Keamanan Kardiovaskular Celecoxib, Naproxen, atau Ibuprofen

untuk arthritis

LATAR BELAKANG

Keamanan kardiovaskular celecoxib, dibandingkan dengan antiinflammatory nonsteroid non selektif

obat-obatan terlarang (NSAID), tetap tidak pasti.

METODE

Pasien yang membutuhkan NSAID untuk osteoartritis atau rheumatoid arthritis dan meningkat.
Risiko kardiovaskular secara acak menerima celecoxib, ibuprofen, atau naproxen Tujuan dari uji coba
ini adalah untuk menilai noninferiority of celecoxib ke hasil komposit utama kematian kardiovaskular
(termasuk hemoragik kematian), infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal. Noninferiority
membutuhkan bahaya rasio 1,12 atau lebih rendah, serta batas keyakinan 97,5% atas 1,33 atau lebih
rendah populasi niat untuk mengobati dan 1,40 atau lebih rendah pada populasi yang diobati. Hasil
gastrointestinal dan ginjal juga diadili.

HASIL

Sebanyak 24.081 pasien secara acak ditugaskan ke kelompok celecoxib (rata-rata [± SD] dosis harian,
209 ± 37 mg), kelompok naproksen (852 ± 103 mg), atau kelompok ibuprofen (2045 ± 246 mg) untuk
durasi pengobatan rata-rata 20,3 ± 16,0 bulan dan follow up rata-rata periode 34,1 ± 13,4 bulan.
Selama persidangan, 68,8% pasien berhenti minum obat studi, dan 27,4% pasien menghentikan
tindak lanjut. Dalam niat-untuk-mengobati analisis, peristiwa hasil primer terjadi pada 188 pasien
pada kelompok celecoxib (2,3%), 201 pasien dalam kelompok naproxen (2,5%), dan 218 pasien pada
kelompok ibuprofen (2,7%) (rasio hazard untuk celecoxib vs naproxen, 0,93; interval kepercayaan
95% [CI], 0,76 sampai 1,13; rasio bahaya untuk celecoxib vs ibuprofen, 0,85; 95% CI, 0,70 sampai
1,04; P <0,001 untuk noninferioritas di kedua perbandingan). Dalam analisis on-treatment, sebuah
peristiwa hasil primer terjadi pada 134 pasien pada kelompok celecoxib (1,7%), 144 pasien pada
kelompok naproxen (1,8%), dan 155 pasien dalam kelompok ibuprofen (1,9%) (rasio hazard untuk
celecoxib vs naproxen, 0,90; 95% CI, 0,71 sampai 1,15; rasio hazard untuk celecoxib vs ibuprofen,
0,81; 95% CI, 0,65 sampai 1,02; P <0,001 untuk noninferiority dalam kedua perbandingan). Risiko
kejadian gastrointestinal secara signifikan lebih rendah dengan celecoxib dibandingkan dengan
naproxen (P = 0,01) atau ibuprofen (P = 0,002);

Risiko kejadian ginjal secara signifikan lebih rendah dengan celecoxib dibandingkan dengan
ibuprofen (P = 0,004) namun tidak secara signifikan lebih rendah dengan celecoxib dibandingkan
dengan naproxen (P = 0,19).

KESIMPULAN

Pada dosis sedang, celecoxib ditemukan tidak berbeda dengan ibuprofen atau naproxen berkaitan
dengan keamanan kardiovaskular. (Didanai oleh Pfizer; nomor ClinicalTrials.gov, NCT00346216.)
Nonsteroidal antiinflammatory obat-obatan (NSAID) diperkenalkan di 1960an dan menjadi yang
paling banyak diresepkan kelas obat terlarang di dunia, dengan lebih dari 100 juta resep yang
dikeluarkan setiap tahunnya di Amerika saja NSAID menghambat siklooksigenase (COX), yang
mengurangi rasa sakit dan pembengkakan melalui penghambatan prostaglandin. Namun, enzim COX
juga hadir di mukosa lambung, di mana ia merangsang gastroprotektif prostaglandin Identifikasi dua
isoforms, COX-1 dan COX-2, dan pengakuan efek antiinflamasi dan analgesiknya dimediasi melalui
inhibisi COX-2 – sedangkan efek toksik gastrointestinal terkait dengan Penghambatan COX-1 -
menghasilkan perkembangan penghambat COX-2 selektif yang menawarkan potensinya untuk
mempertahankan khasiat sekaligus mengurangi gastrointestinal efek samping

