Perbandingan Efektivitas Clozapine dan Standar Pengobatan antipsikotik

pada orang dewasa dengan skizofrenia

Tujuan: Para penulis membandingkan keefektifan Pengobatan awal baik dengan clozapine
atau antipsikotik standar pada orang dewasa dengan bukti skizofrenia yang resisten pengotan
dalam praktik klinis.

Metode: Data Medicaid nasional AS dari tahun 2001 sampai 2009 digunakan untuk menguji
hasil pengobatan pada kelompok penderita skizofrenia dan kejadian resistensi pengobatan yang
menginisiasi clozapine (N = 3,123) dan pada kelompok skor skor yang sesuai yang memulai
antipsikotik standar (N = 3,123 ) Intervensi adalah inisiasi baru clozapine atau obat antipsikotik
standar, yang didefinisikan sebagai tidak terpapar pengobatan baru dalam 365 hari sebelumnya.
Hasil utamanya adalah penerimaan di rumah sakit karena gangguan mental. Hasil sekunder
meliputi penghentian indeks antipsikotik, penggunaan antipsikotik tambahan, kejadian kondisi
medis serius, dan kematian.

Hasil: Inisiasi clozapine dikaitkan dengan tingkat penurunan angka masuk rumah sakit jiwa
yang menurun secara signifikan (rasio hazard = 0,78, 95% CI = 0,69-0,88), penghentian
antipsikotik indeks (rasio hazard = 0,60, 95% CI = 0,55-0,65), dan penggunaan antipsikotik
tambahan (rasio hazard = 0,76,95% CI = 0,70-0,82). Clozapine dikaitkan dengan kejadian
diabetes mellitus yang meningkat secara signifikan (2,8% untuk clozapine vs 1,4% untuk
antipsikotik standar; rasio hazard = 1,63, 95% CI = 0,98-2,70), hiperlipidemia (12,9% untuk
clozapine vs 8,5% untuk antipsikotik standar Rasio bahaya = 1,40, 95% CI = 1,09-1,78), dan
obstruksi usus (0,9% untuk clozapine vs 0,3% untuk antipsikotik standar; rasio hazard = 2,50,
95% CI = 0,97-6,44).

Kesimpulan: Pada orang dewasa dengan skizofrenia dan bukti resistensi pengobatan, memulai
clozapine dibandingkan dengan memulai antipsikotik standar dikaitkan dengan efektivitas
yang lebih besar pada beberapa hasil penting. Meningkatkan penggunaan clozapine yang
bijaksana diperlukan bersamaan dengan kewaspadaanuntuk mencegah dan mendeteksi efek
samping medis yang serius.

Skizofrenia adalah gangguan mental yang serius yang mempengaruhi kira-kira satu
persen dari populasi orang dewasa dan penyebab utama kecacatan di Amerika Serikat dan
seluruh dunia (1). Obat antipsikotik adalah pengobatan terdepan untuk skizofrenia, namun
sekitar 30% pasien mendapatkan sedikit manfaat dari obat antipsikotik standar (2-4). Orang
dewasa dengan skizofrenia yang tidak merespon dengan baik terhadap beberapa percobaan
antipsikotik dianggap memiliki penyakit yang "tahan pengobatan" dan mengalami kecacatan
yang bertahan lama dan sering masuk rumah sakit (2, 5, 6).

Clozapine telah banyak tersedia selama beberapa dekade dan tetap merupakan satu-
satunya obat yang disetujui untuk skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan. Percobaan
khasiat telah menunjukkan keunggulannya dalam mengurangi gejala psikotik (7, 8). Selain itu,
clozapine juga satu-satunya obat yang disetujui untuk mengurangi risiko perilaku bunuh diri
berulang pada pasien dengan skizofrenia (9) .Namun, clozapine menimbulkan peningkatan
risiko agranulositosis dan akibatnya memiliki kebutuhan yang unik untuk pemantauan rutin
jumlah sel darah putih. Sistem pemantauan clozapine sangat efektif dalam menghilangkan
kematian karena agranulositosis (10).

