COMPÊNDIO

ILUSTRADO DE
EMBRIOLOGIA
COLABORADORES
Adelson Júlia Cunha David
Amanda Durando Julia Schneider
Anna Paula Juliana Bento Pereira
Anne Karoline Oliveira Karina Almagro
Annelise Palácio da Costa Layla Geilane Câmara
Bárbara Menns Lucíolla Moreno
Brunna Gabrielly Luisa Laufer
Bruno Calaça Luiza Ramos Matalobos
Bruno Mororó Manoel Vale Morgado
Maria Pires Santos
Caroline Maciel ferreira
Matheus
Daniel Henrique
Milla Nepomuceno
Danielle Tourinho
Monalisa Marques
Emerson Leão
Moniki de Oliveira
Fernando Barbosa
Nayara Santos
Fiamma Cayres Railson Carneiro
Frank Falber Renata Lima
Gabriel Mendes Romeu Ames
George Vasconcelos Sabrina Ribeiro
Geovane Souza Sophia Ayres
Guilherme Coelho Thais martins Travassos
Guilherme Godinho Thayná Soares
Hugo Coelho Arruda
Thaynara Rodrigues Neres Vanti
Hyággo Phernanddo
Inês Cristina Brito da Costa Vanessa Lima
Jones José Villena Tavares de Souza

Prefixo
ORGANIZADORA Editorial:
Drª Josefa Moreira do Nascimento-Rocha 69629
O período pré-embrionário começa com a fertilização, a união entre o núcleo de um óvulo e o núcleo de
um espermatozóide. A Fertilização leva cerca de 24 horas e, geralmente, ocorre em uma porção
alargada do oviduto, não muito longe do ovário. A fecundação é uma performance muito bem
orquestrada pelo óvulo e pelo espermatozóide, auxiliado pelas ações das trompas e útero.
Na ovulação, o ovário libera o óvulo, ainda um ovócito secundário. O ovo é varrido para o oviduto por
projeções digitiformes chamadas fímbrias (singular, fimbria; veja a Figura). O movimento ciliar e as
ondas do peristaltismo move o oócito lentamente ao longo do oviduto em direção ao útero
(peristaltismo é um termo geral para as ondas rítmicas de contração e relaxamento dos músculos lisos).¹

Compreende-se as fases iniciais do desenvolvimento dos mamíferos, antes de o embrião se implantar no útero da
mãe. Ela começa com a fecundação do óvulo pelo espermatozóide, e tem lugar como o embrião viaja ao longo do
oviduto para o útero. O ovo fertilizado (zigoto) divide sequencialmente para formar um embrião de 2-, 4-, 8 células e
assim por diante. Quando o embrião tem 8-16 células (ou blastômeros), a sua forma se assemelha ao de uma amora-
preta e, portanto, é chamado de mórula. O embrião pré-implantado é coberto por proteínas na chamada zona
pelúcida, que impede que o embrião se fixe à parede do oviduto causando uma gravidez ectópica. Quando se tem
cerca de 32 células, alguns dos blastômeros acumulam líquido nos espaços intercelulares entre eles de modo a
formar uma cavidade, no processo de cavitação. O embrião é agora chamado de blastocisto. O blastocisto cresce à
medida que as células se dividem e a cavidade se expande até que chegue ao útero.²
LIF: fator inibidor de leucemia, HB-EGF:-epidérmica de ligação do factor de crescimento heparina, Ereg: epiregulina, AR:
Amphiregulin, E2: estrogénio, P4: progesterona, IL: interleucinas, págs: prostaglandinas, COX: ciclo-oxigenase, NK: natural
assassino, PPAR: PPAR, PGE2: prostaglandinas E2, hCG: gonadotrofina coriónica humana, MUC: mucina, JAM: moléculas
de adesão juncional.