Bukti hasil kardiovaskular yang merugikan dalam percobaan terkontrol plasebo menghasilkan
penarikan dari penghambat COX-2 selektif rofecoxib di tahun 2004.3

Atas dasar sejumlah kecil acara, hasil percobaan lain menyarankan agar kardiovaskular bahaya
dapat diakibatkan oleh penggunaan yang disetujui oleh yang lebih tinggi dari dosis celecoxib.4

Kemudian, Food and Drug Administration (FDA) mengizinkan terus pemasaran celecoxib, satu-
satunya yang tersisa selective COX-2 inhibitor, namun diamanatkan sebuah percobaan keamanan
kardiovaskular. Di calon

Evaluasi acak dari Celecoxib Integrated Keselamatan versus Ibuprofen atau Naproxen (PRESISI)
percobaan, kami berusaha untuk menilai kardiovaskular, gastrointestinal, ginjal, dan hasil lainnya
dengan celecoxib dibandingkan dengan dua NSAID nonselektif.

Metode

Desain dan Pengawasan Trial

KETEPATAN adalah percobaan acak, multicenter, double-blind, noninferioritas yang melibatkan

pasien yang mengalami peningkatan risiko kardiovaskular dan memiliki rheumatoid arthritis atau
osteoartritis. Pengacakan itu bertingkat menurut yang utama diagnosis (osteoarthritis atau
rheumatoid arthritis), penggunaan aspirin, dan wilayah geografis.

Metode terperinci untuk uji coba telah dipublikasikan sebelumnya, 5 dan kedua protokol dan
rencana analisis statistik tersedia secara lengkap di teks artikel ini di NEJM.org. Di setiap pusat, baik
dewan peninjau institusional pusat (Schulman IRB) atau dewan peninjau institusional setempat
menyetujui persidangan, dan pasien yang diberikan informasi tertulis Sebuah multidisiplin komite
eksekutif mengawasi persidangan, dan komite pemantauan data dan keamanan independen
meniinjau data yang tidak terbaca untuk menilai keamanan.

Anggota komite terdaftar di Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org. Anggota komite eksekutif
setuju tidak menerima pembayaran keuangan dari siapapun pembuat NSAID selama masa uji coba.

Sponsor uji coba (Pfizer) berpartisipasi dalam perancangan dari persidangan dan dalam penulisan
protokol bekerja sama dengan komite eksekutif dan dalam konsultasi dengan FDA; sponsornya juga
dibantu dengan pendataan dan perawatannya database percobaan Sponsor beroperasi bersama
peran dengan Klinik Klinik Cleveland Pusat Penelitian Klinis (C5Research) dan beberapa organisasi
penelitian kontrak. Setelah kesimpulan dari persidangan, database itu dipindahkan ke C5Research
untuk analisis statistik. Penulis akademisi menulis manuskrip tersebut. Sponsor diizinkan untuk
meninjau dan berkomentar di manuskrip, tapi keputusan untuk menerbitkan dan isi akhir ditentukan
oleh penulis akademis, tanpa batasan kontrak hak untuk menerbitkan Semua penulis punya akses
untuk hasil akhir, menyetujui manuskrip tersebut, dan bertanggung jawab atas keakuratannya dan
kelengkapan dan untuk kepatuhan sidang dan laporan ini ke protokol.

