You are on page 1of 9

Controversies in Stroke

Section Editors: Carlos A. Molina, MD, PhD, and Magdy H. Selim, MD, PhD

Embolic Stroke, Atrial Fibrillation, and Microbleeds


Is There a Role for Anticoagulation?
Hans-Christoph Diener, MD; Magdy H. Selim, MD, PhD; Carlos A. Molina, MD, PhD;
Steven M. Greenberg, MD, PhD

The Case et al4 analyzed data from a prospectively recruiting stroke


A 73-year-old man presents with an ischemic stroke. Work-up registry in patients with AF; 785 patients with ischemic
reveals paroxysmal atrial fibrillation (AF), and magnetic reso- stroke or transient ischemic attack with brain MRI includ-
nance imaging (MRI) shows a small cortical infarct and 8 inci- ing susceptibility weighted imaging were consecutively
dental cortical microbleeds. enrolled during a 3-year period. At least 1 cerebral micro-
bleed was detected in 186 (23.7%) patients. Microbleeds
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on January 1, 2018

were significantly more frequent in patients with AF (30.5%


The Question/Controversy versus 22.4%). Patients with previous OAC (VKAs) treat-
Should the patient be started on oral anticoagulation or aspi-
ment were more likely to have cerebral microbleeds (36.7%
rin? if oral anticoagulation, which agent (warfarin, dabigatran,
versus 22.8%; P=0.03), and abundant cerebral microbleeds
apixaban, others)?
(n>10) were more frequent in anticoagulated patients even
after adjustment for age. NOACs do not seem to increase the
Yes, Anticoagulation Is Required prevalence of microbleeds.5 There is uncertainty in which
Hans-Christoph Diener load of microbleeds and their location would constitute
an increased risk of bleeding, in particular, in patients on
Patients with AF have a high risk of ischemic stroke, which oral anticoagulation.6 Patients with a high number of corti-
can be dramatically reduced by oral anticoagulation with vita- cal microbleeds in addition to severe white matter disease
min K antagonists (VKAs).1 I will look at our patient from on MRI might have amyloid angiopathy and should not be
different positions. First, the patient has paroxysmal AF. The anticoagulated.
type of AF (paroxysmal, persistent, or permanent) has only a Fourth, the 4 large trials, which compared VKAs with
minor impact on the stroke risk.2 All types of AF respond to NOACs in patients with AF, had subgroups of patients with
oral anticoagulation with VKAs or non–vitamin K oral anti- transient ischemic attack or ischemic stroke. The results for
coagulants (NOACs) in a similar way. Therefore, our patient these subgroups for apixaban,7 dabigatran,8 and rivaroxaban9
needs to be anticoagulated. have been published. There was a trend toward higher effi-
Second, the patient’s MRI shows a cortical embolic looking cacy in preventing stroke or systemic embolism in favor of
stroke. Therefore, it is likely that the stroke was due to AF. the NOACs. The subgroups, however, were not powered to
Lacunar strokes, which are treated with antiplatelet therapy, show a significant benefit. A meta-analysis of 3 trials in 14 527
are located in the white matter, basal ganglia or in the brain- patients showed that NOACs were associated with a signifi-
stem and midbrain. The location and type of infarction makes cant reduction of stroke/systemic embolism (odds ratio, 0.85
a hemodynamic stroke due to large vessel disease unlikely. A [95% confidence interval, 074–0.99]) compared with warfa-
patient with a severe carotid stenosis and AF would need to rin. Non-VKAs were also associated with a significant reduc-
undergo carotid endarterectomy. tion of major bleeding compared with warfarin (odds ratio,
Third, the patient has a small number of cerebral micro- 0.86 [95% confidence interval, 075–0.99], mainly driven by
bleeds. These do not constitute a contraindication to oral the significant reduction of hemorrhagic stroke (odds ratio,
anticoagulation. Microbleeds are key markers of cerebral 0.44 [95% confidence interval, 032–0.62]).10 Data for edoxa-
small vessel disease.3 In a retrospective analysis, Horstmann ban have not yet been published.

The opinions expressed in this article are not necessarily those of the editors or of the American Heart Association.
From the Department of Neurology, Stroke Center, University Hospital Essen, Essen, Germany (H.-C.D.); Hemorrhagic Stroke Research Unit,
Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston (S.M.G.); Stroke Division, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA (M.H.S.);
and Stroke Unit, Department of Neurology, Hospital Vall d’Hebron-Barcelona, Barcelona, Spain (C.A.M.).
Presented in part at the International Stroke Conference of the American Heart Association, Los Angeles, CA, February 17–19, 2016.
Correspondence to Hans-Christoph Diener, MD or Steven M. Greenberg, MD, PhD, Department of Neurology, Stroke Center, University Hospital
Essen, Essen, Germany or Hemorrhagic Stroke Research Unit, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA. E-mail h.diener@
uni-essen.de or sgreenberg@mgh.harvard.edu
(Stroke. 2016;47:904-907. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.011150.)
© 2016 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.011150