Outro mecanismo que contribui para o processo da implantação embrionária é mediado pelo fator
inibidor leucêmico (LIF), que aumenta a expressão dos genes EGF e implantação no endométrio
receptivo. LIF produzido pelo endométrio e blastocisto regula o crescimento e desenvolvimento do
embrião. Enquanto isso, o LIF estimula decidualização do estroma, aumentando a produção de citocinas
e prostaglandinas. O LIF também está envolvido no reforço da interação embrião-endométrio através
de prolongamentos citoplasmáticos e moléculas de adesão. LIF estimula as células trofoblásticas a
sofrerem diferenciação e a aumentarem a capacidade do trofoblasto de invadir o estroma uterino.
Finalmente, LIF está envolvido no recrutamento de leucócitos específicos de corte que participam da
resposta inflamatória durante a implantação.
Fator inibitório da leucemia, uma interleucina 6 da classe das citocinas, é uma proteína nas células que
afetam o crescimento e desenvolvimento celular. O nome LIF é derivado da sua capacidade de induzir a
diferenciação mielóide terminal das células leucêmicas. Outras propriedades atribuídas à citocina
incluem: a promoção do crescimento e diferenciação de células de diferentes tipos de células-alvo,
influência no metabolismo ósseo, caquexia, desenvolvimento neural, embriogênese e inflamação.
LIF é normalmente expressa na trofectoderma do embrião em desenvolvimento, com a seu receptor
LIFR expresso na massa celular interna. Como as células-tronco embrionárias são derivadas da massa
celular interna no estágio de blastocisto, retirando-as da massa celular interna também remove-se a sua
fonte de LIF. 5
Assim, o sucesso da implantação relaciona-se com a ação de vias de sinalização parácrina entre o
embrião e o endométrio. Acontece as três fases, se o blastocisto entrar em contato com o endométrio
no período de receptividade, “janela terapêutica”. Estrogênio e progesterona são fundamentais nesse
processo. Na Aposição, o blastocisto fica polar, assume a posição de fixação e faz o contato próximo ao
trofoblasto e ao epitélio luminal (LE). Ocorrerá ligação a heparina com gene do fator de crescimento do
tipo EGF (HB-EGF), mediando uma junção por ligação ErbB e proteoglicanos de sulfato de heparina
expressos pelos trofoblastos. A Adesão, há associação entre o blastocisto e camada epitelial, evitando
que este fique desalojado. Glicoproteínas e hidratos de carbono com receptores associados estão no LE
e células trofoblásticas. A Invasão, o blastocisto penetra no LE e toca no estroma uterino subjacente
estabelecendo ligação com as artérias espiraladas, há o aumento da permeabilidade vascular por
prostaglandinas, decidualização estromal, diferenciação do fenótipo de células deciduais e o LE no local
do implante será perdido. O fator inibitório leucêmico (LIF), expresso em células epitelias das glândulas
uterinas no endométrio, tem função na implantação humana e no crescimento de blastocisto, reduz as
microvilosidades na superfície uterina e promove perda de polaridade nas células epiteliais luminais. A
decidualização, células estromais diferenciam-se em subjacentes em um fenótipo secretor, produzem
MMP (melatoproteinases) promovendo a angiogênese e remodelação do tecido para que o blastocisto
incorpore e estabeleça um suprimento de sangue para o embrião em desenvolvimento. Células LE
sobrejacentes sofrem apoptose e são reduzidas por células trofoblásticas à medida que penetram
através de LE e a membrana basal. Trofoblasto e decídua interagem para ajustar o grau de invasão:
trofoblasto secreta MMP para degradar tecido materno que expressam níveis elevados de inibidores de
MMP; decídua expressa a proteína-1 que se liga α1β5 integrina no trofoblasto limitando a invasão de
ligação ao IGF (fator de crescimento semelhante a insulina).
Adicionalmente, as células dendríticas (DC) e os macrófagos – considerados como os principais
apresentadoras de antígenos no endométrio, parecem desempenhar um papel importante no
prosseguimento da gestação. Após a implantação de um blastocisto, as DCs são recrutadas para o
endométrio e acumuladas especialmente em torno do embrião implantado. Elas são importantes tanto
para a indução de respostas imunitárias primárias quanto para a indução da tolerância imunológica, além
de serem necessárias para a eficiente decidualização do endométrio. A função e diferenciação de Dcs são
regulados pelo microambiente local, determinada por citocinas e quimiocinas. Níveis de fator
estimulante de colônias (CSF-1) sintetizado pelo aumento do epitélio uterino no momento da
implantação continuará a se elevar dramaticamente ao longo do processo de placentação. Este CSF-1 é o
principal regulador da linhagem fagocítica mononuclear que controla a proliferação, migração,
viabilidade, e a função de Dcs e macrófagos que afetam as células deciduais e trofoblasticas. As células
epiteliais do endométrio produzem fator inibidor leucêmico (LIF) , que também desempenhará função na
implantação e decidualização. Os macrófagos desempenham seu papel na parte imune desse processo,
pois eles são células imunes inatas que eliminam antígenos do endométrio. Quando ocorre a
implantação , as células endometriais secretam IL-15, IL-6 (interleucinas) , INF-Y e TNF-alfa (fator
necrosante tumoral), que participam do processo pró-inflamatórios ocorridos com a implantação do
embrião e sua seguinte invasão ,fazendo com que as células NK do endométrio se diferenciem em células
NK deciduais. Assim, células NK deciduais começam a aumentar a produção de citocinas, fatores de
crescimento (TGF-beta, IL-10) e fatores angiogênicos. Além de aumentarem o fluxo sanguíneo na
interface feto-materna por remodelação das artérias em espiraladas ajudando assim na migração dos
citotrofoblastos. Dessa forma, elas também contribuem para a implantação e decidualização do
endométrio.
Além dos mecanismos regulatórios intrínsecos ao blastocisto, componentes imunológicos maternos
também atuam sinergicamente para o sucesso da implantação. Um estado inicial da inflamação
controlada na interface materno-fetal é necessária para promover a invasão adequada do trofoblasto. O
CSF-1 é uma citocina que desempenha um papel essencial na regulação da sobrevivência, proliferação e
diferenciação de células precursoras hematopoiéticas, especialmente fagócitos mononucleares, tais
como monócitos e macrófagos. Promove a libertação de quimiocinas pró-inflamatórias, e assim
desempenha um papel importante na imunidade inata e em processos inflamatórios. O Fator de Necrose
Tumoral (TNF-α) controla o crescimento e a invasão do trofoblasto e artérias espiraladas maternas,
limitando a penetração excessiva trofoblástica. Outra citocina placentária envolvida no processo é o TGF-
β, que interage com o seu receptor de endoglina em vasos sanguíneos e controla invasão / penetração
trofoblastica. TGF-β produzido por macrófagos interage com células NK, tornando os trofoblastos
reconhecidos, evitando-os a matar as células fetais. A fim de prevenir a inflamação excessiva que poderia
resultar na rejeição do aloenxerto fetal, calcitriol, IL-10, e progesterona (P4) produzida por células
deciduais, trofoblastos, e sinciciotrofoblastos atuam como fatores anti-inflamatórios do meio de
modulação imunológica. O Calcitriol e IL-10 podem também ser produzidas por células imunes presentes
na interface materno-fetal. Calcitriol também é conhecida por induzir o TGF-β. 8
 Ocorrido a nidação, o blastocisto irá ser convertido em um gástrula, no qual três camadas germinais
primárias formarão membranas embrionárias, as quais irão se desenvolver. O primeiro passo é quando a
massa celular interna diferencia-se em duas camadas, hipoblasto e epiblasto.
O âmnio desenvolve a partir do epiblasto e forma um saco transparente cheio de fluido, em última
análise, contendo o embrião. O âmnio fornece um ambiente dinâmico que protege o embrião de um
trauma físico e mantém uma temperatura constante. O líquido amniótico permite o desenvolvimento de
partes do corpo para mover-se livremente e auxilia o desenvolvimento músculo-esquelético. É
inicialmente derivada a partir do sangue materno, mas após o desenvolvimento fetal a urina fetal renal
contribui para a composição do fluido amniótico.
A formação do saco vitelino é a partir das células do hipoblasto. Ao invés de fornecer alimentação para o
embrião (como em muitos animais) essa parte do saco vitelino forma o intestino e produz as células
sanguíneas primáros e os vasos sanguíneos, e é a fonte de células germinais que migram para o embrião
para semear as gônadas. A Nutrição é fornecida pela placenta.
O alantóide é uma bolsa externa ao saco vitelino que é um local de eliminação de resíduos sólidos em
animais que se desenvolvem em conchas; em seres humanos é a base estrutural para o cordão umbilical
que liga o embrião para a placenta, e torna-se parte da bexiga urinária.
O cordão umbilical contém as artérias e da veia umbilical, um núcleo de tecido conjuntivo embrionário
(geleia de Wharton) e é coberta externamente pela membrana amniótica.
O córion ajuda a formar a placenta, e encerra o corpo embrionário e todas as outras membranas.
 ..
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..
..
.
.