Kriteria inklusi dan pengecualian

Kami mendaftarkan pasien yang berusia 18 tahun atau lebih tua dan siapa, seperti yang ditentukan
oleh pasien dan dokter, membutuhkan pengobatan sehari-hari dengan NSAID untuk nyeri artritis;
Pasien yang sakit radang sendi dikelola secara memadai dengan acetaminophen tidak memenuhi
syarat Kriteria inklusi kunci adalah penyakit kardiovaskular yang mapan atau meningkat risiko
perkembangan penyakit kardiovaskular (didefinisikan dalam Lampiran Tambahan). Kriteria inklusi
lainnya dan kriteria eksklusi disediakan dalam protokol dan publikasi sebelumnya.

Pengobatan

Pasien diberi secara acak, dengan rasio 1: 1: 1,untuk menerima celecoxib (100 mg dua kali sehari),
ibuprofen (600 mg tiga kali sehari), atau naproxen (375 mg dua kali sehari) dengan plasebo yang
sesuai. Selanjutnya Kunjungan, untuk pasien dengan rheumatoid arthritis, peneliti dapat
meningkatkan dosis celecoxib sampai 200 mg dua kali sehari, dosis ibuprofen sampai 800 mg tiga kali
sehari, atau dosis naproxen sampai 500 mg dua kali sehari untuk pengobatan gejala Untuk pasien
dengan osteoartritis, peningkatan dosis ibuprofen dan naproxen diizinkan; bagaimanapun, peraturan
pembatasan dosis membatasi eskalasi dosis untuk celecoxib pada pasien ini. Esomeprazol (20
sampai 40 mg) diberikan kepada semua pasien lambung perlindungan. Penyidik didorong untuk
menyediakannya manajemen pencegahan kardiovaskular sesuai dengan standar dan pedoman lokal.
Pasien yang memakai aspirin dosis rendah (≤325 mg setiap hari) diizinkan melanjutkan terapi ini.

Keputusan dan hasil Lainnya

Hasil komposit utama, dalam waktu-toevent analisis, adalah kejadian pertama a kejadian buruk yang
ditemui Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) kriteria (yaitu, kematian akibat kardiovaskular
penyebabnya, termasuk kematian hemoragik; infark miokard nonfatal; atau stroke nonfatal) .

Hasil komposit sekunder, sangat merugikan kejadian kardiovaskular, termasuk komponennya dari
hasil primer ditambah revaskularisasi koroner atau rawat inap untuk angina tidak stabil atau
serangan iskemik transien. Hasil sekunder juga termasuk gastrointestinal yang signifikan secara klinis
acara. Hasil tersier termasuk secara klinis kejadian ginjal yang signifikan, anemia defisiensi besi asal
gastrointestinal, dan rawat inap untuk gagal jantung atau hipertensi. (Definisi adalah diberikan
dalam Lampiran Tambahan). Meskipun demikian itu tidak dijelaskan dalam protokol, hasil komposit
dari gastrointestinal yang signifikan secara klinis kejadian atau anemia defisiensi besi pada asal
gastrointestinal ditetapkan sebagai kuncinya hasil keselamatan gastrointestinal sebelum persidangan
data tidak dibeberkan Sebuah komite independen spesialis multidisiplin di C5Research yang tidak
menyadari tugas perawatan yang ditinjau dan acara diadili. Penilaian dari intensitas sakit artritis
dengan penggunaan Skala Analog Visual untuk Nyeri (VAS) (kisaran skor dari 0 sampai 100 mm,
dengan nilai yang lebih tinggi menunjukkan rasa sakit yang lebih buruk) adalah hasil sekunder yang
tidak diadili; Perbedaan lebih besar dari 13,7 mm dipertimbangkan secara klinis bermakna.
Terjadinya kematian dari sebab apapun adalah tertier yang ditentukan sebelumnya hasil. Hasil
prespecified lain terdaftar dalam protokol dan rencana analisis statistik.

