna charakterystyka substancji

Oglna charakterystyka nikotyny (ACGIH 2001; Pattys... 2001; HSDB 2003; ICSC: 0519
1997; Saxs... 2000; Poradnik... 1974; Welzbacher 1998; The Merck 2001):
nazwa zwyczajowa nikotyna
nazwa chemiczna nicotine
wzr sumaryczny C10H14N2
wzr strukturalny

N CH3

numer CAS 54-11-5

numer UN/NA 1654
numer RTECS QS 5250000
EU EINECS/ELINCS 200-193-3
numer indeksowy 614-001-00-4
synonimy: 1-metylo-2(3-pirydylo)pirolidyna, 3-(1-metylo-2-
pirolidynylo)pirydyna, 3-(N-metylopirolidylo)pi-
rydyna, 3-pirydylo-N-me-tylopirolidyna, beta-
-pirydylo-alfa-N-metylopirolidyna, DL-tetra-hy-
dronikotyryna, (S)-3-(1-metylopirolidyn-2-ylo)pi-
rydyna, 1-3-(1-metylo-2-pirolilo)pirydyna, 1-ni-
kotyna i 3-(tetrahydro-1-metylopirolilo-2-yl)-pi-
rydyna
preparaty handlowe: Black Leaf 40, Coswell No 597, Destruxol
Orchid Spray, Emo-nik, ENT 3424, Flux MAAG,
Fumetobac, Habitrol, Mach-Nic, Niagara P.A.
Dust, Nicocide, Nicobate, Nicoderm CQ, Nico-
dust, Nico-fume, Nicotine-liquid, Nicotine-solid,
Nicotine-alkaloid, L-Nicotine, S-Nicotine, Nico-
patch, Nicotinell, Ortho N-4 dust, Ortho N-5 dust,
RCRA Waste Number P075, Tendust, Tabazur i
XL All Insecticide.

Klasyfikacja i oznakowanie nikotyny s zgodne z rozporzdzeniem ministra zdrowia z

dnia 28 wrzenia 2005 r. w sprawie wykazu substancji niebezpiecznych wraz z ich
klasyfikacj i oznakowaniem. DzU nr 201, poz. 1674: T+ produkt bardzo toksyczny; N
produkt niebezpieczny dla rodowiska; R 25 dziaa toksycznie po pokniciu; R 27 dziaa
bardzo toksycznie w kontakcie ze skr; R 51/53 dziaa toksycznie na organizmy wodne;
moe powodowa dugo utrzymujce si niekorzystne zmiany w rodowisku wodnym.

123
Waciwoci fizykochemiczne

Waciwoci fizykochemiczne nikotyny (ACGIH 2001; Pattys... 2001; HSDB 2003; ICSC:
0519 1997; Saxs... 2000; Poradnik... 1974; Welzbacher 1998; The Merck 2001):
wygld
masa czsteczkowa
prg zapachu
temperatura wrzenia
temperatura topnienia
temperatura zaponu
temperatura samozaponu
gsto wzgldna
(masa waciwa) d420
gsto par
prno par:
granice wybuchowoci:
wspczynnik podziau
oktanol/woda
rozpuszczalno w wodzie
rozpuszcza si w:
wspczynniki przeliczeniowe
w warunkach normalnych
(w temp. 25 oC, cin. 3101,3 kPa): 1 ppm = 6,64 mg/m3; 1 mg/m3 = 0,15 ppm
higroskopijna, oleista ciecz, bezbarwna lub
bladota, ciemniejca na powietrzu i w wietle,
o ostrym, palcym smaku; substancja czysta jest
prawie bez zapachu, po ogrzaniu czu saby
zapach ryb (pirydyny)
162,23
czysta nikotyna jest bezwonna, ale za prg zapa-
chu przyjmuje si zwykle stenie w roztworze
wodnym rwne 3 10-3 g/dm3 (po ogrzaniu),
(HSDB 2003)
247 oC (760 mmHg; cin. 1013 hPa)
-80 oC
95 oC
240 oC
1,0092 1,0097 (woda = 1, w temp. 20 oC)
5,61 (powietrze = 1)
0,00566 kPa (0,056 mbar, 0,0425 torr) w temp.
20 oC (Welzbacher 1998; Pattys... 2001); 0,015
kPa (0,15 mbar) w temp. 30 oC (Welzbacher
1998); 0,036 kPa (0,36 mbar) w temp. 50 oC
(Welzbacher 1998); 0,133 kPa (1 mmHg, 133 Pa)
w temp. 62 oC (Pattys... 2001; Saxs... 2000;
HSDB 2003; ICPS, 0519 1997)
dolna 0,7% obj.; grna 4% obj.
Log P = 1,17
miesza si w kadym stosunku z wod w temp.
do 60 oC (Poradnik 1974; The Merck... 2001)
alkoholu etylowym, eterze etylowym, chloro-
formie, benzenie, olejach i nafcie
(Pattys... 2001).

Otrzymywanie, zastosowanie, naraenie zawodowe

Nikotyna w poczeniach naturalnych z kwasami jabkowym i cytrynowym wystpuje w

liciach tytoniu szlachetnego (Nicotniana tabacum) i tytoniu bakun (machorki, Nicontiana
rustica) o steniach 2 8% (Hayes 1982; Tso 1972). Nikotyn wyodrbnia si przez
destylacj z par wodn lici tytoniu w rodowisku zasadowym i ekstrakcj eterem. Nikotyna
jest produkowana take w postaci soli kwasw, np.: salicylowego, siarkowego i diwinowego
(Lewin 1993).

124
 Preparaty nikotyny w postaci aerozolu zawieraj zwykle 0,05 0,06% substancji
czystej, za w postaci pyu 1 2% (Kirk-Othmer... 1977).
Nikotyna jest skadnikiem niektrych pestycydw. Zawieraj one zwykle okoo 1%
nikotyny, ale mog wystpowa w postaci koncentratw 40-procentowych. Nikotyna i jej
sole, gwnie siarczan nikotyny, s stosowane jako insektycydy (Hayes 1982). Jednak w
ostatnich dwudziestu latach ze wzgldu na du toksyczno ta posta nikotyny jest
stosowana w coraz mniejszym stopniu. W latach 60. XX wieku okoo 500 t nikotyny
stosowano w USA w rodkach ochrony rolin. W 1984 r. USA importoway nikotyn w iloci
220 t (HSDB 2003).
Nikotyna bya zwizkiem stosowanym czasami u dzikich zwierzt jako rodek
uspokajajcy (Hayes 1982; Feurt i in. 1958).
Najwiksze zuycie nikotyny jest zwizane z produkcj wyrobw tytoniowych, ktre
zawieraj jej zwykle 1 2% (Tso 1990; Dean 1998). Papieros zawiera 15 20 mg nikotyny,
cygaro 15 40 mg, za tyto do fajek 4,6 32 mg/g proszku (Dean 1998). W cigu ostatnich
10 lat zmniejsza si stenie nikotyny w wyrobach tytoniowych (Tso 1990). Obecnie
przecitny papieros zawiera okoo 0,8 g tytoniu i 9 17 mg nikotyny, z ktrych palacz
wchania okoo 10% (Farmakologia... 2001).
Nikotyna jest stosowana take do produkcji rodkw, ktrych zaywanie ma na celu
odzwyczajenie si od palenia. Guma do ucia (Nicorette, nikotyna z poliakrylanami) zawiera
2,5 mg nikotyny/g vehiculum, za plastry 7 52,5 mg (Dean 1998).
Naraenie zawodowe na nikotyn jest moliwe podczas wdychania jej pyu przy
produkcji i suszeniu tytoniu oraz przez naraenie skry na roztwory nikotyny lub wywar z
tytoniu. Zatrucia miertelne nikotyn u ludzi zdarzay si przy opryskiwaniu rolin
preparatami z nikotyn (azariew 1954). W NIOSH (cyt. za HSDB 2003) podano, e w USA
na nikotyn byo naraonych 4737 robotnikw, w tym 861 kobiet.
Z informacji uzyskanych w Instytucie Medycyny Pracy w odzi wynika, e w czasie
wykonanych pomiarw w 2000 r. w przemyle polskim tylko 8 osb byo naraonych na
stenia nikotyny w powietrzu przekraczajce warto NDS (0,5 mg/m3). Przypadek ten
zanotowano w woj. mazowieckim w przetwrstwie rodkw spoywczych i napojw
(Dawydzik i in. 2002).

DZIAANIE TOKSYCZNE NA LUDZI

Obserwacje kliniczne. Zatrucia ostre u ludzi

Najwicej przypadkw zatru ostrych nikotyn notowano w latach 20. i 30. XX w., co byo
zwizane z czstym stosowaniem insektycydw zawierajcych nikotyn (gwnie
z 40-procentowym koncentratem siarczanu nikotyny), (ACGIH 2001; HSDB 2003). W latach
1930-1935 w USA stwierdzono nawet 288 przypadkw miertelnych (Saxena, Scheman
1985). W tym te czasie ustalono dawk mierteln nikotyny dla czowieka po podaniu
doodkowym, ktra wynosia 30 60 mg, czyli 0,5 1 mg/kg m.c. Zdarzay si jednak
przypadki przeycia po spoyciu 2, a nawet 4 g nikotyny (Franke, Thomas 1936). Dawka
toksyczna nikotyny to 20 mg (Dutkiewicz 1968).
Wikszo przypadkw miertelnych wystpia w cigu kilku pierwszych minut od
naraenia na nikotyn. Bya ona wynikiem zapaci, zatrzymania oddechu i reakcji kuraro-
podobnej na przepon i minie midzyebrowe (ACGIH 2001). mier poprzedza krtki
okres pobudzenia orodkowego ukadu nerwowego (drenia, drgawki toniczno-kloniczne), a

125
nastpnie jego upoledzenie, ktremu towarzyszyy: osabienie mini, dezorientacja (stany
spltania), omdlenia, zwenie renic, spadek cinienia ttniczego krwi i piczka (Haddad,
Winchester 1983; Feurt i in. 1958). Jeeli pacjent przey 0,5 4 h po zatruciu, to wraca do
penego zdrowia (Pattys... 2001; ACGIH 2001).
Wyniki bada pomiertnych po ostrym zatruciu nikotyn wykazyway powikszenie prawej
strony serca, umiarkowany obrzk puc, krwotoczny nieyt odka, zastj krwi w wikszoci
narzdw wewntrznych, obrzk mzgu i znaczne przekrwienie nerek (ACGIH 2001).
Obecnie miertelne zatrucia zawodowe nikotyn s bardzo rzadkie. Jest to czciowo
zwizane z mniejszym jej wykorzystaniem jako insektycydu. Zatrucia nikotyn w rodowisku
pracy zdarzaj si u pracownikw zatrudnionych przy ekstrakcji nikotyny z lici tytoniu oraz
przy zbiorach tytoniu (Lopukhnova i in. 1971).
Absorpcja nikotyny przez nieuszkodzon skr i ukadowe objawy zatrucia mog
wystpi u pracownikw pracujcych przy produkcji i pracy z insektycydami, np. po rozlaniu
ciekej nikotyny (ACGIH 2001; Haddad, Winchester 1983). Stwierdzono, e wolny alkaloid
przenika przez skr szybciej ni jego sole mocnych kwasw (ACGIH 2001).
Objawami ostrego zatrucia maymi dawkami nikotyny (wchonitymi przez skr czy
wdychanie dymu papierosowego lub aerozoli owadobjczych) s: przyspieszenie oddechu,
nudnoci, wymioty, ble i zawroty gowy, biegunka, czstoskurcz, podwyszenie cinienia
ttniczego krwi oraz pocenie si i linotok. Po stopniowym ustpieniu tych objaww
nastpuje okres osabienia. Po duych dawkach nikotyny (zaytych doustnie lub wchonitych
przez skr) stwierdzono pocztkowo wystpujce pieczenie w jamie ustnej, gardle i odku,
po ktrym wystpiy wyej wymienione objawy. Pniej nastpowao wyczerpanie, drgawki,
osabienie czynnoci oddechowej, zaburzenie rytmu serca, zaburzenia koordynacji ruchowej i
piczka. mier moe wtedy wystpi w czasie od 5 min do 4 h (Dreisbach, Robertson
1995; Haddad, Winchester 1983; ACGIH 2001).
Dziaanie toksyczne nikotyny badano na ochotnikach, ktrym podawano doylnie
2 mg diwinianu nikotyny. Dawka ta odpowiadaa 0,6 mg czystej nikotyny. Zaobserwowano
wtedy objawy dziaania toksycznego o stopniu nasilenia od niewielkiego do umiarkowanego.
Byy to: nudnoci, wzrost czstoci akcji serca, przyspieszenie oddechu i podwyszenie
cinienia ttniczego krwi. Doylne podanie ochotnikom 3 mg czystej nikotyny, oprcz
wczeniej wymienionych objaww, powodowao take pobudzenie psychoruchowe. Podobne
skutki (nudnoci, wymioty, biegunki, ble oraz zawroty gowy i pobudzenie) notowano u
pracownikw zawodowo naraonych na nikotyn. W dostpnym pimiennictwie nie byo
jednak informacji o wielkoci ste nikotyny, ktre te objawy wywoyway (ACGIH 2001).
Osobn grup naraon na ostre dziaanie nikotyny s dzieci. W ich przypadku
najczciej zagroenie jest spowodowane niedostateczn opiek ze strony dorosych. Woolf i
in. (1997) obserwowali 36 dzieci w wieku rednio 3 lat naraonych na nikotyn przez skr
(plastry) lub doodkowo (guma do ucia czy poknicie plastrw). U 14 dzieci (39%)
zanotowano objawy gastryczne (nudnoci, wymioty, biegunki i ble brzucha), osabienie,
zawroty gowy oraz miejscowe wysypki. Objawy te byy przejciowe. Dwoje dzieci
hospitalizowano przez noc. Wszystkie powrciy do penego zdrowia.