Para os blastocistos existe um sistema de classificação diferente para cada estágio embrionário com dois
ou três dias de desenvolvimento.Este sistema de classificação baseia-se na avaliação combinada das
diferentes características de um blastocisto, como seu grau de expansão, a progressão de incubação e a
qualidade da massa celular interna e o trofectoderma.

• Desenvolvimento do blastocisto (etapas 1 a 6):

Fase 1: blastocisto inicial
Fase 2: blastocisto
Fase 3: blastocisto completo
Fase 4: blastocisto expandido
Fase 5: choque do blastocisto
Fase 6: blastocisto totalmente chocado

• Número de células massa interna (Graus: Α, Β, C)

• Número de células trofoectoderma (Graus: Α, Β, C)

Assim, no 5º dia, o blastocisto ideal é avaliado como 4AA (blastocisto expandido com excelente massa
celular interna e trofectoderma), enquanto que no 6º dia o blastocisto ideal é avaliado como 5AA ou 6AA
(nascimento ou blastocisto totalmente chocado com excelente massa celular interna e trofectoderma).
O processo de transferência de blastocisto é semelhante a transferência de embriões no 2º ou 3º dia,
com a única diferença sendo o número de embriões transferidos. Até 3 embriões são transferidos no 2º
ou 3º dia, ao passo que apenas um ou dois blastocistos são selecionados para transferência. (6)
O termo blastocisto descreve um
certo estágio de desenvolvimento do
embrião, depois de 5 a 6 dias de
cultura. O blastocisto totalmente
crescido é caracterizado pela
expansão, adelgaçamento da zona
pelúcida e o acúmulo de fluido entre
as células. Nesta fase, o embrião
contém 60-120 células que formam
dois grupos distintos. A massa celular
externa (trofoblasto) que vai dar
origem a placenta, e a massa celular
interna que vai formar o embrião.
A próxima etapa do
desenvolvimento é a eclosão do
blastocisto da zona pelúcida. Isto é
conseguido por meio de pressão
sobre a zona de expansão do
embrião e a secreção de enzimas
que digerem zona pelúcida. Isto
resulta na ruptura da zona e na
eclosão do blastocisto pela abertura
resultante. (6)

Acredita-se que a eclosão pode ser um mecanismo para formação de gêmeos: se o embrião é separado
em duas partes durante a eclosão é então possível regenerar as células que faltam e se desenvolver
como dois organismos diferentes (gêmeos monozigóticos) que compartilham o mesmo sexo e material
genético. (6)

Por volta do quinto dia, o

blastocisto humano
possui um grande
blastocele (cavidade
preenchido por fluido)
com uma única camada
de células escamosas que
formam o trofoblasto
(também conhecido
como trofectoderma).
O embrioblasto pode ser
visto no limite esquerdo
do blastocele, na
qual formará o embrião
propriamente dito,
enquanto o trofoblasto
formará a placenta. Por
fim, o blastocisto ainda
está contido dentro da
zona pelúcida. (7)
As células da superfície do blastocisto
desenvolvem regiões assimétricas na
sua membrana plasmática, algumas das
suas células permanecem na parte
externa do embrião, já outras estão
localizados no interior da mórula
formando uma massa celular interna
(ICM). A superfície exposta ao meio
exterior é a superfície apical, a qual é
coberta de microvilosidades e tem
associado a proteínas, tais como a
ezrina ou a proteína cinase C atípica, ao
passo que as superfícies basolaterais
possuem E-caderina. Estas células são
portanto polarizadas . Assim, a posição
das células da mórula seria o gatilho
para a diferenciação das células em
trofoblastos ou ICM. As células da ICM
não têm superfícies celulares
assimétricas e continuam totipotentes.
(8)

As células da massa celular interna (ICM) se diferenciam primeiramente em epiblasto - que vai formar o
feto e, mais tarde, outras membranas extraembrionárias - e endoderme primitiva extraembrionário.
Algumas células da ICM reagem com os fatores de crescimento de fibroblastos - 4 (FGF4) - molécula de
sinalização para a diferenciação em endoderme primitiva. Já as células que produzem (FGF4) possuem
poucos receptores em sua membrana e por conseguinte irá originar o epiblasto, células plurippotentes..
As células do epiblasto e da endoderme primitiva movem o ICM para formar, no final do blastocisto, um
epitélio localizado entre o epiblasto e a cavidade de blastocística, e o epiblasto encapsulado localizado
entre a trofectoderma (ou trofoblasto) e endoderme primitiva. (8)

Pesquisas recentes tem revelado que o trofectoderma (TE), no blastocisto tardio, e a massa celular
interna (ICM) expressam diferentes fatores de transcrições específicos de linhagem. O CDX2 torna-se
restrita ao TE e é necessária para sua formação. OCT4 e NANOG tornam-se restritos e influenciam o
destino da ICM. A bomba de Na/K-ATPase, AQP (canais de água) e proteínas de justaposição
estabelecem papéis fundamentasis na coordenação e formação dos blastocistos. (9)
(A) Linha temporal da blastulação; (B) os eventos moleculares e imagens de lapso de tempo de
desenvolvimento do embrião humano; (C) rastreamento automatizado demonstra modelagem via
algoritmos de computador para prever o sucesso ou fracasso; (D) os recursos críticos que influenciam o
sucesso do desenvolvimento incluem a duração da primeira citocinese; (E) aplicação do potencial de
predição para o desenvolvimento embrionário.
É sugerido que a viabilidade e o crescimento dos embriões humanos estão inversamente
correlacionados com o metabolismo dos fatores de crescimento e, consequentemente,
metabolicamente embriões "tranquilos" são mais viáveis do que aqueles que são "ativos". Embora isto
nunca foi confirmada para os embriões pré-implantados em seres humanos. (10)

