Universidad san Antonio abad del

cusco
Facultad de ciencias
Escuela profesional biología

Área: BIOLOGÍA CELULAR

Docente: JORGE ACURIO SAAVEDRA
Tema: DIVISION CELULAR
INTEGRANTES
 Abarca Ruth Elia
 Achahuanco Sallo Emma
 Ayma Tturuco Rosenia Libertad
 Emily Francesca Fernández Lizárraga
 Meza Quispe Karina
 Mamani Tairo Miriam Kelly
Semestre 2017-ii
 ÍNDICE
1. Introducción
2. Estimulas externos
3. Activación de la división celular
4. Puntos de represión
5. Frenos a la división celular
6. Proteína p53
7. Muerte celular
 INTRODUCCION

Ciclo celular

Las células de los distintos organismos pasan durante su vida por distintos períodos, cada
uno de ellos característico y claramente diferenciado. Cada tipo celular cumple con sus
funciones específicas durante la mayor parte de su vida, creciendo gracias a la asimilación de
materiales provenientes de su ambiente y con ellos sintetiza nuevas moléculas por medio de
complejos procesos regulados por su material genético. Cuando una célula aumenta hasta
llegar a un determinado tamaño, su eficiencia metabólica se torna crítica, entonces se divide.
En los organismos pluricelulares, se produce un crecimiento a partir de una célula (huevo o
cigoto) como así también se aumenta la masa tisular y se reparan los tejidos lesionados o
desgastados, por aumento del número de células.

Las nuevas células originadas en esta división poseen una estructura y función similares a las
células progenitoras, o bien derivadas de ellas.

En parte son similares porque cada célula nueva, recibe aproximadamente la mitad de
organoides y citoplasma de la célula madre, pero en términos de capacidades estructurales y
funcionales lo importante es que cada célula hija, reciba una réplica exacta del material
genético de la célula madre.

Durante la vida celular, las células pasan por un ciclo regular de crecimiento y división. A
esta secuencia de fases se la denomina ciclo celular y en general consta de un período donde
ocurre un importante crecimiento y aumento de la cantidad de organoides (interfase) y un
período de división celular (mitosis o meiosis).

La interfase involucra períodos donde la célula realiza los procesos vitales propios de su
función. Durante ella, se producen también fenómenos a nivel nuclear imprescindibles para
la división posterior. Cronológicamente podemos dividir la interfase en tres etapas G1, S y
G2.
Es necesario señalar que existen excepciones a este ciclo, ya que no en todas las células los
períodos tienen la misma duración. Incluso si consideramos una población celular
homogénea (células del mismo tipo), existen variaciones particulares. Siempre que se habla
de tiempos determinados, se hace considerando los promedios de cada tipo celular.

También existen células que dejan de dividirse por largos períodos o bien permanentemente.
Por ejemplo, las neuronas permanecen luego de la maduración del tejido nervioso en una
etapa especial denominada G0, donde las células entrarían como alternativa a G1. En la
actualidad es frecuente referirse a este tipo de células como "no cíclicas" o detenidas en G1,
ya que no es seguro que las células que no se dividen pasen por un solo estadío.

ETAPAS Y CARACTERÍSTICAS

Las características más relevantes de cada una de las mismas son:

Etapa G1: Esta etapa que sucede a la división celular es la más variable en duración. Las
células hijas recientemente originadas presentan una gran actividad metabólica
produciéndose un aumento acelerado del tamaño celular. Los organoides de la célula
precursora han sido repartidos de manera más o menos equitativa entre las células hijas,
deben entonces aumentar de tamaño y también en número para mantener las características
de su tipo celular. Se sintetizan así ribosomas y microtúbulos a partir de las proteínas y otras
moléculas que la conforman. Los organoides del sistema de endomembranas, aumentan
considerablemente de tamaño, ya que ambas células hijas han recibido parte de estos
organoides. Sin embargo, pueden ser sintetizados de nuevo en caso de no existir precursores.
Esto no ocurre con mitocondrias y cloroplastos que se originan por división de estas
estructuras preexistentes. Todos los procesos de síntesis de nuevos organoides o aumento de
tamaño de los existentes, son regulados mediante activación de complejos enzimáticos en un
momento determinado.

En este período se observa, a su vez, una gran síntesis de ARNm como así también ARNt y
ARNr. Estos ácidos serán utilizados para la síntesis de proteínas estructurales, para la
construcción y o aumento de los organoides, como así también la producción de enzimas
necesarias para dicha síntesis. Cabe destacar que durante este período también se sintetizan
las enzimas que serán utilizadas en la etapa siguiente, es decir en la duplicación del ADN,
como así también moléculas precursoras de los ácidos nucleicos. Cuando las células dejan de
crecer (si se agotan los nutrientes o por inhibición por contacto) lo hacen en G1. Esto implica
que también se sintetizan las sustancias que estimulan o inhiben distintas fases del ciclo
celular.

Etapa S: el período S o de síntesis de ADN tiene como característica fundamental la síntesis

de nuevo material genético, para que las células hijas tengan la misma dotación. Sin embargo
persisten los altos índices de síntesis de ARN para obtener enzimas requeridas en la síntesis
de histonas que formarán parte de la macro estructura del ADN y tubulinas relacionadas con
el proceso de división celular.

Etapa G2: En esta fase, ya con el ADN duplicado, la célula ensambla las estructuras
necesarias para la separación de las células hijas durante la división celular y la citocinesis
(separación del citoplasma).

Etapa M: Durante M, la envoltura nuclear se desintegra, la cromatina se condensa en forma

creciente hasta ser visible los cromosomas al microscopio óptico. Estos cromosomas
formados cada uno por dos cromátidas (cromosomas duplicados) pasaran por cada una de las
fases de la división celular (mitosis o meiosis) para concluir con la formación de las células
hijas, cada una con una única copia de su ADN (cromosomas sin replicar) , que marcan el
inicio de un nuevo ciclo.
INTRODUCION

La evolución ha provisto a las células de todos los organismos vivos de mecanismos de “señalamiento” que les
permiten percibir estímulos ambientales y responder adecuadamente a ellos. El éxito de estos mecanismos asegura que
el organismo sobreviva a sus cambiantes circunstancias ambientales. Además, en los organismos multicelulares estos
mecanismos forman redes de comunicación más complejas, que garantizan que cada célula funcione y responda a una
diversidad aún mayor de estímulos y que lo haga coordinadamente con las otras células del organismo. Es gracias a
esta comunicación entre células que el organismo mantiene una funcionalidad como entidad unitaria, no obstante estar
constituido por millones de células de muy diverso linaje. De esta red de comunicación dependen funciones tan
importantes como el desarrollo embrionario, la proliferación y diferenciación celular, las respuestas al estrés, la
percepción sensorial, el movimiento, la respuesta inmune, la regulación metabólica, etcétera. Aun en situaciones tan
diversas como la degradación del glucógeno en músculo o la comunicación entre célula y célula en el cerebro, los
mecanismos de señalamiento pueden resumirse en unos cuantos puntos fundamentales: una célula genera un mensaje,
o señal, el cual es recibido por la célula blanco apropiada, la cual puede ser una vecina cercana o lejana, o incluso ella
misma, y el mensaje es interpretado como una instrucción para modificar algún aspecto funcional de la célula blanco.
El alto grado de especificidad que deben poseer los mecanismos de señalamiento queda ilustrado cuando se considera
que hay algunas señales cuya instrucción es la apoptosis, también llamada “muerte celular programada”, un proceso
fisiológico fundamental en la embriogénesis y la respuesta inmune. Las señales y las respuestas mediadoras de la
comunicación entre células pueden ser de naturaleza química, eléctrica y químico-eléctrica.

Las señales puramente químicas deben difundirse, o aun viajar por el torrente sanguíneo, hasta encontrar su célula
blanco. Esto ocasiona que, en general, las respuestas a las señales químicas sean lentas y de mayor duración que las
evocadas por señales eléctricas o químico-eléctricas. El estudio de este último tipo de señales, empleadas
mayoritariamente por células excitables nerviosas y musculares, se enmarca dentro de la electrofisiología, y no se
discutirán en este capítulo. Aunque nos enfocaremos en los mecanismos mediados por señales químicas, es pertinente
señalar que esta división es artificial y sólo tiene fines didácticos. Un evento eléctrico, como la despolarización de una
neurona, frecuentemente también genera respuestas químicas en la célula blanco, las cuales afectan a largo plazo su
función. Lo que llamamos memoria es el resultado de este tipo de modificación funcional de circuitos neuronales
específicos.

Las áreas de investigación comprendidas en el campo de la transducción de señales químicas incluyen: el estudio de la
síntesis y liberación de las moléculas mensajeras (denominadas genéricamente ligandos); su transporte hasta las
células blanco; su detección por receptores específicos en las células blanco; la generación por parte del complejo
receptor-ligando de una segunda señal, ahora exclusivamente intracelular (la “transducción” propiamente dicha); cómo
estos segundos mensajeros afectan respuestas bioquímicas inmediatas en el metabolismo celular y cómo ajustan la
expresión genética de la célula blanco para mantener respuestas de largo plazo; y finalmente los mecanismos de
disipación de la señal.

MENSAJEROS QUÍMICOS

Inclusive los microorganismos unicelulares secretan moléculas mensajeras que coordinan muchas funciones; por
ejemplo, la agregación de células para intercambio sexual, o la diferenciación que ocurre en ciertas circunstancias
ambientales. Cuando estas moléculas alteran la expresión genética o la conducta de otros organismos de la misma
especie, reciben el nombre de feromonas. En animales y plantas los mensajeros químicos funcionan también en el
interior del organismo en donde tienen papeles centrales en el control de la fisiología del organismo. Los mensajeros
químicos son moléculas con características químicas muy diversas: hay péptidos, proteínas, complejos proteicos,
moléculas pequeñas derivadas de aminoácidos, compuestos lipídicos derivados del ácido araquidónico y compuestos
esteroideos derivados del colesterol. Según sus propiedades de solubilidad y la localización de sus receptores, las
moléculas mensajeras se clasifican en:

a) Moléculas lipofílicas; son aquellas capaces de difundirse a través de la membrana plasmática e interaccionar con
receptores del citosol o del núcleo; por ejemplo, las hormonas esteroideas, la tiroxina y los derivados del ácido
retinoico. Después de atravesar la membrana plasmática, estas hormonas interactúan con receptores intracelulares,
formando complejos capaces de incrementar o disminuir la transcripción de genes específicos; estos complejos
también contribuyen a la estabilidad de ciertos RNA mensajeros. Generalizando, estos compuestos ejercen su efecto
por horas o días y contribuyen al crecimiento y diferenciación de tejidos específicos.

b) Moléculas hidrofílicas; son aquellas que no pueden difundirse a través de la membrana plasmática e interaccionan
con receptores localizados en la superficie celular; por ejemplo, péptidos como la insulina, o proteínas como la
hormona del crecimiento y pequeñas moléculas cargadas como la acetilcolina y otras derivadas de algunos
aminoácidos como la epinefrina, la histamina, la serotonina y la dopamina, algunas de las cuales funcionan como
hormonas o como neurotransmisores. Muchas de estas moléculas modifican la actividad de una o más enzimas ya
presentes en la célula. En estos casos, el efecto de la molécula ligada a la superficie celular es casi inmediato, pero
persiste sólo por un periodo pequeño; sin embargo, el efecto de algunos factores tróficos se puede extender por varios
días, pues también pueden regular los patrones de expresión genética de la célula blanco.

c) Moléculas lipofílicas con receptores de superficie; los ejemplos principales de este grupo son las prostaglandinas,
moléculas derivadas del ácido araquidónico, de las cuales hay por lo menos 16 tipos distintos. Varias prostaglandinas
actúan como mediadores locales. Ciertos miembros de este grupo provocan la agregación plaquetaria y desempeñan un
papel importante en el fenómeno de la coagulación, por lo que intervienen en el curso de enfermedades vasculares y
reparación de heridas. Según la distancia que hay entre la célula productora y la célula blanco sobre la que actúan, las
moléculas señaladoras también se clasifican en: Moléculas de señalización endocrina; son aquellas que actúan sobre
células blanco distantes del sitio u órgano de síntesis (figura 7-1). A este grupo pertenecen las hormonas como la de
crecimiento, la insulina, la progesterona, la tiroxina, etc. En los animales, las hormonas son llevadas a través del
torrente sanguíneo de su sitio de síntesis hasta las células blanco y la distancia en la que esta comunicación ocurre
varía desde unos cuantos micrómetros hasta varios metros. Las moléculas de secreción o señalización paracrina son
aquellas moléculas liberadas por una célula y que afectan sólo a las células que se encuentran en la proximidad
inmediata. La neurotransmisión sináptica, esto es, la transmisión de un impulso eléctrico de una célula nerviosa a otra
o de una célula nerviosa a una célula muscular por medio de efectores químicos entre sinapsis, son ejemplos de
señalización paracrina mediada por neurotransmisores y neurohormonas. Igualmente, es paracrina la comunicación por
factores de crecimiento celular, producidos por células en órganos o tejidos como el hígado o la piel, y que actúan
sobre otras estirpes celulares vecinas. La distancia en la que ocurre esta comunicación se encuentra en el rango de los
micrómetros. La de las moléculas de secreción involucradas en señalización de autocomunicación celular o autocrina,
es la situación en que las células responden a moléculas que ellas mismas producen. Varios factores tróficos actúan de
esta manera y muchos cultivos celulares secretan los factores que estimulan su propio crecimiento y proliferación. Hay
tumores que producen grandes cantidades de factores de crecimiento, lo que conduce a la aparición de las masas
tumorales. De manera similar a la señalización paracrina, la distancia en la que ocurre esta comunicación se encuentra
en el rango de los micrómetros. Las moléculas de secreción yuxtacrina son proteínas ancladas en la superficie de la
membrana plasmática de una célula que pueden interaccionar directamente con los receptores en la superficie de la
célula adyacente. Los efectos proliferativos del precursor membranal del TGF-α (transforming growth factor-α) son un
ejemplo de comunicación yuxtacrina. Algunos compuestos pueden funcionar en varias de estas modalidades de
comunicación, como es el caso de la epinefrina que actúa como un neurotransmisor (señalización paracrina), tanto
como hormona sistémica (señalización endocrina), o el TGF-α, que también puede liberarse de su precursor
membranal y actuar paracrinamente. La diferencia crucial en estos tipos de señalamiento está en la velocidad y
selectividad con que los mensajeros encuentran a sus células blanco.
RECEPTORES