Toksyczno nikotyny po powtarzanym naraeniu ludzi

Dane o toksycznoci nikotyny po wielokrotnym podawaniu pochodz z obserwacji

przepro-wadzonych na 24 niepalcych ochotnikach, ktrym przez 2 tygodnie aplikowano
plastry z nikotyn (van Dijk i in. 1998). Ochotnikom podawano rosnce dawki nikotyny:
przez pierwsze 2 dni 5 mg/dob, w cigu 3. i 4. dnia po 10 mg/dob, a przez ostatnie

126
10 dni 15 mg/dob. W czasie trwania eksperymentu zanotowano takie objawy od
niewielkiego do umiarkowanego stopnia nasilenia, jak: nudnoci, wymioty, ble i zawroty
gowy, pocenie si, podranienie skry w miejscu przyklejenia plastra i niestrawno. Po 1, 2,
3 i 6 tygodniach od naraenia ochotnikom pobierano krew, wykonywano badania hemato-
logiczne, biochemiczne i izolowano komrki jednojdrzaste. Nie stwierdzono zaburze rytmu
serca, cinienia ttniczego, wartoci wskanikw biochemicznych (biako cakowite,
albumina, AspAT, AlAT, alkaliczna fosfataza, bilirubina i kreatynina) oraz hematologicznych
(hemoglobina, hematokryt, MCV, MCHC, MHC, erytrocyty, leukocyty, trombocyty
i eozynofile). Zanotowano jednak znaczce zahamowanie interleukiny 2 (IL-2 po
2 tygodniach podawania nikotyny. Malaa take produkcja IL-10 i TNF- (czynnik martwiczy
nowotworw), (van Dijk i in. 1998).
Wielokrotne naraenie na nikotyn, gwnie dermalne, wystpuje w czasie uprawy
i zbioru tytoniu (Ballard i in. 1995; Haddad, Winchester 1983). Wedug danych US
Department of Agricultura/Kentucky Department of Agricultura w 1992 r. naraonych w ten
sposb byo 4696 robotnikw rolnych, za w USA okoo 150 000 osb. Wynikiem tego
naraenia jest green tobacco sickness (GTS; choroba zielonego tytoniu). Ballard i in.
(1995) zbadali 47 przypadkw tej choroby (w tym 13% stanowiy kobiety). Gwnymi
objawami byo: osabienie (u 100% osb), nudnoci (98%), wymioty (91%), zawroty gowy
(91%), skurcze jelit (70%), bl gowy (60%) i trudnoci w oddychaniu (60%). redni czas, po
ktrym zaczy pojawia si te objawy, to 10 h pracy (od 3 do 17 h). Objawy utrzymyway si
zwykle przez 1 dzie. Wszyscy pracownicy otrzymywali leki przeciwwymiotne, 35 osb
(74%) otrzymywao doylnie pyny, 12 osb (26%) byo hospitalizowanych od 1 do 2 dni, a 2
osoby (4%) wymagay intensywnego leczenia (hipotensja i bradykardia).
Hurt i in. (1998) przeprowadzili eksperyment, w ktrym przez 8 tygodni podawali
palaczom (ktrzy chcieli porzuci nag) nikotyn w sprayu (aerozolu). Przez 1. tydzie
przyjli oni po 15 dawek, a przez nastpne 10 12, a w 7. i 8. tygodniu 7 9 dawek
dziennie. Kada dawka to okoo 0,5 mg nikotyny (stosowano maksymalnie 1 2 mg/h).
Objawy dziaania toksycznego zanotowano tylko w 1. tygodniu. Stwierdzono: katar, kaszel,
podranienie bon luzowych nosa oraz garda, zawienie i kichanie.

Obserwacje kliniczne. Zatrucia przewleke u ludzi

Z danych na temat zawartoci tytoniu w papierosach (15 20 mg) oraz wartoci dawki mier-
telnej dla czowieka (okoo 30 60 mg, czyli 0,4 0,9 mg/kg m.c, tj. 2 3 krople) wynika, e
dawka miertelna jest zawarta w 2 3 g tytoniu (w 2 3 papierosach). Tyto jest jednak
mniej toksyczny ni naleaoby oczekiwa, poniewa w czasie palenia papierosw wikszo
nikotyny ulega rozkadowi (Dreisbach, Robertson 1995). W czasie palenia cygara absorbo-
wane przez palacza jest 1 4,5 mg nikotyny (ACGIH 2001).
Palenie tytoniu moe by przyczyn niewydolnoci wiecowej oraz moe zwiksza
zapadalno na nowotwory jamy ustnej, pcherza moczowego i drg oddechowych, za co
odpowiedzialne s nitrozoaminy (np. N-nitrozonornikotyna), WWA, tlenek wgla i inne
zwizki obecne w tytoniu i dymie papierosowym (Dreisbach, Robertson 1995; ACGIH 2001).
Zatrucia przewleke nikotyn prowadz do zaburze ukadu krenia. Nikotyna
powoduje wzrost cinienia ttniczego krwi, gorsze ukrwienie naczy i przyspiesza procesy
miadycowe w naczyniach krwiononych. Zmiany naczyniowe sprzyjaj powstawaniu
dusznicy bolesnej oraz zawaom serca. Obserwuje si te inne objawy przewlekych zatru
nikotyn: osabienie pamici, zwolnienie procesw psychicznych i koordynacji myli, brak

127
energii i oglne wyczerpanie. Wystpuj rwnie zaburzenia ze strony przewodu pokarmo-
wego. Nikotyna powoduje wzmoone wydzielanie soku odkowego i spastyczne skurcze
mini gadkich jelit i drg ciowych (Dutkiewicz 1968). Nikotyna jest zwizkiem, ktry
powoduje uzalenienie fizyczne i psychiczne (Maisto i in. 2000; Farmakologia... 2001).
Z obserwacji poczynionych w miejscach pracy przez Muramatsu i in. (1987) wynika, e
w biurach, w ktrych wypalano dziennie 28 48 papierosw, stenie nikotyny w powietrzu
wynosio 31,5 43,2 g/m3. Bierny palacz wchania do 50 g nikotyny/h (0,05 papierosa/h).
Podobnie byli naraeni podrni w pocigach i samolotach, gdzie stenie nikotyny w
powietrzu wynosio odpowiednio: 48,6 lub 28,8 g/m3, co odpowiadao wypaleniu" przez
osob niepalc 0,023 lub 0,014 papierosa/h. Przy zaoeniu, e wentylacja puc dorosego
czowieka wynosi 10 dm3/min, bierny palacz przyjmuje 0,6 30 g nikotyny/h (Guerin,
Buchanan 1988). Dzienne naraenie na due stenia nikotyny (powyej 310 g/dzie) u
biernych palaczy odpowiada wypaleniu 0,31 papierosa (Muramatsu i in. 1987).

Badania epidemiologiczne

W dostpnym pimiennictwie nie znaleziono danych epidemiologicznych dotyczcych zawo-

dowego naraenia na nikotyn w postaci czystej.

DZIAANIE TOKSYCZNE NA ZWIERZTA

Toksyczno ostra i przeduona

Nikotyna jest substancj o duej toksycznoci ostrej. Miar tej toksycznoci jest warto
DL50, ktra dla tej substancji mieci si w granicach 3,34 188 mg/kg masy ciaa po podaniu
doodkowym (tab. 1.). Wedug klasyfikacji dziaania toksycznego substancji chemicznej
nikotyna naley do II klasy toksycznoci.
Nikotyna podana jednorazowo, doylnie w dawkach 0,23 0,84 mg/kg powodowaa
napady drgawek u szczurw, myszy i psw. U psw po doylnym podaniu nikotyny w dawce
1,5 mg/kg obserwowano wymioty oraz przemijajce pobudzenia, a nastpnie depresj i pora-
enie orodkowego ukadu nerwowego, autonomicznych zwojw nerwowych i zakocze
nerwowych mini szkieletowych. Padnicie zwierzt nastpowao w czasie do 5 min (Ray i
in. 1999).
Skutkiem jednorazowego, dootrzewnowego podania samcom szczurw nikotyny
w dawce 1 mg/kg bya reakcja ze strony ukadu immunologicznego, polegajca na zahamo-
waniu proliferacji limfocytw T. Dodatkowym skutkiem dziaania nikotyny, jaki odnotowali
Singh i in. (2000) w tym eksperymencie, by podniesiony poziom kortykosteronu w surowicy.
Autorzy eksperymentu uwaali, e przy naraeniu ostrym zmiany regulacji proliferacji
limfocytw T zale od ukadu podwzgrze-przysadka-nadnercza.
Skutki jednorazowego, podskrnego podania nikotyny w dawkach 0,2 mg/kg lub
0,4 mg/kg oceniano na samcach szczurw. Na podstawie wynikw przeprowadzonych bada
stwierdzono, e obie dawki nikotyny hamuj bezruch szczurw w tecie pywania, natomiast
podanie nikotyny w dawce 0,4 mg/kg dodatkowo zmniejszyo aktywno lokomocyjn
szczurw. Tizabi i in. (1999) uwaaj, e nikotyna wywiera dziaanie antydepresyjne.

128
 Tabela 1.
Wartoci dawek letalnych nikotyny dla zwierzt dowiadczalnych
Gatunek
Droga podania DL50, mg/kg Pimiennictwo
Zwierzt
Szczur doodkowa 188 HSDB 2003;
Saxs... 2000
50 60 HSDB 2003
53 ACGIH 2001
50 Saxs... 2000
dootrzewnowa 30 HSDB 2003
14,6 Handbook 1991
5,9 Saxs... 2000
podskrna 25 HSDB 2003;
Saxs... 2000
37 47 Handbook 1991
doylna 2,8 Handbook 1991
1,0 HSDB 2003
dermalna 285 Handbook 1991
140 HSDB 2003;
Saxs... 2000
Mysz doodkowa 24 HSDB 2003;
Handbook 1991
3,34 Saxs... 2000
3,3 ACGIH 2001
dootrzewnowa 11,0 Handbook.. 1991
5,9 Saxs... 2000
podskrna 16 Handbook 1991
doylna 0,55 Handbook 1991
0,3 Saxs... 2000
Krlik podskrna 50 Saxs... 2000
20 Handbook 1991
doylnie 6,25 Handbook 1991
winka morska podskrna 40 Handbook 1991

Toksyczno podprzewleka i przewleka

Wyniki bada przeprowadzonych na zwierztach, ktrym nikotyn podawano wielokrotnie,

zamieszczono w tabeli 2.
Skutki inhalacyjnego naraenia na nikotyn badano na samicach szczurw (ktre s
wg badaczy bardziej wraliwe na nowotwory puc). Zwierzta byy naraane na nikotyn
o steniu rednio 501 g/m3 20 h dziennie, 5 dni w tygodniu przez 2 lata. Wynikiem tak
przeprowadzonego naraenia byo: zmniejszenie przyrostu masy ciaa, brak zmian makro-
i mikroskopowych w pucach, czsto wystpowania miadycy oraz guzw rnych
narzdw porwnywalna z czstoci wystpowania w grupie kontrolnej oraz brak wzrostu
padni zwierzt (Waldum i in. 1996).

129
 Wilson, DeEds (1936) podawali szczurom nikotyn wraz z poywieniem przez okres
300 dni. Wykazali oni, e spoycie powyej 1,2 mg/kg (60 ppm) nikotyny hamowao wzrost
szczurw, natomiast spoycie nikotyny w dawce ponad 10 mg/kg (500 ppm) prowadzio do
padnicia zwierzt.
Skutkiem 9-dniowego naraenia szczurzych noworodkw (obu pci) na nikotyn
podawan wraz z diet w dawce 0,1 lub 0,4 mg/kg/dzie (od 4. do 12. dnia ycia) byy
zmiany w zapisie EEG zahamowanie (silniejsze po wikszej dawce nikotyny) odpowiedzi
hipokampu na bodce. Autorzy tego eksperymentu nie odnotowali zaburze przyrostu masy
ciaa naraanych zwierzt (Ehlers i in. 1997).

