TEMA 19. ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS Y ATÍPICOS.

Estos fármacos se agrupan porque poseen una estructura química heterogénea. Todos se caracterizan por
la capacidad de disminuir la sintomatología psicótica y prevenirla en casos de psicosis funcional y/o
orgánica.

La psicosis funcional es aquella en la que no existe causa física aparente, un sustrato bioquímico o
estructural que causase la enfermedad (como por ejemplo, en la esquizofrenia). Actualmente se sabe que
hay alteraciones estructurales visibles que pueden producir psicosis, gracias al avance en técnicas de
imagen como pueden ser modificaciones receptoriales.

Psicosis orgánica. Trastornos neurológicos que puede producir una sintomatología de psicosis. Se llaman
así porque tienen un componente que puede causar psicosis. Un ejemplo son los pacientes con Alzheimer,
que presentan síntomas psicóticos.

La esquizofrenia tiene alteraciones de la conducta, disfunción sociolaboral, familiar e interpersonal

además de una pérdida de la autonomía, Estos pacientes tiene signos positivos (delirios, alucinaciones,
desorganización, catatonia), signos negativos (embotamiento, alogia, apatía, anhedonia), síntomas
cognitivos (atención, memoria, funciones ejecutivas) y síntomas afectivos (disforia, depresión, autolisis).

Los síntomas positivos son los que mejor responden al tratamiento además de ser los más escandalosos
porque montan muchas broncas etc.

SINONIMIA.

A estos fármacos también se les puede denominar:

o Antiesquizofrénicos, ya que la esquizofrenia es el prototipo de psicosis.
o Neurolépticos (sustancias que ‘cogen’ los nervios). Fue el nombre acuñado por los dos psiquiatras
franceses, porque vieron que tenían efectos sobre el SNC y SNV.

IMPORTANCIA.

El tratamiento de la psicosis es sintomático. Todo paciente esquizofrénico era ignorado y abandonado en

instituciones nosocomiales hasta que se moría; sin embargo, gracias a la aparición de los fármacos
antipsicóticos fue posible una reinserción familiar, social y laboral para estos enfermos.

DAC. Elena Alfaro Garcia

CLASIFICACIÓN.

1. Antipsicóticos clásicos o convencionales (de 1ª generación).

Fueron los primeros introducidos en clínica. Hablaremos de los que tienen más interés en la actualidad.

o Fenotiazinas o derivados fenotiacínicos. [Son derivados del fenergán, que es un antihistamínico sin acción
psicótica]. Serán:
- Clorpromazina***. Es el más estudiado y el prototipo del resto, si bien no se emplea en la actualidad
pues ha sido superado por sus derivados. Tiene un programa para su distribución porque produce
agranulocitosis.
- Flufenazina.
o Tioxantenos: Clorprotixeno
o Haloperidol***. Es una butirofenona, no una fenotiazina. Tiene gran potencia y hasta el descubrimiento de
los atípicos ha sido el antipsicótico más utilizado. Era suministrado en gotas por lo que para un paciente
agitado es de fácil administración.
o Difenilbutilpiperidona: pimozida
o Dibendoxazepinas: loxapina
Flufenazina, pipotiazina y zuclopentixol son neurolépticos de acción retardada pues al ser esterificados con un ácido
graso se diluyen en un aceite; luego, con una inyección al mes es suficiente, tras la administración de comprimidos
orales. Esto tiene una consecuencia importante y es preservar la adherencia del paciente al tratamiento.

Antes cuando se les daba estos fármacos a los pacientes, reducían los síntomas, se les sacaba del manicomio pero
cuando llegaban a casa no se habían conseguido quitar los signos positivos y estos pacientes se encerraban en sus
casas y no salían incluso de un mismo cuarto.

2. Antipsicóticos atípicos (de 2ª Generación): En la actualidad son más usados que los clásicos.

Origen. Su origen está en la clozapina, que se observó que era muy buen neuroléptico, de hecho el más potente,
pero fue desechado ya que produjo casos de agranulocitosis mortal.
Posteriormente se observó que si se controla la fórmula hematológica se podía introducir de nuevo en terapéutica
(controlando periódicamente los granulocitos) porque:
o Es más potente.
o Respondía en psicosis resistentes, es decir, aquellas psicosis que no respondían a antipsicóticos clásicos.
o No producía efectos extrapiramidales.
o Fue el primer fármaco antipsicótico capaz de modificaban los síntomas negativos.
o No producía hiperprolactinemia.