Desde hace casi un siglo, los científicos postularon que la detección de las señales extracelulares debería involucrar
receptores, estructuras que reconocen al mensajero extracelular y que transducen el mensaje al ambiente intracelular.
La detección y la cuantificación de estos receptores ha sido posible desde la década de 1960 con el desarrollo de
técnicas de detección muy sensibles que emplean ligandos radiactivos y la implementación de otras técnicas poderosas
como la cromatografía de afinidad y las técnicas de biología molecular. Hoy en día sabemos que la respuesta celular a
una molécula mensajera, designada en forma general como ligando (hormona, citosina, factor trófico o
neurotransmisor), depende de su enlace o interacción con un receptor específico para ese ligando. Generalmente, el
receptor es una proteína que puede estar localizada en la superficie de la célula blanco, el citosol o su núcleo. Las
interacciones o uniones ligando-receptor son de alta afinidad, no covalentes, y ocasionan un cambio conformacional en
el receptor, el cual inicia una serie de reacciones que conducen a un cambio en la función celular. La mayoría de los
receptores identificados han sido descritos en base a su capacidad para unirse a ligandos radiactivos particulares
(figura 7-2), estudios que han permitido caracterizar su especificidad y su cinética de enlace. En algunos casos usando
reactivos entrecruzadores que permiten enlazar covalentemente receptores con sus ligandos, ha sido posible establecer
el peso molecular aproximado del receptor, al visualizar estos complejos a través de electroforesis en gel y sustrayendo
el peso del ligando. Sin embargo, la poca abundancia de estos receptores integrales de membrana dificultaba su
caracterización bioquímica detallada. Con el advenimiento de las técnicas de biología molecular ha sido posible clonar
y determinar la estructura primaria de muchos receptores. El ligando no se metaboliza en productos útiles, no es un
intermediario en ninguna actividad celular y no tiene propiedades enzimáticas. La única función del ligando parece ser
la de cambiar ciertas propiedades del receptor que indican en el interior de la célula la presencia de un ligando
específico en el ambiente extracelular. En algunas células blanco, la degradación o modificación del ligando puede
modificar o terminar la repuesta al mensajero. Uno de los efectos más comunes de la unión de ligandos a muchos tipos
de receptores de superficie es el aumento o disminución generalmente de poca duración en la concentración de
segundos mensajeros. Entre los segundos mensajeros más importantes están: 3',5'-AMP cíclico, 3',5'-GMP cíclico, 1,2-
diacilglicerol, inositol 1,4,5-trifosfato y Ca+2. La respuesta de una célula o tejido a mensajeros específicos está
determinada por los receptores que posee y por el estado metabólico o de diferenciación celular, el cual pudo haber
sido modificado previamente por otros ligandos, de ahí que el mismo receptor pueda estar presente en distintas estirpes
celulares, y el enlace de su ligando puede desencadenar distintas respuestas en cada estirpe celular. En vista de que su
localización celular y mecanismos transductores son diferentes, se discutirán primeramente los receptores de
membrana celular y sus mecanismos propagadores de la señal y al final del capítulo se presentarán los receptores
nucleares.
RECEPTORES LOCALIZADOS EN LA MEMBRANA PLASMÁTICA

En base a la similaridad de sus secuencias, a la predicción de su estructura secundaria y terciaria, así como a sus
actividades bioquímicas, es posible definir por lo menos cuatro grandes grupos o clases de receptores localizados en la
superficie celular:

 Receptores con actividad enzimática.

 Receptores acoplados a proteínas G.
 Receptores sin actividad enzimática, pero asociados a proteínas citosólicas.
 Receptores accesorios o correceptores.
Grupo de receptores con actividad enzimática

Los motivos estructurales que unifican al grupo de receptores con actividad enzimática son las regiones o dominios
citoplásmicos, los cuales son de naturaleza catalítica. Las diversas reacciones enzimáticas de las regiones
citoplásmicas de este grupo de receptores incluyen: actividad de cinasas de proteínas, fosfatasas de proteínas y
guanilato-ciclasas. Los mecanismos de activación de los receptores cinasa son los mejor caracterizados, por lo que a
continuación se discutirán brevemente. Los receptores cinasa y en general las cinasas son enzimas que transfieren
grupos fosfato a sus sustratos. La importancia fisiológica de este grupo de receptores es amplísima, pues son los
responsables de mediar las respuestas a hormonas como la insulina y otros factores de crecimiento celular como el
EGF (epidermal growth factor) y el TGF- (transforming growth factor-beta). Las cinasas de proteínas se clasifican de
acuerdo a su especificidad por el sustrato: una clase fosforila residuos de tirosina y otra clase fosforila residuos de
serina y treonina.

Los receptores con actividad de cinasa de tirosina tienen una topología que determina que el dominio de unión al
ligando esté separado del dominio cinasa por la membrana plasmática.

En ausencia del ligando estos receptores están en estado monomérico y al unirse a su ligando se induce (o estabiliza)
su homodimerización. Esta dimerización permite la transmisión de un cambio conformacional del dominio
extracelular al dominio citoplásmico que activa el dominio catalítico y produce la autotransfosforilación de los
receptores. Esto quiere decir que la cinasa de un receptor fosforila residuos del otro receptor, aunque hay excepciones
y variaciones a este modelo. Este episodio de autofosforilación es el detonante de una reacción en cadena que no sólo
transduce y amplifica la señal, sino que también la dirige a múltiples blancos intercelulares. A partir del receptor
autofosforilado, las respuestas celulares pueden ser inmediatas, como el incremento en la entrada de glucosa, o de
largo plazo, como la activación transcripcional de ciertos genes, o el arranque de la división celular, todos ellos efectos
del receptor de insulina. La principal función de los sitios autofosforilados por estos receptores es la de servir como
punto de anclaje de proteínas efectoras como la fosfolipasa Cγ o la cinasa del fosfatidilnositol-4,5, bisfosfato, las
cuales a su vez pueden ser fosforiladas por la cinasa del receptor y así propagar intracelularmente la señal del ligando.
Otras proteínas que se anclan a los residuos fosfotirosina de los receptores son las llamadas “proteínas acopladoras”,
las cuales, gracias a su diseño modular (ver más adelante), contribuyen a formar complejos multiproteicos que,
generalmente a través de varios relevos de fosforilación, pueden hacer llegar el mensaje hasta el núcleo celular. Otra
función transductora de estas cinasas fosforiladas es la de fosforilar otros sustratos que inician otras vías de
señalamiento, como es el caso del IRS-1 sustrato de la cinasa del receptor de insulina. Los receptores con cinasas de
serina/treonina tienen un diseño similar a los receptores con cinasas de tirosinas en cuanto a que tienen una región
extracelular de unión al ligando y una región citoplasmática con actividad de cinasa de proteínas. No obstante, sus
diferencias son más notables, pues no sólo fosforilan distintos residuos, sino que sus sustratos citoplásmicos son
rápidamente dirigidos al núcleo en donde funcionan principalmente como reguladores transcripcionales. Por ejemplo,
para el TGFβ existen dos receptores, el tipo I y el tipo II, ambos con actividad de cinasa que se asocian en un
heterodímero en presencia del ligando, causando la fosforilación del receptor I por el II. El receptor I fosforilado a su
vez fosforila a miembros de la familia de proteínas llamadas sMads, las cuales migran al núcleo a regular los genes
blancos del TGF.

GRUPO DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

Este grupo de receptores comprende más de 300 miembros conocidos a nivel de secuencia primaria. Son proteínas
integrales de membrana que consisten en una cadena polipeptídica de aproximadamente 450 residuos, cuya estructura
posee siete hélices α transmembranales unidas por asas alternadas intracelulares y extracelulares. El extremo amino-
terminal se encuentra en el lado extracelular de la membrana y el carboxilo-terminal al interior citosólico, y este último
contiene secuencias que corresponden a sitios consenso de fosforilación por proteínas cinasas. Estos receptores se
encuentran acoplados a proteínas G discutidas más adelante.

El rango de estímulos extracelulares o ligandos que utilizan estos receptores es muy amplio e incluye moléculas
odorantes, neurotransmisores y una gran variedad de péptidos, hormonas proteicas, inclusive la luz funciona como
ligando de la rodopsina en la retina, caso discutido en detalle más adelante. La estructura del dominio de enlace
depende mucho de la naturaleza del ligando; mientras que las regiones transmembrana de los receptores adrenérgicos
son importantes para la unión del ligando, en el caso de hormonas polipeptídicas, como la hormona luteinizante, la
unión ocurre principalmente en los dominios extracelulares. También existen receptores de este grupo asociados a
canales iónicos. La unión de los ligandos promueve la interacción entre el receptor y una proteína G heterotrimérica,
ubicada en el lado intracelular de la membrana, la que regula uno o varios mediadores intracelulares. La mayoría de
estos receptores utiliza cascadas complejas y relevos de mediadores intracelulares. Estas cascadas catalíticas de
segundos mensajeros proveen varias oportunidades para amplificar la respuesta a las señales extracelulares. Los
receptores de esta familia están sujetos a eventos de desensibilización altamente conservados que ocurren en el interior
celular y que involucran fosforilación y el enlace de proteínas inhibitorias que previenen la reasociación de las
proteínas G.

RODOPSINA

La rodopsina, el primer receptor perteneciente a la familia de siete hélices transmembranales secuenciado, es el

receptor encargado de la fototransducción en la retina de vertebrados y es el miembro de la superfamilia de receptores
acoplados a proteínas G del que se tiene el conocimiento más detallado. A pesar de las diferencias en detalles
moleculares respecto a otros receptores, este sistema de señalamiento mediado por proteínas G comparte ciertas
características y funciona con principios generales semejantes a los de otros miembros de esta familia, por lo que a
continuación se mencionarán sus características. La rodopsina se encuentra en los bastones, células de la retina
sensibles a la luz y que son responsables de la visión monocromática en presencia de poca luz. De modo
aparentemente paradójico, este receptor convierte la energía luminosa en un fenómeno de hiperpolarización (en lugar
de una despolarización) en la membrana del bastón mediada por una caída en la concentración del nucleótido GMP-
cíclico. Debido a que en la oscuridad los neurotransmisores actúan inhibiendo muchas de las neuronas postsinápticas
de la retina, la luz, a través de la hiperpolarización, libera a las neuronas de la inhibición excitándolas. La membrana
plasmática de los bastones contiene canales de Na+ regulados por GMP-cíclico. Estos canales se mantienen abiertos
en la oscuridad a través del enlace de GMP-cíclico a los canales, cuando la luz provoca una caída en la concentración
de GMP-cíclico, el GMP se separa de estos canales y se cierran provocando un estado hiperpolarizado de las
membranas, lo que inhibe el señalamiento sináptico. Para comprender este proceso, hay que mencionar que cada
molécula de rodopsina contiene un cromóforo unido covalentemente, llamado 11-cis retinal; cuando la luz es
absorbida, la forma del retinal cambia casi instantáneamente a su isómero trans-retinal, provocando a su vez un cambio
conformacional en la rodopsina activándola. La rodopsina activada se enlaza a la proteína G trimérica llamada
transducina, provocando que la subunidad α se disocie y active la GMP-cíclico-fosfodiesterasa, la que hidroliza al
GMP-cíclico haciendo caer su concentración citosólica. Con esta caída, el GMP se disocia de los canales de Na+ de la
membrana cerrándolos, llevando así a la membrana plasmática a un estado hiperpolarizado; de este modo, la señal
luminosa es convertida en una señal eléctrica, el impulso nervioso.

MECANISMOS TRANSDUCTORES

PROTEÍNAS G

Las proteínas G pertenecen a la superfamilia de proteínas con actividad de GTPasa; esta familia incluye dos grandes
grupos de proteínas que participan en distintas vías de transducción:

I) Las proteínas G de bajo peso molecular monoméricas tales como Ras, que participa en las vías de transducción que
conducen a la proliferación celular, Rho que regula la arquitectura celular, modificando elementos del citoesqueleto de
actina ante diversos estímulos extracelulares, y Rab que participa en la movilización intracelular de vesículas.

II) Las proteínas G heterotriméricas, cuyos componentes son una subunidad α, responsable de la unión e hidrólisis del
GTP y las subunidades β y γ que funcionalmente actúan siempre juntas.

Las proteínas G heterotriméricas están asociadas a la cara interna de la membrana plasmática, funcionan como
componentes acoplables pasando información de los receptores a las enzimas o sistemas efectores encargados de
producir segundos mensajeros (tema discutido más adelante). La proteína G heterotrimérica consiste en tres
subunidades α, β y γ. La subunidad α es la más grande y está involucrada en el enlace al nucleótido de guanina (GDP o
GTP); cuando tiene GDP unido es inactiva y se encuentra formando parte del trímero. En una reacción catalizada por
el receptor (en la que el ligando o agonista se enlaza al dominio extracelular del receptor), el GDP es intercambiado
por GTP. Este enlace ocasiona que la subunidad Gα se disocie del dímero βγ y al difundir lleva el mensaje hacia
alguna proteí- na blanco “corriente abajo” en los eventos de transducción. La subunidad Gα es generalmente, pero no
siempre, la señal activa e interactúa con varias proteínas blanco intermedias. Por ejemplo, algunas subunidades Gα
activan a la adenilato-ciclasa localizada en la membrana, la cual produce AMPc; éste a su vez activa diversas cinasas
dependientes de AMPc, las que también fosforilan muchas proteínas blanco involucradas en respuestas celulares,
activando o inhibiéndolas
SEGUNDOS MENSAJEROS

Uno de los principios básicos en la transducción de las señales es la amplificación de la señal que ocurre al pasar de un
componente a otro a través de las vías de señalamiento; esta amplificación se logra a través de los “segundos
mensajeros”. Se les llama segundos mensajeros, o mediadores intracelulares, a un grupo de moléculas pequeñas que
acarrean la información codificada por los mensajeros extracelulares hacia blancos intracelulares responsables de la
respuesta biológica. Para que una molécula pueda funcionar como segundo mensajero en el proceso de señalamiento
debe estar sometida a un reciclaje rápido y continuo; en la mayoría de los casos los segundos mensajeros tienen vida
media corta y son rápidamente degradados y resintetizados, esto es, las células poseen mecanismos para degradar
eficientemente nucleótidos cíclicos, y para amortiguar y mover el calcio citosólico, por ejemplo. En las cascadas de
amplificación de una señal, se necesitan mecanismos que equilibren las señales estimulatorias para restablecer el
sistema a su estado de reposo cuando la estimulación cesa, por lo que en tejidos adultos generalmente, cuando la señal
se apaga, la respuesta también. La interacción del ligando a sus receptores (varios de estos miembros de la familia de
siete dominios transmembranales y otros miembros del grupo de receptores con actividad enzimática intrínseca),
activa a las proteínas efectoras que se encuentran cerca de la membrana, lo que les permite catalizar la transformación
de moléculas precursoras en segundos mensajeros; éstos funcionan como efectores alostéricos, es decir, son
reconocidos con una extraordinaria afinidad y especificidad por ciertas proteínas cinasas las que a su vez fosforilan
otras proteínas de la célula, activando o inhibiendo otras cinasas o fosfatasas; cuando alguna de estas cinasas tiene
varias proteínas blanco, la vía de señalamiento se ramifica, contribuyendo de esta forma a una cascada de eventos que
amplifican la señal al interior de la célula y contribuyen a la diversidad de respuestas celulares