Sementara percobaan efikasi telah menemukan keuntungan untuk clozapine dalam

keadaan terkontrol ketat, ketidakpastian yang cukup besar mengenai bagaimana
membandingkan clozapine dengan antipsikotik standar dalam praktik klinis biasa, yang
dibuktikan dengan tingkat penggunaan yang rendah dan sangat bervariasi di seluruh wilayah
geografis (11, 12). Dalam percobaan praktis yang kecil, McEvoy dan rekan (13) melaporkan
waktu yang lebih lama untuk penghentian pengobatan untuk pasien yang memulai clozapine
dibandingkan dengan yang memulai risperidone atau quetiapine, namun tidak dibandingkan
dengan olanzapine. Dalam analisis retrospektif dari Finlandia, Tiihonen dan rekannya
melaporkan bahwa di antara beberapa antipsikotik, clozapine dikaitkan dengan waktu
terpanjang untuk penghentian pengobatan (14, 15) dan dengan tingkat rawat inap terendah (14,
15). Selain itu, penggunaan clozapine telah dikaitkan dengan penurunan angka kematian pada
beberapa penelitian (16-18) tetapi tidak semua (19).

Sebagian kecil pasien dengan skizofrenia resisten terhadap pengobatan di Amerika

Serikat diobati dengan clozapine (12). Pola pengobatan menunjukkan bahwa preferensi praktik
lokal penting dalam menentukan apakah clozapine ditentukan (12). Clozapine sering
digunakan sebagai upaya terakhir daripada sebelumnya dalam perjalanan penyakit sebelum
timbulnya kecacatan kronis. Bila diperlukan strategi pengobatan baru, dokter sering memilih
untuk beralih ke antipsikotik standar lain (yaitu nonclozapine) atau untuk menggabungkan obat
daripada memulai clozapine (20). Informasi terbatas tentang kinerja clozapine dibandingkan
dengan strategi pengobatan lain dalam praktik yang biasa dapat menyebabkan kekurangan
penggunaan dalam pengaturan klinis rutin.
 Ketika seorang pasien yang didiagnosis dengan skizofrenia memiliki bukti resistensi
pengobatan, dokter perlu mengetahui apakah lebih baik memulai pengobatan dengan clozapine
atau untuk menjalani strategi pengobatan antipsikotik lainnya. Uji coba terkontrol secara acak
untuk menjawab pertanyaan ini akan menghadapi tantangan yang signifikan (misalnya, banyak
pilihan obat yang masuk akal, memerlukan sampel besar dan tindak lanjut jangka panjang,
sulitnya clozapine yang menyilaukan karena pemantauan darah yang diperlukan, dan biaya
tinggi). Ada juga tantangan logistik yang terkait dengan rekrutmen dan mengikuti sejumlah
besar pasien dengan resistensi pengobatan yang akan menjadi kandidat untuk percobaan
semacam itu.

Kami membandingkan keefektifan dan keamanan memulai clozapine dengan memulai

strategi pengobatan antipsikotik lainnya dengan menggunakan analisis kohort retrospektif
terhadap pasien yang didiagnosis dengan skizofrenia dalam praktik rutin. Kami memusatkan
perhatian pada kelompok dengan bukti resistensi pengobatan. Kami berhipotesis bahwa
memulai clozapine akan lebih efektif daripada memulai pengobatan dengan antipsikotik yang
berbeda dalam mengurangi bahaya masuk rumah sakit jiwa, penghentian pengobatan, dan
penggunaan antipsikotik tambahan.

METODE

Pengaturan dan Desain Studi

Studi kohort retrospektif ini membandingkan keefektifan dan keamanan pengobatan

clozapine atau obat antipsikotik oral standar pada pasien dengan skizofrenia dan bukti
resistensi pengobatan. Data berasal dari berkas nasional (45 negara bagian) Medicaid
Analytical eXtract (MAX) dari tahun 2001 sampai 2009. Medicaid adalah program asuransi
kesehatan untuk sebagian besar orang dengan skizofrenia dalam perawatan di Amerika Serikat
(21).