Tabela 2.
Skutki dziaania toksycznego nikotyny u zwierzt dowiadczalnych
Gatunek Czas Stenie/dawka
zwierzt naraenia nikotyny Objawy Pimiennictwo

Szczur jednorazowe 0,23 0,84 napady drgawek Ray i in. 1991

Mysz podanie mg/kg
Pies doylne
Pies 1,5 mg/kg wymioty, poraenie OUN, mier
Szczur jednorazowe 1 mg/kg zahamowanie proliferacji Singh i in. 2000
podanie limfocytw T
dootrzewnowe
podwyszony poziom kortykoste-
ronu w surowicy
Szczur jednorazowe 0,2 mg/kg dziaanie antydepresyjne nikotyny Tizabi i in. 1999
podanie 0,4 mg/kg zmniejszona aktywno lokomocyjna
podskrne
Naraenie inhalacyjne

Szczur 20 h/dzie 501 g/m3 zmniejszony przyrost masy ciaa Waldum i in.
(samice) 5 dni/tydzie 151 bez zmian makro- i mikroskopo- 1996
2 lata wych puc

Naraenie drog pokarmow

Szczur 9 dni 0,1 bez zmian przyrostu masy ciaa Ehlers i in.
(noworodki (pasza) mg/kg/dzie 1997
obu pci) w badaniu EEG zahamowanie
4,0 elektrofizjologicznej odpowiedzi
mg/kg/dzie na bodce
Szczur 28 dni 12,5 zmniejszony przyrost masy ciaa Chowdhury
(samce) (woda pitna) mg/kg/dzie spadek masy trzustki i in. 1995
spadek stenia glukozy i insuliny
w surowicy
wzrost stenia amylazy w trzustce
obecno wakuoli w cytoplazmie
komrek trzustki

130
cd. tab. 2.
Gatunek Czas Stenie/dawka
zwierzt naraenia nikotyny Objawy Pimiennictwo

Szczur 90 dni 3,5 mg/kg wzrost stenia w surowicy cako- Ashakumary,

(samce) (podanie witego cholesterolu fosfolipidw i Vijayammal
doodkowe) trjglicerydw 1997
wzrost poziomu VLDL i LDL
w surowicy
zmniejszona aktywno lipazy
i acylotransferazy lecytyno-chole-
sterolowej w surowicy
Szczur 238 dni 1,14 bez zmian Wenzel,
(34 tygodnie) mg/kg/dzie Richards
(woda pitna) 1970
4,56 zwikszona aktywno dehydro-
mg/kg/dzie genazy izocytrynianowej
i -glukuronidazy w komrkach
minia sercowego
Szczur 300 dni 1,2 brak przyrostu masy ciaa ACGIH 2001
(pasza) mg/kg/dzie padnicie zwierzt
10 mg/kg/dzie
Naraenie drog podskrn

Szczur 5 dni 1,2 zwikszenie stenia kotyniny Kalra i in. 2002

(samce) mg/kg/dzie w surowicy
zahamowanie proliferacji
limfocytw T
zmniejszenie zdolnoci mobilizowa-
nia jonw Ca2+ przez limfocyty T
Szczur 7 dni 2 mg/kg/dzie bez zmian w steniu cholesterolu, Colzani i in.
(samce) T4, T3 i TSH w surowicy 1998
Szczur 14 dni 0,4 mg/kg dziaanie antydepresyjne Tizabi i in. 1999
(samce)
Szczur 14 dni 0,7 dziaanie antydepresyjne Semba i in.
(samce) mg/kg/dzie 1998
1,5
mg/kg/dzie
Szczur 21 dni 0,5 odpowied mzgu podobna jak po Bozarth i in.
(samce) mg/kg/dzie podaniu innych rodkw 1998
stymulujcych, np. kofeiny
i pseudoefedryny
Szczur 21 dni 12 mg/kg/dzie zmniejszony przyrost masy ciaa Faraday i in.
(obu pci) zmniejszone aknienie 2001
Szczur 21 dni 1 mg/kg/dzie zahamowanie proliferacji limfoc. T Singh i in. 2000
(samce) zwikszenie stenia kortykosteronu
w surowicy
Szczur od 3. do 4. 1 mg/kg/dzie zmniejszenie poziomu jonw Ca2+ w Geng i in. 1995
(samce) tygodni limfocytach T i B

131
 Wenzel i Richards (1970) podawali szczurom nikotyn wraz z wod pitn w dawce
1,14 lub 4,56 mg/kg/dzie przez 34 tygodnie. Odnotowali oni po wikszej dawce wzrost
aktywnoci dehydrogenazy izocytrynianowej i -glukuronidazy w komrkach minia
sercowego szczurw.
Chowdhury i in. (1995) oceniali na podstawie takich parametrw, jak: przyrost masy
ciaa, masa trzustki, stenie glukozy i insuliny w surowicy oraz poziom amylazy w
komrkach trzustki, a take wynikw bada histopatologicznych tego narzdu wpyw
nikotyny (rozpuszczonej w wodzie pitnej) w dawce 12,5 mgkg/dzie na samce szczurw w
naraeniu 28-dniowym. Na podstawie uzyskanych wynikw stwierdzono, e nikotyna
spowodowaa uszkodzenie trzustki, ktrego wynikiem byo zahamowanie sekrecji enzymw
trzustkowych.
Ashakumary i Nijayammal (1997) oceniali wpyw nikotyny na gospodark lipidow.
Badania przeprowadzili na samcach szczurw, ktrym nikotyn podawano doodkowo
w dawce 3,5 mg/kg masy ciaa przez 90 dni. Zaobserwowali oni wzrost stenia cakowitego
cholesterolu, fosfolipidw i triglicerydw w surowicy, podwyszony poziom VLDL i LDL
w surowicy oraz obnion aktywno lipazy i acylotransferazy lecytyno-cholesterolowej
w surowicy.
Kalra i in. (2002) naraali szczury (samce) drog podskrn na nikotyn w dawce
0,03 mg/kg/ 40 50 razy dziennie przez 5 dni, uzyskujc redni dawk 1,2 mg/kg/dzie.
Oceniano wpyw nikotyny na proliferacj limfocytw T, poziom wewntrzkomrkowego
Ca2+ oraz poziom kotyniny we krwi. W wyniku tak przeprowadzonego eksperymentu
stwierdzono: wysoki poziom kotyniny w surowicy, uszkodzenie zdolnoci limfocytw T do
mobilizacji jonw Ca2+ (warunek niezbdny do podziau komrek w cyklu komrkowym) i
zahamowanie proliferacji limfocytw T.
W 7-dniowym eksperymencie przeprowadzonym na samcach szczurw nikotyn
podawano podskrnie w dawce 2 mg/kg/dzie. Na podstawie pomiaru poziomu
monojodotyrozyny, dijodotyrozyny, T3 i T4 w komrkach tarczycy, aktywnoci T3, T4 i TSH
w surowicy oceniano funkcjonowanie tarczycy. Badane parametry nie ulegay zmianie
(Colzani i in. 1998).
Antydepresyjne dziaanie nikotyny stwierdzono w badaniach na szczurach, ktrym
nikotyn podawano podskrnie w dawce 0,4 mg/kg/dzie przez 14 dni (Tizabi i in. 1999) oraz
w dawkach 0,75 lub 1,5 mg/kg/dzie (Semba i in. 1998).
Ocen wpywu nikotyny na komrki mzgowe przeprowadzono na samcach
szczurw, ktrym podskrnie podawano nikotyn w dawce 0,5 mg/kg/dzie przez 21 dni.
Stwierdzono, e nikotyna uatwiaa stymulacj mzgu, a obserwowane skutki byy podobne
do dziaania innych zwizkw okrelanych jako redniopsychoaktywne, np. kofeiny (Bozarth
i in. 1998).
Nikotyn podawano drog podskrn szczurom obu pci w dawce 12 mg/kg/dzie
przez 21 dni. W dowiadczeniu oceniano wskaniki behawioralne (ruchliwo, aktywno
pionow i poziom) oraz wpyw nikotyny na przyrost masy ciaa i aknienie. Jedyne
odnotowane u zwierzt zmiany dotyczyy zahamowania przyrostu masy ciaa oraz zmniejsze-
nia aknienia (Faraday i in. 2001).
Lau i in. (1990) przeprowadzili eksperyment, w ktrym samcom szczurw wszcze-
piono podskrnie tabletki zawierajce: 0 (placebo grupa kontrolna); 5; 15 lub 50 mg
nikotyny. Implanty te uwalniay nikotyn w iloci odpowiednio: 9,9; 29,8 lub 99,8 g/h
przez 3 tygodnie. Wynikiem tak przeprowadzonego eksperymentu byy zmiany czynnoci
wydzielniczej trzustki, ktre objawiay si wzrostem aktywnoci enzymw proteolitycznych
(trypsyny i chymotrypsyny). Badanie histopatologiczne trzustki wykazao obecno
w cytoplazmie komrek licznych wakuoli.

132
 Singh i in. (2000) oceniali wpyw podskrnego podania nikotyny samcom szczurw na
ukad immunologiczny. Nikotyna podawana bya w dawce 1 mg/kg/dzie przez 21 dni.
Autorzy eksperymentu stwierdzili, e wielokrotne naraenie na nikotyn powodowao
zahamowanie proliferacji limfocytw T.
Geng i in. (1995) w przeprowadzonym przez siebie dowiadczeniu wykazali, e
nikotyna jest silnym czynnikiem immunosupresyjnym. Dowiadczenia przeprowadzono na
samcach szczurw, ktrym podskrnie (za pomoc implantu) podawano nikotyn w dawce
330 g/zwierz/dzie (okoo 1 mg/kg) przez okres 3 4 tygodni. Stymulacja antygenowa
limfocytw T powoduje ich proliferacj i przejcie fazy G0 w S i G2/M w cyklu
komrkowym. Naraenie na nikotyn powodowao znaczcy spadek liczby komrek w fazie
S i G2/M. Wykazano rwnie, e nikotyna hamuje wzrost wewntrzkomrkowego poziomu
Ca2+ w limfocytach T i B.
Na podstawie wynikw bada toksycznoci nikotyny prowadzonych na zwierztach
(gwnie szczurach) wykazano, e nikotyna wpywa przede wszystkim na orodkowy ukad
nerwowy oraz powoduje zaburzenia w gospodarce lipidowej i wglowodanowej.

ODLEGE SKUTKI DZIAANIA TOKSYCZNEGO

Dziaanie mutagenne i genotoksyczne

Aktywno mutagenn nikotyny badano na szczepach testowych Salmonella typhimurium:

TA 97, TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538 z dodatkiem lub bez dodatku
aktywatora frakcji S9 wtroby szczura (tab. 3). Po adnej ze stosowanych dawek
wynoszcych 62,5 5000 g/pytk nie stwierdzono mutagennego dziaania nikotyny (Brams
i in. 1987; Mizusaki i in. 1977; Doolittle i in. 1995; Kier i in. 1986; McCann i in. 1975).
Aktywno mutagenn nikotyny stwierdzili Guerzoni i in. (1976) w czasie testw
wykonanych z wykorzystaniem komrek drody Saccharomyces cerevisiae.
Zdolno nikotyny do wywoania wzrostu czstoci wymiany chromatyd siostrzanych
badano w warunkach in vitro na komrkach jajnika chomika chiskiego i na embrionie
krliczym (tab. 4). W dowiadczeniach wykonanych przez Doolittlea i in. (1995), w ktrych
stosowano nikotyn o steniach do 1000 g/ml, nie zaobserwowano wzrostu czstoci
wymiany chromatyd siostrzanych w komrkach jajnika chomika chiskiego. Wzrost czstoci
wymiany chromatyd siostrzanych zanotowali rwnie Trivedi i in. (1990; 1993) oraz Riebe i
Westphal (1983). Z dostpnych danych literaturowych wynika, e stosowali oni due dawki
nikotyny.
Nikotyna wywoywaa rwnie aberracje chromosomowe w dowiadczeniach w
warunkach in vitro i in vivo. Dane dotyczce eksperymentw w warunkach in vitro odnosz
si do duych (bliej niesprecyzowanych) ste nikotyny dziaajcych na komrki jajnika
chomika chiskiego (Travedi i in. 1990; 1993; Balling, Beier 1985). Dowiadczenia
przeprowadzane w warunkach in vivo wykonano u myszy, ktrym podawano nikotyn w
dawce 1,25 mg/kg m.c., za aberracje chromosomowe oceniano w komrkach szpiku
kostnego (Sen, Sharma 1991). We wszystkich tych przypadkach stwierdzono pozytywny
wynik testu.

133
 Tabela 3.
Wyniki bada mutagennoci nikotyny

Rodzaj Pimien-
testu Organizm Gatunek/szczep/typ Stenia nikotyny Wynik nictwo

Mutacje bakterie Salmonella typhimurium 100 5000 g/pytk - (-S9) Brams i

powrotne TA 97, TA 98, TA 100 in. 1987
- (+S9)
Salmonella typhimurium odpowiadajce - (+S9) Mizusaki
TA 98 stonemu tytoniowi i in. 1977
Salmonella typhimurium 62,5 1000 g/pytk - (-S9) Doolittle
TA 98, TA 100, TA 1535, i in. 1995
- (+S9)
TA 1537, TA 1538
Salmonella typhimurium brak danych Kier i in.
TA 98, TA 100, TA 1535, 1986;
TA 1537, TA 1538 McCann
i in. 1975
drode Saccharomyces cerevisiae 100 ppm + Guerzoni
i in. 1976
wynik ujemny; + wynik dodatni; (-S9) brak aktywacji (brak dodatku frakcji S9 wtroby szczura); (+S9)
aktywacja (dodanie frakcji S9 wtroby szczura).

Aberracji chromosomowych nie stwierdzono jednak w dowiadczeniach wyko-

rzystujcych grzyby pleni chlebowej (Brockman i in. 1984) oraz wykonanych na krliczych
embrionach (Trivedi i in. 1990; Balling, Beier 1985).
Nikotyna powodowaa zahamowanie syntezy DNA w badaniach w warunkach in vitro
z wykorzystaniem komrek jajnika chomika chiskiego oraz embrionu krlika (Trivedi i in.
1990; Balling, Beier 1985). Powodowaa take inhibicj proliferacji w hodowlach leukocytw
ssakw (Konno i in. 1986). Na podstawie oceny atypowego wzrostu i zoliwej transformacji
komrek puc chomika chiskiego oraz testu dominujcych mutacji letalnych wynika, e
nikotyna nie wykazuje takiego dziaania (Hemsworth 1978; Leuchtenberg i in. 1976).
Na podstawie przytoczonych danych stwierdzono, e nikotyna nie wykazuje dziaania
mutagennego na testowych szczepach Salmonella typhimurium (tab. 3). Jej dziaanie geno-
toksyczne jest jednak udokumentowane do dobrze (tab. 4).
Rakowicz-Szulczyska i in. (1995) przeprowadzili badania w warunkach in vitro z
uyciem hodowli komrek nowotworowych SiHa. Dodawana do hodowli komrek nikotyna
o steniach 0,05 0,25% hamowaa wzrost komrek nowotworowych, a o steniu powyej
0,5% podczas 24-godzinnej inkubacji nasilaa apoptoz i cytoliz komrek.