Analisis statistik

Naproxen ditunjuk sebagai komparator utama untuk penilaian noninferioritas dari celecoxib
Perbandingan noninferioritas celecoxib versus ibuprofen dan ibuprofen versus naproxen juga
prespecified. Noninferioritas dibutuhkan empat kriteria yang harus dipenuhi; di aslinya desain, rasio
bahaya yang tidak melebihi 1,12 adalah dibutuhkan, dengan batas atas satu sisi 97,5% interval
kepercayaan kurang dari 1,33 in baik populasi intention-to-treat maupun populasi perawatan.
Penilaian dari Populasi perawatan meliputi kejadian itu terjadi saat pasien sedang mengambil studi
obat dan selama 30 hari setelah penghentian. Persidangan diawali dengan event, yang
membutuhkan 762 acara berikan daya 90% untuk menentukan noninferioritas. Dengan asumsi
tingkat kejadian tahunan sebesar 2% dan tingkat penghentian pengobatan sebesar 40% ukuran
sampel yang dibutuhkan diperkirakan 20.000 pasien. Tingkat kejadian yang diamati adalah lebih
rendah, tingkat penghentian lebih tinggi, dan tingkat pendaftaran lebih lambat dari yang diantisipasi.
Pada rekomendasi pemantauan data dan keselamatan panitia dan setelah berkonsultasi dengan
FDA, protokol tersebut diubah untuk melakukan penelitian memberikan daya 80%, dan kepercayaan
97,5% di atas batas untuk noninferiority dalam on-treatment populasi dimodifikasi menjadi 1,40,
yang dibutuhkan 580 peristiwa dalam populasi niat untuk mengobati dan 420 kejadian pada populasi
on-treatment. Protokol tersebut mensyaratkan follow up minimum waktu 18 bulan, dengan
penyensoran data dari pasien bebas peristiwa setelah 30 bulan dalam niat-untuk-mengobati
populasi dan setelah 43 bulan di populasi perawatan. Model proportional-hazards Cox dengan
penyesuaiam untuk faktor stratifikasi digunakan untuk menghitung rasio bahaya dan interval
kepercayaan. Nilai P noninferioritas satu sisi kurang dari 0,025 dianggap menunjukkan signifikansi
statistik untuk titik akhir primer, tanpa penyesuaianuntuk beberapa perbandingan Nilai P
untukanalisis sekunder dalam populasi intention-to-treat dilaporkan untuk keperluan deskriptif;
sebuah Nilai P dua sisi kurang dari 0,05 dipertimbangkan untuk menunjukkan signifikansi statistik,
tanpa penyesuaian untuk beberapa perbandingan Untuk pertobatan analisis, nilai P untuk
noninferioritas dilaporkan untuk hasil APTC primer, namun Nilai P tidak dilaporkan untuk
perbandingan superioritas. Rincian tambahan mengenai analisis statistik disajikan dalam Lampiran
Tambahan.

Hasil

Populasi pasien

Kami menyaring 31.857 pasien; total 24.222 pasien menjalani pengacakan di 926 pusat di 13 negara
antara tanggal 23 Oktober 2006, dan 30 Juni 2014, dan 141 dikecualikan dari analisis (106 ditetapkan
untuk menipu terdaftar, dan 35 terdaftar lebih dari satu kali), pergi 24.081 peserta yang dapat
masuk analisisnya. Ada 8072 pasien yang ditugaskan ke kelompok celecoxib (rata-rata [± SD] dosis
harian, 209 ± 37 mg), 7969 ditugaskan ke kelompok naproxen (852 ± 103 mg), dan 8040 ditugaskan
ke ibuprofen kelompok (2045 ± 246 mg). Karakteristik dari pasien pada awal sama di antara
kelompok perlakuan (Tabel 1). Jangka waktu rata-rata pengobatan dan tindak lanjut, masing-masing
20,3 ± 16,0 dan 34,1 ± 13,4 bulan untuk semua pasien: 20,8 ± 16,0 dan 34,2 ± 13,4 bulan pada
celecoxib kelompok, 20,5 ± 15,9 dan 34,2 ± 13,3 bulan di kelompok naproxen, dan 19,6 ± 16,0 dan
33,8 ± 13,6 bulan di kelompok ibuprofen. Selama 10- tahun percobaan, 68,8% pasien berhenti
minum oba.t studi, dan 27,4% pasien dihentikan mengikuti; 2,5% pasien meninggal dunia, 8,3%
mengundurkan diri persetujuan tertulis, 7,4% diungkapkan secara tidak sengaja untuk melanjutkan
partisipasi, dan 7,2% hilang untuk ditindaklanjuti sebelum tindak lanjut terakhir mengunjungi.
Rincian tentang disposisi pasien, waktu untuk belajar-obat penghentian, dan waktu untuk
nonretention dalam persidangan diberikan dalam Angka S1, S2, dan S3 dalam Lampiran Tambahan.

