TUGAS MAKALAH

FARMAKOTERAPI TERAPAN
EPILEPSY

Dosen pengampu: Yance Anas, M. Sc., Apt.

Disusunoleh:
Kelompok VIII

MARNI YULIANA 175020008

NOOR ATIK MUDLIKAH 175020033
KRISTINA EVELIN LONTOH 175020059

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS WAHID HASYIM
SEMARANG
2017
Kasus

Seorang pasien, perempuan, usia 27 tahun, BB 52 Kg, menikah, penderita epilepsy tonik

klonik selama 10 tahun. Pasien telah menggunakan asam valproat 30 mg/KgBB/hari dan

pasien berespon baik dengan obat ini. Saat ini pasien hamil usia 2 minggu dan datang ke

dokter untuk mengkonsultasikan tindak lanjut pengobatan penyakitnya. Dokter meminta

pendapat anda mengenai tindak lanjut pengobatan pasien ini.

Pertanyaan/Tugas Mahasiswa:

1. Sebutkan jelaskan patofisiologi penyakit epilepsy tonik klonik ?

Jawab :

Epilepsi adalah kelainan otak yang ditandai oleh adanya kecenderungan untuk
menimbulkan bangkitan epilepsi secara terus-menerus dengan konsekuensi
neurobiologis, kognitif, sikologis dan sosial (Kristanto, 2017).
Epilepsi tonik-klonik adalah jenis epilepsi yang paling dikenal. Diawali
dengan hilangnya kesadaran dan penderita sering menangis. Jika berdiri penderita akan
terjatuh, tubuh menegang (tonik) dan diikuti sentakan otot (klonik). Bernafas dangkal
dan sewaktu-waktu terputus menyebabkan bibir dan kulit terlihat keabuan/ biru. Air liur
dapat terakumulsi dalam mulut, terkadang bercampur darah jika lidah tergigit. Dapat
terjadi kehilangan kontrol kandung kemih. Kejang biasanya berlangsung sekitar dua
menit atau kurang. Hal ini sering diikuti dengan periode kebingungan, agitasi dan tidur.
Sakit kepala dan nyeri juga bisa terjadi setelahnya (Kristanto, 2017).
Serangan epilepsy terjadi apabila proses eksitasi di dalam otak lebih dominan
daripada proses inhibisi. Diawali dengan beberapa neuron yang tidak normal yang
kemudian daya hantar listrik membran yang normal akan memecah dan menghambat
arus sinaptik, akhirnya rangsangan menyebar secara lokal (focal seizure) atau secara
luas (kejang).

Mekanisme yang menyebabkan sinkronisasi hipereksitabilitas antara lain:

 Perubahan saluran ion dalam membran neuronal

  modifikasi biokimia dari reseptor
 Modulasi sistem pesan kedua dan ekspresi gen
 Perubahan konsentrasi ion ekstraseluler
 Perubahan dalam penyerapan neurotransmitter dan metabolisme dalam sel
glial
 Modifikasi dalam rasio dan fungsi penghambatan sirkuit
 ketidakseimbangan neurotransmitter lokal (misalnya: glutamat, γ-aminobutyric
acid [GABA]), dan neuromodulator (misalnya, asetilkolin, norepinefrin, dan
serotonin).
Kejang berkepanjangan dan paparan terus menerus pada glutamate dapat menyebabkan
cedera neuronal, defisit fungsioal, dan lain-lain
2. Apa tujuan terapi pada kasus ini ?

Jawab :

Untuk pengobatan yang aman dan efisien bagi ibu hamil, mengurangi frekuensi dan

tingkat keparahan kejang, mencegah terjadinya resiko teratogenik dan malformasi pada

janin terhadap penggunaan obat antikonvulsan (asam valproat) sehingga pasien dan janin

mempunyai kualitas hidup yang baik (JKKI)

3. Jelaskan konsep terapi pada kasus epilepsi pada wanita hamil !

Jawab :

Kategori kehamilan:

 Kategori A : Umumnya diterima. studi terkontrol pada wanita hamil tidak

menunjukkan bukti risiko janin.