904
Diener et al   Microbleeds and Anticoagulation    905

These data support the recommendation that our patient microbleeds) found an incidence of 5 symptomatic ICH per
should be anticoagulated with an NOAC. Within the group 100 patient-years,18 potentially exceeding the 1.4% tipping
of NOACs, the high dose of dabigatran (150 mg twice daily) point. A key question in this case would, therefore, be to try to
had the highest relative risk reduction in secondary stroke diagnose or exclude CAA by the distribution of microbleeds
prevention. The 95% confidence intervals, however, overlap or additional diagnostic markers such as cerebrospinal fluid
for the risk reduction for the 2 doses of dabigatran, apixaban, β-amyloid.19
and rivaroxaban. The presence of cerebral microbleeds with a Determining our patient’s underlying small vessel disease
theoretical minor increase in cerebral bleedings would again and ICH risk is a key next step, but represents just one of many
favor the use of NOACs. unknowns in the anticoagulation decision. We have only scant
In conclusion, a 73-year-old man with an embolic look- data about the dose–response relationship between increas-
ing stroke, paroxysmal AF, a cortical infarct on MRI, and 8 ing numbers of microbleeds and higher risk for future ICH.20
incidental microbleeds should be treated with an NOAC for Also, no study has directly measured the effect of anticoagu-
secondary stroke prevention. lation on ICH risk in microbleed-positive patients; instead,
decision analyses have assumed that the ICH risks conferred
No, Anticoagulation Should be Avoided by microbleeds and anticoagulation are independent of each
other. Most importantly in the rapidly evolving anticoagu-
Steven M. Greenberg lation landscape, there are no data indicating whether the
reduced ICH risk conferred by the non–vitamin K oral antico-
C. Miller Fisher—one of history’s most gifted disease inves-
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on January 1, 2018

agulants relative to warfarin21 extends to microbleed-positive


tigators, also one of its most quotable—remarked: “If you are
patients at high risk for future ICH.
treating even one patient in your practice with anticoagula-
Until these holes in our knowledge are filled with hard
tion, you should wake up once a week or so in a cold sweat.”
data, it remains plausible that anticoagulation—partic-
This was no blanket admonition against anticoagulation, but
ularly warfarin—carries more risk than benefit for our
rather a robust call for caution that my learned coauthor would
microbleed-positive patient We may wish to consider the
do well to heed.
well-worn dictum primum non nocere, attributed to virtu-
Why the cold sweat? Let’s start with 50%, the approxi-
ally every notable physician other than C. Miller Fisher,22
mate short-term mortality of intracerebral hemorrhages
loosely translating to “Don’t hurt your patient if you can
(ICHs) occurring on warfarin.11,12 The list of other medical
possibly avoid it.”
conditions with 50% early mortality is indeed short. The
morbidity and mortality from warfarin-related intracranial
hemorrhages far exceed those from so-called major extra-
cranial bleeds12 and thus comprise the major weight on the Rebuttal by Dr Diener
risk side of the risk versus benefit calculation for the deci- Stroke neurologists can be divided into 2 larger groups.
One group is the hands-on stroke physician trained
sion to anticoagulate.
in critical care medicine who worked for a long time
Because of the devastating outcome of warfarin ICH—
in the emergency room. Their primary interest is to pre-
and despite this agent’s extraordinary effectiveness for vent devastating cardioembolic strokes. They are not
preventing stroke due to nonvalvular atrial fibrillation afraid of major bleeding complications because they
(NVAF)13—warfarin seems to carry more harm than benefit know that most of these, in particular gastrointestinal
for those patients with NVAF at greatest ICH risk. On the bleeds, can be managed. The other group constitutes
basis of decision analysis modeling, a hypothetical NVAF stroke physicians who moved over from general neu-
patient with typical risk for cardiogenic stroke (4.5% per rology to stroke care. When prescribing antithrombotic
year untreated) and past ICH should not be anticoagu- therapy, they are terribly afraid of possible bleeding
lated if the (untreated) annual risk for future recurrent ICH complications. They know that the family of a patient
is >1.4%.14 American Heart Association/American Stroke who had a major bleed on oral anticoagulation will
Association guidelines15 accordingly recommend against blame the prescribing physician. Therefore, they prefer
warfarin anticoagulation for NVAF patients with past a wait and see policy.
lobar ICH. As always, in clinical medicine extreme positions are not
What is the ICH risk for our 73-year-old man without previ- helpful. The best way to approach this problem is to care-
ous symptomatic ICH, but rather with 8 previous microbleeds? fully evaluate the risk of a recurrent ischemic stroke ver-
Microbleeds seem to be markers of underlying hemorrhage- sus the risk of a major bleeding complication, in particular
prone small vessel diseases, typically hypertensive vasculopa- ICH. Some of the risk factors for bleeding can be treated
thy or cerebral amyloid angiopathy (CAA). Neuropathologic16 or removed. Controlling blood pressure, terminating the
and genetic17 data suggest that microbleeds restricted to cor- intake of aspirin, replacing nonsteroidal anti-inflammatory
ticosubcortical or lobar brain regions indicate likely CAA. drugs by Cox-inhibitors and restricting alcohol intake
can sway the scales toward anticoagulation. The decision
The risk of future ICH in these microbleed-only CAA patients
whether to anticoagulate has to involve the patient and the
seems less than the high rate in CAA patients with previous
family. They need, however, to have a realistic view of ben-
ICH, but is nonetheless substantial. Longitudinal hospital-
efits and risks.
based analysis of 63 such patients (median, 10 strictly lobar
906  Stroke  March 2016