Pasien Medicaid mendaftar berusia 18-64 dengan> 365 hari kelayakan terus menerus
dan ≥ 2 pasien rawat jalan ≥ 1 pasien rawat jalan untuk skizofrenia (ICD-9-CM 295.3) sebelum
tanggal indeks mereka, yang merupakan tanggal resep obat antipsikotik baru diisi. Pasien yang
juga terdaftar di Medicare tidak diikutsertakan. Antipsikotik baru adalah salah satu yang tidak
ada resep yang diisi dalam 365 hari sebelumnya. Mengisi resep untuk antipsikotik lain dalam
30 hari sebelum tanggal resep indeks diperlukan untuk memastikan bahwa semua pasien
menjalani pengobatan aktif segera sebelum tanggal indeks. Untuk memastikan bahwa semua
pasien berpotensi memenuhi syarat untuk kedua kelompok, clozapinewas tidak diperbolehkan
dalam 365 hari sebelumnya untuk kedua kelompok. Pasien dengan kelainan jumlah atau fungsi
neutrofil, miokarditis, neoplasma ganas, gangguan kejang, dan penyakit Alzheimer atau
penyakit otak degeneratif lainnya tidak disertakan (lihat Tabel S1 dalam suplemen data yang
menyertai versi online artikel ini). Pasien yang menggunakan antipsikotik injeksi non-aktif
dalam 60 hari sebelum tanggal indeks juga dikecualikan. Sebagai indikator ketahanan
pengobatan, pasien diminta untuk memiliki setidaknya satu rawat inap untuk gangguan
kejiwaan (ICD-9-CM 290-319 yang terdaftar pertama kali), resepnya memenuhi 2 obat
antipsikotik standar yang berbeda, dan rasio kepemilikan obat. 0,75 dalam 365 hari sebelum
dimulainya indeks antipsikotik. Bersama-sama, kondisi ini memungkinkan kita untuk memilih
sekelompok pasien yang, walaupun memiliki kepatuhan terhadap pengobatan dengan obat
antipsikotik standar, memiliki bukti resistensi pengobatan baru-baru ini secara klinis. Kami
juga melakukan analisis sensitivitas di mana inisiasi clozapine dianggap sebagai bukti prima
facie tentang resistensi pengobatan. Kelompok analitik dirakit dengan pencocokan 1: 1
pemrakarsa clozapine yang memenuhi syarat untuk peminat antipsikotik standar yang
memenuhi syarat berdasarkan pada waktu kalender (kuartal) dan skor kecenderungan mereka
yang dijelaskan di bawah ini.

GAMBAR 1. Kelayakan untuk Studi Kelompok Nasional Membandingkan Clozapine ke

Antipsikotik Standar Diantara Pasien dengan Skizofrenia Tahan Pengobatan
Intervensi

Intervensi studi adalah episode pengobatan baru clozapine atau obat antipsikotik oral
lain yang tidak ada resep yang terisi dalam 365 hari sebelumnya. Semua pasien sudah aktif
Pengobatan antipsikotik pada saat indeks antipsikotik dimulai.
TABEL 1. Karakteristik Pasien dengan Skizofrenia Tahan Pengobatan Memulai
Clozapine atau Antipsikotik lainnya
Ukuran Hasil

Hasil Pengukuran Penerimaan rumah sakit jiwa adalah ukuran hasil utama, yang
ditunjukkan oleh debit rumah sakit dengan diagnosis gangguan jiwa yang terdaftar pertama.
Hasil efektivitas sekunder adalah penghentian pengobatan antipsikotik indeks dan penggunaan
antipsikotik tambahan, yang merupakan indikator efektivitas pengobatan yang tidak memadai
(22, 23). Penghentian pengobatan indeks didefinisikan sebagai selisih lebih dari 30 hari dalam
resep pengobatan antipsikotik yang baru dimulai. Penggunaan antipsikotik tambahan
didefinisikan sebagai resep obat antipsikotik selain indeks antipsikotik atau yang digunakan
dalam 30 hari sebelum inisiasi indeks antipsikotik.