Na sequência do desenvolvimento ocorre a eclosão do

blastocisto da zona pelúcida, isto é conseguido por meio de
pressão sobre a zona de expansão do embrião e a secreção de
enzimas que digerem a Zona. Isto resulta na ruptura da zona e a
incubação do blastocisto para a abertura resultante. Acredita-se
que a incubação pode ser um mecanismo de geminação; se o
embrião é separado em dois durante a incubação é possível
para eles regenerar as células que faltam e se desenvolver
como dois organismos diferentes (gêmeos monozigóticos) que
compartilham o mesmo sexo e material genético.
Teoricamente, o crescimento para a fase de blastocisto é uma
indicação de desenvolvimento normal do embrião,
aumentando a possibilidade de implantação. (6)
O período pós-implantação é quando a maioria principais eventos de autorização e de diferenciação
ocorrem, e é também a fase de desenvolvimento que é menos acessível para estudo. No entanto, as
análises histológicas e ultra-estruturais têm fornecido alguns insights sobre as diferenças entre o
desenvolvimento dos primatas (Fig. 1). É importante lembrar que o embrião dedica suas primeiras duas
semanas quase exclusivamente para a formação de membranas extra-embrionárias (Enders e Schlafke,
1981;. Enders et ai, 1986; Luckett, 1978). Assim, no tempo que leva o embrião para desenvolver o
meado gestacional passado, o embrião acaba de começar a formação da camada germinal. (7)(8)

(A) Embrião primata- fase de blastocisto- mostra o trofectoderma (vermelho) e massa celular interna
(ICM, laranja). (B) Uma porção pós-implantação( 10 dias), desenvolvimento do âmnio (azul) através da
cavitação do ICM (laranja), com o trofectoderma (vermelho) e endoderma extra-embrionário (verde).
(C) A pós-implantação (9 dias), extensão da endoderme extra ambrionária (verde) em torno da cavidade
blastocele. (D) após implantação (10,5 dias), embrião mostrando a característica de malha endodermica
extraembrionária dentro da cavidade blastocele (verde). tecido materno em roxo. (E) Após implantação
(11,5 dias), embrião mostrando a mesoderme extraembrionária em amarelo. (F) Uma porção do 13º dia,
embriões mostrando a formação da linha primitiva (cor de laranja claro) a partir do epiblasto (cor de
laranja escuro), subsequente ao extenso desenvolvimento da mesoderme extra-embrionária (amarelo).
O saco vitelino secundário é mostrado em verde. (7)(8)
•Gastrulação é o processo de movimento das células que dão origem às camadas germinais primárias do
embrião. As posições iniciais e vizinhos dos blastómeros é determinada pelo padrão de clivagem. Novas
posições e relações de vizinhança são determinadas pelo padrão de movimentos celulares a gastrulação.
As células podem migrar isoladamente como, por exemplo o Ingresso, ou como parte de um conjunto
com outras células.
•Invaginação: Dobramento da camada de celular embrionária.
•Involução: Interiorização da camada de células sobre a superfície basal de uma camada externa.
•Ingresso: Migração de células individuais embrionárias.
•Delaminação: Divisão ou migração de uma camada em duas.
•Epibolia: A expansão de uma camada de células sobre outras células. (2)

Cerca de 24 horas após a eclosão da blastula as células centrais à camada trofoblástica começam a
estender seus processos ciliares em sua face interna e a se achatar para formar a placa vegetal. A
blástula está rodeada pela camada hialina e os blastómeros secretaram uma lâmina basal em torno da
blastocele. Os blastómeros vão se aderir fortemente à camada hialina e um ao outro. Eles também
estão presos nas suas superfícies basais para a lâmina basal. (2)
Durante o desenvolvimento embrionário,
um processo chamado de gastrulação leva à
formação de três camadas de células a
ectoderme, mesoderme e endoderme. A) A
gastrulação envolve um movimento de
massas, ou epibolia, de uma espessa camada
de células chamada epiblasto. Durante a
epibolia, as células na fronteira do embrião
em desenvolvimento sofrem deformação
estrutural. B) Brunet et al.4 mostra que, em
embriões tratados com fármacos que
bloqueiam a função do citoesqueleto (e
assim bloqueam a deformação celular), a
epibolia e formação do mesoderma no início
são inibidas. C) No entanto, eles acham que a
aplicação externa de tensão, injetando as
células embrionárias com partículas
magnéticas e, em seguida, literalmente
puxando-os com um ímã - resgatando
epibolia movimentos e expressão de genes
específicos da mesoderme. (5)(6)
Com a ação erosiva do
sinciciotrofoblasto, o blastocisto
invade o epitélio endometrial,
iniciando sua implantação. À medida
que isso acontece, alterações
ocorrem no embrioblasto resultando
na criação de uma placa bilaminar
denominada de disco embrionário.
Ela é composta por uma camada
espessa que formam o assoalho da A formação do mesoderma se inicia na região caudal do
cavidade amniótica, o epiblasto, e disco embrionário, onde as células sofrem uma rápida
por uma camada mais delgada que proliferação e formam um espessamento localizado no
constitui o teto da cavidade disco. Essas células que proliferaram, desprendem-se do
exocelômica, o hipoblasto. disco embrionário e dão origem ao mesoderma, camada
A primeira separação de células germinativa situada entre os outros dois folhetos, ectoderma
dentro da massa celular interna e endoderma.
envolve o desenvolvimento da O mesoderma embrionário forma a maioria dos músculos;
camada do hipoblasto. Estas células tecidos conjuntivos; derme da pele; peritônio; esqueleto
se separam da massa celular interna (ossos e cartilagens); sistema circulatório (coração, vasos
para alinhar a cavidade blastocele, e sanguíneos, sangue, sistema linfático); sistema excretor,
dar origem a endoderme do saco exceto bexiga urinária; córtex adrenal e a maior parte do
vitelino. (2) sistema reprodutivo. (4)
A formação das membranas extra-embrionárias é necessária para apoiar e proteger o embrião em
crescimento são elas: o âmnio, o saco vitelino, o alantóide e o córion. Paralelo a formação do disco
embrionário surge uma cavidade no embrioblasto, as celulas amniogênicas se separam do epiblasto e
dão origem ao âmnio que envolve a cavidade amniótica. O âmnio se enche de líquido amniótico e,
cresce para cercar o embrião. Flutuando dentro do líquido amniótico, o embrião se protege de traumas
e mudanças bruscas de temperatura. Já as células na camada inferior do disco embrionário (hipoblasto)
estendem-se para dentro da cavidade de blastocisto e formam o saco vitelino. Essa estrutura fornece
alguns nutrientes absorvidos do trofoblasto, além da circulação sanguínea primitiva para o
desenvolvimento do embrião. (3)