Allergan, AstraZeneca, Bayer Vital, BMS, Boehringer Ingelheim,


Rebuttal by Dr Greenberg CoAxia, Corimmun, Covidien, Daiichi-Sankyo, D-Pharm, Fresenius,
My learned colleague logically and convincingly lays out GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Johnson & Johnson, Knoll, Lilly,
the strong case for anticoagulation for prevention of recur- MSD, Medtronic, MindFrame, Neurobiological Technologies, Novartis,
Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Schering-
rent NVAF-related stroke. There is certainly no debate that
Plough, Servier, Solvay, St. Jude, Syngis, Talecris, Thrombogenics,
this is the correct decision for a typical patient with this WebMD Global, Wyeth, and Yamanouchi. Financial support for research
presentation. But to use another of Dr Fisher expressions, projects was provided by AstraZeneca, GSK, Boehringer Ingelheim,
there is not 1 typical Englishman in a hundred. The current Lundbeck, Novartis, Janssen-Cilag, Sanofi-Aventis, Syngis and Talecris.
patient’s 8 microbleeds may put him in a special category, The Department of Neurology at the University Duisburg-Essen re-
ceived research grants from the German Research Council (DFG),
where it is reasonable to ask whether anticoagulation actu- German Ministry of Education and Research (BMBF), European Union,
ally carries more harm than benefit. It certainly makes sense National Institutes of Health, Bertelsmann Foundation and Heinz-
to use information about the distribution of this patient’s Nixdorf Foundation. Dr Diener has no ownership interest and does not
microbleeds (and possibly other biomarkers of CAA) to own stocks of any pharmaceutical company. Within the past year Dr
stratify his risk for future ICH. Diener served as editor of Aktuelle Neurologie, Arzneimitteltherapie,
Kopfschmerznews, Stroke News, and the Treatment Guidelines of the
One notable area of agreement between the 2 sides is German Neurological Society, as coeditor of Cephalalgia and on the
the potential role for an NOAC in a patient with NVAF at editorial board of Lancet Neurology, Stroke, European Neurology and
increased risk of intracranial hemorrhage. There is some irony Cerebrovascular Disorders. The other authors report no conflicts.
in this line of reasoning, as many NOAC critics point to the
inability to reverse their effects as a major argument to avoid References
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on January 1, 2018

their use when hemorrhage might occur. The strong counter- 1. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy
argument to this concern is that ICH prevention is a much to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann
more important goal than ICH treatment, as even ICH on sup- Intern Med. 2007;146:857–867.
2. Vanassche T, Lauw MN, Eikelboom JW, Healey JS, Hart RG, Alings M,
posedly reversible agents such as warfarin confers extraordi- et al. Risk of ischaemic stroke according to pattern of atrial fibrillation:
narily high mortality. So yes, if the current patient is to be analysis of 6563 aspirin-treated patients in ACTIVE-A and AVERROES.
anticoagulated, an NOAC should be considered. Eur Heart J. 2015;36:281–287a. doi: 10.1093/eurheartj/ehu307.
3. Charidimou A, Shakeshaft C, Werring DJ. Cerebral microbleeds on mag-
netic resonance imaging and anticoagulant-associated intracerebral hem-
orrhage risk. Front Neurol. 2012;3:133. doi: 10.3389/fneur.2012.00133.
Comments by Drs Selim and Molina 4. Horstmann S, Möhlenbruch M, Wegele C, Rizos T, Laible M, Rauch
G, et al. Prevalence of atrial fibrillation and association of previous
Hmm! This is yet another excellent and thoughtful debate by antithrombotic treatment in patients with cerebral microbleeds. Eur J
2 esteemed experts who leave us with little to add. We cer- Neurol. 2015;22:1355–1362. doi: 10.1111/ene.12608.
tainly agree with Dr Diener that a patient with ischemic stroke 5. Saito T, Kawamura Y, Sato N, Kano K, Takahashi K, Asanome A, et
al. Non-vitamin k antagonist oral anticoagulants do not increase cere-
due to AF requires ongoing oral anticoagulation for secondary bral microbleeds. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24:1373–1377. doi:
stroke prevention, and that a NOAC is preferred over warfarin. 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.02.018.
However, we also agree with Dr Greenberg that our patient is not 6. Fisher M. MRI screening for chronic anticoagulation in atrial fibrillation.
“your average Joe” of stroke-due-to-AF. The imaging features Front Neurol. 2013;4:137. doi: 10.3389/fneur.2013.00137.
7. Easton JD, Lopes RD, Bahit MC, Wojdyla DM, Granger CB, Wallentin L,
of our patient do raise the possibility of CAA. CAA is a recog- et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban compared with
nized risk factor for ICH; and carriers of the apolipoprotein E ε2 warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient
or ε4 alleles and patients with a greater number of microbleeds ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. Lancet
Neurol. 2012;11:503–511. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70092-3.
(particularly in lobar locations) on gradient echo MRI may be at 8. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA,
higher risk for ICH. Therefore, we owe our patient, Hippocrates, Yang S, et al; RE-LY Study Group. Dabigatran compared with warfa-
and C. Miller Fisher the duty to perform due diligence to inves- rin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic
tigate the suspected diagnosis of CAA in order to better assess attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol.
2010;9:1157–1163. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70274-X.
the risk/benefit ratio before recommending anticoagulation. If 9. Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR, Becker RC, Breithardt G, Carolei A,
the diagnosis of CAA remains suspect, but with low certainty, et al; ROCKET AF Steering Committee Investigators. Rivaroxaban com-
and a decision is made to use oral anticoagulation after thorough pared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke
or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet
discussion with the patient, his family, and treating physicians,
Neurol. 2012;11:315–322. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70042-X.
then we would recommend a NOAC. Which one? Perhaps, apix- 10. Ntaios G, Papavasileiou V, Diener HC, Makaritsis K, Michel P.
aban given its comparable safety with aspirin in the Apixaban Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial
Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES) fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a system-
atic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke.
trial.23 Although we must caution that AVERROES did not spe- 2012;43:3298–3304. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.673558.
cifically examine the role of microbleeds; and that deductive 11. Rosand J, Eckman MH, Knudsen KA, Singer DE, Greenberg SM. The
reasoning in stroke is not always logical as evidenced by the effect of warfarin and intensity of anticoagulation on outcome of intrace-
Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes rebral hemorrhage. Arch Intern Med. 2004;164:880–884. doi: 10.1001/
archinte.164.8.880.
(PRoFESS; Aspirin and Extended-Release Dipyridamole 12. Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG, et
Versus Clopidogrel for Recurrent Stroke) trial! al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extra-
cranial hemorrhages. Am J Med. 2007;120:700–705. doi: 10.1016/j.
amjmed.2006.07.034.
Disclosures 13. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy
Dr Diener received honoraria for participation in clinical trials, con- to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann
tribution to advisory boards or oral presentations from: Abbott, Intern Med. 2007;146:857–867.
Diener et al   Microbleeds and Anticoagulation    907