134
 Tabela 4.
Wyniki bada genotoksycznoci nikotyny

Rodzaj testu Gatunek Dawka/ Wynik Pimiennictwo

zwierzt stenie nikotyny
Wymiana chomik komrki due (niesprecyzowane) + Riebe, Westphal
chromatyd chiski jajnika 1983
siostrzanych in vitro
komrki wszystkie stosowane + Trivedi i in.
jajnika dawki (niesprecyzowane 1990; 1993
dokadnie)
komrki 0 1000 g/ml Doolittle
jajnika i in. 1995
in vitro
krlik embrion Trivedi i in.
1990; Balling,
Beier 1985
Aberracje chomik komrki due dawki (odpowiadajce + Trivedi i in.
chromoso- chiski jajnika uciu tytoniu) 1990; 1993;
mowe in vitro Balling, Beier
1985
mysz komrki 1,25 mg/kg m.c. + Sen, Sharma
szpiku 1991
kostnego,
in vivo
krlik embrion brak danych Trivedi i in.
1990; Balling,
Beier 1985
Aberracje grzyb brak danych Brockman
chromosomo- pleni i in. 1984
we, aneuplo- chlebowej
idalno
Zahamowanie chomik komrki brak danych + Trivedi i in.
syntezy DNA chiski jajnika 1990; Balling,
in vitro Beier 1985
krlik embrion brak danych +
Inhibicja ssaki hodowle brak danych + Konno i in.
proliferacji komrek 1986
(leukocyty)
Test dominu- mysz in vivo Hemsworth
brak danych
jcych 1978
skutkw
letalnych
Atypowy chomik komrki nikotyna o steniu Leuchtenberg i
wzrost lub chiski puc, odpowiadajcym paleniu in. 1976
zoliwa in vitro papierosw
transformacja

135
Dziaanie rakotwrcze

Na podstawie danych medycznych wykazano, e palenie papierosw jest obarczone duym

ryzykiem powstania wielu nowotworw: ust, krtani, przeyku, puc, trzustki, nerek, wtroby
oraz pcherza moczowego. Istnieje kilka teorii na temat mechanizmu powstawania
nowotworw pod wpywem nikotyny.
Podczas 5-dniowej inkubacji hodowli komrek z nikotyn zaobserwowano znaczcy
wzrost stenia czynnikw odpowiedzialnych za wzrost (proliferacj) i apoptoz komrek
(Tumor necrosis factor, Transforming growth factor) w cytoplazmie i chromatynie.
Wewntrzkomrkowa kumulacja tych czynnikw pod wpywem nikotyny moe prowadzi do
niekontrolowanego wzrostu oraz zmian nowotworowych. Autorzy pracy stwierdzili, e
zastosowane przez nich w dowiadczeniu stenie 0,1-procentowe nikotyny znacznie
przewysza stenia nikotyny oznaczane we krwi u osb palcych. Uwaaj oni jednak, e
nawet minimalny wpyw na czynniki wzrostu komrki moe znaczco wpywa na ich
proliferacj (Rakowicz-Szulczyska i in. 1995).
Wright i in. (1993), na podstawie wynikw bada wykonywanych w warunkach in
vitro, wykazali rwnie, e nikotyna przez zahamowanie procesu apoptozy moe przyczynia
si do powstania nowotworw. Proces apoptozy komrek jest wanym mechanizmem
obronnym organizmu przed nowotworzeniem. Do bada uyto ludzkich komrek
choniakowych. Stwierdzono, e podczas inkubacji komrek z nikotyn o steniu 0,1 mM
zostaje zahamowany proces apoptozy indukowanej przez TNF, a o steniu 1,0 mM zostaje
on cakowicie zniesiony. Wykazano rwnie, e nikotyna hamuje apoptoz indukowan przez
inne czynniki, np.: promieniowanie UV, jony wapnia czy chemioterapi.
Na podstawie danych z pimiennictwa nie mona wykluczy, e nikotyna przyczynia
si do inicjowania procesu nowotworzenia. Proces ten jest zwizany z rnymi
mechanizmami dziaania, a kocowym etapem jest powstanie nowotworu, jednak nie zostao
to potwierdzone wystarczajc liczb dowodw.

Dziaanie embriotoksyczne, teratogenne oraz wpyw na rozrodczo

W dostpnym pimiennictwie na temat skutkw dziaania nikotyny wiele danych dotyczy

naraenia podowego. Badania takie byy prowadzone na rnych gatunkach zwierzt oraz w
rnym okresie trwania ciy (tab. 5).

Tabela 5.
Skutki dziaania embriotoksycznego, fetotoksycznego i teratogennego nikotyny

Gatunek Droga Dawka Czas

zwierzt naraenia nikotyny naraenia Objawy Pimiennictwo

Szczur pokarmo- 2,4 mg/kg/ caa cia podwyszony poziom HSDB 2003
wa dzie hormonu luteinizujcego w
surowicy
Szczur podskrna 2 mg/kg/ dzie caa cia bez zmian masy ciaa Levin i in. 1993
ciarnych samic, rozmia-
ru miotu i masy urodzenio-
wejnegatywny wpyw na
intelekt potomstwa

136
cd. tab. 5.
Gatunek Droga Dawka Czas
zwierzt naraenia nikotyny naraenia Objawy Pimiennictwo

Szczur podskrna 6 mg/kg/ dzie 4. 20. zmniejszenie masy ciaa ACGIH 2001
dzie ciy ciarnych samic, zmniej-
szenie masy ciaa nowo-
rodkw
Szczur podskrna 6 mg/kg/ dzie 4. 20. immunosupresja (zahamo- Basta i in.
dzie ciy wanie proliferacji 2000
limfocytw T)
Szczur brak 0,25 lub okres ciy zahamowanie procesw HSDB 2003
danych 1,0 mg/kg/dzie i laktacji glikogenolizy i glikolizy w
tkance pucnej
okres laktacji zmiany podobne, ale o
sabszej sile
Szczur brak 1,0 mg/kg/ caa cia zmniejszenie liczby pne- Lambers i in.
danych dzie umocytw typu I, 1996.
zwikszenie liczby
pneumocytw typu II o
nieprawidowej morfologii
Szczur brak 3 mg/kg pierwsze zmniejszenie masy uro- HSDB 2003
danych 8 dni trwania dzeniowej noworodkw
ciy
Szczur brak 4,0 mg/kg/dzie 4. 20. zmniejszenie masy ciaa Cutler i in.
danych dzie ciy ciarnych samic 1996
zmniejszenie masy
urodzeniowej podw
Mysz podskrna 0,5 mg/kg/ caa cia bez zmiany masy ciaa Ajarem, Ahmad
dzie 1998
opnienie czasu otwarcia
oczu i pojawienia si
sierci
opniony refleks
zmniejszona aktywno
lokomocyjna
Mysz podskrna 900; 1800; 1., 2., 3. try- wzrost miertelnoci Nasrat i in.
mest ciy okooporodowej 1986
2700 g/kg
skrcenie czasu ciy (po
wikszych dawkach)

Mysz podskrna 2,7 mg/kg/ 2. i 3. trymest skrcenie czasu trwania ACGIH

dzie ciy ciy 2001

Mysz brak 25 mg/kg/dzie 9. 11. dziaanie teratogenne HSDB

danych dzie ciy (rozszczep podniebienia, 2003
deformacje szkieletu)

137
cd. tab. 5.
Gatunek Droga Dawka Czas
zwierzt naraenia nikotyny naraenia Objawy Pimiennictwo

Krlik brak 20 mg/kg/ dzie 5-krotne w deformacje podw HSDB 2003

danych okresie ciy

Owca domi- 10 mg od 20. dnia wzrost oporu naczynio- Lambers i in.

niowo ciy wego w mzgu 1996

Mapa podskrna 1,5 mg/kg/dzie 26. 126. zmniejszenie masy i Sekhon 2001
dzie ciy objtoci puc
uszkodzenie funkcji puc
(zmniejszony wskanik
objtoci wydechowej
FEV0,2 i natonej
pojemnoci yciowej FVC,
zwikszony opr drg
oddechowych)
Mapa podskrna 1,5 mg/kg/dzie 26. 120. zmniejszenie masy Grove i in.
dzie ciy nadnerczy i masy trzustki 2001

Naraenie ciarnych samic myszy na nikotyn podawan podskrnie w dawce

2,7 mg/kg/dzie w 2. i 3. trymestrze ciy powodowao skrcenie dugoci trwania ciy.
Natomiast szczury naraone w okresie podowym na 6 mg/kg/dzie nikotyny midzy 4. a 20.
dniem ciy miay zmniejszon mas urodzeniow i osabiony rozwj mzgu (ACGIH 2001).
Naraenie ciarnych samic szczurw na nikotyn w dawce 3 mg/kg podczas
pierwszych 8 dni ciy powodowao znaczne zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa.
Autorzy sugeruj, e tak skuteczne dziaanie nikotyny ju w pierwszym tygodniu trwania
ciy moe wpywa na zaburzenie pniejszych stadiw wzrostu (HSDB 2003).
Nikotyna w dawce 25 mg/kg podawana ciarnym myszom midzy 9. 11. dniem
trwania ciy powodowaa opnienie kostnienia szkieletu i rozszczep podniebienia (brak
informacji o czstoci wystpowania tego zjawiska w grupie kontrolnej), (HSDB 2003).
Zmiany okrelane przez autorw pracy jako deformacje podw obserwowano
u potomstwa krlikw, ktrych matki byy naraane na nikotyn 5-krotnie w czasie trwania
ciy w dawce 20 mg/kg (brak informacji o sposobie dawkowania i drodze podania), (HSDB
2003).
Naraenie na nikotyn (0,25 lub 1 mg/kg/dzie, droga podania niesprecyzowana)
prowadzone w okresie ciy i laktacji na szczurach spowodowao zaburzenia w metabolizmie
glukozy w tkance pucnej, ktremu towarzyszyo zahamowanie glikogenolizy i glikolizy.
Skrcenie czasu naraenia na nikotyn tylko do okresu laktacji zmniejszyo nasilenie tych
zmian. Po zakoczeniu naraenia na nikotyn obserwowane wczeniej zmiany ustpoway
(HSDB 2003).
Podanie ciarnym samicom szczurw nikotyny (z wod pitn) w dawce okoo
2,4 mg/kg w czasie trwania ciy i w czasie laktacji (do 20. dnia ycia potomstwa) wywoao
znamienny wzrost stenia hormonu luteinizujcego w surowicy noworodkw (HSDB 2003).
Sekhon i in. (2001) przeprowadzili dowiadczenie na mapach, ktre naraano na
nikotyn podawan podskrnie w dawce 1,5 mg/kg/dzie midzy 26. 160. dniem ciy.
U noworodkw (przyyciowo) wykonano szereg testw okrelajcych czynno puc, a po

138
pobraniu wycinka z tego narzdu wykonano badania morfologiczne. W wyniku tak
przeprowadzonego eksperymentu stwierdzono: zmniejszenie natonej objtoci wydechowej
FEV0,2 (23%), zmniejszenie wspczynnika FEV0,2/FVC (11%), wzrost oporu drg oddecho-
wych oraz zmniejszenie masy i objtoci puc.
U potomstwa map naraonych na nikotyn podskrnie w dawce 1,5 mg/kg/dzie
midzy 26. a 160. dniem ciy zanotowano znaczcy spadek masy nadnerczy i trzustki.
Poziom kortyzolu i insuliny w wodach podowych przez cay okres naraenia by znaczco
zmniejszony (Grove i in. 2001).
Basta i in. (2000) podawali ciarnym samicom szczurw podskrnie nikotyn w
dawce 6 mg/kg/dzie przez okres 17 dni ciy (midzy 4. a 20. dniem). Odnotowali oni u
potomstwa (badanie krwi in vitro) silne dziaanie immunosupresyjne nikotyny (zahamowanie
proliferacji limfocytw T), ktre nie ustpowao nawet po indukcji LPS (lipololisacharyd).
Nasrat i in. (1986) podzielili ciarne samice myszy na 3 grupy w zalenoci od czasu
trwania ciy: 1. 6. dzie, 7 13. dzie i od 13. dnia do koca ciy. Wszystkie te grupy
zwierzt byy naraone na nikotyn podawan podskrnie dwa razy dziennie (po p dawki
rano i wieczorem) w dawkach: 900; 1800 lub 2700 g/kg. Zdaniem autorw dawki te
odpowiadaj dawkom nikotyny po wypaleniu odpowiednio: 10, 20 lub 30 papierosw
dziennie. Jedynym objawem naraenia na nikotyn w 1. trymestrze bya zwikszona
miertelno okooporodowa. Naraenie na nikotyn w pozostaych okresach ciy (2. i 3.
trymestr) znacznie zwikszao miertelno okooporodow oraz, wraz ze wzrostem dawki
nikotyny znaczco skracao czas ciy.
Ciarne myszy naraano na nikotyn w dawce 0,5 mg/kg. Stwierdzono, e nikotyna
nie powoduje zmniejszenia masy ciaa, natomiast wydua wiek noworodkw do momentu
otwarcia szpary powiekowej i pojawienia si sierci. Na podstawie wynikw badania
wskanikw behawioralnych, wykazano zmniejszenie aktywnoci lokomocyjnej oraz znaczne
zahamowanie refleksu (Ajarem, Ahmad 1998).
Levin i in. (1993) przeprowadzili badania na ciarnych szczurach, ktrym podawano
podskrnie nikotyn w dawce 2 mg/kg/dzie. Naraenie to nie spowodowao zaburzenia
przyrostu masy ciaa matek, liczebnoci miotu oraz masy urodzeniowej potomstwa.
Stwierdzono natomiast zmiany w ukadzie kostnym.
Wynikiem podowego naraenia szczurw na nikotyn w dawce 1 mg/kg/dzie byo
uszkodzenie puc noworodkw. Zmiany obserwowane w tym narzdzie manifestoway si
zmniejszeniem liczby pneumocytw typu I w powizaniu ze wzrostem liczby pneumocytw
typu II, ale o nieprawidowej morfologii (Lambers, Clark 1996).
Dominiowe podanie nikotyny w dawce 10 mg ciarnym owcom (poczwszy od 20.
dnia ciy) spowodowao zmiany w mzgowym przepywie krwi. Zanotowano rwnie
midzy 130. a 140. dniem ciy wzrost oporu naczyniowego wyliczony na podstawie pomiaru
cinienia (Lambers, Clark 1996).
Cutler i in. (1996) oceniali wpyw nikotyny podawanej podskrnie ciarnym
samicom szczurw w dawce 4 mg/kg/dzie midzy 4. a 20. dniem ciy. Wynikiem takiego
naraenia by spadek masy ciaa matek oraz zmniejszenie masy urodzeniowej noworodka.
Nikotyna podawana ciarnym samicom (szczury, myszy, mapy) wywieraa
negatywny wpyw na potomstwo. Obserwowano u podw zmniejszenie masy urodzeniowej
w zalenoci od: czasu naraenia matek, dawki i drogi podania, a take zmiany w tkance
pucnej, zaburzenia gospodarki wglowodanowej oraz wzrost miertelnoci okooporodowej i
wad rozwojowych koca.