Enquanto que a gastrulação

atua gerando as camadas
germinativas do embrião, as
células extraembrionarias
estão iniciando o
desenvolvimento do córion
(que contribui
embrionáriamente para a
placenta). As células
trofoblásticas dão origem a
uma camada chamada de
citotrofoblasto e outra
chamada de sinciciotrofoblasto
que é altamente invasivo no
epitélio de revestimento do
útero. (2)
•O embrião, a partir desta fase adquire uma forma oval, e passa a exibir uma nítida depressão, chamada
de linha primitiva, ao longo da superfície dorsal do epiblasto, um nó na região caudal da linha primitiva
emite fatores de crescimento para as células se multiplicar e migrar.
•As células migram através da linha primitiva e, em seguida, movem-se lateralmente para criar duas
novas camadas de células. A primeira camada é a endoderme, uma camada de células que desloca o
hipoblasto e encontra-se ao lado do saco vitelino. A segunda camada de células preenche como a
camada média, ou mesoderme. As células que pertencem no epiblasto fornam o ectoderme
embrionário. (3)
As células da margem posterior invaginam para originar a linha primitiva, os sinais dessa linha induzem as
células precursoras notocordais a formar a Notocorda que é semelhante a um bastão originaria a partir
do nó de Hensen. Enquanto as células restantes migram através da raia lateralmente para se tornar os
precursores do mesoderme e endoderme. Já nas linhas pontilhadas indicam migrações internas. (2)
O sucesso da gravidez humana depende fortemente da qualidade do embrião e do estado fisiológico do
revestimento epitelial uterino - endométrio. Para preparar o útero para a implantação do embrião e a
gravidez, o endométrio é submetido a um processo denominado decidualização. Ou seja, durante este
processo, o epitélio do endométrio, os vasos sanguíneos, e estroma são transformados em um tecido
especializado, chamado decídua, o processo começa após a ovulação do ciclo menstrual e a avança
através do primeiro trimestre de gravidez. A progesterona e estrogénio se elevam até ao final da
gestação, enquanto os factores decidualização, Procinectina-1, Ativina-A, IL-11, PRL, e IGFBP-1 aumenta
no primeiro trimestre até à formação completa da placenta. LIF é um fator decidualization atingindo um
máximo de peri-implantação

É previsto que
defeitos na
receptividade,
no implante, e /
ou na
decidualização
pode levar à
infertilidade.
Contudo,
existem casos de
fertilização com
um quadro de
senescência,
levando a
formação de
uma placenta
inadequada.
Pode também
ocorrer um caso
de invasão
trofoblastica
rasa,
acarretando em
pré-eclâmpsia.
Tem sido verificado que a invasão
trofoblástica no mecanismo de
desenvolvimento da placenta está
intimamente associado à presença
de células NK, pois para que o
trofoblasto possa invadir a decídua,
substituindo o músculo liso medial
com material fibrinoide é
necessária a presença de células
NK. As interações entre células
fetais extravilosas trofoblásticas
(EVT) e células NK na decídua
contribuem para a remodelação
das artérias espiraladas para
permitir maior fornecimento de
sangue para o feto. As células
trofoblasticas fetais secretam HLA-
G solúvel (GS), que pode ser sujeita
a endocitose por endossomas em
KIR2DL4. Em seguida, irá resultar
em um mecanismo pró-
inflamatório designado de uma
resposta secretora ou pró-
angiogênica, que pode promover as
respostas vasculares no inicio da
gravidez, propiciando benefícios ao
feto.
O sistema hemostático possui papel de suma importância no estabelecimento e manutenção da
gravidez. O desenvolvimento da circulação placentária é assegurado pelas modificações estruturais das
artérias espiraladas e por um estado de hipercoagulabilidade induzido pela própria gestação, o que
resulta em um aumento dos fatores pró-coagulantes e diminuição dos fatores anticoagulantes e da
fibrinólise.
Existem defeitos no desenvolvimento da estrutura placentária que podem impedir a hemostasia regular
e de alguma forma propiciar um infarto. A trombofilia, sendo adquirida ou herdada, por ter
características tromboticas, pode oferecer, por si só, riscos graves ás gestantes. Sob essa condição,
quadros de óbito fetal, pré-eclâmpsia, HELLP, RCIU (retardo do crescimento intra-uterino), parto
prematuro, tromboembolismo materno, entre outros, são comuns.