 Kategoti B :Mungkin diterima. Entah studi hewan menunjukkan tidak ada

risiko, tetapi penelitian pada manusia tidak tersedia atau hewan penelitian
menunjukkan risiko kecil dan manusia dilakukan dan menunjukkan tidak ada
risiko.
  Kategori C: Gunakan dengan hati-hati jika manfaat lebih besar daripada risiko.
Penelitian pada hewan menunjukkan risiko dan manusia tidak tersedia atau
tidak hewan atau penelitian manusia dilakukan.

 Kategori D: Gunakan dalam keadaan darurat yang mengancam jiwa bila tidak
ada obat yang lebih aman tersedia. bukti positif dari risiko janin manusia.

 Kategori X: Jangan gunakan pada kehamilan. Risiko lebih besar daripada

manfaat potensial. alternatif yang lebih aman ada.

OAE monoterapi lebih disukai pada kehamilan. Kliren obat fenitoin, carbamazepine,
fenobarbital, ethosuximide, lamotrigin, oxcarbazepine, levetiracetam, topiramate, dan
clorazepate meningkat selama kehamilan. Hasil yang merugikan lainnya pada epilepsi
ibu hamil yaitu penghambatan pertumbuhan, psikomotor, dan mental. Beberapa peristiwa
teratogenik dapat dicegah dengan asupan folat yang memadai, vitamin prenatal dengan
asam folat (~ 0,4-5 mg / hari) harus diberikan kepada ibu hamil yang menggunakan
OAE. Dosis Asam folat yang lebih tinggi harus digunakan pada wanita dengan riwayat
kehamilan sebelumnya dengan cacat tabung saraf atau menggunakan asam valproat.
Vitamin K, 10 mg / hari secara oral, diberikan kepada ibu selama sebulan sebelum
persalinan dapat mencegah gangguan perdarahan neonatal. Atau, parenteral
menggunakan vitamin K dapat diberikan kepada bayi yang baru lahir saat persalinan

Konsep terapi epilepsi pada wanita hamil:

 Gunakan monoterapi dengan OAE yang dipilih untuk sindrom atau tipe
bangkitan
 Gunakan dosis yang paling rendah yang paling diperlukan untuk
mengendalikan bangkitan dengan optimal
 Hindari kadar puncak yang tinggi dengan membagi dosis harian total kedalam
dosis multipel yang lebih kecil.
 Periksa kadar obat total (JKKI)

Pemilihan OAE untuk wanita hamil membutuhkan penilaian keseimbangan antara

resiko teratogenitas dengan pengontrolan kejang. OAE monoterapi lebih disukai pada
kehamilan. Barbiturat dan phenytoin berhubungan dengan malformasi jantung bawaan
dan sumbing. Carbamazepine memiliki 0,5-1% risiko spina bifida dan hipospadia.
Topiramate oral mungkin memiliki efek negatif pada berat lahir dan meningkatkan risiko
sumbing dan hipospadia. Asam valproat memiliki risiko 1%-2% cacat tabung saraf dan
peningkatan risiko perkembangan saraf yang cacat, kemampuan verbal berkurang tetapi
Asam valproat merupakan OAE yang efektif dibanding OAE yang lain. Mengganti asam
valproat dengan OAE lain seharusnya dilakukan sebelum kehamilan untuk memastikan
bahwa terapi yang baru dapat mencegah serangan secara adekuat. Mengganti OAE
selama kehamilan menimbulkan resiko alergi dan reaksi efek samping serius lain.
Mengganti asam valproat dalam beberapa minggu umur kehamilan tidak akan
menghindari resiko malformasi karena malformasi berkembang sangat awal pada
kehamilan. Untuk kebanyakan OAE, khususnya OAE generasi yang lebih baru, masih
terlalu sedikit pasien yang diteliti, dan teratogenitas obat obat tersebut belum diketahui.

Alternatif untuk pasien dengan epilepsy umum lebih terbatas karena valproat lebih

efektif dibanding lamotrigin atau topiramat. Penelitian tentang lamotrigin dan

karbamazepin menunjukan angka malformasi yang lebih kecil daripada asam valproat.

Namun, lamotrigin sulit digunakan pada kehamilan karena perubahan farmakokinetik dan

resiko kambuh. Keamanan topiramat, levetiracetam, dan OAE generasi baru lain belum

cukup dinilai sehingga belum digunakan selama kehamilan. Valproat dosis rendah masih

merupakan pilihan jika kejang tidak dapat dikontrol dengan obat lain. Dosis dibawah

800mg/hari mungkin tidak berhubungan dengan resiko fetal yang lebih besar

dibandingkan dengan resiko yang berhubungan dengan penggunaan OAE lain.