Hasil APTC Primer

Dalam populasi intention-to-treat (Tabel 2 dan Gambar 1), hasil APTC primer terjadi di 188 pasien
pada kelompok celecoxib (2,3%), 201 pada kelompok naproxen (2,5%), dan 218 dikelompok
ibuprofen (2,7%). Rasio bahaya untuk ini Hasilnya pada kelompok celecoxib, dibandingkan dengan
kelompok naproxen, adalah 0,93 (kepercayaan 95% interval [CI], 0,76 sampai 1,13; P <0,001 untuk
noninferiority). Rasio bahaya celecoxib versus ibuprofen adalah 0,85 (95% CI, 0,70 sampai 1,04; P
<0,001 untuk noninferioritas), dan rasio bahaya untuk ibuprofen versus naproxen adalah 1,08 (95%
CI, 0,90 sampai 1,31; P = 0,02 untuk noninferioritas) (Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan).

Pada populasi on-treatment (Tabel 3 danGambar 1), hasil APTC primer terjadi di 134 pasien pada
kelompok celecoxib (1,7%), 144 pada kelompok naproxen (1,8%), dan 155 di kelompok ibuprofen
(1,9%). Rasio bahaya di kelompok celecoxib, dibandingkan dengan naproxen kelompok, 0,90 (95% CI,
0,71 sampai 1,15; P <0,001 untuk noninferiority); untuk celecoxib versus ibuprofen, Rasio bahaya
adalah 0,81 (95% CI, 0,65 sampai 1,02; P <0,001 untuk noninferioritas), dan untuk ibuprofen versus
naproxen, rasio bahaya adalah 1,12 (95% CI, 0,89 sampai 1,40; P = 0,025 untuk noninferioritas)

(Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Celecoxib, dibandingkan dengan naproxen atau ibuprofen,
bertemu dengan empat orang yang tidak diberi perlakuan istimewa persyaratan (P <0,001 untuk
noninferioritas di kedua perbandingan). Ibuprofen, jika dibandingkan Dengan naproxen, temui
kriteria noninferiority (P = 0,025).

Peristiwa Kardiovaskular Utama yang Merugikan dan hasil kematian

Hasil analisis intention-to-treat untuk hasil komposit dari kardiovaskular utama yang merugikan
kejadian dan untuk komponen Hasil dilaporkan pada Tabel 2 dan Gambar 1. Rasio bahaya untuk
celecoxib versus naproxen adalah 0,97 (95% CI, 0,83 sampai 1,12; P = 0,64), dan Rasio hazard untuk
celecoxib versus ibuprofen adalah 0,87 (95% CI, 0,75 sampai 1,01; P = 0,06). Dalam berpasangan
perbandingan komponen komponen primer

Hasilnya, perbedaan antara celecoxib dan naproxen dan antara celecoxib dan ibuprofen tidak
signifikan. Rasio bahaya kematian dari sebab apapun adalah 0,80 untuk celecoxib versus naproxen
(95% CI, 0,63 sampai 1,00; P = 0,052) (Tabel 2 dan Gambar 1). Tingkat infark miokard nonfatal lebih
tinggi pada kelompok ibuprofen dibandingpada kelompok naproxen (rasio hazard, 1,39; 95% CI, 1,01
sampai 1,91; P = 0,04) (Tabel S1 di Lampiran Supplementary)