Insuficiência vascular útero-placentária: O trofoblasto invasor extraviloso têm menos sucessos em

invadir a decídua materna e pode ser removido pelo sistema imunológico materno (1). Por conseguinte,
as artérias espiraladas distais são mais estreitas (2) e, dessa forma, deficientes, acompanhadas de
aterose ou deposição de fibrina local (3), o que reduz a invasão vascular (4). O quadro de hipóxia ou
hipóxia-reoxigenação (5) tem efeitos diretos sobre o compartimento do trofoblasto viloso, reduzindo a
fusão sincicial (6) que pode desencadear a formação de nós sincicial (7). Esses nós, quando acumulados,
podem se fragmentar e derramar no sangue materno (8) e outras áreas. Uma deficiência na fusão
sincicial, pode apresentar um quadro de necrose focal (9). Infartos placentários isoladamente, não
causam lesões vasculares maternas de pré-eclâmpsia grave.
As condições do crescimento fetal
estão associadas ao padrão de
remodelação das artérias
espiraladas maternas pelas células
trofoblásticas extravilosas. Essas
devem migram até o miométrio e
infiltram-se para destruir os meios
de comunicação do músculo liso.
Isto resulta na dilatação e aumento
do fluxo de sangue materno a baixa
pressão para o espaço
interviloso. Em outros casos é
menor a profundidade da invasão
do trofoblasto remodelando menos
a artéria espiralada. O sangue flui
para uma pressão mais elevada e é
mais pulsátil, leva a uma tensão
placentária e reduz o crescimento
do feto.
Durante as primeiras
semanas, as células
da decídua
endometrial passam
a nutrir o embrião.
Da 4°-12° semana, a
placenta está se
desenvolvendo,
sendo formada a
partir do côrion do
embrião e do
endométrio da mãe
e leva,
gradualmente, por
meio do cordão
umbilical, a
oxigenação e os
nutrientes para o
embrião, as células
deciduais não são
mais necessárias.
Todos os tecidos e
órgãos desenvolvem
a partir das camadas
germinativas
primárias, as células
embrionárias do
ectoderma,
mesoderme e
endoderme
começam a migrar e
se diferenciar,
dando origem aos
órgãos e sistemas.

Evolutivamente, quatro membranas -o âmnio, saco vitelino, alantóide, e córion -começam a se formar
desenvolvendo a placenta. Estruturalmente, a placenta será constituída pelas vilosidades coriônicas,
que atuam na circulação materno-fetal. Nas vilosidades contêm lacunas, onde existem vasos sanguíneos
conectados ao embrião em desenvolvimento, lá o oxigênio e os nutrientes são transportados, por
difusão do sangue materno, para os capilares da veia umbilical e, então, segue para o embrião.
As principais funções da placenta :
-Metabolismo placentário: principalmente na fase inicial da gravidez, pela síntese de glicogênio,
colesterol e ácidos graxos, utilizados como fontes de energia e nutrientes para o embrião/feto.
-Transporte de substâncias: as substâncias transportadas são gases, substâncias nutritivas , hormônios,
eletrólitos, anticorpos maternos, produtos de excreção, agentes infecciosos, drogas/fármacos e seus
metabólitos.
-Secreção endócrina: hormônios proteicos sintetizados na placenta são o hCG (gonadotrofina coriônica
humana), tireotrofina coriônica humana e corticotrofina coriônica humana.

a) Período embrionário: Observa-se a

aparência humana do embrião, os
membros sofrem modificações
consideráveis.
b) Período fetal: A cabeça constitui quase
a metade da medida CN do feto,em
seguida há uma rápida aceleração no
crescimento do comprimento do corpo
e, ao final de 12 semanas, a medida CN
já é mais que o dobro.
c) Os membros alcançam sua porção
relativa final, e os movimentos fetais. No
feto masculino os testículos começam a
descer.
Essa semana é um marco para a
gestação, pois é determinante para a
transição de aborto para parto
prematuro.
Estruturalmente a circulação fetal difere da circulação do recém-nascido por:
-Circulação fetal: o sangue oxigenado chega da placenta através da veia umbilical. Ao se aproximar do
fígado o sangue passa diretamente para o ducto venoso, o sangue chega no átrio direito e è
direcionado através do forame oval para o átrio esquerdo.
- Após o nascimento, o ducto arterial,o ducto venoso,o forame oval e os vasos umbilicais não são mais
necessários. Dessa forma, ocorre o fechamento do forame oval e o ducto venoso e arterial se
contraem. O fechamento do forame oval ocorre pelo aumento de pressão no átrio esquerdo que
pressiona a sua válvula contra o septum secundum.
No início da gestação, os esteroides ovarianos - 17β-estradiol (E2) e progesterona (P4) estimulam a
síntese de fatores de crescimento a partir do epitélio uterino, incluindo o fator CSF-1 e o inibidor da
leucemia (LIF), o qual sob o epitélio luminal é essencial para a implantação do blastocisto e
decidualização subsequente. Este processo evolve a transformação do epitélio do estroma para células
do tipo epitelióide no local da implantação do blastocisto no lado antimesometrial do útero. 3

.
...

O sincitiotrofoblasto (ST) desempenha um papel importante durante a gravidez, uma vez que é o local
de numerosas funções da placenta, incluindo o intercâmbio de íons, de nutrientes e de gás, remoção de
resíduos de produtos, e síntese de hormônios esteróides e peptídeos necessários para o crescimento e
desenvolvimento fetal. Este processo de fusão célula-célula pode ser reproduzido in vitro. células
citotrofoblástica (CT) purificados isolados de placentas humanas agregada e, em seguida, se fundem,
formando o sinciciotrofoblasto multinucleada com a produção hormonal específica da gestação (ou seja,
o hormônio gonadotrofina coriônica humana: hCG). 4
Os hormônio necessários para uma gravidez
normal serão mantidos até ao parto e eles serão
secretados principalmente pela placenta.
Estes hormônios são importantes em termos de
manutenção de um ambiente adequado e
suficiente nutrição para o feto em
desenvolvimento, bem como durante os
processos de parto e a lactação. Dos hormônios
acima mencionados, a placenta produz hCG, hCS,
estrogênio e progesterona em quantidades
muito maiores. 5