Fármacos.

o Clozapina.
o Risperidona:
- No bloquea los receptores muscarínicos.
- Su metabolito activo es la paliperidona (hidroxi-risperidona).
o Olanzapina.
o Quetiapina.
o Ziprasidona.
o Amisulprida.
o Asenapina (no es muy utilizado actualmente).
o Aripripazol.

Se ha conseguido eliminar los problemas de la via nigroestriada.

DAC. Elena Alfaro Garcia

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Limitaciones clínicas de los neurolépticos:
 Esquizofrenia es resistente en el 15-30% de los pacientes.
 Mal control de los síntomas negativos.
 Efectos adversos: parkinsonismo, acatisia, discinesia tardia.
 No tenían eficacia en trastorno cognitivo de la esquizofrenia.
 Mala calidad de vida social, laboral y sexual
→ todo esto provocaba un incumplimiento terapéutico frecuente.

Criterios clínicos de atipicidad:

 Eficacia antipsicótica
 Eficacia sintomas negativos
 Eficacia en pacientes resistentes
 Ausencia de efectos extrapiramidales
 Ausencia de discinesia
 No secreción prolactina

Tres criterios para buscar el antipsicótico perfecto:

Criterio A→ capacidad limitada de inducción EEP (Efectos extrapiramidales o parkinsonismo).
Criterio B→ (por lo menos uno) Mayor eficacia sobre síntomas positivos y/o negativos. Eficacia en pacientes
resistentes.
Criterio C→ (Al menos dos criterios C) ausencia de disforia subjetiva, reducción de los efectos sedativos, reducción
de los efectos cardiacos y/o vegetativos, ausencia de hiperprolactinemia u otros efectos endocrinos, ausencia de
disfunción sexual y ausencia de incremento de peso. 

¡OJO! → No se ha conseguido el antipsicótico perfecto por lo que cada uno de ellos es un coctel que trata de arreglar
el mayor número de cosas posibles.

Vías dopaminérgicas en el SNC:

En el paciente esquizofrénico hay un daño en la
corteza prefrontal por lo que no se produce la
liberación adecuada o suficiente de glutamato
(sintomatología negativa) y se dispara la corteza
mesolímbica que produce la sintomatología positiva.
Hasta este momento se actuaba sobre la corteza
mesolímbica. Sin embargo, en la actualidad a lo que
se aspira, es a actuar directamente sobre la corteza
prefrontal (evitar el problema inicial).

Los antipsicóticos clásicos bloquean la vía nigroestriatal con lo que se producirá un parkinsonismo farmacológico.
Cuando bloqueo la vía mesolímbica será efectiva sobre los síntomas positivos. Si lo que hago es inhibir la corteza
prefrontal, sería todavía peor. Lo que le pasa a estos pacientes se les quita la esquizofrenia pero se quedan
apagados, no responden a estímulos, ni actúan y encima tienen Parkinson. Disminuyen la libido, producen disfunción
sexual y además actúan negativamente sobre la osteoporosis. Sin embargo a personas que por ejemplo tienen
visiones suicidas o asesinas, pues tampoco los podemos tener sin tratamiento. Con los antipsicóticos atípicos se está
consiguiendo mejorar esto. Por lo tanto, un daño en la corteza prefrontal supondría una alteración en la
sintomatología negativa mientras que un daño en el área mesolímbica supone una alteración en la sintomatología
positiva.

Por otro lado, estos fármacos se utilizaban como antieméticos porque inhiben el centro del vómito.

DAC. Elena Alfaro Garcia

Todos los antipsicóticos tanto los normales como los atípicos bloquean los receptores D2. La inhibición de los
receptores 5HT2 son los que proporcionan la característica de atipia. Los atípicos lo que hacen es subir el bloqueo
para no notar el problema subyacente. Casi siempre que se dan los antipsicóticos podemos tener efectos adversos
como serian la secreción de prolactina y las acciones extrapiramidales. Para evitar estos efectos nos tenemos que
mover en unas concentraciones, pero con algunos pacientes nos quedamos cortos. La inhibición de los receptores
5HT2 se produce un aumento de peso.

DAC. Elena Alfaro Garcia

Traducción clínica de la afinidad receptorial de los antipsicóticos:

H1

La orquesta completa se corresponde con la clozapina. Es uno de los mejores pero esto va a depender del paciente.

Comportamiento de antipsicóticos clásicos y atípicos sobre el receptor D2 de acuerdo con su afinidad:

Bloqueo permanente→ (clásicos) actividad antipsicótica con extrapiramidalismos.
Bloqueo transitorio→ (atípicos) actividad antipsicótica sin extrapiramidalismos.