139
 TOKSYKOKINETYKA

Wchanianie

Nikotyna dobrze wchania si przez bony luzowe jamy ustnej, przez drogi oddechowe,
przewd pokarmowy i skr (Hardman i in. 1996; Maisto i in. 2000). Najszybciej jest
absorbowana przez puca, a nieco wolniej przez bon luzow nosa i jamy ustnej (przy
paleniu cygar lub fajki) i nosa. Znaczny wpyw na wydajno wchaniania nikotyny ma
medium, w ktrym si ona znajduje (np. dym) im bardziej zasadowe medium (np. dym z
cygara lub fajki), tym atwiejsza absorpcja, podczas gdy wchanianie soli nikotyny i mocnych
kwasw nie jest cakowite (Maisto i in. 2000; HSDB 2003).
Po naniesieniu alkaloidu nikotyny na nieuszkodzon skr psw w cigu 1 h
wchono si 7% dawki, za przez skr uszkodzon 16% (Clarke i in. 1981).

Rozmieszczenie

W badaniach wykonanych na zwierztach (myszach, szczurach, kotach i krlikach)

stwierdzono, e ju po 5 min po doylnym podaniu nikotyny w mzgu zwierzt pojawiao si
do 8% nikotyny. Najwiksze jej stenie zanotowano w tylnej i przyrodkowej czci kory,
rdmzgowiu, wzgrzu wzrokowym i podwzgrzu. rednie stenia nikotyny notowano w
mdku, czoowej i czoowo-ciemieniowej czci kory, a najmniejsze w hipokampie
i opuszce wchowej (Broussolle i in. 1989). Znaczne iloci nikotyny stwierdzono rwnie w
nerkach (14% podanej dawki), bonie luzowej odka, rdzeniu nadnerczy, bonie luzowej
nosa i gruczoach linowych (liniankach), (ACGIH 1991; 2001; Tsujimoto i in. 1975).
Rozmieszczenie [3H]-nikotyny w tkankach psw i map badano po doylnym podaniu
zwizku w maych dawkach: 100 lub 500 g/kg (Tsujimoto i in. 1975). Po podaniu nikotyny
w dawce 100 g/kg stwierdzono, e substancja bardzo szybko przechodzia do tkanek. Ju po
kilku minutach zanotowano jej due stenie w rdzeniu nadnerczy i korze mzgowej.
Wynosio ono odpowiednio 961 lub 505 ng/g mokrej tkanki u psw oraz 1163 lub 310 ng/g
u map. Stenia nikotyny w ledzionie, rdzeniu nadnerczy, nerkach i trzustce byy due u obu
gatunkw. Stenie nikotyny w rnych obszarach orodkowego ukadu nerwowego (OUN)
map byo znaczco mniejsze ni u psw. Stenie nikotyny w miniach szkieletowych map
byo prawie 2 razy wiksze ni u psw. Po 30 min od iniekcji zwizku stosunkowo due
stenia nikotyny notowano w: nerkach, bonie luzowej odka i jelit oraz liniankach. Mae
stenia nikotyny znaleziono w tkance tuszczowej (10 38 ng/g mokrej tkanki) u obu
gatunkw. Wczeniejsze (o 30 min), doylne podanie fenobarbitalu (w dawce 30 mg/kg)
zmniejszyo stenie nikotyny w OUN i rdzeniu nadnerczy u psw (Tsujimoto i in. 1975).
Nikotyna wie si z biakami osocza w 5 20%. Objto dystrybucji wynosi Vd =
1 dm3/kg m.c. (Szajewski i in. 2000). Zdaniem Woolfa i in. (1996) we krwi palaczy stwierdza
si obecno nikotyny o steniach 3 63 ng/ml, a kotyniny 20 700 ng/ml. W innych
rdach podano, e stenie nikotyny we krwi palaczy wynosi 10 300 ng/ml (0,01 0,3 g/ml),
stenie toksyczne wynosi 10 000 ng/ml (10 g/ml), za stenie miertelne rednio 25 000 ng/ml
(25 g/ml, zakres: od 5 do 53 g/ml) (Bogdanik 1988).
Na podstawie wynikw dowiadcze na zwierztach oraz danych pochodzcych od
ludzi wiadomo, e nikotyna przenika przez oysko i do mleka matek karmicych, a jej
stenie w oysku dochodzi do 2,6-krotnego poziomu notowanego w surowicy kobiet
palcych papierosy (American 1997; Goodman 1996; ACGIH 2001).

140
Metabolizm

Szlaki metaboliczne nikotyny w tkankach ssakw

Na podstawie wynikw wielu bada biochemicznych i immunochemicznych ustalono
podstawowe szlaki przemian, ktrym podlega nikotyna (Nakayama i in. 1988). Do bada
uywano najczciej: hepatocytw, skrawkw wtroby i innych tkanek, oczyszczonej lub
nieoczyszczonej frakcji mikrosomalnej, ktre inkubowano ze znakowan [14C]-nikotyn.
Otrzymane wyniki umoliwiy wykazanie, e nikotyna moe ulega co najmniej czterem
typom reakcji: a) C-oksydacji, b) demetylacji poczonej z C-oksydacj, c) N-oksydacji oraz
d) N-metylacji (Szarejka, Kwiatkowska 1997).
Przemiany nikotyny w wyniku utleniania atomw wgla w piercieniu pirolidynowym
(C-oksydacja) prowadz do powstania gwnych metabolitw, ktrymi s: 5-hy-
droksynikotyna, kotynina, kwas 3-pirydylooctowy i trans-3-hydroksykotynina. Po podaniu
psom, myszom i ludziom znakowanej nikotyny stwierdzono obecno wszystkich
metabolitw porednich (wystpujcych na drodze przemian od nikotyny do kwasu
3-pirydylooctowego) w moczu. Iloci innych metabolitw wydalanych z moczem s jednak
znikome w porwnaniu z iloci wydalanej kotyniny. Proces powstawania kotyniny mona
podzieli na dwa etapy: 1) hydroksylacj nikotyny przez enzymy mikrosomalne do
5-hydroksynikotyny oraz 2) utlenienie powstaej 5-hydroksynikotyny (tzw. jonu imino-
wego) do kotyniny z udziaem cytozolowej oksydazy aldehydowej.
W moczu ludzi, psw, szczurw, myszy, krlikw i kotw, ktrym podawano
nikotyn lub kotynin, identyfikowano (oprcz produktw C-oksydacji) take zwizki
powstajce podczas demetylacji nornikotyn i demetylokotynin. Wyniki bada przepro-
wadzonych w warunkach in vitro pozwalaj przypuszcza, e szlak metaboliczny nikotyny
przebiega z udziaem wtrobowych enzymw mikrosomalnych, chocia nie zostao to jeszcze
wystarczajco udokumentowane.
W wyniku N-oksydacji nikotyny powstaje trans-S,S-(-)nikotyno-1-N-tlenek oraz cis-
-R,S-(-)nikotyno-1-tlenek. Stosunek ilociowy dwch tworzonych izomerw jest zaleny od
gatunku i rodzaju tkanki. Obecno nikotyno-1-N-tlenku stwierdzono w moczu ludzi,
krlikw i kotw. Na podstawie wynikw otrzymanych z dowiadcze przeprowadzonych w
warunkach in vitro i in vivo zauwaono, e nikotyno-1-N-tlenek wykazuje zdolno
powtrnego przeksztacania si do nikotyny.
N-Metylacja piercienia pirydynowego jest najmniej poznanym szlakiem
metabolicznym nikotyny. Po podaniu nikotyny wince morskiej w moczu stwierdzono
obecno jonw R-N-metylokotyninowego i R-N-metylonornikotynowego. Oba te zwizki
mog przeksztaca si w N-tlenki.

Gwne drogi metaboliczne nikotyny u czowieka

Wykazano, na podstawie wynikw dowiadcze z hepatocytami ludzkimi pochodzcymi z
biopsji, e gwnymi metabolitami nikotyny s kotynina i nikotyno-1-N-tlenek. Nikotyna
bya najintensywniej metabolizowana przez hepatocyty pochodzce od ludzi palcych,
najsabiej od niepalcych, a rednio metabolizowana od byych palaczy. Wyniki bada
pozwoliy wykaza, e palenie papierosw wzmaga intensywno przemian nikotyny. Uwaa
si, e intensywno przemian nikotyny moe zalee take od pci (Szajerka, Kwiatkowska
1997).
W metabolizm nikotyny u czowieka s zaangaowane nieswoiste monooksygenazy,
w ich skad wchodz cytochromy P-450. Utlenianie nikotyny w ludzkich hepatocytach

141
zachodzi z udziaem cytochromw P-450: 2A6, 2B6 i 2D6. Najwiksz aktywnoci
wyrnia si cytochrom P-450 2A6. W wyniku utleniania nikotyny powstaje jon nikotyno-
delta-15-iminowy, ktry jest szybko utleniany przez oksydaz aldehydow do kotyniny.
Tworzenie jonu iminowego jest zalene od wczeniej przyjmowanych lekw (np.
barbituranw). Tworzenie kotyniny zaleny gwnie od iloci NADPH w rodowisku
(Szajerka, Kwiatkowska 1997).
Na podstawie wynikw bada klinicznych wykazano znaczne podwyszenie stosunku
kotyniny do nikotyno-N-tlenku (w porwnaniu z osobami z grupy kontrolnej) w moczu
palaczy chorych na raka pcherza moczowego, piersi, jajnika, puc i prostaty. U chorych tych
stwierdzono zmniejszon aktywno nmonooksygenaz wsppracujcych z FAD,
z jednoczenie duym steniem cytochromu P-450 2A6. U niektrych ludzi stwierdzono te
wad genetyczn, ktra uniemoliwia C-oksydacj nikotyny (Szajerka, Kwiatkowska 1997).

Wydalanie

Eliminacja nikotyny z osocza u ludzi jest dwufazowa. Pokres zaniku zwizku T1/2 wynosi
30 min (Foreign... 1975). Natomiast nikotyna i jej metabolity s szybko wydalane przez nerki.
Wydalanie to zaley od objtoci i pH moczu zmniejsza si wraz z alkalizacj moczu
i ronie ze wzrostem jego objtoci (Goldman 1996; Foreign... 1975). Kinetyka wydalania
nikotyny jest zalena od dawki: 4 12% jest wydalane w postaci niezmienionej
z moczem ludzi i psw po maych dawkach, a po dawce duej (48 mg/kg) prawie 30% dawki.
Cakowita eliminacja u szczurw nastpuje po 16 h, a u psw po 36 h (ACGIH 1991; 2001).
U ludzi 80 90% dawki nikotyny wydala si w postaci metabolitw z moczem.
Gwnymi wydalanymi zwizkami s: kotynina, nikotyno-1-N-tlenek i trans-3-
-hydroksykotynina. Udzia procentowy poszczeglnych metabolitw jest trudny do oceny ze
wzgldu na due rnice w materiale biologicznym pochodzcym zwykle od ludzi palcych z
rn intensywnoci i rne papierosy. Przecitny palacz (wypalajcy okoo 20 papierosw
w cigu 24 h) wydala z moczem rednio 1,39 mg kotyniny i 0,56 mg nikotyno-N-tlenku na
dob (Szajerka, Kwiatkowska 1997).
Mniej istotnymi drogami eliminacji nikotyny z organizmu s: lina, pot i mleko kobiet
karmicych (Maisto i in. 2000). Wydalanie nikotyny ze lin jest specyficzne u psw i map
(Foreign... 1975). Stenie nikotyny w mleku jest 2,9-krotnie wiksze ni w osoczu matek.
Mleko naogowych palaczek moe zawiera 0,5 mg nikotyny/dm3 (American1997;
Goldman 1996; ACGIH 2001).

MECHANIZM DZIAANIA TOKSYCZNEGO

Na poziomie komrkowym nikotyna dziaa na cholinergiczne receptory nikotynowe

(mzgowe nAChR), otwiera kana jonowy i wywouje pobudzenie neuronw. Podobne
dziaanie wystpuje w zwojach autonomicznych i zczu nerwowo-miniowym. Nikotyna
powoduje nie tylko aktywacj receptora, lecz take jego desensytyzacj, ktra moe by
wanym elementem w jej dziaaniu, poniewa skutki wywoywane przez okrelon dawk
zanikaj wraz z dugotrwaym naraeniem na jej dziaanie. Oglne dziaanie nikotyny jest
wypadkow aktywacji cholinergicznych receptorw nikotynowych powodujcych pobudzenie
komrek nerwowych i desensytyzacji prowadzcej do zablokowania przekanictwa
sympatycznego (Farmakologia 2001).