Jika terapi asam valproat merupakan yang paling optimal, sejumlah cara dapat

dilakukan untuk meminimalkan resiko pada janin, diantaranya menggunakan dosis efektif

sekecil mungkin dalam monoterapi ( idealnya <1000mg/hari). Selama trimester pertama,

suplementasi asam folat dan pemeriksaan antenatal yang ketat

Wanita dengan epilepsy agar menghindari obat fenitoin dan fenobarbital untuk

mencegah kemungkinan penurunan berfikir pada anak. Selama trimester pertama

kehamilan tidak boleh mengkonsumsi lebih dari satu OAE karna dapat meningkatkan
 resiko cacat kongenital dibandingkan hanya dengan satu obat. Jika seorang wanita bebas

serangan selama sembilan bulan sebelum hamil, dia cenderung tidak mengalami serangan

selama kehamilan (Indirawati, 2012).

4. Apakah terapi pasien memerlukan perubahan obat? Jelaskan jawaban anda !

Jawab :

Ya, yaitu perlu penurunan dosis asam valproat dan penambahan terapi obat asam folat.
Penurunan dosis asam valproat dari 1560 mg/hari menjadi 750 mg/hari diberikan untuk
meminimalkan resiko malformasi dan teratogenik terhadap janin, sedangkan penambahan
asam folat 1 mg/hari diberikan untuk mencegah malformasi dan teratogenik pada janin.
Karena pasien sudah efektif menggunakan pengobatan asam valproat selama 10 tahun,
meskipun asam valproat tergolong obat D pada wanita hamil. Tetapi sangat beresiko jika
mengganti terapi obat epilepsi pada pasien dalam kondisi hamil. Jika pergantian terapinya
tidak efektif maka pasien bisa dimungkinkan akan mengalami kejang, apalagi jika pasien
mengalami alergi terhadap terapi penggantinya. Faktor resiko penggunaan asam valproat
bisa dicegah dengan pemberian asam folat selama masa kehamilan.
Hasil dari studi epidemiologi menyimpulkan bahwa anak-anak yang lahir dari ibu
yang menggunakan obat asam valproat selama kehamilan memiliki peningkatan risiko
kemampuan tes kognitif yang lebih rendah, dibandingkan dengan anak-anak terkena obat
anti kejang lainnya selama kehamilan yang diketahui menyebabkan cacat tabung saraf.
Bukti menunjukkan bahwa suplementasi asam folat sebelum konsepsi dan selama
trimester pertama mengurangi risiko cacat tabung saraf kongenital (JKKI)
5. Tetapkanlah terapi obat selanjutnya untuk pasien (lengkap dengan dosis dan aturan

pakainya)

Jawab :

 Terapi yang diusulkan yaitu:

Asam valproat 750 mg/hari

Asam folat 1 mg/hari

  Aturan pakai

Asam valproat : Diminum 250 mg (3x1) setelah makan.

Asam folat : Diminum 1 mg (1x1) setelah makan (Medscape)

6. Siapkan dan serahkanlah obat kepada pasien serta lakukan pemberian informasi

obat.

Jawab:

NARASI

Dokter meminta saran kepada Apoteker mengenai tindak lanjut pengobatan

pada pasien, Apoteker menyarankan terapi obat asam valproat diteruskan tapi

dengan penurunan dosis menjadi 750 mg/hari dengan aturan pakai 250 mg 3x1

agar mengurangi efek malformasi obat terhadap janin dan menambah asam

folat dosis 1mg/hari sebagai multivitamin yang diresepkan selama 1 bulan.

Apoteker : Selamat pagi, saya apoteker nama saya kristina, ada yang bisa saya bantu

ibu?

Pasien : Saya mau menebus resep ini mbak

Apoteker : Boleh saya lihat resepnya dulu ibu ( apoteker melakukan kelengkapan resep,

kemudian mengkonfirmasi nama, umur dan alamat pasien).

(apoteker bertanya kepada pasien) ini dengan ibu sendiri apa keluarga pasien?

Pasien : iya dengan saya sendiri.

Apoteker : sudah berapa bulan ibu hamilnya?