14. Eckman MH, Rosand J, Knudsen KA, Singer DE, Greenberg SM. Can patients 19. Verbeek MM, Kremer BP, Rikkert MO, Van Domburg PH, Skehan ME,
be anticoagulated after intracerebral hemorrhage? A decision analysis. Greenberg SM. Cerebrospinal fluid amyloid beta(40) is decreased in cere-
Stroke. 2003;34:1710–1716. doi: 10.1161/01.STR.0000078311.18928.16. bral amyloid angiopathy. Ann Neurol. 2009;66:245–249. doi: 10.1002/
15. Hemphill JC III, Greenberg SM, Anderson CS, Becker K, Bendok BR, ana.21694.
Cushman M, et al; American Heart Association Stroke Council; Council 20. Soo YO, Yang SR, Lam WW, Wong A, Fan YH, Leung HH, et al. Risk
on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology. vs benefit of anti-thrombotic therapy in ischaemic stroke patients with
Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral cerebral microbleeds. J Neurol. 2008;255:1679–1686. doi: 10.1007/
Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the s00415-008-0967-7.
American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 21. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N,
2015;46:2032–2060. doi: 10.1161/STR.0000000000000069. Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral
16. Martinez-Ramirez S, Romero JR, Shoamanesh A, McKee AC, Van anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-
Etten E, Pontes-Neto O, et al. Diagnostic value of lobar microbleeds analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955–962. doi: 10.1016/
in individuals without intracerebral hemorrhage. Alzheimers Dement. S0140-6736(13)62343-0.
2015;11:1480–1488. doi: 10.1016/j.jalz.2015.04.009. 22. Smith CM. Origin and uses of primum non nocere–above all, do no
17. Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, Wielopolski PA, Niessen harm! J Clin Pharmacol. 2005;45:371–377. doi: 10.1177/009127000
WJ, Hofman A, et al. Prevalence and risk factors of cerebral micro- 4273680.
bleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology. 2008;70:1208–1214. doi: 23. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S,
10.1212/01.wnl.0000307750.41970.d9. et al; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in
18. van Etten ES, Auriel E, Haley KE, Ayres AM, Vashkevich A, Schwab patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364:806–817. doi:
KM, et al. Incidence of symptomatic hemorrhage in patients with lobar 10.1056/NEJMoa1007432.
microbleeds. Stroke. 2014;45:2280–2285. doi: 10.1161/STROKEAHA.
114.005151. Key Words: amyloid ◼ anticoagulants ◼ aspirin ◼ carotid stenosis ◼ warfarin
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on January 1, 2018
Embolic Stroke, Atrial Fibrillation, and Microbleeds: Is There a Role for Anticoagulation?
Hans-Christoph Diener, Magdy H. Selim, Carlos A. Molina and Steven M. Greenberg

Stroke. 2016;47:904-907; originally published online February 19, 2016;


Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on January 1, 2018

doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011150
Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2016 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628

The online version of this article, along with updated information and services, is located on the
World Wide Web at:
http://stroke.ahajournals.org/content/47/3/904

Data Supplement (unedited) at:


http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2016/12/20/STROKEAHA.115.011150.DC1

Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published
in Stroke can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office.
Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click
Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this
process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document.

Reprints: Information about reprints can be found online at:


http://www.lww.com/reprints

Subscriptions: Information about subscribing to Stroke is online at:


http://stroke.ahajournals.org//subscriptions/
2(42)’2016

Эмболический инсульт, фибрилляция предсердий и микрокровоизлияния. Какова


роль антикоагулянтной терапии?
Источник: H.-C. Diener, M.H. Selim, C.A. Molina, S.M. Greenberg. Embolic stroke, atrial fibrillation, and
microbleeds. Is there a role for anticoagulation? Stroke. 2016;47:3:904–907
Department of Neurology, Stroke Center, University Hospital Essen, Essen, Germany; Hemorrhagic Stroke Research Unit, Massachusetts
General Hospital, Harvard Medical School, Boston; Stroke Division, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; and Stroke Unit,
Department of Neurology, Hospital Vall d’Hebron-Barcelona, Barcelona, Spain.