Hasil keselamatan mencakup kejadian medis serius atau diagnosis baru mengenai
kondisi medis umum yang signifikan yang terkait dengan penggunaan obat antipsikotik. Kami
memasukkan keseluruhan kohort dalam analisis untuk mendeteksi infark miokard akut, stroke,
perilaku merugikan diri sendiri, miokarditis, agranulositosis, dan obstruksi usus. Untuk kasus
kejadian diabetes melitus dan hiperlipidemia, kecenderungan baru 1: 1 kohort analitik skor-
pencocokan diciptakan dari semua pasien yang tidak memiliki bukti kondisi masing-masing,
berdasarkan kode diagnostik atau klaim pengobatan yang diamati sepanjang tahun sebelum
dimulainya indeks antipsikotik. Kasus diabetes baru didefinisikan oleh salah satu dari tiga
kriteria berikut: 1) diagnosis diabetes yang terdaftar pertama untuk penerimaan rawat inap; 2)
dua kunjungan rawat jalan atau rawat jalan untuk diabetes; atau 3) diagnosis diabetes rawat
jalan yang terdaftar jika obat diabetes juga diresepkan dalam 120 hari (24). Namun, jika ada
diagnosis sindrom ovarium polikistik dalam 120 hari resep obat diabetes, maka resep ini tidak
diterapkan pada kriteria ketiga. Kasus baru hiperlipidemia didefinisikan sebagai diagnosis
hiperlipidemia atau resep obat untuk indikasi ini (25).

Kami menggunakan berkas MAX Date of Death (1999-2009) untuk mengidentifikasi

tanggal kematian di kohort studi. File MAX Date of Death adalah perangkat tambahan untuk
file MAX dan berdasarkan data dari Social Security Administration Death Master File (26).

Metode Statistik

Metode Statistik

Kami menerapkan kecocokan skor kecenderungan untuk meminimalkan pembaur (27).

Skor kecenderungan dihitung dengan menggunakan regresi logistik nonparsimonial.
Diperkirakan probabilitas setiap pasien untuk menerima clozapine versus antipsikotik standar
berdasarkan beragam karakteristik pemanfaatan layanan demografi, klinis, dan mental dari data
MAX (lihat Tabel S2 dalam suplemen data online). Kami menggunakan algoritma pencocokan
serakah untuk membuat kohort cocok 1: 1 berdasarkan waktu kalender (kuartal) dan skor
kecenderungan (28). Perbedaan standar dihitung untuk kohort analitik yang cocok untuk
memeriksa keseimbangan kovariat (29) antara individu yang diobati dengan klozapine atau
antipsikotik standar. Untuk mengkarakterisasi kursus pengobatan, kami menjelaskan layanan
kesehatan mental yang diberikan selama masa tindak lanjut 365 hari.

Model bahaya proporsional Cox, yang bertingkat pada pasangan yang cocok untuk
memperhitungkan ketidakindependen, digunakan untuk memperkirakan rasio bahaya untuk
setiap hasil studi (30). Analisis dilakukan pada kedua tujuan-untuk-mengobati dan as-
diperlakukan dasar dan dibatasi untuk 365 hari pertama masa tindak lanjut. Analisis intent-to-
treat dianggap penting untuk hasil efektifitas dan mortalitas dan sekunder untuk hasil
keselamatan (31). Untuk analisis intent-to-treat, tindak lanjut dimulai pada tanggal indeks dan
berakhir pada saat terjadinya hasilnya, hari 365, akhir masa studi, atau hilangnya kelayakan
Medicaid, mana saja yang terjadi lebih dulu. Analisis status pengobatan (penghentian
antipsikotik indeks dan inisiasi antipsikotik baru) disensor saat tinggal di rumah sakit. 20 hari
karena penggunaan obat di rumah sakit tidak dapat diamati dengan data MAX. Analisis yang
diperlakukan dengan baik dilakukan secara analog, namun tindak lanjut hanya berlangsung
selama pasien tetap berada pada indeks antipsikotik (termasuk celah 30 hari setelah akhir
pasokan obat untuk memungkinkan isi ulang akhir).