A gonadotrofina coriônica humana (hCG) é um

hormônio placentário secretado inicialmente
pelo sincitiotrofoblasto durante a segunda
semana do concepto. O homônimo pode ser
detectado no sangue e urina maternas e é a
base de muitos testes de gravidez. A proteína
tem muitas outras funções, incluindo
estimulantes do início da esteroidogénese
gonadal fetal e em níveis elevados foram
considerados como teratogénico para tecidos
fetais gonadais. Além de ter importantes
funções como: angiogénese da vasculatura
uterina, diferenciação do citotrofoblasto,
promoção do crescimento e diferenciação dos
órgãos fetais crescimento do útero em linha
com o crescimento fetal, promove a produção
de progesterona pelo corpo lúteo,
crescimento do cordão umbilical.6
A glicosilação do hCG nas
células trofoblásticas formam 5 tipos de
proteínas humanas, sendo elas :
1-hCG
2-hCG sulfatada
3-hCG hiperglicosilada
4-beta hCG livre
5-beta hCG livre glicosilada
hCG – é um hormônio produzido
pelo sincicitotrofoblsato após
indução pelo GnRH o qual e
produzido pelo citotrofoblasto. O
HCG pode ser detectado na urina e
no plasma materno 7 dias após a
concepção.
E2 – é um dos tipos de
prostaglandinas(estradiol)
encontrado no líquido aminiótico.
Está em alta concentração somente
no período próximo ao parto.
Também é encontrado no período
menstrual influenciando no
relaxamento do útero.
RANK-L – são receptores que
induzem a ativação das células
luminais, ligando-as.
Trofoblastos – refere-se ao conjunto
de células da camada externa do
blastocisto que começa a se formar
nas primeiras etapas da gravidez,
fornecer substancias nutritivas.
A imagem a cima explica a indução hormonal de expansão de
células estaminais para a lactação desencadeada
por hCG do troflobasto. A indução hormonal de exposição de
células estaminais para a lactação e
desencadeada por hCG do trofoblasto. A progesterona
elevada, induzida pelo aumento do hCG a partir
do trofoblasto após o primeiro trimestre de gravidez atuam
sobre as células luminais e induz o ativador do receptor
ligando-as RANKL. O RANKL age de forma parácrina sobre as
células tronco que expressam RANK na sua membrana celular
e promove a expressão através da ativação de NFk-B. 10
No primeiro trimestre da gestação há uma cascata de reação
que é desencadeada pela gonadotrofina coriônica, que resulta
no desenvolvimento morfológico e funcional no tecido da
mama. A proteção contra o crescimento do tumor pode ser
feita através de administração de drogas anti-inflamatórias
não esteróides, nos primeiros passos da desmama. Essas
drogas reduzem a reação inflamatória aguda de remodelação
pós desmama do tecido mamário. Esta é uma evidência
experimental que pode explicar o efeito indutor de tumores
de curto termo da gravidez. Cada gravidez aumenta o risco de
câncer de mama precoce.
O hCG é um hormônio proteico de subunidade alfa, que tem semelhança ao encontrado em FSH, LH E
TSH, a subunidade Beta é único para o hCG, este hormônio é o mais semelhante ao LH. Sua secreção se
inicia pelo sinciciotroflobasto durante a segunda semana de gestação. 9 Além disso, é o hormônio base
para todos os testes para a gravidez padrão, os níveis deste, dobram a cada 48 horas na primeira
semana de gravidez, e sua concentração máxima no sangue e na urina da mãe ocorre na 8ª semana.
A principal função do hCG é manter a produção de progesterona do corpo lúteo até que a placenta
possa assumir o papel de produção de progesterona na idade gestacional de cerca de 6 a 8 semanas. 9
O cortisol é bastante conhecido por ser o hormônio do estresse, eleva-se a partir da 20ª semana. O
aumento do cortisol é benefício nesse período, causando o aumento das forças e energia no corpo da
mãe além de preparar o feto para o nascimento. O cortisol é bastante importante também na
maturação pulmonar do feto, e junto com a oxitocina ajuda na contração uterina no momento do
parto. Produzido pela glândula suprarrenal, o cortisol desemprenha papeis importantes durante a
gestação, dentre eles, sistema de órgãos fetal DHEAS prepara para a vida fora do útero, DHEAS
também estimula a expressão de hormônio de liberação de corticotrofina placentária – CRH, oxitocina
e de prostaglandina especialmente a E2 – PGE2. O CRH inicia o ciclo de feedback positivo, estimulando
HHA do feto para produzir DHEAS e Cortisol e em seguida fazer o “ up-regilacion”, expressão de
CRH placentário ( o efeito da estimulação do cortisol contra CRH placentário deve ser em contraste à
direita por inibição do feedback de cortisol na mãe de CRH).
Por outro lado, durante a maturidade fetal, na unidade fetoplacentária, as glândulas suprarrenais fetais
são as principais fontes de sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS), que é adicionalmente
metabolizada pelo fígado fetal e pela placenta para produzir uma variedade de estrógenos. A DHEAS
entra na circulação fetal e sofre hidroxilação no fígado do feto, formando 16 alfa-hidroxi-DHEAS, que
será convertida em 16alfa-DHEA na placenta por meio da ação da sulfatse fetal. O metabolismo
posterior no trofoblasto por 3BETA-HSD1, 17BETA-hidroxiesteroidedesidrogenase (17beta-HSD) e
aromatase (CYP19) leva a geração de estriol, que é quantitativamente o principal estrogênio na
circulação materna durante a gestação. O fígado materno conjuga ativamente estriol com
glucosiduronato e sulfato, que são excretados na urina. A DHEAS tanto da mãe quanto do feto também é
captada pela placenta e convertida em estradiol por ações da sulfatase, 3BETA-HSD-1 17BETA-HSD e
aromatase ou em estrona por sulfatase, 3BETA-HSD1 e aromatase. Um estrogênio singular na gravidez, o
estetrol, é gerado por 15ALFA-hidroxilação de 16ALFA-DHEAS na suprarrenal fetal seguido por conversão
enzimática através da sulfatase, 3BETA-HSD-1, 17BETA-HSD e aromatase placentárias. 7 Durante a
gravidez, o estrogênio tem várias funções como :
-intensificar a captação mediada por receptor do colesterol LDL, que é importante para a produção
placentária normal de esteróide
-aumentar o fluxo sanguíneo uteroplacentário
-aumentar a síntese de prostaglandina endometrial
-preparar as mamas para a lactação

No final da gestação, as glândulas supra-renais fetais iniciar a produção de cortisol, o que conduz a uma
cascata de alimentação para a frente que aumenta a produção de supra-renal fetal de tanto o cortisol e
DHEAS. 8
Por ocasião do nascimento, há uma lista de hormônios e fatores parácrinos e autócrinos responsáveis
pela promoção das contrações a termo em uma cascata de parto integrado, como pode ser visualizado. 9