Ключевые слова: амилоид (amyloid), антикоагулянты (anticoagulants), аспирин (aspirin), стеноз сонной артерии (carotid stenosis), варфа-
рин (warfarin)

Случай сонной артерии и ФП необходимо выполнить каротид-


С ишемическим инсультом поступил 73-летний ную эндартерэктомию.
мужчина. При обследовании выявили наличие парок- В-третьих, у пациента есть небольшое количество
сизмальной формы фибрилляции предсердий (ФП),­ церебральных микрокровоизлияний. Они не явля-
а на магнитно-резонансных (МР) томограммах выяв- ются противопоказанием к проведению пероральной
лен небольшой кортикальный инфаркт и 8 кортикаль- АКТ. Микрокровоизлияния являются ключевыми
ных микрокровоизлияний. маркерами болезни мелких церебральных сосудов [3].­
В ретроспективном анализе S. Horstmann и соавт. [4]
Вопрос/противоречие проанализировали данные пациентов с ФП из про-
Следует ли назначить пациенту пероральные анти- спективного реестра инсульта. В этом реестре в тече-
коагулянты или аспирин? Если сделать выбор в пользу ние трех лет регистрировали данные 785 пациентов­
пероральных антикоагулянтов, то каких именно (вар- с ишемическим инсультом или транзиторной ишеми-
фарин, дабигатран, апиксабан или другой препарат)? ческой атакой, которым выполнили МРТ головного
мозга, включая визуализацию в последовательности
Да, проведение антикоагулянтной терапии на основе магнитной восприимчивости. Не менее­
необходимо 1 церебрального микрокровоизлияния было обнару-
У пациентов с ФП повышен риск развития ишеми- жено у 186 (23,7%) пациентов. Микрокровоизлияния
ческого инсульта, который значительно снижается достоверно чаще встречались у пациентов с ФП (30,5%
на фоне применения пероральной антикоагулянтной по сравнению с 22,4%). У пациентов, ранее получав-
терапии (АКТ) с использованием антагонистов вита- ших пероральные антикоагулянты (АВК), вероятность
мина K (АВК) [1]. Я рассмотрю показатели нашего наличия церебральных микрокровоизлияний была
пациента с разных позиций. Во-первых, у пациента выше (36,7% по сравнению с 22,8%; р=0,03), и множе-
имеет место пароксизмальная форма ФП. Тип ФП ственные церебральные микрокровоизлияния (n>10)
(пароксизмальная, персистирующая или постоянная) также чаще встречались у пациентов, получавших
имеет лишь незначительное воздействие на риск раз- пероральные антикоагулянты, даже после внесения
вития инсульта. [2]. Все типы ФП аналогичным обра- поправки на возраст. Применение не-АВК не приво-
зом реагируют на пероральную АКТ с назначением дило к увеличению частоты развития микрокровоизли-
АВК или не-АВК. Таким образом, нашему пациенту яний [5]. Существует неопределенность относительно
необходимо проведение АКТ. того, в какой степени число микрокровоизлияний­
Во-вторых, на МР-томограммах у нашего пациента и их локализация влияют на повышение риска разви-
выявлен кортикальный инфаркт, предположительно тия кровоизлияний, в частности у пациентов, полу-
эмболического происхождения. Таким образом, впол- чающих пероральные антикоагулянты [6]. Пациентам­
не вероятно, что инсульт был обусловлен наличи- с большим количеством кортикальных микрокровоиз-
ем ФП. Лакунарные инсульты, для лечения которых лияний в дополнение к тяжелым поражениям белого
назначают антиагреганты, локализуются в белом веще- вещества головного мозга на МРТ, свидетельству-
стве, базальных ядрах или в стволе головного мозга­ ющим об амилоидной ангиопатии, антикоагулянты
и среднем мозге. Локализация и тип инфаркта у нашего назначать не следует.
пациента практически исключает вероятность наличия В-четвертых, в четырех крупных испытания по срав-
у него гемодинамического инсульта на фоне пораже- нению эффективности и безопасности АВК и не-АВК­
ния крупной артерии. Пациенту с тяжелым стенозом у пациентов с ФП были подгруппы пациентов с тран-
зиторной ишемической атакой или ишемическим
© American Heart Association, Inc., 2016 инсультом. Были опубликованы данные по этим под-
Адрес для корреспонденции: Hans-Christoph Diener, MD или Steven M. группам относительно использования апиксабана [7, 8],­
Greenberg, MD, PhD, Department of Neurology, Stroke Center, University
дабигатрана и ривароксабана [9]. Отметили тенден-
Hospital Essen, Essen, Germany or Hemorrhagic Stroke Research Unit,
Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA. E-mail цию к более высокой эффективности в профилактике
h.diener@uni-essen.de или sgreenberg@mgh.harvard.edu развития инсульта или системной эмболии в пользу