142
 Na poziomie rdzenia krgowego nikotyna hamuje odruchy rdzeniowe, wywoujc
rozkurcz mini szkieletowych. Wysze czynnoci mzgu, ktre odzwierciedla subiektywnie
oceniany stan czuwania lub charakterystyka zapisu EEG, mog by pod wpywem nikotyny
zmieniane w obu kierunkach. Zaley to od wielkoci jej dawki i sposobu zaywania. Wydaje
si, e mae dawki nikotyny pobudzaj, a due hamuj OUN (Farmakologia... 2001).
Dziaania obwodowe wywoane maymi dawkami nikotyny s wynikiem pobudzenia
zwojw autonomicznych i obwodowych receptorw czuciowych, gwnie w sercu i pucach.
Pobudzenie tych receptorw wywouje rne odruchy autonomiczne, powodujc
czstoskurcz, zwikszenie wyrzutu serca, wzrost cinienia ttniczego, zmniejszenie
perystaltyki przewodu pokarmowego i pocenie si. W dziaaniu na ukad sercowo-na-
czyniowy bierze udzia take uwalnianie adrenaliny i noradrenaliny z rdzenia nadnerczy.
Uwalnianie hormonu antydiuretycznego (ADH) z tylnej czci przysadki mzgowej
zmniejsza wydalanie moczu. Wzrasta rwnie stenie wolnych kwasw tuszczowych w
surowicy, najprawdopodobniej na skutek pobudzenia ukadu wspczulnego i wydzielania
adrenaliny (Farmakologia... 2001).
W oysku kobiet znaleziono bardzo wiele adduktw DNA bdcych wynikiem
kowalencyjnego wizania rnych pochodnych benzopirenu i N-nitrozoamin do DNA. U
ludzi ich obecno zauwaono take w biaych ciakach krwi i tkance pucnej palaczy.
Addukty obecne w oysku i innych tkankach palcych matek i ich podw mog inicjowa
zoliwienie agodnych zmian lub inne szkodliwe skutki u matek lub ich potomkw. Problem
ten dotyczy take kobiet ciarnych biernie palcych (Szarejka, Kwiatkowska 1997).
Oprcz niewtpliwego powizania z procesem nowotworzenia, nikotyna i jej
pochodne wpywaj niekorzystnie na organizm ludzki. Nikotyna wywiera szkodliwy wpyw
na bon luzow odka, wywoujc zaburzenia gastryczne. Zwizek ten wzmacnia
dziaanie silnie dranicych czynnikw gastrycznych, a osabia dziaanie czynnikw
osaniajcych. Nikotyna powoduje wzrost: sekrecji kwasu solnego i pepsyny, czynnoci
motorycznej odka, refluksu dwunastniczo-odkowego, ryzyka infekcji Helicobacter
pylori, stenia wolnych rodnikw, stenia czynnika aktywujcego pytki krwi oraz
tworzenia rdbonka i sekrecji wazopresyny. Ponadto nikotyna osabia terapeutyczne
dziaanie antagonistw receptora H2 oraz zmniejsza: syntez prostaglandyn, przepyw krwi w
luzwce odka, wydzielanie luzu oraz wydzielanie naskrkowego czynnika wzrostu
(Szarejka, Kwiatkowska 1997).
Nikotyna moe wpywa niekorzystnie na niektre funkcje neutrofili. W neutrofilach
pochodzcych z komrek puc i ust palaczy stwierdzono (zalene od dawki): supresj
chemotaksji i fagocytozy, wzrost degranulacji i wzrost tworzenia eikozanoidw. Uwaa si
rwnie, e samoistna rozedma puc palaczy jest skutkiem zmiany funkcji neutrofili
(Szarejka, Kwiatkowska 1997).

DZIAANIE CZNE

Najbardziej rozpowszechnionym wrd ludzi przykadem dziaania cznego nikotyny z

innymi zwizkami jest palenie papierosw, w ktrych oprcz nikotyny znajduj si setki
innych substancji.
Na podstawie wynikw wielu bada, a take licznych obserwacji wiadomo, e palenie
w czasie ciy powoduje wzrost liczby spontanicznych poronie (3 8% przypadkw ci),
urodzenia noworodkw z ma mas urodzeniow (11 21%) oraz przypadki mierci
niemowlt z powodu cikich uszkodze (3 8%). Znacznie czciej (2,2- 8,4-krotnie)

143
moe wystpi zesp nagej mierci niemowlt (sudden infant death syndrom, SIDS), za
ktr moe by odpowiedzialne m.in. niedotlenienie organizmu spowodowane wzrostem
stenia tlenku wgla we krwi matki i podu (Haustein 1999). Palenie papierosw przez matki
w czasie ciy moe powodowa take: przedwczesne odklejenie si oyska, wzrost
miertelnoci dzieci, przedwczesny pord, pojawienie si spontanicznych deformacji podu
(wystpujce 2,3-krotnie czciej ni u podw matek niepalcych) oraz wystpienie (1,7 razy
czciej) spontanicznych poronie (Haustein 1999).
Najczstszymi defektami rozwojowymi podw s: rozszczep szczki, podniebienia
i wargi, ktre wystpuj 3- 11-krotnie czciej u noworodkw matek palcych ni
u niepalcych, wrodzony ubytek przedniej ciany brzusznej (2 razy czciej) oraz
wielotorbielowato nerek (1,22 razy czciej). Mona take spotka si z wiksz liczb
przypadkw przedwczenie zaronitych szww czaszki (Haustein 1999).
Istotn rol w wystpieniu skutkw teratogennych odgrywa tlenek wgla. U podw
matek palcych moe on by odpowiedzialny za nieprawidowy rozwj kresomzgowia
(dysgenezja), brak lub znieksztacenie koczyn, krtkogowie, mnogie przykurcze koczyn,
niedorozwj puc, wodogowie i nieprawidowoci w rozwoju ucha (Haustein 1999).
Nikotyna zawarta w tytoniu moe by prekursorem powstawania nitrozoamin NNK
i NNN, ktre mog powodowa powstawanie nowotworw. Dzienne spoycie nikotyny
zawartej w 10 g tytoniu pociga za sob naraenie na okoo 20 30 mg NNN i 5 6 mg
NNK w cigu roku, co odpowiada naraeniu na 50 80 g czystej nikotyny. Palenie
papierosw i naraenie na NNN i NNK moe powodowa nowotwory ust, krtani i puc w
poczeniu z nowotworami przeyku, trzustki, nerek i pcherza moczowego. Wzrasta rwnie
ryzyko wystpienia nowotworw jamy nosowej i wtroby. Oprcz tego rakotwrcze
metabolity nikotyny (NNN i NNK) wykazuj dziaanie genotoksyczne (Hoffmann i in. 1985).
Jednoczesnemu naraeniu szczurw na nikotyn i etanol towarzyszyo znaczce
zmniejszenie ich podnoci, skraca si te cakowity czas ich zdolnoci reprodukcyjnych. Ulegay
rwnie nasileniu reakcje zapalne, o czym wiadczy wzrost liczby leukocytw i limfocytw we
krwi (Riesenfeld, Oliva 1987).
Prenatalne naraenie na nikotyn i etanol moe zaburza reakcje immunologiczne
u potomstwa. Po naraeniu szczurw na nikotyn (podanie podskrne, 6 mg/kg/dzie, midzy
4. a 20. dniem ciy) oraz etanol (roztwr 15-procentowy w wodzie, midzy 10. a 20. dniem
ciy) stwierdzono u potomstwa (pomiary wykonano w: 9., 15., 22., 29., 64. i 86. dniu ycia)
zmniejszenie zdolnoci proliferacyjnych komrek T i B (Basta i in. 2000).
Bachtell i Ryabinin (2001) stwierdzili, e nikotyna (w dawce 0,5 mg/kg podana
dootrzewnowo) zmniejsza pobudzenie nerwowe obserwowane po podaniu etanolu myszom
(podanie dootrzewnowe w dawce 2,4 g/kg).
Wong i in. (1986), badajc skutki przewlekego i ostrego naraenia szczurw na
nikotyn i etanol, oceniali: wpyw nikotyny na wywoane etanolem owrzodzenia przewodu
pokarmowego, skad luzu ciany odka i sekrecj kwasw odkowych. Podawanie
doodkowe etanolu (40%, 10 ml/kg) powodowao zmniejszenie iloci luzu ciany odka
i wywoywao owrzodzenie bony luzowej odka. Dziesiciodniowe podawanie nikotyny
(15 lub 25 g/ml wody pitnej) nasilao te objawy i zmieniao skad luzu. Nikotyna wzmagaa
te aktywno wydzielanej w odku histaminy i uwraliwiaa na ni odek. Jednorazowe
podanie nikotyny (doodkowo 2 lub 4 mg/kg), ochraniao luzwk przewodu
pokarmowego szczurw przed owrzodzeniami wywoanymi etanolem. Nie jest jednak
poznany w tym przypadku mechanizm dziaania i zwizek z histamin.

144
 Jednorazowe podanie nikotyny i etanolu powodowao wzrost poziomu glukozy,
mocznika i kwasu moczowego we krwi, wzrost aktywnoci AspAT i AlAT we krwi oraz
spadek triglicerydw i biaka cakowitego (Bekairi i in. 1987).
Yuen i in. (1995) badali wpyw na wtrob cznego podawania nikotyny i
tetrachlorku wgla. Dowiadczenie wykonano na szczurach, ktrym podawano przez 10 dni
nikotyn o steniach 54 108 mol/l (8,76 17,52 mg/l), co odpowiadao przewlekemu
paleniu papierosw, za CCl4 jednorazowo, podskrnie w dawce 6 g/kg. Stwierdzono, e
nikotyna nasila hepatotoksyczne dziaanie CCl4 u szczurw. Skutek ten by jeszcze bardziej
widoczny u ciarnych samic.

ZALENO EFEKTU TOKSYCZNEGO OD WIELKOCI NARAENIA

Z tabeli 1. wynika, e medialne dawki letalne nikotyny rni si w zalenoci od gatunku

zwierzt oraz drogi podania. Po podaniu doodkowym warto DL50 mieci si w granicach
50 60 mg/kg u szczurw i 3,3 24 mg/kg u myszy.
Informacje na temat nikotyny wskazuj na jej wielokierunkowe dziaanie. Autorzy
prezentowanych bada za skutek dziaania nikotyny przyjmuj gwnie zmniejszenie
przyrostu masy ciaa, ale rwnie zaburzenia w gospodarce lipidowej i wodorowglanowej.
Przeledzenie jednak zalenoci efektu toksycznego od wielkoci naraenia jest trudne ze
wzgldu na rne drogi podania nikotyny i rny czas naraenia. Naraenie drog pokarmow
szczurw (noworodki) na nikotyn w dawce 1 mg/kg/dzie przez 9 dni nie powodowao
adnych zmian. Podobnie adnych skutkw nie zanotowano po podawaniu przez 34 tygodnie
nikotyny szczurom w dawce 1,14 mg/kg/dzie. Dawka czterokrotnie wiksza
(4,56 mg/kg/dzie) powodowaa wzrost aktywnoci niektrych enzymw (dehydrogenazy
izocytrynianowej i -glukuronidazy) w sercu dorosych szczurw naraanych przez
34 tygodnie. Dawka podobna (4 mg/kg/dzie) podawana przez 9 dni szczurzym noworodkom
wywoywaa zmiany w zapisie EEG. Naraenie szczurw przez 90 dni na nikotyn w dawce
3,5 mg/kg/dzie oraz przez 28 dni w dawce 12,5 mg/kg/dzie (dawka skumulowana wynosia
odpowiednio: 315 i 350 mg/kg) powodoway zaburzenia w gospodarce lipidowej
i wodorowglanowej (tab. 2).
Z obserwacji zalenoci efektu toksycznego od wielkoci naraenia po podaniu
doodkowym mona przyj dawk 1,14 mg/kg/dzie nikotyny za warto NOAEL, a
dawk 4,56 mg/kg/dzie za warto LOAEL.
Do wyznaczenia wartoci NDS najbardziej wiarygodne s wyniki dowiadcze
wykonanych w warunkach naraenia inhalacyjnego. Jednak dane dotyczce przewlekego
naraenia inhalacyjnego szczurw na nikotyn pochodz tylko z jednego eksperymentu
i odnosz si tylko do jednego stenia rwnego 501 g/m3 (bez zmian w pucach), co
uniemoliwia ocen zalenoci skutkw dziaania toksycznego od wielkoci naraenia.
W dowiadczeniach prowadzonych na ciarnych samicach szczurw, ktrym
nikotyn podawano w dawkach 0,25 6 mg/kg/dzie, stwierdzano zwykle zmniejszon mas
ciaa matek oraz noworodkw. U potomstwa zaobserwowano take zaburzenia przemiany
glukozy i dziaanie immunosupresyjne (tab. 5).
Powaniejsze skutki niekorzystnego dziaania nikotyny na pd stwierdzono u myszy.
Po naraeniu ciarnych samic na nikotyn w dawkach 0,5 25 mg/kg/dzie zanotowano
skrcenie okresu trwania ciy, wzrost miertelnoci okooporodowej i dziaanie teratogenne
(Ajarem, Ahmad 1998; Nasrat i in. 1986; ACGIH 2001; HSDB 2003), (tab. 5).

145
 NAJWYSZE DOPUSZCZALNE STENIE (NDS) W POWIETRZU
NA STANOWISKACH PRACY ORAZ DOPUSZCZALNE STENIE
W MATERIALE BIOLOGICZNYM (DSB)

Istniejce wartoci NDS i ich podstawy

Warto najwyszych dopuszczalnych ste nikotyny w powietrzu (NDS) i najwyszych

dopuszczalnych ste chwilowych (NDSCh) przedstawiono w tabeli 6. W dostpnym
pimiennictwie znaleziono dane o wartociach NDS pochodzcych tylko z pastw Unii
Europejskiej i Stanw Zjednoczonych. Wszystkie te pastwa przyjy warto NDS rwn
0,5 mg/m3. Tylko w Polsce obowizuje rwnie warto NDSCh nikotyny rwna 1,5 mg/m3.

Tabela 6.
Wartoci dopuszczalnych ste nikotyny przyjte w rnych pastwach (ACGIH 2000;
2006; Rozporzdzenie z dn. 29.11.2002 r.; Dyrektywa 91/322 UE; HSDB 2003; ICSC:
0519, 1997; Saxs... 2000; Welzbacher 1998)

Pastwo/organizacja/ Warto NDS Warto NDSCh

instytucja mg/m3 ppm mg/m3 ppm
Niemcy (2006) nie ustalono, skin
Polska (1998) 0,5 Ft, Sk 1,5
Belgia 0,5 skin
Republika Czeska 0,5 2,5
Finlandia 0,5 skin 1,5
Irlandia 0,5 skin 1,5
Holandia (2006) 0,5 skin 0,07
Norwegia 0,5 skin
Wielka Brytania 0,5 skin 1,5
Hiszpania 0,5 skin
Unia Europejska 0,5
(dyrektywa 2006/15/WE)
USA:
ACGIH (1986,
usunito warto STEL) 0,5 skin
OSHA 0,5 skin
NIOSH 0,5 skin
skin, Sk substancja wchania si przez skr; Ft substancja dziaa toksycznie na pd.