→Los antipsicóticos clásicos son los que inhiben más fuertemente D2 que 5HT2 produciendo el síndrome deficitario.
Los atípicos además de inhibir el receptor de los ganglios basales también inhibe el receptor 5HT2 por lo que se
reducen los síntomas de esta vía (Si la unión a D2 es demasiado intensa, también se pueden dar extrapiramidalismos
en antipsicóticos atípicos).

DAC. Elena Alfaro Garcia

Perfil bioquímico y sus consecuencias (DERIVADOS DE CLORPROMAZINA).

El perfil bioquímico de estos fármacos y tomando como prototipo la clorpromazina tienen una potente acción
bloqueando:
o Receptores dopaminérgicos D2.
o Receptores histamínicos H1.
o Receptores α1.
o Receptores colinérgicos muscarínicos. Producirá los mismos efectos que la atropina, pues también es un
bloqueante muscarínico.

En menor medida, también actúan sobre:

o Receptores D1.
o Receptores serotonérgicos 5TH2.

Las consecuencias de los bloqueos serán:

o Bloqueo del receptor D2. Se observó que para propiciar el efecto antipsicótico debían ocuparse al menos el 60%
de estos receptores. Imprescindible para lograr el efecto antipsicótico. Estos receptores se encuentran a nivel de
las vías dopaminérgicas, que son bloqueadas. (Los antipsicóticos clásicos bloquean ambas vías A10 y A9 mientras
que los atípicos no actúan sobre A9, de forma que no tienen efectos indeseables sobre vía nigroestriada).

- Originadas en A10 neuronal.

 Mesocortical. Una parte de las neuronas de esta área tegmentaria ventral van hacia el córtex
frontal. Es responsable de la efectividad en los síntomas positivos de la esquizofrenia,
aunque los síntomas negativos no los modifica o los empeora. En la esquizofrenia existe una
hipoactividad de los receptores D2 a nivel cortical, lo cual provoca la activación de estos
receptores a nivel mesolímbico, donde hay una hiperactividad (‘compensación’).
 Mesolímbica. Va del área tegmentaria ventral hacia estructuras del sistema límbico. Es
responsable de la efectividad en los síntomas positivos de la esquizofrenia, aunque los
síntomas negativos no los modifica, es decir, al contrarrestar los receptores dopaminérgicos
a este nivel se contrarresta solo la sintomatología positiva.
 Tuberoinfundibular. Va desde el túber cinereum al infundíbulo. Controla la secreción
hipotalámica del factor inhibidor de prolactina; luego el bloqueo de esta vía es causa de

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 hiperprolactinemia. En el varón determina un aumento de las mamas y en la mujer causa
trastornos de la menstruación.

- Originada en A9 neuronal (tegmentaria central).

 Nigroestriada. Va de la sustancia negra al cuerpo estriado (sistema extrapiramidal). Tiene
como consecuencia reacciones extrapiramidales, como reacciones distónicas al principio del
tratamiento y más tarde el Parkinsonismo (rigidez, bradicinesia y espasmos musculares),
acatisia (incapacidad de mantenerse quieto), discinesia tardía (movimiento de la
musculatura bucal) por exceso de activación colinérgica al bloquearse la vía que inhibe este
circuito colinérgico. Los atípicos solo afectan a A10 por lo que no tienen estos efectos.

o Bloqueo muscarínico.
- Midriasis.
- Retención urinaria.
- Sequedad en mucosas.

o Bloqueo α1. Hipotensión ortostática.

o Bloqueo H1:
- Sedación.
- Aumento de apetito con consiguiente aumento de peso.

En amarillo, hacemos referencia al bloqueo que ejerce el fármaco antipsicótico sobre los diversos receptores D2 de
distintas vías dopaminérgicas (mesocortical, etc.).

 Antipsicótico clásico. Afecta a síntomas positivos.

- A10. El sistema mesolímbico va desde el área 10 hasta el sistema límbico. El esquizofrénico tiene
delirios y alucinaciones que son atribuidos a un aumento de la actividad dopaminérgica (↑DA). Al
dar un antipsicótico se bloquea el receptor D2 del sistema límbico, interrumpiendo estos síntomas
(por tanto, ↓ los síntomas positivos).
- A nivel del área mesocortical hay una hipoactividad dopaminérgica: cuando se bloquean los
receptores dopaminérgicos acaba desapareciendo la actividad dopaminérgica de forma que los
síntomas negativos empeoran (es decir, ↑ los síntomas negativos).
- A nivel de la sustancia nigra en el neoestriado, si se bloquean los receptores dopaminérgicos aparece
un síndrome extrapiramidal con síntomas extrapiramidales.
DAC. Elena Alfaro Garcia
 - Tuberoinfundibular. La dopamina inhibe la liberación de prolactina a nivel de células mamotrofas del
hipotálamo. Si se bloquea el receptor, se libera de la inhibición dopaminérgica: la consecuencia es
una elevación en los niveles de prolactina.