A. SEGUNDO MENSAJERO: AMP CÍCLICO

El AMP cíclico fue identificado como un mediador intracelular de acción hormonal a finales de la década de
1950 y se ha establecido que tiene esta función tanto en células procariontes como en eucariontes. Para actuar
como segundo mensajero, el nivel de AMP cíclico es capaz de subir o bajar considerablemente en respuesta a
estímulos extracelulares (hasta cinco veces en unos cuantos segundos); esta capacidad está mediada por la
rápida síntesis de la adenilato-ciclasa y equilibrada con una rápida hidrólisis por una o varias AMP cíclico-
fosfodiesterasas; sin embargo, los mensajeros extracelulares funcionan controlando los niveles de AMP
cíclico, alterando la actividad de la adenilato-ciclasa más que de las fosfodiesterasas. El sistema más estudiado
de receptores acoplados a la activación de la adenilato-ciclasa es el grupo de receptores β adrenérgicos que son
los mediadores de la acción de la epinefrina y norepinefrina (figura 7-10). En este sistema, una misma
molécula mensajera, epinefrina, puede incrementar o disminuir la concentración de AMP cíclico, dependiendo
del tipo de receptor al que se enlaza. Cuando se enlaza a receptores β-adrenérgicos, por ejemplo, activa la
adenilato-ciclasa, mientras que, si se enlaza a uno α2 -adrenérgico, la inhibe. Esta diferencia se debe al tipo de
proteína G a la que funcionalmente se encuentran acoplados los distintos receptores: los β-adrenérgicos se
relacionan con la adenilato-ciclasa a través de una proteína Gs (s del inglés stimulatory) y los α2 -adrenérgicos
se asocian a la adenilato-ciclasa a través de una proteína Gi inhibitoria. En forma análoga a la discutida para la
rodopsina, en este sistema se logra también una gran amplificación de la señal original, ya que la activación de
un solo receptor puede activar cientos de Gs α y éstas a su vez un gran número de ciclasas.
B. SEGUNDO MENSAJERO: CA++

Las primeras evidencias de que el calcio funciona como un segundo mensajero se publicaron en 1947, cuando
se provocaron contracciones de células de músculo esquelético al inyectarles calcio intracelularmente.
Recientemente ha quedado establecido que el calcio funciona como segundo mensajero en procesos tan
diversos como la secreción y la proliferación. El mecanismo de acción de esta molécula tiene que ver con la
diferencia de concentración intra y extracelular que existe de este catión. La concentración de calcio libre en el
citosol es muy baja, 10-7 M, mientras que la concentración extracelular es más alta, 10-3 M, por lo que existe
un gradiente con una tendencia a empujar el calcio hacia el interior celular. Cuando alguna señal abre
transitoriamente los canales que permiten el paso del calcio, el nivel del calcio citosólico aumenta
dramáticamente activando las proteínas que responden a este ion. Existen dos vías de señalamiento del calcio,
una usada por células excitables y otra usada por casi todas las demás células eucariontes. En el caso de la
células excitables, la despolarización de la membrana plasmática induce la entrada de calcio al interior celular
y produce la secreción de neurotransmisores. En la vía usada por células no excitables, el enlace de un ligando
a sus receptores de superficie provoca la liberación de calcio de los depósitos del retículo endoplásmico; esta
liberación también es inducida por otro segundo mensajero, el inositol trifosfato

C. SEGUNDO MENSAJERO: IP3

Uno de los sistemas de transducción de señales mejor conocido en la actualidad es la vía de recambio de
fosfoinosítidos. En la década de 1950, se encontró que ciertos mensajeros extracelulares estimulaban la
incorporación de fosfato radiactivo en fosfatidilinositol, un componente menor de las membranas plasmáticas
(constituyente menor de 1% del total de fosfolípidos en las membranas). Posteriormente se demostró que esta
incorporación se debía a la degradación y resíntesis de los fosfolípidos de inositol a través de la fosfolipasa C,
siendo la hidrólisisdel fosfatidilinositol-4,5,-bifosfato (PIP2 ) para producir inositol trifosfato (IP3 ) y
diacilglicerol uno de los eventos más importantes en la transducción de señale.
 D. SEGUNDO MENSAJERO: ÓXIDO NÍTRICO
Aunque la mayoría de los segundos mensajeros son hidrosolubles, ciertos mensajeros como el óxido nítrico (ON) o el
CO2 son lo suficientemente pequeños para atravesar la membrana plasmática y regular directamente la actividad de
proteínas intracelulares. Un mensajero químico, la acetilcolina, actúa indirectamente sobre las células endoteliales de
los vasos sanguíneos, induciéndolas a liberar óxido nítrico, el cual a su vez indica a las fibras del músculo liso que
recubren los vasos sanguíneos a relajarse; éste es el mecanismo de acción de la nitroglicerina usada desde hace varias
décadas en el tratamiento del dolor por falta de irrigación cardiaca (isquemia); debido a que este compuesto es
convertido en óxido nítrico, la relajación consecuente de los vasos sanguíneos tiene como efecto la disminución del
esfuerzo cardiaco. El óxido nítrico también es producido como mediador local por macrófagos y neutrófilos activados
durante infecciones por microorganismos. El óxido nítrico es sintetizado por la óxido-nítrico-sintasa a partir de la
desaminación del aminoácido arginina; una vez producido, se difunde rápidamente a través de las membranas y afecta
a las células vecinas; actúa localmente debido a que tiene una vida media muy corta (5 a 10 segundos); además, en
muchas células blanco el óxido nítrico reacciona con el hierro del sitio activo de la enzima guanilato-ciclasa,
estimulándola a producción de GMP cíclico, otro segundo mensajero
 ACTIVACION DE LA DIVISION CELULAR

Para que la célula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S, es decir inicie la replicación del
ADN, la ciclina G1 aumenta su concentración a partir del punto R y activa la quinasa cdk2.
A partir de este momento ambas moléculas proteicas conforman un FACTOR PROMOTOR
DE LA REPLICACIÓN (FPR) que activa la síntesis del ADN. Cuando la concentración de
ciclina decrece la cdk2 se libera y el complejo FPR se desactiva. Los niveles de cdk2 son
constantes todo el ciclo.

Superada la fase G2, se activa el inicio de la mitosis. Al final de la G2 aumenta la

concentración de ciclina mitótica y al alcanzar una determinada concentración se une a la
cdc2 componiendo el FACTOR PROMOTOR DE LA (FPM) que se encarga de fosforilar
proteínas con funciones esenciales durante la mitosis. Cuando todos los cinetocoros se han
ligado a las fibras del huso se desactiva este complejo.

PROTEÍNAS REGULADORAS DEL CICLO CELULAR

El pasaje de una célula a través del ciclo es controlado por proteínas citoplasmáticas. Los
principales reguladores del ciclo en células animales son:

1. Las ciclinas, proteínas que controlan la actividad de sus protein quinasas dependientes.
La concentración de ciclinas varía en forma cíclica, aumentando o disminuyendo durante el
transcurso del ciclo celular. Esto se debe a variaciones en la velocidad de degradación de la
ciclina, dado que la velocidad de síntesis es casi constante durante todo el ciclo. En los
mamíferos existen 6 ciclinas como mínimo, denominadas A, B, C, D, E y F , pero nosotros
las clasificaremos como ciclinas de G1 y ciclinas mitóticas. Las ciclinas G1 se unen a sus
quinasas dependientes de ciclinas (Cdk2) durante G1 siendo necesarias para superar el punto
de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas mitóticas se fijan a la quinasa Cdk1 durante
G2, siendo necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de control G2 y se inicie
la mitosis.

2. Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), enzimas que mediante la fosforilación de

determinadas proteínas desencadenan los procesos subordinados del ciclo celular. En los
mamíferos se conocen 5 CDK las cuales forman tres grupos principales:

a. CDK de G1 (Cdk2)

b. CDK de fase S (Cdk2)

c. CDK de fase M (Cdk1)

A diferencia de la concentración de ciclinas, la concentración de CDK se mantiene durante
todo el ciclo celular, por permanecer constantes tanto la velocidad de síntesis como la de
degradación.

Las CDK se activan sólo cuando se unen a las ciclinas para formar complejos, por lo que
requieren un nivel umbral para desencadenar la transición a la fase siguiente del ciclo celular.

3.- El Complejo Promotor de la Anafase (APC) y otras enzimas proteolíticas. El APC

desencadena los eventos que conducen a la destrucción de las cohesinas permitiendo a las
cromátidas hermanas separarse e iniciando la degradación de las ciclinas mitóticas.

ME
CA
NIS
MO
DE
REG
UL
ACIÓN DEL CICLO CELULAR

Al finalizar la mitosis aumenta la expresión de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unirá a la su

quinasa (Cdk2) formando un complejo activo conocido como factor promotor de Fase S
(FPS ). Este FPS sólo puede actuar sobre cromosomas en estado Pre-Replicativo. Así se
denominan por poseer sobre cada origen de replicación un complejo multiproteico llamado
Pre-Replicativo. Los orígenes de replicación (ORI) se presentan en número de 20 a 80 sobre
cada lazo de cromatina y se caracterizan por poseer una secuencia común denominada
secuencia de replicación autónoma (ARS) formada por dos secuencias "GAGGC" sobre las
que se halla unido a lo largo de todo el ciclo celular, el complejo de reconocimiento del
origen de replicación (ORC), uno de los complejos proteícos que forma parte del complejo
Pre-Replicativo (PreR). El segundo componente del complejo PreR es la proteína Cdc6p
(cell division cycle protein), que se sintetiza en G1 e inserta sobre los orígenes de replicación
al último componente, las proteínas de mantenimiento de los minimicrosomas (MCM).

El nivel creciente de FPS al inicio de la fase S induce la apertura de los orígenes de

replicación, activando a las moléculas responsables de la síntesis de ADN e induciendo la
separación del complejo Pre-R del componente Cdc6p y MCM. Separados estos
componentes, se inicia la síntesis, y por lo tanto el FPS no se requiere más, siendo su
componente lábil, la ciclina de G1, degradada en los proteosomas. Los cromosomas a partir
de este momento se denominarán cromosomas Post-Replicativos (sólo presentan asociado a
los orígenes de replicación el ORC). Los cromosomas se mantendrán en estado Post-R hasta
el inicio de la anafase.

Degradadas las ciclinas G1, el nivel de ciclinas mitóticas aumenta. Un nuevo participante
entra al ciclo, el complejo promotor de la mitosis, FPM, formado por las ciclinas mitóticas
más las quinasas dependientes de ciclinas de M (Cdk1). Éste inicia el ensamblado del huso
mitótico, la desintegración de la envoltura nuclear y la condensación de los cromosomas, al
inducir la fosforilación de diferentes sustratos como las láminas nucleares, conduciendo a la
célula a la metafase. A esta altura del ciclo, el FPM activa el complejo promotor de la
Anafase, APC, que permite la separación de las cromátides hermanas y su migración a los
polos (anafase). Así se completa la mitosis, se destruyen las ciclinas de fase M y se activan
las ciclinas de G1 para el próximo ciclo celular.
 REGULACIÓN GÉNICA EN EUCARIONTES
Puntos más importantes:

 La regulación génica es el proceso que controla qué genes en el ADN de una célula se expresan (se utilizan
para hacer un producto funcional como una proteína).

 Diferentes células en un organismo multicelular pueden expresar grupos muy diversos de genes, aun cuando
contienen el mismo ADN.

 El grupo de genes expresados en una célula determina el grupo de proteínas y de ARN funcionales que
contiene, y le da sus características únicas.

 En los eucariontes como los humanos, la expresión de los genes involucra muchos pasos y su regulación
puede ocurrir en cualquiera de ellos. Sin embargo, muchos genes se regulan principalmente en el nivel de la
transcripción.

La regulación génica diferencia a las células

La regulación génica es la forma como una célula controla qué genes, de los muchos genes en su genoma, se
"encienden" (expresan). Gracias a la regulación de los genes, cada tipo de célula en tu cuerpo tiene un conjunto
diferente de genes activos, a pesar de que casi todas las células del cuerpo contienen exactamente el mismo ADN.
Estos diferentes patrones de expresión génica causan que tus diversos tipos de células tengan diferentes conjuntos de
proteínas, lo que hace que cada tipo de célula sea exclusivamente especializada para hacer su trabajo.

Por ejemplo, una de las funciones del hígado es eliminar las sustancias tóxicas como el alcohol de la sangre. Para ello,
las células del hígado expresan genes que codifican las subunidades (piezas) de una enzima llamada alcohol
deshidrogenasa. Esta enzima descompone al alcohol en una molécula no tóxica. Las neuronas en el cerebro de una
persona no eliminan las toxinas del cuerpo, así que mantienen estos genes sin expresar, o "apagados". Del mismo
modo, las células del hígado no envían señales utilizando neurotransmisores, así que mantienen los genes
neurotransmisores apagados.
Panel izquierdo: célula del hígado. La célula del hígado contiene proteínas de la enzima alcohol deshidrogenasa. Si
miramos en el núcleo, vemos que se expresa el gen de la alcohol deshidrogenasa para hacer el ARN, mientras que no
se expresa el gen del neurotransmisor. El ARN se procesa y se traduce, por esa razón las proteínas de la alcohol
deshidrogenasa se encuentran en la célula.

Panel derecho: neurona. La neurona contiene proteínas neurotransmisoras. Si miramos en el núcleo, vemos que no se
expresa el gen de la alcohol deshidrogenasa para hacer su ARN, mientras que sí se expresa el gen del neurotransmisor.
El ARN se procesa y se traduce, por esa razón las proteínas neurotransmisoras se encuentran en la célula.

Hay muchos otros genes que se expresan diferentemente entre las células del hígado y las neuronas (o cualesquiera dos
tipos de células en un organismo multicelular como tú).

¿Cómo "deciden" las células cuáles genes activar?

¡Esa es una pregunta difícil! Muchos factores pueden afectar cuáles genes expresa una célula. Diversos tipos de células
expresan diversos grupos de genes, como vimos anteriormente. Sin embargo, dos diferentes células del mismo tipo
también pueden tener diferentes patrones de la expresión de un gen, según su ambiente y su estado interno.

En general, podemos decir que el patrón de la expresión génica de una célula lo determina la información tanto del
interior como el exterior de la célula.

 Ejemplos de información del interior de la célula: las proteínas que heredó de su célula madre, si su ADN está
dañado y cuánto ATP tiene.

 Ejemplos de información del exterior de la célula: señales químicas de otras células, señales mecánicas de la
matriz extracelular y niveles de nutrientes.

¿Cómo ayudan estas señales a que una célula “ decida” qué genes expresar? Las células no toman decisiones como lo
hacemos tú o yo, tienen vías moleculares que convierten la información –tal como la unión de una señal química a su
receptor– en un cambio en la expresión del gen.

Como ejemplo, consideremos cómo las células responden a los factores de crecimiento. Un factor de crecimiento es
una señal química de una célula vecina que instruye a una célula objetivo crecer y dividirse. Podríamos decir que la
célula “nota” al factor de crecimiento y “decide” dividirse, pero ¿cómo ocurren realmente estos procesos?
Los factores de crecimiento se unen a sus receptores en la superficie celular y activan una vía de señalización en la
célula. La vía de señalización activa los factores de transcripción en el núcleo, que se unen al ADN cerca de los genes
que promueven la división y el crecimiento, y provoca su transcripción en ARN. El ARN se procesa y se exporta del
núcleo, y después se traduce para hacer las proteínas que promueven el crecimiento y la división.