Hasil Lainnya

Tingkat rawat inap untuk hipertensi adalah secara signifikan lebih rendah pada kelompok celecoxib
dibandingkan pada kelompok ibuprofen (rasio hazard, 0,60; 95% CI, 0,36-0,99; P = 0,04) namun tidak
signifikan lebih rendah pada kelompok celecoxib daripada di kelompok naproxen (Tabel 2). Hasil
analisis kualitas hidup dan kemanjuran untuk melegakan gejala arthritis dilaporkan pada Tabel S3 di
Lampiran Tambahan. Dalam penilaian rasa sakit dengan penggunaan skala VAS, signifikan tetapi
manfaat kecil ditemukan untuk naproxen relatif terhadap celecoxib atau ibuprofen; Perubahan skor
VAS itu dari baseline adalah -9,3 ± 0,26 mm untuk celecoxib, -9,5 ± 0,26 untuk ibuprofen, dan -10,2 ±
0,26 untuk naproksen (P <0,001 untuk naproxen versus celecoxib, P = 0,01 untuk naproxen versus
ibuprofen). Analisis komposit Hasil primer di antara sub kelompok yang ditunjukkan sebelumnya
menunjukkan tidak ada interaksi yang signifikan untuk perbandingan berpasangan, termasuk di
antara subkelompok yang ada didefinisikan dengan penggunaan aspirin pada awal (Gambar S5
diLampiran Tambahan). Penyidik-yang dilaporkanefek samping yang terjadi pada 3% atau lebih
pasien dalam kelompok perlakuan dilaporkan pada Tabel S4 di Lampiran Tambahan.

Diskusi

Uji coba PRECISION dirancang setelahnya penarikan rofecoxib selama 1 periode kontroversi ilmiah
dan publik yang cukup besar tentang keamanan Penghambat kardiovaskular selektif COX-2.
Pengetahuan sebelumnya keamanan relatif COX selektif atau Penghambat nonselektif terbatas,
karena NSAID diterima persetujuan awal atas dasar relatif kecil, studi jangka pendek yang biasanya
telah dirancang untuk menilai pereda nyeri dan keamanan umum. Perhatian klinis utamanya adalah
celecoxib mungkin terkait dengan kardiovaskular yang merugikan Efeknya mirip dengan yang terkait
dengan rofecoxib Uji coba PRECISION secara statistik kuat bukti bahwa risiko kardiovaskular terkait
dengan dosis sedang celecoxib tidak lebih besar dibandingkan dengan NSAID non selektif.
Dibandingkan dengan dua nonselektif yang banyak digunakan NSAID - naproxen dan ibuprofen –
celecoxib dikaitkan dengan kardiovaskular numerik lebih sedikit kejadian, yang berakibat pada
noninferioritas Nilai P kurang dari 0,001. Hasil uji coba dilakukan tidak mendukung kepercayaan
banyak menganjurkan itu naproxen, dibandingkan dengan pengobatan dengan NSAID lainnya,
berakibat pada kardiovaskular hasil yang lebih baik. Untuk menetapkan noninferiority, desain
percobaan diperlukan kriteria yang telah ditentukan sebelumnya dapat dipenuhi di kedua populasi
intention-to-treat dan on-treatment populasi. Kami memilih pendekatan ini karena Kedua analisis
alternatif ini saling melengkapi wawasan tentang keamanan obat. Tujuannya untuk mengobati
Analisis adalah satu-satunya analisis yang menjaga integritas pengacakan, namun cenderung
encerkan sinyal pengaman saat pasien tidak menempel untuk perawatan belajar. Analisis on-
treatment mempertimbangkan kejadian yang terjadi hanya saat pasien benar-benar mengambil obat
studi, yang bisa memperkuat sinyal keamanan Meski keduanya niat untuk mengobati dan analisis
on-treatment digunakan untuk menilai noninferioritas, superioritas Perbandingan dilakukan dengan
intentionto-treat populasi. Analisis on-treatmentdisertakan untuk menyediakan akuntansi yang
lengkaphasil, namun hasil dalam populasi ini mungkin telah dipengaruhi oleh perbedaan antar
kelompok dalam tingkat penghentian pengobatan; karena itu, hasil ini dilaporkan tanpa nilai P dan
harus dianggap sebagai penjelajahan (Tabel 3).