81
2(42)’2016 МНЕНИЯ, ВЗГЛЯДЫ, ОБСУЖДЕНИЯ

не-АВК. Однако анализы по подгруппам не облада- та при неклапанной ФП (НКФП) [13], варфарин, по
ли достаточной мощностью для демонстрации досто- всей видимости, приносит больше вреда, чем пользы у
верной эффективности. Мета-анализ трех испытаний­ пациентов с НКФП с высоким риском развития ВЧК.
с участием 14 527 пациентов показал, что применение На основе моделирования анализа решений гипоте-
не-АВК было ассоциировано со значительным сниже- тическому пациенту с НКФП и характерным риском
нием риска развития инсульта или системной эмболии развития кардиогенного инсульта (4,5% в год без лече-
(отношение шансов – ОШ=0,85, 95% доверительный ния) и с ВЧК в анамнезе не следует назначать антико-
интервал – ДИ от 0,74 до 0,99) по сравнению с варфа- агулянты, если ежегодный риск (без лечения) развития
рином. Использование не-АВК также было ассоции- повторного ВЧК в будущем составляет >1,4% [14].­
ровано со значительным снижением риска развития В стандартах Американской ассоциации сердца/
тяжелых кровотечений по сравнению с варфарином Американской ассоциации инсульта [15] соответствен-
(ОШ=0,86, 95% ДИ от 0,75 до 0,99), главным обра- но рекомендовано воздержаться от проведения АКТ
зом, за счет значительного снижения риска развития с использованием варфарина у пациентов с НКФП­
геморрагического инсульта (ОШ=0,44, 95% ДИ от и лобарным ВЧК в анамнезе.
0,32 до 0,62) [10]. Данные для эдоксабана до сих пор­ Каков риск развития ВЧК у нашего 73-летнего мужчи-
не опубликованы. ны без симптомного ВЧК в анамнезе, но с выявленны-
Вышеуказанные данные свидетельствуют в поддерж­ ми 8 микрокровоизлияниями? Микрокровоизлияния
ку рекомендации о назначении нашему пациенту являются маркерами болезни мелких сосудов, при
антикоагулянтов не-АВК. В группе не-АВК дабига- которой риск развития кровоизлияний достаточно
тран в высокой дозе (150 мг два раза в сутки) имел высок. Как правило, это гипертензионная васкулопа-
самый высокий показатель снижения относительного тия или церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА).
риска в отношении вторичной профилактики развития Данные нейропаталогических [16] и генетических [17]
инсульта. Однако 95% ДИ для снижение риска для двух исследований подтверждают, что микрокровоизлия-
доз дабигатрана, апиксабана и ривароксабана пере- ния, ограниченные кортикально-субкортикальными
крываются. Наличие церебральных микрокровоизли- или лобарными областями головного мозга, указыва-
яний с теоретическим незначительным повышением ют на вероятную ЦАА. Риск развития ВЧК в будущем­
риска развития церебральных кровоизлияний снова у пациентов с ЦАА и наличием только микрокро-
свидетельствуют в пользу предпочтительного исполь- воизлияний ниже, чем у пациентов с ЦАА и ВЧК в
зования не-АВК. анамнезе, но, тем не менее, значительный. При прове-
В заключение следует отметить, что 73-летнему муж- дении продольного анализа данных 63 таких пациентов­
чине с эмболическим инсультом, пароксизмальной ФП, на базе различных клиник (медиана составляла 10 строго­
кортикальным инфарктом на МРТ и 8 церебральными лобарных микрокровоизлияний) обнаружили разви-
микрокровоизлияниями следует назначить не-АВК­ тие 5 симптомных ВЧК в течение 100 пациенто-лет
для вторичной профилактики инсульта. [18], что потенциально превышало показатель в 1,4%.­
В связи с этим ключевым вопросом в таком случае
Нет, следует воздержаться от проведения АКТ будет попытка диагностировать или исключить ЦАА
C. Miller Fisher, один из самых одаренных исследо- по характеру расположения микрокровоизлияний или
вателей в истории, а также один из наиболее цити- по дополнительным диагностическим маркерам, таким
руемых, заметил: «Если вы в своей практике назна- как β-амилоид цереброспинальной жидкости [19].
чаете АКТ даже всего одному пациенту, вы должны Верификация болезни мелких сосудов и риска раз-
просыпаться в холодном поту не менее одного раза­ вития ВМК у нашего пациента является следующим
в неделю». Это не было категорическим побуждением ключевым шагом и представляет собой лишь одно­
к отказу от проведения АКТ, а скорее здравым призы- из многих неизвестных в принятии решения о прове-
вом к осторожности, к которому мой ученый соавтор дении АКТ. У нас есть только скудные данные о дозо-
мог бы прислушаться. зависимой связи между увеличением числа микрокро-
Почему холодный пот? Давайте начнем с 50% – при- воизлияний и более высоким риском развития ВЧК­
близительного уровня летальности в ближайшем пери- в будущем [20]. Кроме того, ни в одном из исследова-
оде от внутричерепных кровоизлияний (ВЧК), раз- ний не проводили непосредственной оценки влияния
вивающихся на фоне применения варфарина [11, 12].­ АКТ на риск развития ВЧК у пациентов с микрокро-
Список других медицинских осложнений с 50% уров- воизлияниями. Вместо этого при анализе решений
нем ранней летальности, действительно, короткий. предполагали, что риск развития ВЧК при наличии
Заболеваемость и смертность от ВЧК, связанных­ микрокровоизлияний и риск развития ВЧК на фоне
с применением варфарина, значительно превышают АКТ не зависят друг от друга. Самым главным в быстро
таковые показатели при т.н. тяжелых экстракраниаль- развивающемся пейзаже АКТ является отсутствие дан-
ных кровотечениях [12] и, таким образом, составляют ных о том, снижается ли риск развития ВЧК на фоне­
основную долю риска по сравнению с выгодой при применения не-АВК по отношению к варфарину [21]
принятии решения о проведении АКТ. у пациентов с микрокровоизлияниями с высоким
Из-за разрушительного исхода варфарин-ассоцииро- риском развития ВЧК в будущем.
ванных ВЧК и, несмотря на чрезвычайную эффектив- До тех пор, пока эти пробелы в наших знаниях­
ность этого препарата в профилактике развития инсуль- не будут заполнены надежными данными, сохраня-