 La célula detecta el factor de crecimiento a través de la fijación del factor de crecimiento a una proteína
receptora en la superficie de la célula.

 La unión del factor de crecimiento causa que el receptor cambie de forma, lo que acciona una serie de eventos
químicos en la célula que activa las proteínas llamadas factores de transcripción.

 Los factores de transcripción se fijan a ciertas secuencias de ADN en el núcleo y causan la transcripción de los
genes relacionados con la división celular.

 Los productos de estos genes son varios tipos de proteína que hacen que la célula se divida (promueven el
crecimiento de la célula y/o hacen que la célula avance en el ciclo celular).

Este es solo un ejemplo de cómo una célula puede convertir una fuente de información en un cambio en la expresión
de un gen. Hay muchos otros, y actualmente entender la lógica de la regulación génica es un área de investigación en
curso en la biología.

La señalización del factor de crecimiento es compleja e implica la activación de muchos objetivos, que incluyen
proteínas de factores de transcripción y de factores que no son de transcripción. Puedes aprender más sobre cómo
funciona la señalización del factor de crecimiento en el artículo sobre la transducción de la señal intracelular.

La expresión génica eucarionte puede regularse en muchas etapas

En los artículos que siguen, examinaremos diversas formas de regulación génica en eucariontes. Es decir, veremos
cómo puede controlarse la expresión de genes en eucariontes (¡como nosotros!) en varias etapas, desde la
disponibilidad del ADN, hasta la producción de ARNm, y la traducción y procesamiento de proteínas.

La expresión génica en eucariontes implica muchos pasos y casi todos pueden regularse. Diferentes genes se regulan
en diferentes puntos y no es poco frecuente que un gen (particularmente uno importante o poderoso) sea regulado en
múltiples pasos.

 Accesibilidad de la cromatina. La estructura de la cromatina (ADN y sus proteínas de organización) puede

regularse. La cromatina más abierta o “relajada” hace a un gen más disponible para la transcripción.


  Transcripción. La transcripción es un punto regulador clave para muchos genes. Grupos de proteínas
del factor de transcripción se fijan a secuencias específicas del ADN en o cerca de un gen y promueven o
reprimen su transcripción en un ARN.

 Procesamiento del ARN. El proceso de corte y empalme, la adición del casquete y la adición de un cola poli-
A a una molécula de ARN pueden regularse, así como la salida del núcleo. Se pueden producir diferentes
ARNm del mismo pre-ARNm por el proceso de empalme alternativo.

Etapas de la expresión genética eucariota (cualquiera de las cuales se puede potencialmente regular).

1. Estructura de la cromatina. La cromatina puede estar bien compactada o suelta y abierta.

2. Transcripción. Un gen disponible (con suficiente cromatina abierta) se transcribe para hacer un transcrito
primario.

3. Procesamiento y exportación. El trancrito primario se procesa (empalma, se adiciona el casquete y una cola
poli-A) y se envía fuera del núcleo.

4. Estabilidad de ARNm. En el citosol, el ARNm puede estar estable durante largos periodos o puede
degradarse rápidamente (descomponerse).

5. Traducción. El ARNm puede ser traducido más o menos fácilmente/con frecuencia por los ribosomas para
hacer un polipéptido.

6. Procesamiento de la proteína. El polipéptido puede experimentar varios tipos de procesamiento, que

incluyen la degradación proteolítica (recorte de los aminoácidos) y la adición de modificaciones químicas,
tales como grupos fosfato.

Para que una proteína activa esté presente en la célula, se deben ejecutar todos estos pasos (si corresponde) para un gen
dado.

 Estabilidad del ARN. El curso de vida de una molécula de ARNm en el citosol afecta cuántas proteínas
pueden hacerse de ella. Pequeños ARN reguladores llamados miARN pueden unirse a ARNm objetivos y
hacer que se corten en pedacitos.

 Traducción. La traducción de un ARNm puede aumentarse o inhibirse por los reguladores. Por ejemplo, los
miARN a veces bloquean la traducción de sus ARNm objetivos (en lugar de hacer que se corten en pedacitos).

 La actividad de la proteína. Las proteínas pueden someterse a una variedad de modificaciones, tales como
ser cortadas o etiquetadas con grupos químicos. Estas modificaciones pueden ser reguladas y pueden afectar la
actividad o el comportamiento de la proteína.

Aunque todas las etapas de la expresión génica pueden ser reguladas, el principal punto de control para muchos genes
es la transcripción. Fases posteriores de la regulación a menudo refinan los patrones de la expresión del gen que fueron
“aproximados” durante la transcripción.
 Regulación génica y diferencias entre especies

Las diferencias en la regulación génica hacen que la estructura y función de los diferentes tipos de células de un
organismo multicelular (tal como tú mismo), sean únicas. Si tomamos un poco de distancia, la regulación de genes
también puede ayudar a explicar algunas de las diferencias en la forma y función entre diferentes especies con
secuencias de genes relativamente similares.

Por ejemplo, los seres humanos y los chimpancés tienen genomas que son aproximadamente 98.8\%98.8%98, point, 8,
percent idénticos a nivel de ADN. Las secuencias codificantes de proteínas de algunos genes son diferentes entre los
humanos y los chimpancés, lo que contribuye a las diferencias entre las especies. Sin embargo, los investigadores
también creen que los cambios en la regulación de genes juegan un papel importante en hacer a los seres humanos y a
los chimpancés diferentes entre sí. Por ejemplo, algunas regiones de ADN presentes en el genoma de chimpancé, pero
que faltan en el genoma humano contienen secuencias de regulación génica conocidas que controlan cuándo, dónde o
con qué fuerza se expresa un gen.

Puntos de control específicos en el ciclo celular

Normalmente, el ciclo celular procede sin interrupciones, bajo el monitoreo, control y regulación de los mecanismos.
Las células normales tienen la capacidad de interrumpir el ciclo celular, cuando ocurre un daño celular y se afecta la
maquinaria bioquímica o la información genética involucrada en el ciclo. Esta interrupción, es comúnmente
denominada detención de la proliferación; y puede ocurrir en las fases G1, S y G2. La detención del avance del ciclo,
tiene la finalidad de brindar el tiempo necesario para reparar los daños. Una vez que los daños han sido reparados, el
ciclo continúa hasta la división de la célula. Cuando ésta no es capaz de reparar los daños, se activan los mecanismos
de muerte celular programados para impedir que se produzcan células hijas con alteraciones en la información
genética. En caso contrario, si la célula no muere y queda con un ADN alterado entonces continua hacia la
transformación maligna.

Existen sitios (moléculas), que reciben el nombre de puntos de control o verificación cuya función es monitorear la
terminación exitosa de cada fase del ciclo celular. Estos puntos de control son especialmente sensibles a alteraciones
del ADN y operan en todas las fases. El mecanismo mediante el cual realizan su función, frecuentemente involucra la
activación o inactivación de un complejo ciclina-quinasa. Los puntos de control están integrados por una variedad de
moléculas, encargadas de que las fases y eventos del ciclo celular se lleven a cabo en un orden específico. El sistema
de control "determina" si la célula reúne las condiciones necesarias y hasta apropiadas. Por ejemplo, permite que la
mitosis se lleve a cabo solamente después de que todo el ADN se ha replicado correctamente, o que la célula se divida
en dos, solo si la mitosis se ha completado. Si la terminación de uno de los pasos se retarda, el sistema de control
retarda la activación del siguiente paso, de manera que la secuencia se mantiene. El sistema de control asegura esta
hazaña a través de la acción de "frenos" moleculares que pueden interrumpir el ciclo en puntos de control específicos,
permitiendo a la célula monitorear su estado interno y su ambiente, antes de continuar. Las señales de estos sitios de
verificación reportan el estado de la célula.

Punto de control de G1:

Cuando se estimula una célula para entrar en proliferación por factores externos, tales como hormonas, factores de
crecimiento, etc., se inicia una serie de eventos moleculares que la llevarán a pasar el punto de restricción (R). Este
punto es control de la fase G1; una vez que se llega a él, si se cumple con todos los requisitos necesarios se traspasará,
con lo cual la célula podrá progresar hacia G1 tardío y a las siguientes fases del ciclo, para culminar con su división. El
punto de restricción se alcanzará siempre que los niveles de ciclina D estén elevados. Se sabe que la ausencia o
supresión de factores que inducen la proliferación mantiene reducidos niveles de ciclina D y esto es lo que evita que se
llegue al punto de restricción. En tales circunstancias la célula se mantendrá en G1 temprano y/o saldrá del ciclo hacia
un estado G0. Por el contrario, si ya se ha rebasado el punto de restricción, aún cuando se supriman los estímulos
extracelulares de proliferación, la progresión del ciclo celular continuará y procederá hasta su culminación. Se podría
decir que el punto de restricción es el primer punto de control que puede detener la progresión de la célula a través del
ciclo celular; una vez que se traspasa no hay vuelta atrás.

Las moléculas que participan en el punto de control G1 son: los complejos ciclina D/CDK4 o ciclina D/ CDK6, los
inhibidores de quinasas p21 y p16 [57-59] y las proteínas pRb y p53. En la actualidad, se sabe que el punto de
restricción se encuentra ausente en muchos tipos de cáncer, de ahí que una célula tumoral pueda proliferar activamente
independientemente de la presencia o no de factores de crecimiento (tumores no dependientes de hormonas).

Punto de control de la fase S: En la actualidad poco se sabe acerca de la función del punto de control de fase S. Lo
que se ha observado es que tras la exposición a agentes que dañan el ADN, como la radiación ionizante, las células de
mamíferos muestran una inhibición de la síntesis de ADN. Se ha encontrado una supresión de la actividad del
complejo ciclina A/CDK2 en células tratadas con radiación ionizante, por lo que estas moléculas se han considerado
como parte de la maquinaria del punto de control de la fase S. Dado que p21 es capaz de inhibir al complejo ciclina
A/CDK2, es posible que forme parte de este punto de control, el cual es necesario para la transición de la Fase S a M.

Punto de control de la fase G2:

En el punto de control G2 participan el complejo ciclina B/CDK2 y su inhibidor p34 en su estado hiperfosforilado. Un
factor importante en este punto de control es la regulación de la localización subcelular del complejo ciclina B/CDK2
el cual está presente normalmente, en citoplasma y posteriormente pasa a núcleo, conforme la célula progresa de la
fase G2 a M. Se ha sugerido que su movilización depende del nivel de fosforilación de p34. Los complejos ciclina B
son retenidos en el citoplasma en respuesta a radiación ionizante, con lo cual se detiene el ciclo celular en G2,
sugiriendo que la localización diferencial puede formar parte de las funciones del punto de control G2.

Punto de control del huso mitótico:

La mayoría de las células tienen un punto de control del huso mitótico que detiene la evolución del ciclo celular en la
mitosis hasta que todos los cromosomas están unidos apropiadamente al huso. Agentes que dañan el ADN, además de
alterar el aparato mitótico, pueden activar el mecanismo de sobrevivencia del punto de control del huso mitótico. La
integridad de los diferentes puntos de control se considera clave en el mantenimiento de la estabilidad genética, ya que
una de las causas más frecuentes de su activación es, precisamente, la alteración del ADN. Las alteraciones
estructurales o funcionales que impiden el funcionamiento de los "frenos" o controles del ciclo, pueden llevar a la
progresión de ciclos celulares alterados y, por tanto, a la oncogénesis. Las alteraciones más comunes en el cáncer son
la expresión aberrante de reguladores positivos (ciclinas), o la pérdida de funciones reguladoras negativas (inhibidores
de CDKs); algunas de estas alteraciones se han asociado estrechamente, con algún tipo particular de cáncer. Control
del ciclo celular a nivel de la transcripción Datos experimentales generados en los pasados años han enfatizado el
papel esencial de los factores de transcripción en la regulación de la proliferación celular. Ahora es ampliamente
aceptado que un gran número de genes que regulan la proliferación celular son controlados a nivel transcripcional
durante etapas específicas del ciclo por acción de activadores y represores de la transcripción. Una de las familias de
factores de transcripción más estudiada en la última década es E2F, la cual ha emergido como un componente central
de esta maquinara reguladora. Aunque ya se ha identificado su participación en la regulación del ciclo celular, muchos
laboratorios están aún interesados en revelar los mecanismos que controlan su actividad y a su vez, cómo éste regula el
ciclo celular, debido a que en la mayoría de los cánceres se ha encontrado que su actividad está alterada. E2F posee
sitios de unión a promotores de muchos genes involucrados en la regulación del ciclo celular. Entre los genes diana
que son regulados por E2F están aquellos cuyos productos son esenciales para la replicación del ADN (Por ejemplo,
dihidrofolato reductasa, ADN polimerasa alfa, timidina cinasa, timidilato sintetasa, y CDC6) y el control del ciclo
celular (ciclina E, ciclina A, CDC2, p107, pRb, c-Myc, N-Myc, B-Myb, E2F-1, E2F-2). La mayoría de esos genes son
activados previos a la fase S. Se han descrito múltiples mecanismos implicados en el control de la actividad de E2F
durante la proliferación celular, entre ellos la proteólisis y la sublocalización celular son los más importantes. Un
escenario tentativo para células que están en proliferación y cuya activación de E2F está limitada a un periodo de
tiempo muy reducido en G1-S sería el siguiente: En etapa G1 temprana, la actividad E2F está inhibida por estar
formando complejos con pRb. Una vez que pRb es fosforilado por el complejo ciclina D/CDK4/6 se llega al punto de
restricción. Conforme la célula progresa en G1, E2F se libera y se relocaliza del núcleo al citoplasma, y los niveles de
E2F-1 y E2F-3 aumentan. Como consecuencia, empezarán a ejercer su función como factor de transcripción. El efecto
neto de esos cambios es el aumento de E2F "libre" en G1 tardío ya que la fosforilación de pRb y el paquete de
proteínas inhiben su asociación; sin embargo, la unión de E2F al ADN aumenta. En fase S, la actividad de E2F se
regula por la reducción de su unión al ADN inducido por fosforilación y por su degradación. En G2-M, E2F-4 otra vez
se relocaliza en el núcleo y reprime la transcripción a través de su asociación con pRb. En este tiempo, la degradación
de E2F-1, E2F-2, y E2F-3 puede estar incrementada por la fosforilación que inhibe su interacción con el paquete de
proteínas. Cuando se induce la célula a salir del ciclo celular, p130 se incrementa y la transcripción dependiente de
E2F se reprime por la formación del complejo E2F-4/5/p130. La familia de factores de transcripción E2F son tanto
activadores como represores de la trascripción, y varios resultados sugieren que los integrantes de la familia E2F
tienen distintas funciones en la regulación de la progresión del ciclo celular: E2F-4 y E2F-5 actúan principalmente
como represores de transcripción en etapas tempranas del ciclo celular, mientras que E2F-1, E2F-2 y E2F-3 actúan
como represores y activadores de la transcripción en etapas tardías del ciclo. Debido a la importancia que poseen las
moléculas E2F en la regulación del ciclo celular ya es ampliamente aceptada su estrecha asociación con el cáncer.

