ENFERMEDAD DE HODGKIN.

ACTUALIZACIÓN
Dr. Horacio Oliva

 INTRODUCCIÓN

Definición de la enfermedad de Hodgkin. Incidencia de la E. Hodgkin

Perfil ultraestructural de la célula de Sternberg Tipos de células de Sternberg

 ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO Y CITOGENETICO

Significado de la reactividad de la CRS con p53 Estudios citogenéticos en la CRS

Significado de la proteína del retinoblastoma en la EH

 TIPOS Y SUBTIPOS DE LA EH

EH interfolicular Predominio linfocítico nodular

EH rica en linfocitos EH celularidad mixta
EH esclerosis nodular EH Deplección linfocítica

 Tipo I  Tipo reticular

 Tipo II, variante sincitial  Tipo fibrosis difusa
 Forma xantogranulomatosa  Tipo fibroblástico
 Forma obliterante  EHDL y linfoma Ki1

 BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

Definición de la enfermedad de Hodgkin.

Linfoma primario de los ganglios linfáticos compuesto de células de Sternberg-

Reed y variantes (células de Hodgkin) (Figuras 1 y 2) en un medio ambiente
inflamatorio, que se disemina por contiguidad.
Figura 1. Célula de Sternberg del caso nº2 (King) original de Tomás Hodgkin. Tomada de
una
preparación del Dr. Oliva..

Figura 2. Célula de Sternberg multinucleada típica, característica pero no patognomónica y

célula
mononucleada activada llamada célula de Hodgkin

Incidencia de la E. Hodgkin

La EH representa entre el 23 y el 30 % de todos los linfomas que afectan al

hombre a diferencia de los linfomas no hodgkinianios que representan entre el 77
y el 70% de éstos (Figura 3).

INCIDENCIA DE LOS DISTINTOS TIPOS DE LINFOMAS

Registro Kiel Fund. Jiménez Díaz

1983 83-89 91

Enfermedad de Hodgkin 23% 30.3% 26%

Linfomas No-Hodgkin 77% 69.7% 72%

Linfomas B 84.5% 79.8%

Linfomas T 15.5% 20.2%

Sarcomas de histiocitos: 0.2% de los LNH (?) Otros 2%

Figura 3. Estadística de los linfomas Hodgkin y no-Hodgkin en Kiel (Dr. Lennert) y en la

Fundación Jiménez Díaz. Estudio inmunohistoquímico de 265 casos de enfermedad y su
porcentaje de positividad en los distintos tipos histológicos con los anticuerpos expresados
en la tabla. Estos resultados contrastan con los esquemas simplistas que intentan separar los
tipos por su distinta reactividad.

Perfil ultraestructural de la célula de Sternberg:

 Núcleos grandes, lobulados. Nucléolos prominentes, centralizados.

Cuerpos intranucleares; mitocondrias intranucleares.
 Poliribosomas abundantes, mitocondrias en proporción variable,
gránulos de apariencia lisosómica.
Tipos de células de Sternberg

(generalmente están relacionadas con un determinado tipo histológico de la

enfermedad de Hodgkin):

 Célula L&H: también denominada célula en palomita de maíz.

 Célula lacunar: núcleo multilobulado, núcleos relativamente
pequeños, citoplasma abundante y anfófilo, retracción lacunar tras
fijación en formol.
 Célula pleomórfica: núcleo muy pleomórfico, de gran tamaño,
hipercromático.
 Célula de Hodgkin: mononucleada, nucléolo grande, acidófilo.

ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO Y CITOGENÉTICO

El estudio inmunohistoquímico de 265 casos de enfermedad y su porcentaje de

positividad en los distintos tipos histológicos se refleja en la figura 3. Estos
resultados contrastan con los esquemas más simplistas que intentan separar los
tipos por su distinta reactividad. De todas formas, en general, en la EH no
predominio linfocítico, el CD15 y el CD30 es positivo y el CD45 es negativo
(Figuras 4, 5 y 6); el CD20 puede ser positivo en las células tumorales.

INMUNOHISTOQUÍMICA EN LA E. DE HODGKIN (Datos Porcentuales)

CD3 CD43 CD45RO L26 MB1 EMA CD15 CD30 GpP

TOTAL 10.1 5.8 3.3 15.2 4 10.2 79.2 80.2 39.4

E.N. 11.6 4.5 3.4 7.43 0 8.2 86.8 93.6 45.5

C.M. 7.3 4.1 2.7 11.6 11.1 11.7 76.7 100 32.2

P.L. 0 6.2* 0 80.3** 0 16.8 31.2 71.4 35.7

D.L. 0 0 0 n.s. N.D. 0 68.6 N.D. N.D.