Pasien : Baru 2 minggu mbak

Apoteker : Ibu pekerjaanya apa?

Pasien : Saya ibu rumah tangga mbak

Apoteker : Sudah berapa lama ibu mengkonsumsi obat asam valproat?

Pasien : Sudah lama mbak, semenjak saya terkena penyakit epilepsy sekitar 10 tahun
 yang lalu.

Apoteker : Berarti ibu sudah rutin ya mengkonsumsi obat asam valproat?

Pasien : Iya mbak.

Apoteker : Selama ibu mengkonsumsi obat asam valproat kejangnya pernah kambuh?

Pasien : Alhamdulillah belum pernah mbak.

Apoteker : Baik kalau begitu saya siapkan obatnya terlebih dahulu ya bu, silahkan

ditunggu dulu ibu.

Pasien : Iya mbak.

Apoteker : (apoteker memanggil pasien) atas nama ibu Agnes alamat Sampangan.

Pasien : iya mbak.

Apoteker : (apoteker memberikan obat kepada pasien dan melakukan konseling kepada

pasien) ini obatnya bu, ini yang satu obat asam valproat digunakan sebagai

terapi epilepsy, obat ini diminum 3 kali sehari 1 kapsul setelah makan. Ini

satunya lagi obat asam folat digunakan sebagai multivitamin, obatnya

diminum 1 kali sehari setelah makan.

Apoteker : Baik ibu itu informasi obatnya, mungkin ada yang mau ditanyakan ibu?

Pasien : Tidak ada mbak

Apoteker : ibu sudah paham aturan pakai obatnya?

Pasien : sudah mbak

Apoteker : kalau begitu, Boleh diulang bu aturan pakai obatnya?

Pasien : Asam valproat diminum 3x1 setelah makan, asam folat diminum 1x1 setelah

makan

Apoteker : iya betul, kalau obatnya sudah habis ibu segera kontrol lagi ya bu kedokter.

Saya sarankan ibu lakukan pola hidup sehat, seperti makan yang teratur,

istirahat yang cukup, perbanyak konsumsi sayur sayuran dan buah buahan,
 jangan lakukan aktifitas yang berlebihan bu, supaya pertumbuhan janinya

sehat bu.

Pasien : iya mbak, terima kasih

Apoteker : Iya buk sama-sama, sehat selalu ya bu

7. Jelaskan mekanisme aksi obat yang anda berikan kepada pasien !

Jawab :

Mekanisme obat asam valproat

Mekanisme aksi pada epilepsi tonik-klonik yaitu dapat meningkatkan kadar

dari penghambatan neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA) di otak,
dapat meningkatkan reseptor pasca-sinaptik dan juga dapat menghambat natrium dan
kalsium saluran.

Mekanisme kerja dari asam valproat yaitu mengurangi aliran ion kalsium ini
dengan langsung menghambat disaluran Voltage Sensitive Sodium Channels (VSSCs)
dan yang kedua dengan menghambat fosforilasi enzim yang mengatur sensitifitas
kanal ion natrium. Penghambatan pada VSSCs menyebabkan menurunnya influx
natrium ke dalam sel neuron sehingga menyebabkan berkurangnya eksitasi sel neuron
terutama glutamat dan transmisi dari excitatory neurotransmitter juga berkurang
sehingga cara kerja ini mampu memperbaiki hiperaktivasi glutamat yang terjadi pada
penderita epilepsy tonik-klonik dan dapat mengontrol penyakit epilepsi tonik-klonik.
Gambar 1. Mekanisme kerja asam Valproat pada kanal voltase natrium

Gambar 2. . diagram skematik dari sinaps glutamat. Glutamin diimpor ke dalam

neuron glutamatergic (A) dan diubah menjadi glutamat oleh glutaminase. glutamat ini
kemudian terkonsentrasi di vesikel oleh glutamat transporter vesikular. Setelah rilis ke
sinaps, glutamat dapat berinteraksi dengan saluran AMPA dan NMDA ionotropic
reseptor (AMPAR, NMDAR) di kepadatan postsynaptic (PSD) dan dengan reseptor
metabotropic (MGluR) pada sel pasca-sinaptik (B). transmisi sinaptik diakhiri oleh
transpor aktif glutamat ke dalam tetangga sel glial (C) oleh transporter glutamat. Hal
ini disintesis menjadi glutamin oleh glutamin sintetase dan diekspor ke glutamatergic
yang akson. (D) menunjukkan kompleks Model NMDA saluran reseptor yang terdiri
dari protein tetrameric yang menjadi permeabel untuk Na + dan Ca 2+ ketika
mengikat molekul glutamat.