Genes supresores tumorales y su influencia en el ciclo celular:

Dentro de la familia de genes supresores tumorales, pRb y p53 desempeñan un papel importante en la regulación del
ciclo celular. La proteína supresora tumoral retinoblastoma (pRb) activa a moléculas conocidas como vía Rb. Esta vía
opera estratégicamente en la fase G1, específicamente en el punto de restricción; pero además, participa en las otras
fases del ciclo celular, e interviene en la toma de decisiones para llevar a la célula hacia la progresión del ciclo,
detención temporal, quiescencia, diferenciación, senescencia o muerte celular. Esta vía representa un blanco
oncogénico complejo; evidencia de esto es que en la mayoría de los cánceres humanos está inactivada. La vía Rb es un
punto de convergencia, posiblemente, para todas las cascadas de señalización mitogénicas que ocurren corriente arriba,
disparada por citoquinas, factores de crecimiento u hormonas. Como ha sido señalado previamente, las cascadas de
señalización parecen operar al estimular el ensamble de una o más de las ciclinas D con sus CDKs, y por inhibir uno o
más de los inhibidores de CDKs. La posición estratégica hace de esta vía un blanco de aberraciones promotoras del
cáncer. Consistente con su papel positivo versus negativo en el control del ciclo celular, los componentes de la vía Rb
son considerados como protoncogenes (ciclina D, CDK4/6, ciclina E o genes supresores tumorales (p15, p16, p27, y
p57, y pRb) y cada uno de ellos puede alterar la vía por la presencia de alguna mutación.

Ejemplos típicos donde aparece alterada la vía Rb en algunos cánceres: inactivación y/o pérdida de Rb en
retinoblastoma y cáncer pulmonar de células pequeñas, pérdida de p16 en melanomas, leucemias de células T y
carcinoma pancreático; y superexpresión de ciclina D1 en linfomas y algunos tipos de carcinomas. Cuando la vía Rb
está alterada en una célula tumoral quiere decir que varios componentes están alterados colectivamente y esto puede
conferirle mayor agresividad al tumor y, por consiguiente, mal pronóstico. Algunos ejemplos de este tipo de tumor son
los carcinomas de cabeza, cuello, páncreas, pulmón, mama, así como los melanomas. En resumen, la inactivación de la
vía RB puede considerarse un paso clave en la oncogénesis. Otro de los genes supresores tumorales ampliamente
estudiados es p53. La proteína p53 es llamada el "guardián" del genoma, se localiza en el núcleo y es una proteína lábil
e inestable. p53 parece estar asociados con múltiples funciones biológicas, entre ellas el crecimiento de la célula, la
progresión o detención del ciclo celular, senescencia y apoptosis. En su forma no activa, es marcada para proteólisis
mediante la unión a mdm2. Se sabe que la fosforilación del complejo ciclina-D/CDK evita la unión de p53 y su
marcaje con mdm2, además de que la estabiliza e incrementa su vida media. En situaciones de estrés se induce p53 y
se detiene su degradación, por lo que su concentración incrementa rápidamente. Esta proteína actúa como un censor y
se induce por eventos nogenotóxicos, tales como: depleción de factores de crecimiento, falta de ribonucleótidos, por
algunas citocinas; o bien por eventos genotóxicos que producen daño al ADN tales como: rayos X, radiación gamma,
luz ultravioleta y estrés oxidativo. Una vez activado, p53 se une al ADN en sitios específicos, actuando como factor de
transcripción. Así, p53 incrementa la transcripción de CKI p21CIP1 , el cual inhibe los complejos ciclina A y D con
sus respectivos CDKs, bloquea la actividad de CDKs evitando la hiperfosforilación de pRb y por tanto, la activación
de genes de fase S. La unión de p53 al gen 14-3-3p y GADD45 secuestra la forma fosforilada de cdc25c, una fosfatasa
del complejo ciclinaB/Cdc2 que es esencial para la transición G2/M. El otro mecanismo es a través de GADD45 el
cual altera el complejo ciclina B/Cdc2. Probablemente, esta sea una vía de interacción directa con el Cdc2. Ambas
proteínas son esenciales para la detención sostenida en G2 después del daño al ADN. Si existe un daño en el ADN se
activa p53 y se detiene el ciclo para que la célula pueda reparar el daño, o se activa el programa de muerte celular para
prevenir que se convierta en una célula tumoral.

Varios factores pueden influir en esta elección, entre ellos: el tipo de célula, la carga oncogénica celular, el estímulo
extracelular y la intensidad del estrés condicionante, el nivel de expresión de p53 y su interacción con proteínas
específicas. Todos estos factores influyen en la actividad de p53 y determinan la respuesta celular. p53 es uno de los
genes que más frecuentemente se ven alterados en los diversos cánceres humanos; se estima que alrededor del 60% de
todos los cánceres tienen alterado este gen. La mayoría de esas mutaciones se han encontrado en la región central de la
base de p53 que contiene el dominio de unión al ADN. Si no hay actividad de p53, las células pierden este punto de
control y pueden continuar la transformación a una célula tumoral.

Vías de señalización mediadas por Rho GTPasas para la regulación del ciclo celular:

Las Rho GTPasas, son una familia de enzimas que regulan varias vías de señalización, que pueden ser activadas por
gran variedad de receptores membranales. Esta familia tiene varias funciones, entre ellas, el control del ensamble y
actividad del citoesqueleto, producción de oxidantes por leucocitos, activación de cascadas de quinasas y fosfolipasas,
y las vías de señalización que controlan el crecimiento celular. Este espectro de actividades reguladoras hace a las Rho
GTPasas elementos claves en procesos como la proliferación celular, el crecimiento tumoral y la metástasis. Las Rho
GTPasas son miembros de la superfamilia Ras. Han sido identificadas diez Rho GTPasas diferentes en mamíferos. Las
más caracterizadas son Rho, Rac, Ras y Cdc42. Cada una actúa como interruptor molecular, oscilando entre un estado
activo unido a GTP y un estado inactivo unido a GDP. Cuando están unidos a GTP, pueden interactuar con blancos
corrientes abajo o con moléculas efectoras para producir una respuesta biológica. Se ha demostrado, en los últimos
años, que las vías de señalización de las GTPasas desempeñan un papel importante en el control del ciclo celular.
Hallazgos previos mostraron que se requiere la participación de múltiples vías de señalización para que se exprese la
ciclina D y se active el ciclo celular, entre las cuales participan las Rho GTPasas, quinasas activadas por mitógenos y
fosfatidil inositol trifosfato (IP3). En células con niveles altos de ARNm de ciclina D, la regulación de la estabilidad y
translocación de esta ciclina depende de la activación de una cinasa por IP3. La regulación de la actividad de los
inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas (CKIs) por Rho GTPasas también ha sido demostrada. En células
quiescentes privadas de suero, se ha observado que los niveles de CKIs dependientes de ciclina-p27Kip1 son altos a
consecuencia de la estimulación por factores de crecimiento y transducción de señales vía Rho GTPasas. La
degradación de p27 es un punto de control importante para la entrada al ciclo celular y puede ser un regulador clave de
la actividad del complejo ciclina E/CDK2. Recientemente, la familia Rho ha recibido mayor atención por su
participación en el fenotipo invasivo tumoral. Evidencias experimentales han relacionado a las Rho GTPasas con la
señalización de la promoción a la transformación maligna. El análisis genético de cánceres humanos ha revelado
varios ejemplos de alteraciones directas en los genes que codifican para los reguladores de la familia Rho, entre los
más importantes, ras. Algunos cánceres en los cuales se han encontrado alteraciones de las Rho GTPasas son: cáncer
de próstata, tracto urinario, mama, ovario, colorrectal, gástrico, pancreático, glioblastoma y melanoma, entre otros.

Perspectivas: defectos en el control del ciclo celular y cáncer:

En las secciones precedentes hemos señalado que la mayoría de los cánceres tienen alguna anormalidad en los
mecanismos que regulan el ciclo celular. Los conocimientos y la comprensión del ciclo celular, especialmente en la
célula maligna, están permitiendo el diseño y desarrollo de técnicas de diagnóstico más temprano, identificación de
factores de riesgo, mecanismos de prevención y una mejor caracterización y evaluación del pronóstico del cáncer. Con
ayuda de estos procedimientos se está estableciendo el perfil del tumor para introducir dianas moleculares para el
diseño de nuevas estrategias en el tratamiento individualizado del cáncer. Sin embargo, aún cuando se han dado
grandes avances en el campo de la investigación básica oncológica, los beneficios reales para la clínica han sido
moderados. Esto es, en parte, debido a que en biomedicina, existe un periodo de latencia entre los descubrimientos
primarios y su aplicación práctica, ya que para la aprobación de nuevas opciones terapéuticas y métodos de
diagnóstico se deben seguir procedimientos largos para cumplir las reglas éticas y de regulación. No obstante, el
avance científico traerá, en pocos años, un alud de conocimientos con potenciales aplicaciones en medicina. No hay
duda que la victoria decisiva en la batalla contra el cáncer podrá alcanzarse mientras contemos con las herramientas y
los conocimientos disponibles para hacerlo.

El punto R:

Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la fase G1 momento en el cual la célula
decide si debe o no avanzar en la prosecución del ciclo. La "llave" de este paso es un conmutador molecular que pasa
de "apagado" a "encendido".
 El esquema muestra la forma en que ocurre esta conmutación:

 Las ciclinas D y E aumentan su nivel

 A medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se combinan con quinasas dependientes de
ciclinas (es decir enzimas fosforilantes cuya actividad depende de los niveles de ciclinas).

 Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la proteína pRB (el "freno" del ciclo celular)

 Si la pRB no esta fosforilada "secuestra" (es decir permanece unida) a otras proteínas claves para la
prosecución del ciclo: los factores de transcripción, en otras palabras, mantiene la llave en "apagado".

 Cuando el complejo ciclina-quinasa añade suficientes fosfatos a la pRB, la misma libera los factores
de transcripción que actúan sobre los genes

 Los genes estimulados producen proteínas necesarias para que avance el ciclo celular

En los vertebrados el franqueo del punto R está regulado por los factores de crecimiento que se unen a los receptores
de la superficie celular. Esto produce una "cascada" de reacciones destinadas a activar quinasas mitogénicas que
migran al núcleo y fosforilan las proteínas. Estas últimas, que controlan los genes de proteínas (valga la redundancia)
implicadas en la división celular (ciclinas), son las que desencadenan la mitosis.
 FRENOS A LA DIVISIÓN CELULAR:
Un importante regulador del ciclo celular lo constituye una proteína denominado p53, la cual por un lado ejerce un
control de tipo negativo frenando la división a nivel de G1, antes de punto R. Esta proteína es sintetizada por la propia
célula en respuesta a la aparición de alteraciones del ADN, se origina en el gen p53 perteneciente a la categoría de
genes supresores de tumores.

La p53 hace que se expresen otros genes de proteínas reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la actividad de la
cdk2. Las células, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN replicado tiene un daño peligroso para
las células hijas, la proteína p53 se encarga de la muerte celular o apoptosis (muerte celular programada).
Resulta interesante señalar que aquellos fármacos anticancerígenos que actúan alterando, de alguna manera, la
replicación correcta del ADN requieren, para su completa efectividad, una p53 funcionante. Pueden, si esto se cumple,
desencadenar la apoptosis de las células cancerosas alteradas por el fármaco.

Existen otras importantes proteínas reguladoras de la proliferación celular, una de ellas es la Rb (por el tumor de retina
denominado retinoblastoma) deriva del gen Rb, que también es supresor de tumores.
Por otra parte, diversas proteínas reprimen el ciclo al actuar como inhibidores.

 Las proteínas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D (recuerde que esta quinasa
en su forma activa activa la pRB) e impiden que el ciclo progrese de G1 a S.

 Otro inhibidor de CDK, la proteína p21 actúa a lo largo de todo el ciclo celular

 La p21 está bajo el control de la denominada: "proteína supresora de tumores", el hoy famoso p53, que
entre sus múltiples efectos pueden mencionarse:

 Control de la integridad del ADN

 Terminación correcta de las diferentes fase del ciclo

 Detención del "crecimiento celular" (duplicación celular) o senescencia

 Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe daño en el ADN o los sistemas de
control se desregulan.
 PROTEINAS P 53
p53 es una proteína supresora de tumores.1 En la especie humana,
el gen p53 o TP53, también llamado el "guardián del genoma", se
encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica
un factor de transcripción nuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace
referencia a su masa molecular aparente: corre como una proteína
de 53 KDa en un SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate
polyacrylamide gel electrophoresis, o, en castellano, electroforesis
en gel de poliacrilamida con sodio dodecil sulfato). Esta diferencia
se debe a la gran cantidad de residuos de prolina que contiene p53,
lo que la hace migrar más lentamente en un SDS-PAGE, haciendo
que parezca más pesada de lo que realmente es.

Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño

del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un
papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir que las células anormales
proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en
p53).2

p53 pertenece a una familia de factores de transcripción, a la cual pertenecen también p63 y p73. Estas tres proteínas
colaboran en una compleja red de interacciones que aún no se conoce en su totalidad. Sin embargo, p53 es ubicuo (se
expresa en todos los tejidos), mientras que p63 y p73 presentan especificidad tisular. Además, parece que todos ellos
presentan isoformas, algunas de las cuales funcionan como activadoras, mientras que otras funcionan como negativas
dominantes.

ESTRUCTURA

Varios homólogos del gen p53 se han secuenciado en su totalidad en varias especies. Su organización es altamente
similar y comparten las características siguientes:

La presencia de un intrón muy grande (10, 6,1, 6,2, 6,5, 7,7 KB para el hombre, ratón, rata, hámster y Xenopus
respectivamente) en el extremo 5' del gen. Para p53 de mamífero, este intrón está situado entre los exones 1 y 2,
mientras que en Xenopus se encuentra entre los exones 2 y 3. Su significación biológica es totalmente desconocida
actualmente.

El exón 1 es siempre no-codificante. Se ha demostrado que esta región podría formar una estructura estable de lazo
("stem-loop") que une firmemente al alelo p53 silvestre pero no al alelo p53 mutante. Esta unión inhibe
específicamente la traducción del mRNA p53 y podría proporcionar los medios para el control del nivel de la proteína
p53 en la célula.

La distribución de intrones entre estos cinco genes es similar. Los intrones varían de tamaño pero se dividen en el gen
de una manera muy similar, a excepción del intrón 6 que está ausente en la rata, y del intrón 3 en el Xenopus que se
divide entre los exones 3 y 4 diferentemente. Un pseudogén se ha caracterizado y se ha ordenado en el ratón,
correspondiente a una copia del ARNm integrado en el genoma celular después de la transcripción reversa. Dos
pseudogenes similares también se han identificado en la rata pero, hasta ahora, ninguno en humanos.