NO TIP. 0 0 0 0 n.s. 0 80 100 42.8

 * Caso de tipo difuso L26 - (EH-CM?).

** Los casos negativos son difusos y CD15 -.

Figura 4. Célula de Sternberg positiva membrana y Golgi, con el CD30 (Ki1).

Figura 5. CSR positiva con el CD15 (LeuM1).

Figura 6. CSR positiva con el CD3.

SIGNIFICADO DE LA REACTIVIDAD DE LA CRS CON P53

Es una fosfoproteína nuclear de 53 kd; los genes que la codifican se encuentran

en el brazo corto del cromosoma 17; posee función anti-oncogén o gen supresor.
Se comporta como un gen recesivo, y de forma patológica puede acumularse p53
mutada, interviene en la progresión tumoral y generalmente confiere un
pronóstico desfavorable. En la enfermedad de Hodgkin se demuestra IHQ en al
menos un 89,5% (T. Álvaro et al., Med Clin 1996; 106:398).

ESTUDIOS CITOGENÉTICOS EN LA CRS

No existen alteraciones constantes. Los puntos de rotura más común son: 11q23,
14q32, 6p11-21 y 8q22-24, cerca de protooncogenes o genes clave para los
puntos de rotura en otras patologías hematopoyéticas (Cabanillas et al, Blood
1988; 71:1615). 12p11-13, 13p11-13, 3q68-28, 6q15-16, 7q31-35 (Tilly et al,
Blood 1991; 77:1298).

SIGNIFICADO DE LA PROTEÍNA DEL RETINOBLASTOMA EN LA

EH
Estudios sobre EH esclerosis nodular y celularidad mixta demuestran un grupo
con pérdida total o parcial de expresión de la proteína Rb, que podría indicar
alteraciones genéticas o regulación alterada del gen Rb, y otro grupo con una
proporción anómala Rb/Ki67 en el que se plantea si existe un exceso de proteína
Rb a otra proteína celular o viral (p53, MDM2) (Sánchez Beato et al., Br. J
Cancer 1996; 74: 1056). La pérdida de expresión de la proteína del
retinoblastoma al igual que un índice proliferativo alto (Figura 7) implicaría un
pronóstico adverso en la enfermedad de Hodgkin (Morente et al. Blood 1997;
90:2429-2436).

Figura 7. CSR positivas con el marcador proliferativo Ki67

TIPOS Y SUBTIPOS DE LA EH

 EH interfolicular
 Predominio linfocítico nodular (paragranuloma nodular
difuso)  Linfoma nodular de células B.
 EH folicular
 EH rica en linfocitos
 EH esclerosis nodular
o Tipo I
 o Tipo II, variante sincitial
o Forma xantogranulomatosa
o Forma obliterante
 EH celularidad mixta
 Deplección linfocítica  linfoma anaplásico de células grandes
o Tipo reticular
o Tipo fibrosis difusa
o Tipo fibroblástico

ENFERMEDAD DE HODGKIN
AÑO CASOS PLN PLD EN ENFC CM DL
1974 429 11 68 167 8 123 46
% 2.56 15.85 38.93 1.86 (de las EN) 28.67 10.73

1992 63 2 15 26 15 5

% 3.17 23.81 41.27 23.81 7.94

1996 233 8 7 124 77 3

% 3.43 3 53.22 33.05 0.86

Figura 8. Proporción de los distintos tipos histológicos según tres trabajos de Oliva y col.
en los años 1974, 1992 y 1996.

EH INTERFOLICULAR

Es un tipo histológico o una posible forma de comienzo de la CM y la

EN (Figura 9): En un estudio de Doggett et al. De 7 enfermos, 1 muere a los 4
años de EH activa; 4 no tienen enfermedad 3, 6, 7 y 18 años más tarde y 2
desconocidos. (Doggett el al Am J Surg Pathol 1983; 7: 145).
Figura 9. Enfermedad de Hodgkin interfolicular.

EH PREDOMINIO LINFOCÍTICO NODULAR

Características clínicas

 Distribución de edad unimodal alrededor de los 40 años (bimodal en los

restantes tipos).
 Origen uniganglionar (los demás en grupos ganglionares).
 Evolución indolente, pero con un número relativamente alto de recaídas
que responden bien al tratamiento.
 Cierto número evoluciona a linfoma no-Hodgkin B.