Kami melakukan analisis sensitivitas yang tidak membatasi tindak lanjut hingga 365
hari dan untuk dua kohort sekunder yang bervariasi persyaratan untuk ketahanan terhadap
pengobatan. Yang pertama melonggarkan persyaratan dengan mempertimbangkan penggunaan
clozapine sebagai bukti pengobatan prima facie, sementara kriteria kedua yang diterapkan lebih
ketat yang membutuhkan ≥ 2 rawat inap pada periode preindex 365 hari.
TABEL 2. Hasil Efektivitas dan Kematian (N = 6,246)

HASIL

Ringkasan tentang bagaimana pasien ditentukan untuk memenuhi syarat penelitian

disajikan pada Gambar 1. Karakteristik demografi dan klinis baseline dari 3.123 pasien yang
memulai pengobatan clozapine dan kelompok perbandingan skor kesesuaian yang memulai
pengobatan dengan antipsikotik standar disajikan pada Tabel 1. Perbedaan standar antara
pasien yang diobati dengan clozapine dan pasien dengan antipsikotik lebih kecil dari 0,1 untuk
semua variabel, menunjukkan keseimbangan yang sangat baik dari kelompok analitik yang
sesuai. Demikian pula keseimbangan kovariat yang dekat juga dicapai dalam kelompok yang
lebih luas yang menganggap penggunaan klozapine sebagai bukti pengobatan prima facie (lihat
Tabel S3 dalam suplemen data online) dan pada populasi yang lebih ketat yang memerlukan>
2 rawat inap di tahun sebelum indeks date (lihat Tabel S7 dalam suplemen data).

Selama tahun setelah inisiasi pengobatan, pasien yang menerima clozapine memiliki
lebih banyak kunjungan rawat jalan untuk diagnosis skizofrenia primer (rata-rata = 63,32 [SD
= 72,55] dibandingkan dengan 50,61 [SD = 65,31]; p, 0,0001), lebih banyak kunjungan
psikoterapi (rata-rata = 8,31 [SD = 23,25] dibandingkan dengan 6,21 [SD = 17,69]; p, 0,0001),
dan jumlah kontak layanan psikososial serupa (rata-rata = 7,98 [SD = 33,62] dibandingkan
dengan 8,91 [SD = 33,60]; p = 0,277).

TABEL 3. Hasil Keselamatan (N = 6,246)

 Pada analisis hasil primer, pasien yang memulai tingkat clozapine memiliki tingkat
masuk rumah sakit untuk gangguan mental dibandingkan pasien yang memulai pengobatan
antipsikotik lainnya (rasio hazard = 0,78, interval kepercayaan 95% [CI] = 0,69-0,88) (Tabel
2). Pasien yang memulai clozapine juga memiliki tingkat penghentian pengobatan antipsikotik
indeks yang lebih rendah (rasio hazard = 0,60, 95% CI = 0,55-0,65) dan penggunaan pertama
obat antipsikotik tambahan (rasio hazard = 0,76, 95% CI = 0,70-0,82) . Hasil yang konsisten
diperoleh pada pendekatan as-treatment (Tabel 2) dan analisis sensitivitas pada kelompok yang
lebih luas (lihat Tabel S4 dalam suplemen data) dan populasi yang lebih ketat (lihat Tabel S8
dalam suplemen data).

Pasien yang memulai pengobatan dengan clozapine mengalami peningkatan kejadian

diabetes melitus yang meningkat secara signifikan (rasio hazard = 1,63, 95% CI = 0,98-2,70),
hiperlipidemia (rasio hazard = 1,40, 95% CI = 1,09-1,78), dan obstruksi usus (rasio hazard =
2,50, 95% CI = 0,97-6,44) (Tabel 3). Tidak ada perbedaan kelompok yang signifikan dalam
kejadian perilaku merugikan diri sendiri (rasio hazard = 1,12, 95% CI = 0,58-2,15) atau
tromboemboli vena (rasio hazard = 0,66, 95% CI = 0,40-1,09). Jumlah kasus miokarditis,
agranulositosis, dan penyakit jantung iskemik masing-masing turun di bawah 11, jumlah
terkecil yang diizinkan untuk pelaporan publik oleh Centers for Medicare and Medicaid
Services untuk data MAX (32). Tidak ada perbedaan bermakna antara kelompok perlakuan
yang tercatat di perbandingan ini Hasil dari analisis intent-to-treat lebih dari 1 tahun (Tabel 3),
dari analisis yang mengherankan selama pasien tetap berada pada indeks antipsikotik (lihat
Tabel S5 dalam suplemen data), dan dari analisis sensitivitas pada populasi yang lebih luas (
lihat Tabel S6 dalam suplemen data) konsisten dengan analisis utama.