La proteína p53 es una fosfoproteína formada por 393 aminoácidos y 3 dominios:

Un dominio de activación de factores de transcripción.

Un dominio que reconoce la secuencia específica del ADN (dominio central).

Un dominio carboxilo-terminal (C-).

El 80% de las mutaciones puntuales de p53 que se detectan en los cánceres humanos están localizadas en el dominio
de unión a ADN de la proteína.

FUNCIONES

En 1979, los científicos descubrieron una proteína nueva. Esta proteína que, a su vez, podía unirse a una proteína
transformante (el antígeno T mayor) del virus SV40, se encontraba prevalentemente en las células transformadas
(inmortalizadas y potencialmente tumorigénicas) por este virus que en las células normales. La proteína y su gen
correspondiente fueron llamados p53, en referencia a la masa de la proteína (53 kilodaltons).

En células normales, el nivel de la proteína p53 es bajo porque se encuentra asociada a Mdm2, lo cual induce su
ubiquitinación y destrucción por el proteasoma. Los daños del ADN y otras señales de estrés pueden hacer que p53 no
se una a Mdm2 e incrementar su concentración, permitiendo que realice su función de factor de transcripción.

El factor de transcripción p53 tiene varias funciones importantes:

DETENCIÓN DEL CICLO CELULAR

Detención del ciclo celular en el punto de control G1/S o G2/M mediada por p53, cuando se reconoce el daño en el
ADN, para evitar su replicación. Puede considerarse la respuesta principal cuando se produce daño en el ADN. La
detención del ciclo celular en la transición G1/S se debe a la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDKs o
también (CDC), cinasa dependiente de ciclina] denominado CDKN1A/p21. p21 inhibe los complejos CDK-ciclina y
evita la fosforilación de pRb, de manera que el factor de transcripción E2F permanece inactivo, y se impide la
progresión de la célula hacia la fase S (de síntesis del ADN). Esta "pausa" en la progresión del ciclo celular da tiempo
a reparar los daños producidos en el ADN.

Activación de enzimas de reparación del ADN

p53 activa las enzimas de reparación del ADN para corregir los daños detectados. Uno de sus genes diana
transcripcionales, p53R2, codifica para una reductasa de ribonucleótidos, que es importante en la replicación y
reparación del ADN. p53 también interacciona directamente con la endonucleasa AP y la ADN polimerasa que están
implicados en la reparación por escisión. p53 también induce ciertas proteínas, como GADD45 (por growth arrest and
DNA damage) que colaboran en la reparación del ADN. Si el daño se repara correctamente, p53 estimula la síntesis de
Mdm2, activando su autodestrucción y la progresión en el ciclo celular. Si el daño no puede ser reparado, la célula
puede entrar en apoptosis o en senescencia, ambos inducidos por p53.

ENTRADA EN SENESCENCIA

Iniciación del proceso de senescencia, que es una parada permanente en el ciclo celular, caracterizada por cambios
específicos en la morfología y en la expresión génica, que la diferencian de la quiescencia o parada celular reversible.
La entrada en senescencia requiere la activación de p53 y/o pRb y la expresión de mediadores como inhibidores de
CDK, y suele ser irreversible. Los cambios que se producen no se comprenden aún en su totalidad, pero parecen
implicar modificaciones epigenéticas de la cromatina, como la formación de bloques de heterocromatina en diferentes
loci, como los genes activadores de la proliferación regulados por E2F. Como todas las respuestas mediadas por p53,
la entrada en senescencia puede inducirse por la presencia de diferentes tipos de estrés, como hipoxia, acortamiento de
los telómeros o señalización oncogénica.
 ACTIVACIÓN DE LA APOPTOSIS

La entrada en apoptosis es el último mecanismo protector, si el daño en el ADN es irreparable, para evitar la
proliferación de las células que contienen ADN anormal. p53 activa la expresión de genes pro-apoptosis, como BAX o
PUMA. Sin embargo, no está claro cómo decide la célula si debe reparar su ADN o entrar en apoptosis. Parece que
p53 presenta mayor afinidad por los promotores de los genes de reparación del ADN que por los promotores de los
genes pro-apoptosis, de manera que primero se activa la reparación del ADN. Pero si ésta no es efectiva y p53
continúa acumulándose, se activarían los genes pro-apoptosis.

En resumen, p53 enlaza los procesos de daño en el ADN con reparación, parada en el ciclo celular y apoptosis. Es por
ello que recibe el nombre de "guardián del genoma". Si una célula pierde la función de p53, el daño en el ADN no se
repara, se acumula en las células hijas y éstas entran directamente en la ruta hacia la tumorigénesis.

MECANISMOS DE REGULACIÓN

La concentración celular de p53 debe estar fuertemente regulada, ya que aunque puede suprimir tumores, el alto nivel
de p53 puede acelerar el proceso del envejecimiento por apoptosis excesiva. El regulador principal de p53 es Mdm2,
que puede accionar la degradación de p53 por el sistema de ubiquitinación. Mdm2 se actúa directamente sobre p53 en
el núcleo (por unión y enmascaramiento del dominio de activación trascripcional de p53) e indirectamente en el
citoplasma (marcando p53 para su ubiquitinización y degradación). Por esta razón en células sanas p53 tiene una vida
media corta (20 min). La expresión de Mdm2, a su vez, está regulada por p53 de forma que se mantengan los niveles
de p53 bajos una vez se ha reparado el daño celular.

Cuando se produce un ataque a la célula y se produce daño en el ADN, p53 detecta la presencia de daño celular. Los
diferentes pasos de esta vía están comenzando a comprenderse. Los dos sensores fundamentales del daño en el ADN
son dos kinasas relacionadas: ATM (por ataxia telangiectasia mutated) y ATR (por ataxia telangiectasia and rad3
related). ATM fue identificada inicialmente en enfermos de ataxia telangiectasia, quienes presentan una alta incidencia
de cáncer y la incapacidad de reparar determinadas lesiones en el ADN. ATM y ATR detectan diferentes tipos de
lesiones en el ADN, pero ambos activan vías de señalización similares, fosforilando diversas proteínas implicadas en
la reparación del ADN y p53. La fosforilación de p53 la libera de su asociación con Mdm2, por lo que su vida media
aumenta y puede ejercer su función de factor transcripcional, aumentando la expresión de genes importantes para la
reparación del daño en el ADN (como GADD45), para inhibir la progresión a través del ciclo celular (como p21) y
para promover la apoptosis en caso necesario (como BAX). Como consecuencia, la activación de ATM/ATR produce
una detención en la progresión en el ciclo celular para proceder a la reparación del daño detectado, o la activación de
la apoptosis en caso necesario.2

Además p53 activa la transcripción de la familia de microARNs mir34, pequeñas moléculas de ARN que impiden la
traducción de ARN mensajeros específicos, importantes para inducir parada en el ciclo celular y apoptosis, y cruciales
en la respuesta de p53.2

ENFERMEDADES EN LA QUE ESTÁ IMPLICADO EL GEN P53

La capacidad de p53 de activar la apoptosis en presencia de daño del ADN tiene importantes implicaciones
terapéuticas. Las dos principales modalidades actuales de tratamiento terapéutico del cáncer (irradiación y
quimioterapia) se basan en generar daños en el ADN que activen la entrada en apoptosis de las células tumorales. Los
tumores que retienen p53 responderían a este tipo de tratamientos, mientras que tumores que presenten alelos mutados
de p53 serán relativamente resistentes, dado que tendrán problemas para activar la entrada en apoptosis. Por esta
razón, se están investigando modalidades terapéuticas para aumentar la actividad de p53 en los tumores que lo
retienen, o destruir de manera selectiva las células que carecen de p53.2
 EL GEN P53 ESTÁ IMPLICADO EN LAS SIGUIENTES ENFERMEDADES:

- Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de sarcoma y cáncer de primer
grado antes de los 45 años, y se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas
pero la mayoría se localiza en los exones 4 a 10 del gen p53.

- Enfermedad hematológica. Del 20 al 30% de los casos de CML; en el 5% de los casos MDS y el 15% de ANLL; en
el 2% de LLA (leucemia linfática aguda), en el 15% de LLC (leucemia linfática crónica), del 5 al 10% de mielomas
múltiples, del 60 al 80% de la enfermedad Hodgkin

- Cáncer de piel. Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de células basales y escamosas
mientras que son infrecuentes en melanoma maligno.

- Cáncer de mama. El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones en TP53.

- Cáncer de cabeza y cáncer de cuello. El 40-60% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones en TP53.

- Cáncer de pulmón. El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y
273 en el gen TP53.

- Cáncer de esófago. El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en codón 175, 176, 248, 273, 282 en el
gen TP53.

- Cáncer de hígado. En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, y 17p. También
aparece mutación en el codón 249 relacionado con la aflatoxina B1 en la zona de China y África.

- Cáncer gástrico. El 30% de los cánceres gástricos presentan mutaciones en TP53.

- Cáncer colorrectal. El 45% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones C>T en codón en 175, 245, 248, 273 y
282 en el gen TP53.

- Cáncer de vejiga. El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A en codón en 280 y 285 en el gen
TP53. TP53 está mutado en el 30% de los cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no
metilados y 2 puntos calientes en los codones 280 y 285.

- Cáncer cervical. La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de cáncer.

- Carcinoma de ovario. La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadio temprano es del 20% y en los tardíos
del 80%.

- Cáncer de próstata. Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan mutación en el codón 273 en el gen TP53.

- Glioblastoma. La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60% y en los primarios inferior al 10%
con puntos calientes en las posiciones 175, 248 y 273.

-Adenocarcinoma pancreático. En el 30 al 50% de los casos de este cáncer existen mutaciones en el gen de TP53.3

-Carcinomas ováricos serosos de alto grado. Del 75 al 96% de estos cánceres presentan mutaciones en el gen TP53.45
 TERAPIA GÉNICA CON P53

Puesto que el gen p53 se puede encontrar mutado en casi todos los tipos de cáncer y aproximadamente el 50% de
todos los cánceres presentan mutaciones en el p53, se han desarrollado estrategias de terapia génica para suplementar
las células cancerosas con este gen. La estrategia consiste en transferir el gen p53 funcional a las células cancerosas in
vivo.

Inicialmente (1990) los genes p53 se introdujeron en células epiteliales in vitro e inhibieron su transformación en
células cancerosas y su toxicidad fue baja. Se han utilizado vectores retrovirales e incluso una expresión muy limitada
temporalmente es suficiente para inducir la apoptosis de las células. En ratones ha funcionado correctamente, pero el
rendimiento de la transfección es muy bajo. Para evitarlo se ha propuesto el uso de liposomas.

En 1995 comenzaron los primeros ensayos clínicos con la inyección directa de los retrovirus en tumores
bronquiolares. De 7 pacientes, 3 tuvieron mejoría (regresión del tumor) y 1 no presentó tumor alguno a los 3 meses.
Sin embargo es difícil obtener las grandes cantidades necesarias de virus (más de 10^7 copias) para tratar los tumores
muy extendidos.

En 2000 se trataron 28 pacientes con inyecciones ecoguiadas de altas dosis de adenovirus con p53. Solo 1 paciente
mostró un choque tóxico de 83 tratamientos. Hubo distintos grados de pequeñas mejorías y en 3 pacientes se consideró
que mejoraron parcialmente.

Actualmente la terapia génica con p53 continúa en estado de ensayos clínicos.

QUIMIOTERAPIA CON P53

La mayoría de las mutaciones de p53 involucran la sustitución de un aminoácido en el dominio de unión al DNA, con
la consecuente pérdida de su función como factor de transcripción. El objetivo de algunos tratamientos antineoplásicos
que tienen a p53 como blanco, es la restauración de la estructura y la función de la proteína. Algunas drogas de la
familia de las tiosemicarbazonas, denominadas metalochaperonas de zinc, han mostrado buenos resultados para
restaurar la estructura nativa y la función de una p53 mutante que ha perdido su función por un plegamiento anormal,
originado de la unión defectuosa a zinc. El principio de la acción de la droga es la liberación del ion para corregir el
plegamiento defectuoso.
 MUERTE CELULAR
La muerte de las células en los tejidos humanos y en otros organismos multicelulares es un hecho normal y no produce
alteración de las funciones. Por el contrario, el número de células en los diferentes tejidos está determinado por un
balance homeostático entre la proliferación de células nuevas y la muerte de células agotadas o seniles, existiendo una
tasa o ritmo de relación proliferación/muerte que varía de un tejido a otro.

Existen dos tipos de modos de muerte celular. Una es la que se produce como consecuencia de una lesión celular
masiva conocida como necrosis, mientras que muchas células del organismo mueren a través de un mecanismo más
refinado, no inflamatorio, dependiente de la energía celular, llamado apoptosis. La apoptosis es un proceso
genéticamente programado que puede volverse dañino si no está controlado y no responde a los mecanismos
homeostáticos. Esto ocurre cuando los mecanismos apoptóticos se presentan en cantidades inadecuadas o desfasados
en el tiempo de aparición; más específicamente, la desregulación de la apoptosis está asociada a enfermedades como
cáncer, neurodegeneración, autoinmunidad, miocardiopatías y otras alteraciones como las observadas en el proceso
inflamatorio inmune1.
Diferencias de muerte celular

Una de las primeras clasificaciones de la muerte celular viene de mano de Schweichel y Merker que identificaron tres
tipos distintos de muerte celular:

 Tipo 1. Se manifiesta por condensación nuclear y picnosis, con reducción del volumen citoplasmático, con
fragmentación celular tardía y fagocitosis.

 Tipo 2 o también llamada degeneración autofágica, se caracteriza por la vacuolización autofágica del citoplasma.

 Tipo 3 o muerte citoplasmática, se caracteriza por una desintegración general con pérdida de los organelos.
Leist y Jäättelä han propuesto un modelo descriptivo, en el cual se clasifica la muerte celular en 4 subclases según su
morfología nuclear:

 La Apoptosis es definida por una cromatina condensada en figuras compactas, a menudo globulares o con forma
de medialuna.

 Levemente diferente es la MCP (muerte celular programada) Apoptosis-símil, que se caracteriza por una
cromatina condensada más laxamente.

 En contraste, la MCP (muerte celular programada) Necrosis-símil no presenta condensación de la cromatina, sino
que su apariencia va desde una cromatina agrupada a una con gránulos laxos.

 Por último, la Necrosis se caracteriza por el edema celular con ruptura de la membrana.