Características histológicas

Células L&H típicas (HE) (Figura 10, 11, 12, 13, 14 y 15).
Figura 10. Panorámicas para contrastar una EHPLN y un linfoma no-Hodgkin nodular.

Figura 11. EHPLN. En las dos, parte de dos nódulos con células LH con HE y
CD20 (L26).
Figura 12. Células L&H típicas (HE)

Figura 13. Células L&H con CD20.

Figura 14. Células L&H reactivas con EMA.

Figura 15. Células L&H negativas con bcl-2.

Características de los Centros Germinales Progresivamente Transformados

Lesiones precursoras de la EH paragranuloma nodular:

 Folículos hiperplásicos con deplección progresiva de células germinales.

 Sustitución por una infiltración de linfocitos pequeños.
 Claustros de células epitelioides tanto dentro como rodeando los folículos.

Diagnóstico diferencial entre EHPL y linfoma de células B rico en

histiocitos (Figura 16).

HECHOS LINFOMA DE CÉLULAS B RICO EN HISTIOCITOS ENFERMEDAD DE

MORFOLÓGICOS HODGKIN PREDOMINIO LINFOCíTICO

Arquitectura del ganglio Nódulos tumorales delimitados Nódulos tumorales

linfático vagamente grandes/pequeños Vagamente grandes
y/o áreas difusas. y/o Áreas difusas

Folículos residuales B hipo/hiperplásicos. Folículos residuales con hechos de CGPT.

Histiocitosis sinusal Ocasional. Senos incospicuos.

Puede haber infiltración de la grasa periganglionar No hay ninguno de los dos tipos de infiltración.
y de los linfáticos.

Delable y col. Am. J. Surg. Pathol. 1992; 16: 37-48.

Figura 16. Diagnostico Diferencial entre EHPL y linfoma de células B rico en histiocitos.

ENFERMEDAD DE HODGKIN FOLICULAR

(un nuevo tipo histológico):

 Folículos con manto y centros claros atróficos, generalmente excéntricos.

 CRS en el manto y no en los centros claros, CD30+, CD15+ y CD20 +.
 No hay esclerosis.
 Diagnóstico diferencial: EH PLN y fase celular de la esclerosis nodular.
 ¿Enfermedad de Hogkin del manto folicular?
 (M. Ashton-Key y col, Am J Surg Pathol 1995, 19:1294-1299).

EH RICA EN LINFOCITOS

Hallazgos en dos de nuestros casos personales.

2/233: Negativos: CD3, CD43, CD45, CD26, MB2, EMA.

Positivos: CD30, CD15.

(FISS 93/0016-01)

EH, ESCLEROSIS NODULAR

Fase celular, Características

 Estadio inicial.
 Ausencia o mínima esclerosis.
 Presencia de CRS y de células lacunares en áreas interfoliculares (Figura
9).
 Se conserva el resto de la estructura ganglionar, incluidos los folículos.
 En ocasiones esta fase puede tener un aspecto nodular que puede
representar una etapa sucesiva: variante nodular de la fase celular, también
localizada en áreas interfoliculares.

Supervivencia media de los subtipos I y II a los 10 años

 77% y 52% respectivamente.

 72% y 47% en el grupo británico (McLennan et al Cancer 1989; 64:1686).
 83% y 58% Bennet, Gartner
 No hay diferencias (d'Amore et al, Arch Pathol 1992;116:856).

Subtipo xantogranulomatoso

Un subtipo de la esclerosis nodular con:

 Microabscesos, focos necróticos con leucocitos polimorfonucleares

eosinófilos y neutrófilos.
 Cuadro reactivo periférico a los focos necróticos de naturaleza
xantomatosa o xantogranulomatosa.

EH DEPLECIÓN LINFOCÍTICA

Características

 Personas mayores con enfermedad avanzada.

 En enfermos tratados por CM o EN.
  Fase agresiva.
 Síntomas constitucionales.
 Pancitopenia, hepato-esplenomegalia.

EHDL Y LINFOMA Ki1

Traslocación 2:5

 Positiva 70-80% casos (Orcheschek et al., Blood 1995; 86:4383).

 3/72 (2EN,1CM) (Yee et al, Blood 1996;87:1081).

EH Fibroblástica

¿Un subtipo no clasificable? (Figura 17).

 Imagen similar a Histiocitoma Fibroso Maligno.

 Abundantes áreas fibroblásticas, > 80% se considera grado II.
 No hay depósito de colágeno grueso.
 CRS escasas y difíciles de identificar.
 CRS CD30+, CD15+ y EMA -.
Figura 17. Panorámica de EH fibroblástica.