Kami juga menyertakan hasil yang lebih luas –Kejadian kardiovaskular utama yang merugikan -
sebagai sekunder hasil komposit untuk memberi kekuatan lebih besar mendeteksi perbedaan di
antara ketiga perlakuan. Sedikit kejadian kardiovaskular utama yang merugikan terjadi dalam
kelompok celecoxib daripada di ibuprofen kelompok, namun perbedaannya tidak mencapai
signifikansi pada populasi intention-to-treat (P = 0,06). Tingkat kematian akibat sebab apapun lebih
rendah kelompok celecoxib daripada di kelompok naproxen, Meski perbedaannya tidak mencapai
signifikansi (P = 0,052). Kami mendesak hati untuk menafsirkan ini Temuan, karena major mayor
kardiovaskular Peristiwa merupakan hasil sekunder dan kematian apapun penyebab hasil tersier,
dan hasil ini tidak disesuaikan dengan multiplikitas titik akhir; Selain itu, major major cardiovascular
Peristiwa mencakup komponen yang lebih subjektif dari pada apakah hasil APTC. Meski tujuan
utama sidang adalah untuk menilai hasil kardiovaskular, kita juga diutarakan hasil gastrointestinal
dan ginjal untuk memberikan evaluasi keamanan yang komprehensif. Untuk membandingkan ketiga
obat tersebut, kami membangun dua komponen gabungan dua hasil yang diputuskan -
gastrointestinal secara signifikan kejadian dan anemia defisiensi besi pada gastrointestinal asal.
Untuk hasil ini, secara signifikan lebih sedikit Peristiwa terjadi pada kelompok celecoxib
dibandingkan dengan baik di kelompok naproxen atau kelompok ibuprofen.

Temuan ini diharapkan berdasarkan Keunggulan gastrointestinal teoritis selektif Penghambatan

COX-2. Perbedaan ditemukan Meskipun esomeprazol, penghambat pompa proton, disediakan untuk
semua pasien, meskipun kita melakukannya tidak memiliki informasi tentang kepatuhan terhadap
terapi ini. Tingkat kejadian buruk ginjal dan rawat inap untuk hipertensi juga signifikan lebih rendah
pada kelompok celecoxib daripada di ibuprofen kelompok, meski tidak berbeda nyata antara
kelompok celecoxib dan kelompok naproxen Pola yang kami temukan untuk penyidik-dilaporkan

Efek sampingnya serupa dengan itu untuk acara yang diadili secara terpusat, dengan yang lebih
tinggi
melaporkan kejadian peningkatan kadar kreatinin di kelompok ibuprofen daripada di celecoxib
kelompok dan kejadian hipertensi yang lebih tinggi di Indonesia baik kelompok naproxen dan
kelompok ibuprofen, dibandingkan dengan kelompok celecoxib (Tabel S4 di Lampiran Tambahan).
Meski naproxentreated pasien mengalami sedikit penurunan kesakitan, seperti dinilai dengan
penggunaan skor VAS, daripada pasien yang diobati dengan celecoxib atau ibuprofen,perbedaannya
lebih kecil dari perbedaan 13,7 mm itu dianggap secara klinis berarti.