La muerte celular designa el proceso a través del cual una célula muere y es destruída. Se habla de muerte celular
desde el momento en el que las funciones vitales y las reacciones químicas de su metabolismose se han detenido.
Existen varios tipos de muertes celulares. La necrosis celular designa una muerte causada por alteraciones químicas o
físicas. La apoptosis es un suicidio celular mientras que la autofagia es similar a una degradación de una parte del
citoplasma de la célula.
La muerte celular puede ser apropiada o inapropiada. Una muerte celular apropiada en la mayoría de los casos es
programada y ocurre por apoptosis. El programa de apoptosis, incorporado en el material genético de cada célula, sólo
se activa en aquellas células destinadas a morir en cierto punto. Lejos de ser dañina, la muerte celular apropiada es
esencial para un desarrollo adecuado. En contraste, la muerte celular inapropiada es la destrucción no anticipada de
una célula, la cual no estaba destinada a morir en condiciones normales. La muerte celular inapropiada puede tener
múltiples formas, con características necróticas y apoptóticas. Aunque la necrosis es la forma de muerte celular
inapropiada más característica, también el inicio erróneo de la apoptosis en condiciones anormales o estresantes
resulta en el detrimento del organismo
Apoptosis

En 1972 se descubrió el proceso fisiológico de apoptosis, que fue dominio de estudios histológicos hasta finales de los
años 80. A principios de los 90 se caracterizaron los mecanismos genéticos y moleculares involucrados.

El proceso de apoptosis es desencadenado por condiciones fisiológicas o patológicas sin pérdida de niveles de ATP,
debido a que el mismo requiere de energía para su realización. Existen dos vías principales que pueden llevar a la
apoptosis: inducción positiva o externa por un ligando unido a los receptores específicos de la membrana plasmática y
la inducción negativa o interna que ocurre por pérdida de la actividad supresora de mecanismos intracelulares. La
inducción positiva involucra ligandos que por una porción intracelular del receptor transducen al interior una señal; esa
porción intracelular es llamada dominio de muerte. La inducción negativa se produce por pérdida de la actividad
supresora a cargo de una familia de proteínas específicas que se hallan relacionadas con la mitocondria, liberándose
desde la misma citocromo C que dispara la actividad de las proteasas, enzimas encargadas de ejecutar la apoptosis.

Histológicamente la apoptosis se caracteriza por la condensación o encogimiento de los componentes del citoplasma,
con grandes brotes en la membrana celular y condensación de la cromatina que llevan a la formación de cuerpos
apoptóticos. Este fenómeno se produce en células aisladas dentro de un tejido. El ADN es fragmentado en trozos de
185 pares de bases o múltiplos, mientras la membrana celular permanece intacta. Luego el cuerpo apoptótico es
fagocitado por células vecinas sin generar proceso inflamatorio, ya que no se vuelca contenido intracelular al espacio
extracelular. Las diferencias principales entre los procesos de necrosis y apoptosis están resumidas en la Tabla I.

TABLA I
Diferencias en las característica de los procesos de necrosis y apoptosis
Característica Necrosis Apoptosis
Agresión masiva, toxinas, Condiciones fisiológicas y patológicas
Estímulo
anoxia, caída de ATP sin caída de ATP
Requerimientos de
Ninguno Dependiente de ATP
energía
Lisis del citoplasma y
Condensación de cromatina, cuerpos
Histología organelas. Se da en sectores de
apoptóticos. Se da en células aisladas
tejido
Patente de ruptura de Fragmentos de 185 pares de bases o
En tamaños irregulares
ADN múltiplos
Membrana plasmática Lisis Intacta, con alteraciones moleculares
Fagocitosis de las
Fagocitos inmigrantes Células vecinas
células muertas
Reacción tisular Inflamación Sin inflamación
Proceso de Apoptosis

Estos procesos se estudiaron en forma muy precisa en un gusano, el nematode Caenorhabditis elegans (C elegans), que
permitió determinar que la apoptosis consiste en cuatro pasos encadenados:

 consignas de muerte disparadas por señales intra o extra celulares

 ejecución de la célula por activación de proteasas intra-celulares
 fagocitosis del cuerpo apoptótico o cadáver celular por otras células vecinas
 degradación del cuerpo apoptótico dentro de los liso-somas de las células fagocíticas.

El proceso de apoptosis en sus cuatro pasos y los mecanismos genéticos que gobiernan al mismo se han conservado
inalterados a través de la evolución, razón por la cual primeramente se describirá el proceso de apoptosis en el C
elegans a manera de modelo más simple y luego, en forma más precisa, el proceso de apoptosis en el hombre.

En el C elegans para la ejecución de la apoptosis se requiere la presencia de tres proteínas, que son producto de tres
genes diferentes. Señales específicas del tejido activan la proteína derivada del gen ced-4, que tiene capacidad para
activar a la proteína ejecutora, una proteasa llamada caspasa (cisteína asparato proteasa) derivada del gen ced-3 y una
proteína producto del gen ced-9 que tiene por función prevenir la apoptosis inhibiendo la activación del gen ced-3
derivado del ced-4 (Figura 2).

Se trata de una relación entre cantidades disponibles de proteínas reguladoras y supresoras de la apoptosis. La proteína
sintetizada por el gen ced-4 actúa sobre el gen ced-3 cuando recibe la señal de consigna de muerte y, uniéndose al ced-
3, activa la proteasa caspasa, que se halla en todas las células como un precursor inactivo. Por el contrario, el ced-9,
que es una proteína multifuncional localizada en el exterior de la membrana de las mitocondrias y otras membranas
intracelulares, al unirse a ced-4 impide la activación del ced-3.

Cuando la proteasa caspasa es activada, actúa sobre las proteínas celulares inactivando algunas y activando otras. La
activación causa la ruptura de barreras entre los compar-timentos celulares y la destrucción de las estructuras vitales,
pero se conserva la integridad de la membrana celular.

Este modelo del nematode C elegans se repite en las células de los mamíferos, centrándose las diferencias en el tipo de
señales con capacidad para regular el compromiso de muerte, principalmente porque en esas señales se involucran
muchas más moléculas. Esta característica de que participen muchas señales en el compromiso de muerte tiene
ventajas adaptativas, dado que si la señal con capacidad de determinar la muerte fuera una sola, todas la células
expuestas a la misma morirían, mientras que un sistema con múltiples señales pueden determinar que se eliminen
algunas células sin afectar a otras vecinas que responden a diferentes señales de muerte.

Mecanismos moleculares involucrados en las apoptosis en los mamíferos

Receptores Y Ligandos Extracelulares De Muerte

La consigna de muerte puede ser disparada específica-mente por una señal extracelular llamada Fas ligando (FasL)
luego de la unión del ligando a un receptor denominado Fas. Este receptor presenta una cola intracitoplasmática en
contacto con una proteína denominada FADD (fas-associated death domain proteins). Cuando FasL se une en la
superficie al receptor Fas, la porción intracelular cambia su conformación y se une a FADD, el que luego se une a la
proteasa caspasa-8 e inicia una cascada proteolítica letal, tras la cual la célula muere por apoptosis. La proteasa
caspasa-8 humana es similar a la Ced-3 de C elegans, pero a diferencia de lo que ocurría en el C elegans en las células
humanas han sido aisladas al menos 10 diferentes caspasas (Figura 4).

Proteínas Homólogas A Ced-4

Existe una proteína homóloga a ced-4 del C elegans que tiene capacidad para inducir apoptosis denominada factor
activador de proteasas Apaf-1 (apoptotic protease activating factor). Cuando la proteína Apaf-1 se une al citocromo C
mitocondrial, adquiere capacidad para activar las caspasas semejante a ced-3. Es interesante este fenómeno pues es el
que determina que la apoptosis sea dependiente de energía (ATP). Además, el nivel de energía juega un papel crítico
en decidir el tipo de muerte celular que ocurrirá. Si la energía es suficiente ocurrirá apoptosis, pero si la energía es
escasa o nula la célula padecerá un proceso de necrosis (Figura 5).
Proteínas Homólogas A Ced-9, Familia De Proteínas Bcl-2

Esta familia de proteínas recibe su nombre por haber sido aislada de un linfoma de células B. La misma incluye genes
con propiedades de activar e inhibir la apoptosis. El por qué estas proteínas promueven o inhiben la apoptosis es
incierto. Se sabe que las proteínas Bcl-2 que inhiben la apoptosis podrían estar involucradas en la formación de poros
iónicos y de esa manera mantener la homeostasis electroquímica de las células. Contrariamente, las proteínas
proapoptóticas Bcl-2 interferirían en la formación de canales iónicos, en la alteración del equilibrio electroquímico y
modificarían el potencial de la membrana mitocondrial. La salida del contenido mitocondrial al citoplasma (citocromo
C) comenzaría la activación de las caspasas, y constituye el primer paso de la apoptosis.

Muchos de los componentes de la familia de Bcl-2 se hallan presentes en las células en cantidad suficiente para
producir apoptosis. Sin embargo, estos miembros no inducen la apoptosis debido a que su actividad está latente. La
inducción interna de la apoptosis por la desfosforilación de las proteínas de regulación de Bcl-2 se produce por la
unión Bcl-x o Bcl-2, con pérdida de la fisiología normal de la mitocondria y liberación de citocromo C. Así se activa
la cascada de caspasas dando comienzo a la ejecución. Las caspasas activan el factor activador de fragmentación de
ADN y proteínas con capacidad de fragmentación de otras proteínas. La familia Bcl-2 puede activar o suprimir la
apoptosis regulando la permeabilidad de la membrana mitocondrial

Cascada De Caspasas, Su Actividad Proteolítica

Cuando en una célula ocurre apoptosis, las caspasas tienen dos grupos de proteínas como sustrato de su actividad: las
proteínas reguladoras y las proteínas estructurales.

El clivaje de proteínas reguladoras refuerza la actividad apoptótica, mientras que la ruptura de las proteínas
estructurales da por resultado la desintegración celular. Entre las proteínas activadas se destaca el factor de
fragmentación de ADN2-3.

Supresión De La Apoptosis

La viabilidad de muchas células depende del constante o intermitente abastecimiento de citocinas o factores de
crecimiento. En ausencia de una citoquina supresora de apoptosis la célula puede entrar en apoptosis. Un ejemplo de
ello es el comportamiento de la proteína Bad, que es proapoptótica de la familia Bcl-2. La misma está secuestrada
permanentemente en el citoplasma por un mecanismo de fosforilación donde están presentes las citoquinas. En
presencia de citocinasquinas, la proteína sufre una desfos-forilación y causa la liberación de citocromo C desde la
mitocondria.
Tanto la inducción de la apoptosis o como la progresión de la misma pueden ser inhibidas por un grupo de proteínas
llamadas proteínas inhibidoras de la apoptosis. Estas se caracterizan por poseer en su estructura un dominio con
capacidad de unirse a las caspasas, bloqueando la activación de las proteasas inducidas por citocromo C y previniendo
de esta manera la cascada de las caspasas.
Pasos Finales Del Proceso De Apoptosis

La fagocitosis y la degradación de los cuerpos apoptóticos completan el proceso de muerte programada. Los
mecanismos y circunstancias de este último proceso son menos conocidos que los de activación y ejecución ya
descriptos (Figura 7). Están en estudio las señales que deben reconocerse para realizar fagocitosis de los cuerpos
apoptóticos que se hallan recubiertos de membrana celular, así como el mecanismo por el cual se realiza la
degradación final. Se postula que los defectos en este paso de degradación son los responsables de la aparición de
anticuerpos antinucleares en las afecciones de autoinmunidad.

Fallas En La Activación De La Apoptosis

Autoinmunidad:

En este tipo de afecciones ocurre una agresión a los tejidos sanos por el sistema inmune de un mismo individuo. Si se
produjese una deficiencia en la apoptosis no se eliminarían del organismo los linfocitos con capacidad de reaccionar
contra las células del propio organismo, lo que podría jugar un papel muy importante en los desórdenes de
autoinmunidad. La eliminación de esos linfocitos depende de los procesos de apoptosis. Ciertos sitios y tejidos del
organismo, como por ejemplo la córnea y los testículos, están protegidos de reacciones inflamatorias y otros daños
colaterales asociados a respuesta inmune. A esta situación se la denomina privilegio inmune. Dado que estas células
expresan las moléculas de mayor complejo de histocompa-tibilidad, podrían ser blanco de la agresión de linfocitos
autoreactivos. Sin embargo esto no sucede. Uno de los mecanismos que otorgan este inmunoprivilegio es simple. En
los tejidos con inmunoprivilegio los linfocitos T (LT) pueden ser inducidos a expresar FasL, que al unirse al receptor
Fas que normalmente también expresan, permite que las células T autorreactivas se eliminen unas a otras, inhibiendo
así la agresividad de las mismas y evitando la autoinmunidad.

La falla de este mecanismo genera desórdenes de autoin-munidad; por ejemplo, la falla en la eliminación por apop-
tosis de los linfocitos T autoreactivos da por resultado la destrucción de los Islotes de Langerhans en el páncreas, lo
que juega un rol importante en la patogenia de la diabetes mellitus tipo I.

Tolerancia y rechazo de injertos:

Algunos aspectos de la aceptación o rechazo de injertos involucran disturbios en la apoptosis con fallas o inducción
inadecuada de la misma. Los autoinjertos no son rechazados debido a que el sistema inmune los reconoce como del
mismo organismo. En contraste, si el injerto es extraño se genera una respuesta de rechazo y es eliminado. Este
rechazo incluye mecanismos de apoptosis en los que se hallan involucrados los linfocitos T. Se puede producir una
respuesta exagerada de apoptosis por una falla en la eliminación de las células autorreactivas que hacen que el injerto
sea destruido.

Enfermedades linfoproliferativas:

Las enfermedades linfoproliferativas que comienzan a edad temprana ocurren en personas que tienen una mutación en
el gen de la proteína Fas, resultando en una proteína mutante que falla en trasducir las señales de apoptosis. Así, no se
destruyen los linfocitos autorreactivos. Esta falla genera adenopatías crónicas y esplenomegalia, producción de auto
anticuerpos, hipergamma globulinemia policlonal y neutropenia.

Carcinogénesis:

Los tumores malignos se caracterizan por una aberrante acumulación de células causada por una excesiva proliferación
de las mismas, por deficiente apoptosis, o por ambos mecanismos simultáneamente. En el pasado se consideraba que
únicamente estaban involucrados mecanismos relacionados con la excesiva proliferación, pero en la actualidad se
conoce que la mutación o la deleción de genes relacionados con la apoptosis están asociados con la carcinogénesis, el
crecimiento tumoral y la regresión de los tumores.

Los tumores contienen un número variable de células apoptóticas, en relación inversa a la agresividad del tumor.
Como ellos están compuestos por células transformadas o anormales, es necesario tener en cuenta que dichas células
posiblemente evadan la apoptosis como proceso de eliminación. Se conoce que en las células de diferentes tipos de
cáncer existen alteraciones en la expresión y en la estructura de las proteínas vinculadas a la apoptosis.

Inhibición de la apoptosis en la infección viral:

Los virus necesitan de una célula viva para su autore-plicación y el mantenimiento de la infección viral latente. Los
virus que colonizan ciertas células interactúan con las vías de apoptosis celular en diferentes puntos, alterando la
capacidad para expresar inhibidores de las caspasas, modificando la interacción con la proteína adaptadora de la señal
del Fas y la unión a ciertas proteínas de los procesos de apoptosis, por lo que adquieren la capacidad de prevenir la
muerte celular impidiendo la apoptosis.