W ACGIH (2001) za podstaw do wyznaczenia wartoci TWA nikotyny przyjto

wyniki bada Wenzela i Richardsa (1970), ktre przeprowadzono na szczurach naraanych
na nikotyn w dawkach 1,14 lub 4,56 mg/kg/dzie przez 34 tygodnie.

146
Podstawy proponowanej wartoci NDS

Na podstawie przedstawionych w niniejszym opracowaniu wynikw bada dziaania

toksycznego nikotyny mona stwierdzi, e zwizek ten wykazuje dziaanie ukadowe na
orodkowy ukad nerwowy oraz zaburza gospodark lipidow i wglowodanow.
Podstaw do obliczenia wartoci NDS byy eksperymenty wykonane na szczurach
naraanych (podanie doodkowe) na nikotyn przez 34 tygodnie. Na podstawie danych
literaturowych przyjto za warto NOAEL dawk 1,14 mg/kg/dzie, po ktrej nie
zaobserwowano adnych szkodliwych skutkw, za za warto LOAEL dawk
4,56 mg/kg/dzie.
Dziennej dawce nikotyny, ktr otrzymyway szczury (1,14 mg/kg), odpowiada dawka
cakowita u czowieka dorosego (o masie ciaa 70 kg):

1,14 mg/kg 70 kg = 79,8 mg.

Dzielc t warto przez 10 m3, co odpowiada wentylacji puc w czasie 8 h pracy,

otrzymujemy:
79,8 mg
3
7,98 mg/m3 .
10 m

W celu obliczenia wartoci NDS nikotyny dla czowieka, naley wprowadzi warto
odpowiednich wspczynnikw niepewnoci do wzoru:

7,98 mg/m3 7,98 mg/m3

NDS 0,497 mg/m3 ,
A BC E 2222

w ktrym:
A = 2, wspczynnik zwizany z rnicami wraliwoci osobniczej u ludzi
B = 2, wspczynnik dotyczcy rnic midzygatunkowych i drogi podania
C = 2, wspczynnik dotyczcy przejcia z bada krtkoterminowych do przewlekych
D = 1, zastosowanie wartoci NOAEL
E = 2, wspczynnik modyfikacyjny (dotyczy oceny kompletnoci danych oraz po-
tencjalnych skutkw odlegych).

Wyliczona warto NDS nikotyny znajduje potwierdzenie w dwuletnim

eksperymencie inhalacyjnym prowadzonym na szczurach, ktre byy naraane na nikotyn o
steniu 501 g/m3 (0,501 mg/m3) przez 20 h dziennie, 5 dni w tygodniu. Naraenie to nie
wywoao adnych zmian makro- i mikroskopowych puc, a zaobserwowano jedynie
zmniejszony przyrost masy ciaa szczurw.
Po analizie danych literaturowych i wykonanych obliczeniach postanowiono nie
zmienia obowizujcej w Polsce wartoci NDS nikotyny rwnej 0,5 mg/m3.
W dostpnym pimiennictwie nie znaleziono informacji uzasadniajcych wyznaczenie
wartoci NDSCh. Nikotyn oznakowano dodatkowo literami Sk, co oznacza, e substancja
wchania si przez skr oraz literami Ft, co oznacza, e substancja dziaa toksycznie na
pd.

147
 ZAKRES BADA WSTPNYCH I OKRESOWYCH, NARZDY (UKADY)
KRYTYCZNE ORAZ PRZECIWWSKAZANIA DO ZATRUDNIENIA

lek. BOENA NOWAKOWSKA

specjalista medycyny pracy
Instytut Medycyny Pracy
90-950 d
ul. w. Teresy od Dziecitka Jezus 8

Zakres badania wstpnego

Oglne badanie lekarskie ze zwrceniem uwagi na ukad sercowo-naczyniowy, oddechowy

i orodkowy ukad nerwowy,
Badania pomocnicze: zdjcie RTG klatki piersiowej, spirometria, EKG, lipidogram
(cholesterol cakowity, HDL i LDL), stenie glukozy w surowicy oraz badanie oglne
moczu.

Zakres bada okresowych

Oglne badanie lekarskie ze zwrceniem uwagi na ukad sercowo-naczyniowy, oddechowy i

orodkowy ukad nerwowy, a w zalenoci od wskaza badanie laryngologiczne.
Badania pomocnicze: zdjcie RTG klatki piersiowej w zalenoci od wskaza, spirometria w
zalenoci od wskaza, EKG, lipidogram (cholesterol cakowity, HDL i LDL), stenie
glukozy w surowicy oraz badanie oglne moczu.
Czstotliwo bada okresowych: co 2 4 lata.

Uwaga
Lekarz przeprowadzajcy badania profilaktyczne moe poszerzy jego zakres o dodatkowe
specjalistyczne badania lekarskie oraz badania pomocnicze, a take wyznaczy krtszy termin
nastpnego badania, jeeli stwierdzi, e jest to niezbdne do prawidowej oceny stanu zdrowia
pracownika czy osoby przyjmowanej do pracy.

Zakres ostatniego badania okresowego przed zakoczeniem aktywnoci zawodowej

Oglne badanie lekarskie ze zwrceniem uwagi na ukad sercowo-naczyniowy, oddechowy,

orodkowy ukad nerwowy, badanie laryngologiczne, a w zalenoci od wskaza badania
pomocnicze: zdjcie RTG klatki piersiowej w zalenoci od wskaza, spirometria w
zalenoci od wskaza, EKG, lipidogram (cholesterol cakowity, HDL i LDL), stenie
glukozy w surowicy oraz badanie oglne moczu.

Narzdy (ukady) krytyczne

Orodkowy ukad nerwowy, ukad sercowo-naczyniowy i ukad oddechowy.

148
Przeciwwskazania lekarskie do zatrudnienia

Zaawansowana miadyca ttnic, przewleka choroba wiecowa z nawracajcymi

zaostrzeniami oraz przewleke choroby orodkowego i obwodowego ukadu nerwowego i
cia.

Uwaga
Substancja wchania si przez skr.
Wymienione przeciwwskazania lekarskie dotycz kandydatw do pracy. O przeciw-
wskazaniach w przebiegu trwania zatrudnienia powinien decydowa lekarz sprawujcy
opiek profilaktyczn, biorc pod uwag wielko i czas trwania naraenia zawodowego oraz
ocen stopnia i zaawansowania zmian chorobowych.
Nikotyna przyczynia si do inicjowania procesw nowotworzenia. Palenie papierosw i
naraenie na nikotyn moe zwiksza ryzyko wystpienia nowotworw o rnej lokalizacji.
W badaniu podmiotowym, podczas bada profilaktycznych, naley uwzgldni wywiad w
kierunku palenia papierosw.

PIMIENNICTWO

ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (1991) Documentation of the

threshold limit values and biological exposure indices. 6. ed., vol. I, II, III. Cincinnati 1081 [cyt. za:
HSDB 2003].
ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2000). Based on the
documentation of the Threshold Limit Values for chemical substances and physical agents and
biological exposure indices. TLVs and BEIs.
ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2001) Nicotine.
Ajarem J.S., Ahmad M. (1998) Prenatal nicotine exposure modifies behavior of mice through early
development. Pharmacol. Biochem. Behav. 59 (2), 313-318.
American hospital formulary service drug information 97(1997) [Red.] G.K. McEvoy Bethesda.
American Society of Health-System Pharmacists. Inc. 1051 [cyt. za: HSDB 2003].
Ashakumary L., Vijayammal P.L. (1997) Effect of nicotine on lipoprotein metabolism in rats. Lipids.
32 (3), 311-315.
Bachtell R.K., Ryabinin A.E. (2001) Interactive effects of nicotine and alcohol co-administration on
expression of inducible transcription factors in mouse brain. Neuroscience 103(4), 941-954.
Ballard T. i in. (1995) Green tobacco sickness: occupational nicotine poisoning in tobacco workers.
Arch. Environ. Health 50(5), 384-389.
Balling R., Beier H.M. (1985) Direct effects of nicotine on rabbit preimplantation embryos.
Toxicology 34, 309-313 [cyt. za: Pattys 2001].
Basta P.V. i in. (2000) Gestation nicotine exposure alone or in combination with ethanol down-
modulates offspring immune function. Int. J. Immunopharmacol. 22, 159-169.
Bekairi A.M. i in. (1987) Studies on ethanol and/or nicotine induced acute changes in the levels of
plasma amino acids and other biological parameters of male Wistar rats. Alcohol. Drug Res. 7(5-6),
471-479 [cyt. za: HSDB 2003].

149
Patty's Toxicology. Alkylpyridines and miscellaneous organic nitrogen compounds. Nicotine (2001).
5. ed., Vol. 4, Wiley Inc., New York 1226-1232.
Bogdanik T. (1988) Toksykologia kliniczna. Warszawa, PZWL.
Bozarth M.A., Pudiak C.M., KuoLee R. (1998) Effect of chronic nicotine on brain stimulation reward.
I effect of daily injections. Behav. Brain Res. 96, 185-188.
Brams A. i in. (1987) A comparative study, with 40 chemicals, of the efficiency of the
Salmonellaassay and the SOS Chromotest (kit procedure). Toxicol. Lett. 38(1-2), 123-133 [cyt. za:
Pattys... 2001; HSDB 2003].
Brockman H.E. i in. (1984) Mutation tests in Neurospora crassa: a report of the U.S. Environmental
Protection Agency Gene-Tox Program. Mutat. Res. 133, 87-134 [cyt. za: HSDB 2003].
Broussolle E.P. i in. (1989) In vivo specific binding of [3H]-1-nicotine in the mouse brain. Life Sci.
44(16), 1123-1132 [cyt. za: HSDB 2003].
Chowdhury P. i in. (1995) Structural and functional changes of rat exocrine pancreas exposed to
nicotine. Int. J. Pancrestol. 18 (3), 257-264.
Clarke M.L., Harvey D.G., Humphreys D.J. (1981) Veterinary toxicology. 2. ed. London, Bailliere
Tindall, 144 [cyt. za: HSDB 2003].
Colzani R. i in. (1998) The effect of nicotine on thyroid function in rats. Metabolism 47 (2), 154-157.
Cutler A.R. i in. (1996) Prenatal cocaine and/or nicotine exposure in rats: preliminary findings on
long-term cognitive outcome and genital development at brith. Neurotoxicol. Teratol. 18 (6), 635-643.
Dawydzik L. i in. (2002) Opracowanie w ujciu tabelarycznym danych o naraeniu zawodowym
nadzorowanym przez Inspektora Sanitarnego w zakadach pracy w 2002 r. Ekspertyza wykonana na
zlecenie Gwnego Inspektora Sanitarnego. d, Instytut Medycyny Pracy.
Dean B.S. (1998) Nicotine. [W:] Encyclopedia of toxicology. Vol. 2 (F-P). San Diego, Wexler P.,
Academic Press, 417-418.
Doolittle D.J. i in. (1995) The genotoxic potential of nicotine and its major metabolites. Mutat. Res.
344 (3-4), 95-102 [cyt. za: HSDB 2003].
Dreisbach R.H., Robertson W.O. (1995) Tyto i nikotyna. [W:] Vademecum zatru. Zapobieganie,
rozpoznanie i postpowanie 148-149. Warszawa, WZWL.
Dutkiewicz T. (1968) Chemia toksykologiczna. Podrcznik dla studentw farmacji. Warszawa, PZWL
232-234.
Dyrektywa Rady 67/548/EWG wraz z pniejszymi zmianami (do 28 ATP wcznie).
Dyrektywa UE 91/322 z 29 maja 1991 r. w sprawie wartoci dopuszczalnych dotyczcych naraenia
zawodowego. Commission Directive 1991/332/EC.
Ehlers C.L. i in. (1997) Effects of neonatal exposure to nicotine on electrophysiological parameters in
adult rats. Pharm. Biochem. Behav. 58 (3), 713-720.
Faraday M.M., Elliott B.M., Grunberg N.E. (2001) Adult vs. adolescent rats differ in biobehavioral
responses to chronic nicotine administration. Pharmacol. Biochem. Behav. 70 (4), 475-489.
Farmakologia kliniczna (2001) [Red.] H.P. Rang i in. Lublin, Wydawnictwo Czelej 613-618.
Feurt S.D. i in. (1958) Pharmacology and toxicology of nicotine with special reference to species
variation. Science 127, 1054 [cyt. za: Pattys... 2001].
Foreign compound metabolism in mammals (1975) Vol. 3. London, The Chemical Society 156- 270
[cyt. za: HSDB 2003].