82
2(42)’2016

ется вероятность того, что антикоагулянты, особен- других биомаркеров ЦАА) для стратификации риска
но варфарин, несут в себе больше риска, чем поль- развития ВЧК в будущем.
зы для нашего пациента с микрокровоизлияниями.­ В зоне значительной согласованности между двумя
Мы, возможно, захотим рассмотреть избитое изречение­ сторонами находится потенциальная роль не-АВК­
Primum non nocere, приписываемое практически каждо- у пациентов с НКФП и повышенным риском разви-
му известному врачу, кроме C.M. Fisher [22], которое тия ВЧК. Существует некоторая ирония в этой линии
можно перевести как «Не причиняйте вред своему рассуждений, т.к. многие критики не-АВК указывают
пациенту, если у вас есть возможность этого избежать».
на неспособность нивелировать их влияние в качестве
основного аргумента в пользу отказа от их примене-
Опровержение со стороны доктора H.-C. Diener ния при повышенном риске развития кровоизлия-
Специалистов по лечению инсульта можно разде- ний. Сильный контраргумент заключается в том, что
лить на 2 большие группы. К первой группе относятся профилактика развития ВЧК является гораздо более
практикующие врачи-реаниматологи, которые долгое важной задачей, чем лечение ВЧК, т.к. даже ВЧК на
время работают в отделениях интенсивной терапии­ фоне применения препаратов с якобы обратимым дей-
и неотложной помощи. Их основной интерес заклю- ствием, таких как варфарин, связано с чрезвычайно
чается в профилактике развития разрушительных кар- высоким уровнем летальности. Так что, да, если наше-
диоэмболических инсультов. Они не боятся серьезных му пациенту необходимо проведение АКТ, то следует
геморрагических осложнений, потому что знают, что рассматривать не-АВК.
большинство из них, в частности желудочно-кишеч-
ные кровотечения, хорошо поддаются лечению. Другая Комментарии докторов M.H. Selim и C.A. Molina
группа представляет собой неврологов, которые ото- Хм! Это еще один отличный и обдуманный спор
шли от общей неврологии в сторону лечения инсульта. между двумя уважаемыми специалистами, к которо-
При назначении антитромботической терапии они му мало что можно добавить. Мы, конечно, согласны­
страшно боятся возможных геморрагических ослож- с доктором H.-C. Diener, что пациент с ишемиче-
нений. Они знают, что семья пациента с развившимся ским инсультом, развившимся на фоне ФП, нуждается­
тяжелым кровотечением на фоне приема пероральных в постоянном приеме антикоагулянтов для вторичной
антикоагулянтов будет во всем винить лечащего врача. профилактики инсульта, и что не-АВК предпочти-
Поэтому они предпочитают выжидательную тактику. тельнее варфарина. Тем не менее мы также согласны
Как всегда, в клинической медицине занимать край- с доктором S.M. Greenberg, что наш пациент – не
ние позиции невыгодно. Лучшим способом подхода среднестатистический случай инсульта на фоне ФП.
к этой проблеме является тщательная оценка риска Результаты визуализации у нашего пациента, действи-
развития повторного ишемического инсульта по срав- тельно, свидетельствуют о наличии у него ЦАА, кото-
нению с риском развития тяжелых геморрагических рый является признанным фактором риска развития
осложнений, в частности ВЧК. Некоторые из факто- ВЧК. У носителей аллелей гена аполипопротеина Е
ров риска развития кровоизлияний поддаются коррек- ?2 или ?4 и у пациентов с большим числом микро-
ции или их можно элиминировать. Контроль уровня кровоизлияний (особенно лобарных локализаций),­
артериального давления, прекращение приема аспири- по данным МРТ в последовательности градиентное эхо,­
на, замена нестероидных противовоспалительных пре- может быть значительно повышен риск развития ВЧК.
паратов на ингибиторы циклооксигеназы и ограниче- Поэтому в случае с нашим пациентом, придерживаясь
ние потребления алкоголя может склонить чашу весов­ заповедей Гиппократа и и C.M. Fisher, мы обязаны
в сторону проведения АКТ. В принятии решения о лече- соблюдать должную осмотрительность, чтобы под-
нии антикоагулянтами должны принимать участие сам твердить предполагаемый диагноз ЦАА для лучшего
пациент и его родственники. Однако им нужно иметь изучения соотношения риск/польза, прежде чем реко-
реальное представление о преимуществах и рисках. мендовать прием антикоагулянтов. Если в отношении
диагноза ЦАА сохраняются подозрения, но с низкой
Опровержение со стороны доктора S.M. Greenberg степенью определенности, и принимается решение­
Мой ученый коллега логически и убедительно изла- о назначении пероральных антикоагулянтов после
гает веские факты в пользу проведения АКТ для про- тщательного обсуждения этого с пациентом, его семьей­
филактики развития повторного инсульта на фоне и лечащими врачами, то мы бы рекомендовали не-АВК.­
НКФП. Не вызывает сомнений правильность этого Какой именно препарат? Может быть, апиксабан,
решения для типичного пациента с такими клиниче- учитывая его сопоставимую с аспирином безопас-
скими проявлениями. Но если использовать другое ность в испытании Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid­
выражение доктора C.M. Fisher – среди сотни чело- to Prevent Strokes (AVERROES) [23]. Хотя мы должны
век нет ни одного типичного англичанина. Наличие предупредить, что в испытании AVERROES не прово-
8 микрокровоизлияний у нашего пациента позволяет дили целенаправленного изучения роли микрокрово-
отнести его в особую категорию, для которой возни- излияний и что дедуктивные рассуждения при инсуль-
кает разумный вопрос, действительно ли АКТ несет­ те не всегда логичны, о чем свидетельствуют результаты
в себе больше вреда, чем пользы. Конечно, имеет испытания Prevention Regimen for Effectively Avoiding
смысл использовать информацию о локализации Second Strokes (PRoFESS; Aspirin and Extended-Release
микрокровоизлияний у этого пациента (и, возможно, Dipyridamole Versus Clopidogrel for Recurrent Stroke)!