Uji coba PRECISION memiliki keterbatasan. Ketaatan dan retensi lebih rendah daripada kebanyakan
percobaan yang menilai hasil kardiovaskular, yang mencerminkan tantangan pengobatan jangka
panjang sebuah kondisi menyakitkan pada pasien yang sering mengalami frustrasi dengan gejala
yang tak henti-hentinya dan beralih terapi atau meninggalkan persidangan. Tingkat rendahnya
ketaatan dan retensi juga telah ditemukan dalam studi nyeri sebelumnya

Meski kesamaan dalam hasil untuk niat-untuk-mengobati dan populasi perawatan menunjukkan
bahwa rendahnya kepatuhan tidak mungkin mempengaruhi kesimpulan utama, tingginya tingkat
nonretensi membuat interpretasi temuan menantang.

Meskipun tingkat nonretensi serupa untuk ketiga perawatan tersebut, kemungkinan informatif
menyensor (yaitu, bias yang diciptakan ketika peserta drop out dari sebuah studi karena faktor yang
terkait dengan penelitian itu sendiri) tidak dapat dikesampingkan. Sejumlah besar perbandingan
tanpa penyesuaian untuk multiplisitas meningkat kemungkinan temuan positif palsu.

Dosis celecoxib dibatasi oleh peraturan pembatasan 200 mg setiap hari untuk kebanyakan pasien,
yang mungkin telah memberikan keuntungan keamanan potensial untuk celecoxib, meski rata-rata
dosisnya untuk kedua NSAID nonselektif juga submaximal.

Tiga uji coba sebelumnya dinilai lebih tinggi dosis celecoxib (400 sampai 800 mg per hari), 4,10,11
salah satunya menunjukkan risiko yang jauh lebih tinggi kejadian kardiovaskular yang berhubungan
dengan dosis 800 mg yang tidak disetujui dibandingkan dengan plasebo persidangan hanya
mencakup sejumlah kecil acara. Hasil kami memberikan kepastian keamanan dosis moderat
celecoxib tapi bukan keamanan dosis tinggi celecoxib. Meskipun ibuprofen dan naproxen telah
dilaporkan berpotensi mengganggu antiplatelet efek aspirin, 12 kami tidak menemukan interaksi
statistik untuk penggunaan aspirin (Gambar S4 di Supplementary Lampiran). Namun, persidangan
tersebut tidak secara khusus dirancang untuk menilai efek aspirin pada keamanan relatif NSAID.
Meski pendaftaran dikelompokkan menurut penggunaan aspirin

Pastikan penggunaan aspirin yang sama di antara keduanya kelompok perlakuan, pasien tidak secara
acak ditugaskan untuk menerima atau tidak menerima aspirin.

Hasil saat ini mencerminkan keamanan relatif hanya tiga obat ini dan tidak bisa memberi wawasan
tentang dampak lebih dari dua lusin NSAID yang dipasarkan lainnya, terutama karena masing obat
ini mungkin memiliki keunikan profil keamanan Tidak ada kesimpulan yang mungkin dilakukan efek
NSAID dibandingkan dengan plasebo atau mengenai keamanan yang terputus-putus pengobatan
dengan preparat over-the-counter dosis rendah.

Untuk alasan etis, perbandingan plasebo Kelompok itu tidak layak, karena kami mensyaratkan
semua pasien dan dokter untuk mendokumentasikan peserta setidaknya telah meminta pengobatan
NSAID 6 bulan untuk gejala yang cukup lega. Asetaminofen tidak dipilih sebagai pembanding karena
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa obat ini tidak efektifuntuk pengobatan pasien dengan
NSAIDdependent arthritis.
Singkatnya, uji coba PRECISION menunjukkan noninferiority dosis moderat celecoxib, sebagai
banding dengan naproxen atau ibuprofen, dengan memperhatikan ke hasil kardiovaskular APTC
primer. Pengobatan Celecoxib juga berakibat pada penurunan tingkat kejadian gastrointestinal
daripada juga obat pembanding dan tingkat renal yang lebih rendah efek samping daripada
ibuprofen.