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok studi dalam bahaya semua
penyebab kematian dalam analisis niat untuk mengobati (rasio hazard = 1,15,95% CI = 0,75-
1,77) atau analisis yang diperlakukan (rasio bahaya = 1,38 , 95% CI = 0,55-3,42) (Tabel 2).
Pengamatan ini juga didukung oleh analisis perlakuan yang menguji mortalitas selama pasien
diamati dengan indeks antipsikotik (rasio hazard = 1,35, 95% CI = 0,72-2,53).

DISKUSI

Dalam kohort nasional pasien dengan skizofrenia dan bukti resistensi pengobatan,
memulai clozapine lebih efektif daripada antipsikotik standar mengenai risiko masuk rumah
sakit, penghentian antipsikotik, dan inisiasi obat antipsikotik baru (Gambar 2). Kekuatan
metodologis dari penelitian ini meliputi penggunaan perawatan komparator aktif, pembatasan
populasi penelitian terhadap pasien dengan pola pengobatan yang konsisten dengan resistensi
pengobatan, dan pencocokan erat pada beragam variabel demografi, farmakologis, medis, dan
psikiatri. Karena representativitas nasional dari sampel penelitian, hasilnya harus secara umum
digeneralisasikan terhadap keputusan manajemen farmakologis yang biasanya dihadapi dalam
praktik rutin. Namun, karena definisi ketahanan pengobatan mengharuskan orang untuk
dirawat di rumah sakit dan untuk memulai pengobatan baru, hasilnya paling sesuai untuk
kelompok ini. Sebelumnya, kami melaporkan bahwa pada saat memulai antipsikotik baru,
12,7% pasien skizofrenia di Medicaid memenuhi kriteria kami untuk pengobatan resistensi
(12). Tidak jelas apakah hasilnya dapat digeneralisasikan untuk penderita skizofrenia yang
memulai clozapine setelah masa gejala stabil di masyarakat.

Sebagai penelitian observasional, penelitian ini berpotensi mengalami perancu residual

yang dapat mempengaruhi hasil. Secara khusus, karena clozapine adalah satu-satunya obat
yang disetujui untuk skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan dan karena biasanya
digunakan sebagai upaya terakhir, pasien yang diberi resep clozapine diharapkan lebih sakit
parah dan berisiko mengalami hasil yang lebih buruk daripada mereka yang diresepkan.
antipsikotik standar Kami meminimalkan potensi pembauran oleh indikasi dengan membatasi
penelitian terhadap pasien dengan bukti resistensi pengobatan dan dengan skor kecenderungan
yang sesuai. Meskipun kami tidak dapat memasukkan ukuran keparahan gejala kejiwaan secara
langsung, skor kecenderungan mencakup sejumlah besar variabel layanan perawatan medis
dan perawatan kesehatan yang berfungsi sebagai ukuran proxy dari tingkat keparahan gejala,
dan skor kecenderungan yang sesuai dengan kelompok belajar yang saling terkait satu sama
lain. pada berbagai karakteristik pasien yang relevan.

Data yang dihasilkan secara klinis yang digunakan dalam analisis ini dapat dikenai bias
pengawasan untuk efek samping yang diketahui terkait dengan clozapine. Sebagai contoh,
karena FDA telah mengeluarkan peringatan tentang miokarditis dan agagositosis terkait
clozapine, dokter mungkin lebih mungkin untuk mengevaluasi, mengidentifikasi, dan
mendiagnosis hasil medis yang merugikan ini pada pasien yang diobati dengan clozapine,
terutama mengingat pemantauan granulosit secara teratur diperlukan untuk clozapine tetapi
bukan untuk antipsikotik standar. Bias surveilans seperti itu akan menghasilkan deteksi lebih
besar dari hasil ini pada pasien yang diobati dengan clozapine. Namun, kasus agranulositosis
atau miokarditis jarang terjadi bahkan di antara inisiator clozapine. Insiden kejadian buruk
medis yang umumnya rendah, seperti miokarditis, agranulositosis, dan penyakit jantung
iskemik, dapat mengindikasikan bahwa klaim Medicaid bukanlah alat sensitif untuk
mendeteksi hasil ini. Definisi yang ketat, yang memerlukan diagnosis rawat inap diagnosis ini,
dimaksudkan untuk memastikan nilai prediksi positif yang tinggi dan mengurangi bias
pengawasan yang terkait dengan kasus ringan atau samar.