83
2(42)’2016 МНЕНИЯ, ВЗГЛЯДЫ, ОБСУЖДЕНИЯ

ЛИТЕРАТУРА

1. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic and extracranial hemorrhages. Am J Med. 2007;120:700–705.­
therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial doi: 10.1016/j.amjmed.2006.07.034.
fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857–867. 13. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic
2. Vanassche T., Lauw M.N., Eikelboom J.W., Healey J.S., Hart R.G., therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial
Alings M., et al. Risk of ischaemic stroke according to pattern of atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857–867.
fibrillation: analysis of 6563 aspirin-treated patients in ACTIVE-A 14. Eckman M.H., Rosand J., Knudsen K.A., Singer D.E., Greenberg S.M.
and AVERROES. Eur Heart J. 2015;36:281–287a. doi: 10.1093/ Can patients be anticoagulated after intracerebral hemorrhage?­
eurheartj/ehu307. A decision analysis. Stroke. 2003;34:1710–1716. doi: 10.1161/01.
3. Charidimou A., Shakeshaft C., Werring D.J. Cerebral microbleeds­ STR.0000078311.18928.16.
on magnetic resonance imaging and anticoagulant-associated intra- 15. Hemphill J.C. III, Greenberg S.M., Anderson C.S., Becker K.,
cerebral hemorrhage risk. Front Neurol. 2012;3:133. doi: 10.3389/ Bendok B.R., Cushman M., et al; American Heart Association
fneur.2012.00133. Stroke Council; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing;
4. Horstmann S., Möhlenbruch M., Wegele C., Rizos T., Laible M., Rauch Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the Management­
G., et al. Prevalence of atrial fibrillation and association of previous of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline­
antithrombotic treatment in patients with cerebral microbleeds. Eur J for Healthcare Professionals From the American Heart Association/
Neurol. 2015;22:1355–1362. doi: 10.1111/ene.12608. American Stroke Association. Stroke. 2015;46:2032–2060.­
5. Saito T., Kawamura Y., Sato N., Kano K., Takahashi K., Asanome A., doi: 10.1161/STR.0000000000000069.
et al. Non-vitamin k antagonist oral anticoagulants do not increase 16. Martinez-Ramirez S., Romero J.R., Shoamanesh A., McKee A.C.,­
cerebral microbleeds. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24:1373– Van Etten E., Pontes-Neto O., et al. Diagnostic value of lobar micro-
1377. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.02.018. bleeds in individuals without intracerebral hemorrhage. Alzheimers
6. Fisher M. MRI screening for chronic anticoagulation in atrial fibrilla- Dement. 2015;11:1480–1488. doi: 10.1016/j.jalz.2015.04.009.
tion. Front Neurol. 2013;4:137. doi: 10.3389/fneur.2013.00137. 17. Vernooij M.W., van der Lugt A., Ikram M.A., Wielopolski P.A.,
7. Easton J.D., Lopes R.D., Bahit M.C., Wojdyla D.M., Granger C.B., Niessen  W.J., Hofman A., et al. Prevalence and risk factors­
Wallentin L., et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology.
Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation 2008;70:1208–1214. doi:10.1212/01.wnl.0000307750.
and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analy- 41970.d9.
sis of the ARISTOTLE trial. Lancet Neurol. 2012;11:503–511. doi: 18. van Etten E.S., Auriel E., Haley K.E., Ayres A.M., Vashkevich
10.1016/S1474-4422(12)70092-3. A., Schwab K.M., et al. Incidence of symptomatic hemorrhage­
8. Diener H.C., Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Wallentin L., Reilly P.A., in patients with lobar microbleeds. Stroke. 2014;45:2280–2285.
Yang S., et al; RE-LY Study Group. Dabigatran compared with warfarin doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005151.
in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic 19. Verbeek M.M., Kremer B.P., Rikkert M.O., Van Domburg P.H.,
attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol. Skehan M.E., Greenberg S.M. Cerebrospinal fluid amyloid
2010;9:1157–1163. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70274-X. beta(40) is decreased in cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol.
9. Hankey G.J., Patel M.R., Stevens S.R., Becker R.C., Breithardt G., 2009;66:245–249. doi: 10.1002/ana.21694.
Carolei A., et al; ROCKET AF Steering Committee Investigators. 20. Soo Y.O., Yang S.R., Lam W.W., Wong A., Fan Y.H., Leung H.H.,­
Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation et al. Risk vs benefit of anti-thrombotic therapy in ischaemic stroke
and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analy- patients with cerebral microbleeds. J Neurol. 2008;255:1679–
sis of ROCKET AF. Lancet Neurol. 2012;11:315–322. doi: 10.1016/ 1686. doi: 10.1007/s00415-008-0967-7.
S1474-4422(12)70042-X. 21. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E., Hoffman E.B., Deenadayalu  N.,
10. Ntaios G., Papavasileiou V., Diener H.C., Makaritsis K., Michel P. Ezekowitz M.D., et al. Comparison of the efficacy and safety of new
Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation:­
fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a system- a metaanalysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955–962.
atic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0.
2012;43:3298–3304. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.673558. 22. Smith C.M. Origin and uses of primum non nocere–above
11. Rosand J., Eckman M.H., Knudsen K.A., Singer D.E., Greenberg S.M. all, do no harm! J Clin Pharmacol. 2005;45:371–377.­
The effect of warfarin and intensity of anticoagulation on outcome doi: 10.1177/0091270004273680.
of intracerebral hemorrhage. Arch Intern Med. 2004;164:880–884. 23. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., Diener H.C., Hart R., Golitsyn  S.,
doi: 10.1001/archinte.164.8.880. et al; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban­
12. Fang M.C., Go A.S., Chang Y., Hylek E.M., Henault L.E., Jensvold N.G., in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364:806–817.
et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial doi:10.1056/NEJMoa1007432.

84

You might also like