150
Franke F.E., Thomas J.E. (1936) The treatment of acute nicotine poisoning. JAMA 106, 507 [cyt. za:
Haddad, Winchester 1983].
Geng Y. i in. (1995) Effects of nicotine on the immune response. I. Chronic exposure to nicotine
impairs antigen receptor-mediated signal transduction in lymphocytes. Toxicol. Appl. Pharmacol.
135 (2), 268-278.
Goodman and Gilmans the pharamacological basis of therapeutics (1996) [Red.] J.G. Hardman i in. 9.
ed., New York, McGraw-Hill, 192 [cyt. za: HSDB 2003].
Grove K.L. i in. (2001) Chronic maternal nicotine exposure alters neuronal systems in the arcuate
nucleus that regulate feeding behavior in the newborn Rhesus macaque. 86 (11), 5421-5426.
Guerin M.R., Buchanan M.V. (1988) Environmental exposure to N-aryl compounds. Carcinog.
Mutagen. Respons. Aromat. Amines Nitroarenes. Proc. Int. Conf. Carcinogenes 3, 37-45 [cyt. za:
HSDB 2003].
Guerzoni M.E., DelCupolo L., Ponti I. (1976) Riv. Sci. Tecnol. Alimenti. Nutr. Um. 6, 161 [cyt. za:
Pattys... 2001].
Haddad L.M., Winchester J.F. (1983) Clinical management of poisoning and drug overdose.
Philadelphia, W.B. Saunders Company 512-515.
Haustein K.O. (1999) Cigerette smoking, nicotine and pregnancy. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 37(9),
417-427.
Hayes W.J. (1982) Pesticides studies in man. Baltimore, Williams & Wilkins, 86-91.
Handbook of pesticide toxicology (1991) [Red.] W.J. Hayes. Vol. 2. New York, Academic Press, 603-608.
Hemsworth B.N. (1978) IRCS Med. Sci. Libr. Compend. 6, 461-472 [cyt. za: Pattys... 2001].
Hoffmann D., Lavoie E.J., Hecht S.S. (1985) Nicotine: a precursor for carcinogens. Cancer Lett. 26,
67-75.
HSDB, Hazardous Substances Data Bank (2003) Bethseda, National Library of Medicine.
Hurt R.D. i in. (1998) Nicotine nasal spray for smoking cessation: pattern of use, side effects, relief of
withdrawal symptoms, and cotinine levels. Mayo Clin. Proc. 73, 118-125.
ICSC: 0519: Nicotine (1997) IPCS, International Programme on Chemical Safety, CEC.
Kalra R. i in. (2002) Chronic self-administration of nicotine in rats impairs T cell responsiveness.
Pharmacol. Exp. Ther. 302 (3), 205-209.
Kier L.D. i in. (1986) The Salmonella typhimurium/mammalian microsomal assay: a report of the U.S.
Environmental Protection Agency Gene-Tox Program. Mutata. Res. 168, 69-240 [cyt. za: HSDB
2003].
Kirk Othmer Encyclopedia of chemical technology (1977) 3. ed. Vol. 126. New York, Wiley
19781984, V 13, 423 [cyt. za: HSDB 2003].
Konno S., Chiao J.W., Wu J.M. (1986) Cancer Lett. 33, 91 [cyt. za: Pattys... 2001].
Lambers D.S., Clark K.E. (1996) The maternal and fetal physiologic effects of nicotine. 20 (2), 115-126.
Lau P.P. i in. (1990) Dynamic changes of pancrestic structure and function in rats treated chronically
with nicotine. Toxicol. Appl. Pharmacol. 104 (3), 457-465.
azariew N.W. (1954) Szkodliwe substancje w przemyle. T. I. Zwizki organiczne. Warszawa,
Pastwowe Wydawnictwa Techniczne 508-510.
Leuchtenberger C. i in. (1976) Collof. ICNRS 52, 73 [cyt. za: Pattys... 2001].
Levin E.D. i in. (1993) Prenatal nicotine exposure and cognitive performance in rats. 15 (4), 251-260.

151
Lopukhova K.A., Rogailin V.I., Kystaubaeva K.S. (1971) Vopr. Gig. Tr. Prof. Zabol. Mater. Nauch.
Konf., 229. [cyt. za: Pattys... 2001].
Maisto S.A., Galizio M., Connors G.J. (2000) Narkotyki: zaywanie i naduywanie. Warszawa,
Katolicka Fundacja Pomocy Osobom Uzalenionym i Dzieciom Karan 141-166.
McCann J. i in. (1975) Detection of carcinogens as mutagens in the Salmonella/microsome test: assay
of 300 chemicals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72, 5135-5139 [cyt. za: HSDB 2003].
Mizusaki S. i in. (1977) Relation between chemical constituents of tobacco and mutagenic activity of
cigarette smoke condensate. Mutat. Res. 48, 319 [cyt. za: Pattys... 2001].
Muramatsu M. i in. (1987) Estimation of personal exposure to ambient nicotine in daily environment.
Int. Arch. Occup. Environ. Health 59(6), 545-550 [cyt. za: HSDB].
Nakayama H. (1988) Nicotine metabolism in mammals. Drug. Metab. Drug Interact. 6(2), 95-122 [cyt.
za: Szajerka, Kwiatkowska 1997].
Nasrat H.A., Al-Hachim G.M., Mahmood F.A. (1986) Perinatal effects of nicotine. Biol. Neonate. 49,
8-14.
NIOSH (NOES Survey 1981-1983) [cyt. za: HSDB 2003].
Pattys Toxicology. Akylpyridines and miscellanous organic nitrogen compounds. Nicotine (2001)
[Red.] E. Bingham i in. 5ed.. Vol. 4. New York, Wiley 1226-1232.
Poradnik fizykochemiczny (1974) Praca zbiorowa. 2. ed. Warszawa, Wydawnictwa Naukowo-
Techniczne.
Rakowocz-Sulczynska E.M., McIntosh D.G., Smith M. (1994) Growth factor-mediated mechanisns of
nicotine-dependent carcinogenesis. Carcinogenesis 15 (9), 1839-1846.
Ray D.E. (1991) Pesticides derived from plants and other organisms. [W:] Handbook of pesticide
toxicology. Vol. 2. New York, Academic Press 603-608.
Riebe M., Westphal K. (1983) Studies on the induction of sister chromatid exchanges in Chinese
hamster ovary cells by various tobacco alkaloids. Mutat. Res. 124(3-4), 281-286 [cyt. za: HSDB
2003].
Riesenfeld A., Oliva H. (1987) Acta Anal. 128(1), 45-50 [cyt. za HSDB 2003].
Rozporzdzenie ministra zdrowia z dnia 3 lipca 2002 r. w sprawie wykazu substancji niebezpiecznych
wraz z ich klasyfikacj i oznakowaniem. Zacznik. DzU nr 129, poz. 1110.
Rozporzdzenie ministra pracy i polityki socjalnej z dnia 29.11.2002 r. w sprawie najwyszych
dopuszczalnych ste i nate czynnikw szkodliwych dla zdrowia w rodowisku pracy. DzU nr
217, poz. 1833.
Saxena K., Scheman A. (1985) Suicide plan by nicotine poisoning: a review of nicotine toxicity. Vet.
Hum. Toxicol. 27(6), 495497 [cyt. za: Pattys... 2001].
Sax's dangerous properties of industrial materials. Nicotine 2637 (2000) [Red.] R.J. Lewis. 10 ed. New
York, Wiley. Inc.
Sekhon H.S. i in. (2001) Prenatal nicotine exposure alters pulmonary function in newborn Rhesus
monkeys. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 164 (6), 989-994.
Semba J. i in. (1998) Antidepressantlike effects of chronic nicotine on learned helplessness paradigm
in rats. Biol. Psychiatry. 43, 389-391.
Sen S., Sharma A. (1991) Inhibition of clastogenic effects of nicotine by chlorophyllin in mice bone
marrow cells in vivo. Phytother. Res. 5, 130-133 [cyt. za: HSDB 2003].

152
Singh S.P. i in. (2000) Acute and chronic nicotine exsposures modulate the immune system through
different pathways. Toxicol. Appl. Pharmacol. 164 (1), 65-72.
Szajewski J., Feldman R., Gliska-Serwin M. (2000) Leksykon ostrych zatru. Nikotyna. Warszawa,
PZWL 324-325.
Szarejka G., Kwiatkowska D. (1997) Metabolizm nikotyny mechanizm i kliniczne efekty
toksycznego dziaania. Post. Hig. Med. Dow. 51(1), 23-38.
The Merck Index. En encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals. (2001) [Red.] S. Budavari 13
ed. New York, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station.
Tizabi Y. i in. (1999) Antidepressant effects of nicotine in an animal model of depression.
Psychopharmacology 142, 193-199.
Trivedi A.H., Dave B.J., Adhvaryu S.C. (1993) Genotoxic effects of nicotine in combination with
arecoline on CHO cells. Cancer Lett. 74(1-2), 105-110 [cyt. za: HSDB 2003].
Trivedi A.H., Dave B.J., Adhvaryu S.G. (1990) Assessment of genotoxicity of nicotine employing in
vitro mammalian test system. Cancer Lett. 54(1-2), 89-94 [cyt. za: Pattys... 2001].
Tso T.C. (1972) Physiology and biochemistry of tobacco plants. Dowden, Hutchinson & Ross,
Stroudburg, PA. [cyt. za: Pattys... 2001].
Tso T.C. (1990) Production, physiology, and biochemistry of tobacco plants. Institute of International
Development and Education in Agriculture and Life Sciences, Beltsville, MD [cyt. za: Pattys... 2001].
Tsujimoto A. i in. (1975) Tissue distribution of [3H]nicotine in dogs and rhesus monkeys. Toxicol.
Appl. Pharmacol. 32, 21-31.
van Dijk A.P.M. i in. (1998) Transdermal nicotine inhibits interleukin 2 synthesis by mononuclear
cells derived from healthy volunteers. Eur. J. Clin. Invest. 28, 664-671.
Waldum H.L. i in. (1996) Long-term effects of inhaled nicotine. Life Sciences 58 (16), 1339-1346.
Welzbacher U. (1998) Niebezpieczne substancje praktyczny poradnik. Nikotyna. Warszawa, Wyd.
Informacji Zawodowej.
Wenzel D.G., Richards M.H. (1970) Effects of chronic nicotine acute hypoxia and their interactions on
myocardial enzymes. Toxicol. Appl. Pharmacol. 16, 656-667.
Wilson R.H., DeEds E. (1936) Chronic nicotine toxicity. I. Feeding of nicotine sulfate, tannate, and
bentonite. J. Int. Hyg. Toxicol. 18, 553-564 [cyt. za: ACGIH 2001].
Wong S.H., Ogle C.W., Cho C.H. (1986) The influence of chronic or acute nicotine pre-treatment on
ethanol induced gastric ulceration in the rat. J. Pharm. Pharmacol. 38, 537-540.
Woolf A. i in. (1997) Childhood poisoning involving transdermal nicotine patches. Pediatrics 99(5),
724.
Woolf A. i in. (1996) Self-poisoning among adults using multiple transdermal nicotine patches. Clin.
Toxicol. 34(6), 691-698.
Wright S.C. i in. (1993) Nicotine inhibition of apoptosis suggests a role in tumor promotion. Faseb. J.
7 (11), 1045-1051.
Yuen S.T. i in. (1995) The effect of nicotine and its inretaction with carbon tetrachloride in the rat
liver. Pharmacol. Toxicol. 77, 225-230.

153
 JADWIGA A. SZYMASKA, BARBARA FRYDRYCH, ELBIETA BRUCHAJZER

Nicotine

Abstract

Nicotine is an oily, colourless and odourless liquid obtained from leaves of tobacco plants. The most widespread
use of nicotine is in tobacco as well as in remedies for nicotine abuse. Nicotine is a component of certain
pesticides. Occupational exposure to nicotine is possible during its production and the tobacco drying process.
To date only 8 people have been exposed in Poland to nicotine concentration in the air exceeding the TWA value
which is 0.5 mg/m3 (data from 2002).
Deadly occupational nicotine intoxication is very rare. The symptoms of severe nicotine intoxication with its
small doses are: increased breath stimulation, nausea, vomitting, headache and vertigo, diarrhea, tachycardia,
high blood pressure as well as sweating and excessive saliva production. After the administration of high doses
of nicotine the following symptoms occured: burning sensations in the oral cavity, throat and stomach, fatigue,
palpitations, weakening of the respiratory functions, disturbances of cardiac rhythm, dizziness, weakness, lack of
coordination and coma. Death can then occur within 5 minutes up to 4 hours.
Chronic nicotine intoxication leads to disturbances in the circulatory system. Vascular changes may lead to
angina pectoris and heart attacks; they also cause: a weakening of memory, a slowdown of physical processes
and thought coordination, lack of energy and exhaustion. Disturbances in the digestive system may also occur.
Nicotine causes both physical and mental abuse. No epidemiological data was found concerning occupational
exposure to nicotine in pure form.
Nicotine is a substance of high acute toxicity to animals. After intragastrical administration the LD 50 value is
between 3.34 188 mg/kg of body weight.
Information concerning toxicity of nicotine indicates its multidirectional influence. Exposure of rats at oral doses
(1 mg/kg/day, 9 days or 1.14 mg/kg/day, 34 weeks) caused no changes. When fourfold higher doses were
administered to rats, after 34 weeks they caused an increase in the activity of certain enzymes in the heart,
and the EEG changed after 9 days. Exposure to nicotine for 28 and 90 days (the accumulated dose was 350
or 315 mg/kg respectively) caused a disturbances in lipid and carbohydrate metabolism.
Nicotine has no mutagenic potential, yet it is genotoxic (sister chromatid exchanges and chromosomal
aberrations) as well as fetotoxic.
Nitrosoamines (compounds produced due to tobacco smoking) have proved to show carcinogenic potential.
Nicotine is well absorbed via respiratory tracts, the alimentary canal and the skin. The highest concentrations
were detected in the brain, kidneys, stomach mucosa, adrenal medulla, nasal mucosa and salivary glands.
Nicotine binds with plasma proteins in 5 20%. It penetrates through placenta and gets to the milk of nursing
mothers. During metabolism nicotine can undergo: C-oxidation, demethylation with z C-oxidation, N-oxidation
and N-methylation. Nicotines core metabolites are: cotinine and nicotine-1-N-oxide. Nicotine and its
metabolites are rapidly discharged by the kidneys.
Smoking cigarettes is the most common example of nicotine activity together with many other compounds. In
addition to nicotine, they include hundreds of other substances. Rats simultaneously exposured to ethanol and
nicotine have shown impaired fertility and disturbance of immunological reactions occured in the offspring.
Nicotine increases the hepatotoxic activeness of CCl4.
Basing on the literature data 1.14 mg/kg/day has been accepted as a NOAEL value of nicotine (no negative
results have been observed) whereas 4.56 mg/kg/day has been taken as its LOAEL value.
After an analysis of published data and after conducting necessary calculations the MAC of nicotine in Poland
remains unchanged: 0.5 mg/m3 with Sk and Ft compound symbols.

154