Pengaturan klinis di mana clozapine diresepkan dapat memberikan penilaian yang lebih
menyeluruh atau intervensi psikososial yang efektif daripada pengaturan yang sesuai dimana
clozapine tidak digunakan. Dokter yang meresepkan clozapine mungkin lebih ahli dan
berpengalaman dibanding dokter yang tidak. Manfaat yang diamati terkait dengan clozapine
untuk penghentian pengobatan dan penerimaan di rumah sakit dapat menyebabkan efek
perawatan klinis berkualitas lebih tinggi daripada agen antipsikotik itu sendiri. Temuan bahwa
pasien yang diresepkan clozapine menerima lebih banyak perawatan rawat jalan daripada
pasien yang diberi standar antipsikotik menunjukkan bahwa pemberian layanan yang lebih
intensif, mungkin sebagian karena persyaratan pemantauan, dapat menyebabkan keefektifan
superior clozapine. Selanjutnya, terlepas dari kelompok perbandingan yang sangat sesuai,
pasien yang setuju untuk memakai clozapine dan menerima persyaratan pemantauan darahnya
mungkin lebih menerima aspek pengobatan lain daripada pasien yang menggunakan
antipsikotik alternatif. Selain itu, perbandingan antara clozapine dan obat antipsikotik standar
lainnya mungkin mengaburkan perbedaan antara antipikotik klozapine dan individu standar.

GAMBAR 2. Waktu Kaplan-Meier ke Kurva Acara untuk Pemrakarsa Clozapine

Dibandingkan Dengan Inisiator Antipsikotik Standar
 Tidak seperti beberapa laporan sebelumnya yang telah menemukan penggunaan
clozapine dikaitkan dengan penurunan angka kematian (16, 18), kami menemukan tidak ada
perbedaan mortalitas yang signifikan antara clozapine dan antipsikotik standar. Namun, karena
jumlah kematian dalam penelitian ini rendah dan interval kepercayaan luas, keuntungan atau
kerugian yang signifikan dari clozapine mengenai kematian tidak dapat dikesampingkan.
Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menyelidiki masalah penting ini.
KESIMPULAN

Untuk pasien dengan skizofrenia dan bukti resistensi pengobatan, memulai clozapine
lebih efektif daripada memulai pengobatan antipsikotik standar. Clozapine dikaitkan dengan
tingkat rawat inap psikiatri yang lebih rendah, penghentian pengobatan indeks, dan penggunaan
antipsikotik tambahan. Hasil ini konsisten dalam analisis utama kami dan dalam analisis
sensitivitas yang menggunakan definisi ketahanan pengobatan yang lebih luas dan ketat.
Clozapine dikaitkan dengan kejadian hiperlipidemia yang meningkat secara signifikan dan,
meskipun jarang terjadi, diabetes dan obstruksi usus.

Hasilnya sangat mendukung upaya untuk meningkatkan penggunaan clozapine secara

bijaksana. Satu pendekatan melibatkan penekanan lebih besar selama pelatihan kejiwaan
tentang resep clozapine yang efektif dan aman (33). Strategi lainnya termasuk melanjutkan
forum pendidikan dan penciptaan klinik yang mengkhususkan diri pada clozapine.
Memberikan informasi kepada pasien dan keluarga tentang clozapine dapat meningkatkan
permintaan. Reformasi peraturan yang bertujuan mengurangi beban pemantauan darah
mungkin akan meningkatkan akses clozapine. Alasan untuk memperluas akses terhadap
clozapine semakin bersandar tidak hanya pada keampuhan uniknya dalam uji klinis pasien
dengan skizofrenia resisten pengobatan (34, 35), manfaat dalam mengurangi perilaku bunuh
diri (9), dan rendahnya penggunaan (12,36) , tetapi juga mengumpulkan bukti yang mendukung
keunikannya yang unik dalam praktik masyarakat (14, 16, 18).