Mekanisme asam folat

Diperlukan untuk pembentukan koenzim dalam sistem metabolik (purin dan
sintesis pirimidin yang diperlukan untuk pemeliharaan di eritropoiesis); merangsang
produksi trombosit pada anemia defisiensi folat, Meningkatkan eliminasi asam format
di toksisitas metanol melalui penyediaan koenzim untuk dehidrogenase folat.

- Mekanisme Kerja Utama :

Senyawa biokimia asam folat yang bersifat inaktif dikonversi oleh enzim
dihydrofolate reductase menjadi tetrahydrofolic acid dan methyltetrahydrofolate.
Senyawa ini ditransport ke dalam sel melalui reseptor dengan cara endositosis.
Hasil reduksi asam folat dibutuhkan untuk mempertahankan fungsi normal
eritropoesis, yaitu berperan dalam reaksi-reaksi biokimia esensial yang
menyediakan prekursor-prekursor untuk sintesis asam amino, purine dan DNA.
Dalam proses sintesis suatu DNA dibutuhkan senyawa dTMP dimana dalam
reaksi pembentukannya enzim thymidylate sintase mengkatalisasi transfer satu unit
karbon dari N5-N10 methyltetrahydrofolate menjadi deoxyuridine monophosphate
(dUMP) untuk membentuk dTMP. Setiap 1 mole dTMP yang dihasilkan,
diperlukan 1 mole tetrahydrofolate. Dan dalam proses proliferasi jaringan yang,
sintesis DNA akan membutuhkan sejumlah besar tetrahydrofolat. Terjadilah
regenerasi tetrahydrofolate melalui reduksi dihydrofolate yang dikatalisis enzim
dihydrofolat reductase. Tetrahydrofolat yang diproduksi tersebut akan mengubah
kofaktor N5-N10methyltetrahydrofolate melalui kerja serine
transhydroxymethylase sehingga memungkinkan untuk melanjutkan proses sintesi
dTMP. Siklus ini sering disebut sebagai siklus sintesis dTMP.
- Mekanisme Kerja Lain-lain :
Senyawa N5-methyltetrahydrofolate diperlukan untuk mengkonversi
homosistein menjadi metionin. Gagalnya sintesis N5-methyltetrahydrofolate
berakibat pada peningkatan konsentrasi serum homosistein. Dari data sumber
terdapat korelasi positif antara homosistein serum yang meningat dengan penyakit-
penyakit vaskular oklusif seperti jantung iskemik dan stroke. Oleh karena itu
suplementasi folic acid bermanfaat untuk memperbaiki satus folat dan mengurangi
prevalensi hiperhomosisteinemia (Dipiro, 2015)
 DAFTAR PUSTAKA

Dipiro, J. T., Talbert, R. L., Yee, G. C., Matzke, R. G., Wells, B. G., and Posey, L. M. 9

th edition, 2015, Pharmacotherapy Handbook, McGRAW-HILL Medical Publishing

Division : New York.

http// www.mims.com

http// www.medscape.com

Indrawati L., 2012, Penggunaan Obat Antiepilepsi Pada Kehamilan, Jakarta, 39 (5).

Katzung, G. B., Masters, S. B., Trevor, A. J., 2012. Basic & Clinical Pharmacology 12th

Ed. Medical Publishing Division : New York.

Kristanto, Andre, 2017, Epilepsi Bangkitan Umum Tonik-Klonik Di UGD RSUP

Sanglah Denpasar-Bali, Intisari Sains Medis 8 (1).

Sukandar, E.Y.,Andrajati, R.,Sigit, J. I., Adnyana, I.K.,Setiadi, A.A.P., Kusnandar. 2009.

ISO Farmakoterapi, ISFI : Jakarta.

Taufiqurrahman A., Nuradyo. D., Harsono, Manajemen Epilepsi Pada Kehamilan, Jurnal

Kedokteran dan Kesehatan Indonesia.