Disminución de la apoptosis de los osteoclastos en la osteoporosis:

Los osteoclastos, reabsorbedores de hueso, son normalmente removidos por apoptosis inducida por estrógenos. La
caída de los tenores plasmáticos de estrógenos en mujeres menopáusicas genera una falla en la apoptosis de los
osteoclastos, lo que resulta en un incremento del número y actividad de los osteclastos que contribuye a la
osteoporosis endémica.

Apoptosis Excesiva

La apoptosis también participa en la remoción de tejidos dañados e infectados, pero un exceso de apoptosis
desarrollado sin fines fisiológicos puede causar enfermedad. Un grupo muy importante de enfermedades nerviosas
relacionadas con la edad se caracteriza por la pérdida de células mediante procesos de apoptosis; entre ellas,
afecciones neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, Parkinson y esclerosis lateral
amiotrófica. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, la formación de placas de amiloide beta en el cerebro altera el
umbral de apoptosis de las neuronas, desregula las proteínas antiapop-tóticas y hace que las células nerviosas sean más
susceptibles a la muerte por estrés oxidativo.

La desregulación del balance en la expresión Fas y FasL luego de procesos infecciosos causa inducción de la apoptosis
en las células vecinas de los tejidos afectados por la infección, lo que genera un proceso de autoinmunidad local. Este
proceso se observa en los tejidos afectados por infecciones virales, donde al daño generado por el virus se suma la
muerte ocasionada por linfocitos T activados, cuya expresión de FasL desencadena apoptosis de las células que
expresan Fas.
Defectos En El Desarrollo

La muerte programada y regulada de varias poblaciones celulares, junto a una armónica proliferación y diferenciación
celular, son necesarias para un desarrollo normal. Esa muerte celular programada tiene por función �esculpir� los
tejidos durante la morfogénesis, pero un apoptosis sin control puede resultar en la aparición de defectos estructurales
como sindactilia, espina bífida, hipospadias, paladar hendido y anormalidades cardíacas.

Se ha postulado que infecciones virales, drogas y otros factores teratogénicos como hipoxia, radiaciones y
anormalidades metabólicas pueden causar defectos de desarrollo a través de la expresión de un proceso anormal de
apoptosis.

Apoptosis y trauma quirúrgico

Con respecto a la extensión y magnitud del trauma quirúrgico, al estrés consecuente y a los métodos de anestesia
aplicados, se ha observado que tienen capacidad para inducir alteraciones en el sistema inmunitario de defensa, con
consecuencias como aumento en la susceptibilidad a las infecciones bacterianas, micóticas y virales, aumento en la
respuesta inflamatoria y también en la tasa de metástasis de tumores. Tales disfunciones del sistema inmune son
influenciadas por los profundos cambios endocrinos metabólicos, presumiblemente por la afección directa del sistema
inmune o en forma indirecta por la activación del eje hipotálamo hipofisiario y del sistema nervioso simpático. Esta
disfunción tiene variada expresión en las poblaciones celulares y sus funciones, destacándose la neutrofilia y
linfopenia desarrolladas en el postoperatorio.
Una caída en el número de linfocitos circulantes es usualmente observada durante el periodo postoperatorio. Varios
mecanismos han sido propuestos para explicar este cuadro. La discusión está centrada en atribuir este fenómeno a la
redistribución de linfocitos o a una inapropiada muerte por apoptosis de los mismos o a ambos mecanismos en forma
conjunta. Si bien no se puede descartar la redistribución de linfocitos entre los órganos linfoideos y la herida
quirúrgica como causa de linfopenia, varios estudios muestran que existe un proceso de apoptosis acelerado de los
linfocitos en el postoperatorio inmediato que podría tener importantes implicancias en las defensas de los pacientes.
Estudios in vitro exponiendo linfocitos periféricos a isoflurano y sevoflurano demostraron que esos anestésicos
inducen apoptosis de manera dosis y tiempo dependiente, por lo que la linfopenia postoperatoria sería en parte causada
por apoptosis4 (ver artículo �Influencias de estrés anestésico quirúrgico sobre la distribución y acción de los
leucocitos� pág. 389) Este fenómeno se ha observado principalmente en procedimientos con trauma quirúrgico
extenso bajo anestesia general y se atribuye a una desregulación del sistema Fas y FasL, así como a la alteración de la
función de otros factores apoptóticos y antiapoptóticos5-6. Al estudiar la influencia de la modificación de los procesos
de apoptosis en la linfopenia que ocurre en el postoperatorio inmediato, se comprobó que en cirugías electivas del
abdomen en pacientes a los que se les administraba isoflurano se generaron perturbaciones intracelulares que
resultaron en una tasa mayor de apoptosis de los linfocitos asociada a la desre-gulación del sistema Fas FasL5-6. Se ha
hallado relación entre el aumento de la apoptosis con tenores sanguíneos elevados de IL107. También se ha descrito la
asociación entre la producción de especies reactivas al oxígeno y la disrupción del potencial transmembrana de la
mitocondria, con alteración del metabolismo energético de la misma, que podría estar relacionado con aumento de la
pérdida de linfocitos por elevada tasa de apoptosis8.
Con respecto a la neutrofilia, es considerada una respuesta adecuada en el período inicial del postoperatorio, debido a
que los neutrófilos juegan un papel crucial en las defensas del huésped. Pero una función exagerada o prolongada de
los neutrófilos con infiltración inapropiada de la herida y activación de sus funciones, puede causar daño en los tejidos
afectados y modificar la respuesta inflamatoria sistémica. En este daño estarían involucrados la liberación de meta-
bolitos reactivos de oxígeno, metaloproteínas y citoquinas proinflamatorias. La apoptosis modularía la respuesta
inflamatoria de los neutrófilos, y una demora o insuficiente respuesta de apoptosis ha sido asociada a enfermedades
proinflamatorias tal como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica9. Inicialmente la neutrofilia es atribuida a
una liberación aumentada de neutrófilos inmaduros dentro de la circulación, pero a las 24 horas del postope-ratorio la
apoptosis espontánea está marcadamente reducida aún luego de procedimientos de cirugía electiva. Se sabe que la
interleucina IL6 contribuye en forma significativa a la sobrevida de los neutrófilos10. Este fenómeno de la inhibición
de la apoptosis de los neutrófilos en el postoperatorio tiene relación con la extensión de la lesión quirúrgica y con el
tipo de anestesia administrada. Con respecto a la extensión de la cirugía se ha observado que en la cirugía electiva de
reemplazo total de cadera ocurre una inhibición significativa de la tasa de apoptosis de los neutrófilos, que comienza a
la hora de la incisión quirúrgica y se mantiene al menos hasta 24 horas después de la cirugía11, mientras que en las
cirugías que implican poca lesión de tejidos, como la cirugía de cataratas, no se observan cambios en la tasa de
apoptosis de los neutrófilos9. La administración de anestesia peridural en cirugías de cadera y rodilla también mostró
capacidad para inhibir la apoptosis de neutrófilos en el periodo postoperatorio11.
Al estudiar la influencia de los anestésicos volátiles sobre los procesos de apoptosis en tejidos no vinculados al sistema
inmunitario, se observó in vitro que drogas como el halotano y el isoflurano producen una disminución importante de
la apoptosis inducida por beta adrenérgicos de los cardiomiocitos ventriculares. Esta disminución de la tasa de
apoptosis es principalmente mediada por la modulación de homeostasis del calcio intracelular y la inhibición de la
caspasa-99.
En resumen, la cirugía y anestesia general interactúan induciendo apoptosis excesiva en los linfocitos periféricos
circulantes, contribuyendo a la linfopenia del periodo postoperatorio. Asimismo, las evidencias sugieren que la
inhibición de la apoptosis juega un rol principal en los cambios postoperatorios detectados en el número y las
funciones de los neutrófilos. Sin embargo, el papel que juegan los agentes anestésicos debe ser más profundamente
investigado a fin de determinar su influencia en la apoptosis y la respuesta inmunitaria e inflamatoria.
 Necrosis

Cuando se dañan las células por factores nocivos (como lesión o productos químicos tóxicos), usualmente “derraman
sus entrañas” en cuanto mueren. Debido a que la membrana plasmática de la célula dañada ya no puede controlar el
paso de iones y de agua, la célula se hincha y su contenido se fuga a través de los agujeros en la membrana plasmática.
Esto a menudo causa inflamación en el tejido que rodea la célula muerta.

La distinción entre necrosis y apoptosis es poco clara en algunas patologías, como sucede en el daño isquémico
posterior a un accidente vascular . Las mismas células pueden sufrir ya sea necrosis o apoptosis en respuesta a
estímulos diferentes, o un mismo insulto puede generar apoptosis o necrosis dependiendo de su intensidad, o de la
distribución temporal de las condiciones inductoras de muerte, como serían los insultos agudos comparado con
aquellos distribuidos a lo largo de períodos prolongados. Así, aunque hay injurias que se asocian mayoritariamente a
apoptosis o a necrosis, más que tipos distintos de muerte celular, hoy se propone la existencia de un continuo de
respuestas, las que determinan sus características morfológicas. Un grupo diverso de desórdenes neurodegenerativos
(4), como las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson, la Esclerosis Lateral Amiotrófica, las Ataxias
Espinocerebelosas y las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles, han sido asociados a procesos de necrosis,
además de la apoptosis inicialmente propuesta. La comprensión de los mecanismos de regulación de la muerte celular
durante el desarrollo y en la evolución de cuadros patológicos potencialmente podrá proveer herramientas para
favorecer la neuroprotección y eventualmente lograr la reparación del sistema nervioso.

Patrones de Necrosis

Necrosis por coagulación

En este tipo de necrosis se produce una coagulación de las proteínas estructurales de la célula, para lo cual se
inactivizan las enzimas proteolíticas por estabilización de las membranas lisosomales e, incluso, por coagulación de
las propias enzimas. A diferencia de lo que ocurre en el estado de tumefacción, en la necrosis por coagulación se
observa una pérdida de agua que condiciona la momificación de la célula.

La necrosis por coagulación aparece en situaciones de isquemia o infarto de órganos sólidos como corazón, riñón y
bazo, en los tumores de crecimiento rápido y en las necrosis por quemaduras y ácidos o bases fuertes.

En el cerebro, debido a la gran cantidad de lípidos que contiene la mielina, es imposible la coagulación de las
proteínas.

Macroscópicamente, las áreas de necrosis por coagulación ofrecen un aspecto acartonado y seco, de color gris o
amarillento. Microcópicamente, es una necrosis estructurada, es decir, que no se pierde la arquitectura normal del
órgano o tejido donde asienta, y se dibujan los contornos de las estructuras y de las células, las cuales pierden el
núcleo y aparecen formando masas homogéneas eosinófilas. A veces afecta a células aisladas. Sobre las áreas de
necrosis es frecuente el depósito posterior de calcio (calcificación)
 Necrosis de coagulación en corazón. Imagen macroscópica.

Necrosis coagulativa y licuefactiva. A, infarto renal con necrosis por coagulación. B, Foco de necrosis por
licuefacción en riñón debida a diseminación fúngica.

Necrosis de colicuación

Es el tipo de necrosis que aparece en lesiones tisulares, en las que predominan los fenómenos de autolisis o heterolisis
por activación de enzimas proteolíticos. Es típica de las inflamaciones purulentas de cualquier tejido y de las necrosis
de cualquier origen del sistema nervioso central. El contenido purulento de flemones y abscesos está formado por
leucocitos polimorfonucleados neutrófilos y tejido necrótico por licuefacción. Las áreas de necrosis de otros tipos
sufren con frecuencia infecciones sobreañadidas o fenómenos de licuefacción enzimática y se transforman en focos de
necrosis colicuativa.

El tejido necrótico por licuefacción ofrece un aspecto de líquido denso y sanioso de color gris. Este material necrótico
tiende a salir y forma fístulas de trayectos irregulares que desembocan en cavidades naturales o en la piel.

En el cerebro, la necrosis produce un reblandecimiento seguido de licuefacción, formándose un magma semilíquido

rico en lípidos. Posteriormente aparecen macrófagos (células de la microglía) que fagocitan parte del material
necrótico (células granuloadiposas) mientras que el resto se disuelve en el líquido cefalorraquídeo.

Necrosis colicuativa en miocardio. Imagen microscópica.

Necrosis caseosa

Se trata de una forma de necrosis típica de la tuberculosis y de algunas enfermedades infecciosas granulomatosas,
como la sífilis o la lepra. Su nombre se debe al aspecto de queso fundido que presentan las áreas necrosadas. En la
necrosis caseosa tiene lugar un proceso de coagulación proteica que condiciona una necrosis de coagulación con
depósitos de lípidos complejos procedentes de las cápsulas de los bacilos destruidos. Microscópicamente se observa
una masa poco estructurada, homogénea y eosinófila. La calcificación del tejido necrótico es muy frecuente.

Necrosis enzimática

La necrosis química o enzimática la provocan ácidos o álcalis fuertes. Así ocurre en la pancreatitis aguda por salida a
la cavidad abdominal de los fermentos excretados por el páncreas exocrino. Aparece siempre que existe una
destrucción del tejido pancreático. Las proteasas, en especial la tripsina, producen una digestión de los tejidos,
incluyendo la pared de los vasos, con la consiguiente hemorragia. Las lipasas pancreáticas hidrolizan los triglicéridos
de la grasa peripancreática e incluso, epiploica y del meso. Así se liberan ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos
reaccionan con sales de calcio precipitadas de la sangre y forman jabones cálcicos, mientras que el glicerol es
reabsorbido por la sangre o precipita.

Macroscópicamente, las áreas de necrosis adoptan un color blanco amarillento por necrosis de la grasa, o de color rojo
por necrosis de la pared de los vasos con la consiguiente hemorragia. Microscópicamente, el tejido graso se muestra de
un color gris homogéneo en las preparaciones teñidas con hematoxilina-eosina. El parénquima pancreático sufre una
necrosis desestructurada con múltiples microhemorragias. La calcificación de los focos de necrosis es muy frecuente.

Necrosis enzimática en páncreas.

Necrosis gangrenosa

La necrosis gangrenosa se produce en los tejidos mesenquimales, sobre todo de las extremidades inferiores, por un
proceso de isquemia en general, debido a trombosis o a arteriopatías del tipo de la arteriosclerosis, arteriopatía
diabética o tromboangitis obliterantes. Si no se produce una sobreinfección del tejido necrótico, la isquemia, la
deshidratación del tejido y la coagulación de las proteínas estructurales producen una desecación de la extremidad que
se conoce con el nombre de gangrena seca. Si se sobreañade una infección, el tejido sufre una necrosis de tipo
colicuativo, lo que se denomina gangrena húmeda.

La gangrena gaseosa es una gangrena húmeda en la que la infección la provocan gérmenes anaerobios que liberan
toxinas, las cuales condicionan una proteolisis de los tejidos. Ésta facilita la rápida progresión de la necrosis, que se
hace patente en el edema, la crepitación de los tejidos por acumulación de bullas de gas y en la fermentación de los
azúcares por las toxinas bacterianas.
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