 Si ahora suministramos antipsicótico atípico, dado que tiene actividad fundamental sobre la sintomatología
positiva y no afecta a la negativa, es capaz de paliar los síntomas negativos. Ventajas de los antipsicóticos
atípicos:

- No tiene un bloqueo completo sobre los receptores del sistema límbico: prácticamente esto no
produce la sintomatología típica del bloqueo. Tiene actividad sobre la sintomatología positiva pero la
negativa no la afecta: es decir, es eficaz para combatir síntomas negativos.
- Nivel nigroestriado. No produce reacciones extrapiramidales a dosis terapéuticas pues no se fija a
nivel del área 9 (distribución selectiva). Mantiene la actividad dopaminérgica normal. Si se
administra a dosis muy altas sí podría causar estos síntomas.
- Nivel tuberoinfundibular. A las dosis terapéuticas bloquean la mitad del receptor dopaminérgico, no
produciendo un verdadero aumento de la prolactina (no causan hiperprolactinemia). Esto es
beneficioso ya que el aumento de prolactina se considera precursor de cáncer de mama.

Perfil bioquímico distinto en antipsicóticos atípico – Hipótesis que explican las diferencias de acción entre clásicos y
atípicos.

 Tienen una actividad selectiva: no afectan a vía nigroestriada o tuberoinfundibular, en cuanto a la unión a
receptores dopaminérgicos.

 Capacidad de disociación del receptor. Los atípicos tienen una velocidad de disociación del receptor
aumentada.
- La clozapina y la quetapina (atípicos) ocupan el receptor y rápidamente se disocian: solo
permanecen un escaso tiempo sobre el receptor (1 minuto). Esta disociación rápida podría
responder al hecho de que no existan estos efectos en otras localizaciones.
- La olanzapina y la risperidona (clásicos) tienen una K de 30 minutos: actuando tanto tiempo durante
el receptor sí son capaces de bloquearlo y causar sintomatología adversa en estas localizaciones.

 Bloqueo de receptores 5THD2 como regulador de dopamina. En

general, casi todos los fármacos atípicos tienen una acción
bioquímica de mayor bloqueo de 5HT2a que de D2 (como puede
verse en las gráficas, bloquean los receptores D2 pero en menor
medida). Este perfil puede explicar la respuesta causada por los
atípicos: la serotonina de los receptores 5HT2a tiene una influencia
negativa sobre la vía dopaminérgica. Si se bloquea este sistema de
influencia negativa se produce una elevación de la dopamina, que permanece a nivel cerebral.

 El agonismo parcial hace que actúe sobre los síntomas positivos y negativos. El aripripadol es un agonista
parcial, es decir, es aquel que bloquea cuando hay una hiperactividad y se comporta como un agonista
cuando hay hipoactividad. Por lo que:
- En hiperdopaminergia bloquea D2.
- En hipodopaminergia actúa a nivel cortical.

 Aumento de la concentración de acetilcolina y dopamina a nivel del córtex.

DAC. Elena Alfaro Garcia

Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos.

 Aumento de peso: la clozapina y la olanzapina producen en dosis terapéuticas un aumento de cuatro o cinco
kilos. No tiene la paciente adherencia al tratamiento por este efecto secundario. Este efecto se debe al
bloqueo de los receptores H1 y los 5HT2d.
 Aumento en la aparición de diabetes tipo II. Normalmente, los esquizofrénicos tienen una mayor propensión
a la diabetes tipo II por intolerancia a la insulina. Además con el uso de antipsicóticos se aumenta aún más
esta proporción. El mecanismo de esto se desconoce.
 Aumento de los lípidos (hiperlipemia).
 Bloquean un canal de K rápido conocido con el nombre de IKR. En consecuencia, se enlentece la
despolarización del miocito: por tanto, aumenta el espacio QT en el ciclo cardiaco. Si el antipsicótico aumenta
este espacio por encima de 500 mseg pueden aparecer arritmias.
(Aun en discusión). En instituciones donde hay enfermos de edad avanzada con demencias seniles se les aportan
antipsicóticos. Se advirtió la aparición de muerte súbita en alguno de estos ancianos por lo que las autoridades
sanitarias ejercieron un control sobre la administración de estos fármacos en dichas instituciones.

DAC. Elena Alfaro Garcia

DAC. Elena Alfaro Garcia