A secreção de DHEAS (desidroepiandrosterona) pelo fato de se constituir em uma importante fonte de

estrôgenios, uma vez que a DHEAS é convertida em estradiol na placenta, estimula uma síntese de
ocitocina e de PGF-2alfa. Na espécie humana ha um aumento de 200 vezes na responsividade do útero à
ocitocina à medida que o parto se aproxima. Isso é acompanhado por um aumento na densidade do
receptor ocitocínico e pela formação de junções do tipo gap entre as células miometriais. As junções do
tipo gap, são um pré requisito para a contração sincronizada do útero, e como outros eventos, a
formação delas é inibida pela progesterona e estimulada pelos estrogênios. A PGE2 é derivada
principalmente do componente fetal da placenta do feto, talvez o mais importante na condução da
maturação do colo do útero e ruptura espontânea. 7,9

Adicionalmente, a complicada interação desses vários sistemas redundantes e a natureza da alimentação

anterógrada das respostas tornam improvável que a interrupção de qualquer resposta hormonal isolada,
depois que o parto tenha sido iniciado, seja suficiente pra inibir sua finalização.
 BIBLIOGRAFIA CONSULTADA

1. SANDMAN, Curt A., DAVIS, Elysia P., BUSS, Claudia, and GLYNN, Laura M. Prenatal Programming of
Human Neurological Function, International Journal of Peptides, vol. 2011, Article ID 837596, 9 pages,
2011.
2. WINUTHAYANON, Wipawee et al. Oviductal estrogen receptor α signaling prevents protease-
mediated embryo death. Elife, v. 4, p. e10453, 2015.
3. POLLARD, Jeffrey W. Uterine DCs are essential for pregnancy. The Journal of clinical investigation, v.
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4. PIDOUX, Guillaume et al. ZO-1 is involved in trophoblastic cell differentiation in human
placenta. American Journal of Physiology-Cell Physiology, v. 298, n. 6, p. C1517-C1526, 2010.
5. MØLDRUP, Annette; PETERSEN, E. Douglas; NIELSEN, Jens Høiriis. Effects of sex and pregnancy
hormones on growth hormone and prolactin receptor gene expression in insulin-producing
cells. Endocrinology, v. 133, n. 3, p. 1165-1172, 1993.
6. KEUTMANN, Henry T.; WILLIAMS, Roberta M. Human chorionic gonadotropin. Amino acid sequence
of the hormone-specific COOH-terminal region. J Biol Chem, v. 252, n. 15, p. 5393-5397, 1977.
7. Kronenberg, Henry M., Melmed, Sholmo, Polonsky, Kenneth S., Larsen, P. Reed. Williams Tratado de
Endocrinologia. 11 edição. Rio de Janeiro: Editora Saunders Elsevier; 2010.
8. MONTICONE, Silvia; AUCHUS, Richard J.; RAINEY, William E. Adrenal disorders in pregnancy. Nature
Reviews Endocrinology, v. 8, n. 11, p. 668-678, 2012.
9. Saya M. Informasi Reproduksi [internet]. Sabtu: Bambang W. 2011 ago. Disponível em:
http://reproduksiumj.blogspot.com.br/2011/08/endokrinologi-kehamilan-dan-persalinan.html
10. KOBAYASHI, Shunzo et al. Reproductive history and breast cancer risk.Breast Cancer, v. 19, n. 4, p.
302-308, 2012.
 FAPAC - Faculdade Presidente Antônio Carlos.
ITPAC PORTO NACIONAL -INSTITUTO TOCANTINENSE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS PORTO LTDA.
Rua 02, Quadra 07, S/N – Jardins dos Ypês, Porto Nacional / TO.
CEP 77.500-000 CNPJ 10.261. 569/0001 – 64 Fone: (63) 3363-9600 / www.itpacporto.com.br

Drª Josefa Moreira do Nascimento Rocha (josefarocha@itpacporto.com.br)

DESENVOLVIMENTO HUMANO
1) Qual é o componente molecular que, definitivamente, impede a ocorrência de uma gravidez ectópica tubárica?
2) Faça o desenho que represente um blastocisto contendo:
a = trofoblasto;
b = massa celular interna;
3) Qual a relação entre o fator inibidor leucêmico (LIF) e a implantação embrionária?
4) Qual a relação entre as melatoproteinases (MMP) e a implantação embrionária?
5) Qual a relação entre o fator de necrose tumoral (TNF-α) e a implantação embrionária?
6) Faça o desenho que represente o momento da implantação, demonstrando o endométrio e um blastocisto contendo:
a = sincicitotrofoblasto;
b = citotrofoblasto;
b = massa celular interna;
c = epitélio uterino;
d = vasos endometriais (estroma endometrial)
7) Quais são as características que definem um blastocisto totalmente crescido?
8) Faça o desenho que represente uma gástrula contendo:
a = citotrofoblasto;
b = cavidade amniótica;
b = ectoderma;
c = mesoderma;
d = endoderma;
e = cavidade vitelínica;
9) Cite os cinco tipos de migração celular que contribuem para a diferenciação e formação dos folhetos embrionários:
10) Monte, na figura ao lado, a legenda dos elementos demonstrados, conforme a enumeração apontada:

11) Liste as 05 subdivisões da mesoderme e o destino fetal de cada

uma delas:
12) Estabeleça uma relação entre as células NK e o desenvolvimento da
placenta:
13) Monte, na figura abaixo, a legenda dos elementos demonstrados,
conforme a enumeração apontada:

14) Quais são as 04

membranas que
constituem o
desenvolvimento da
placenta?
15) Descreva as 03 mais importantes funções da placenta:
16) Caracterize as principais diferenças anatômicas entre a circulação
fetal e a circulação pós-natal:

17) Considere que a figura abaixo representa um esquema ilustrativo de

um componente placentário
denominado “vilosidade coriônica
terciária”. Nesta condição, monte a
legenda dos elementos
demonstrados, conforme a
enumeração apontada:

18) Liste 06 funções da gonadotrofina coriônica humana (hCG):

19) Liste 04 importantes funções exercidas pelo estrogênio durante o período
gestacional:
20) Quais são as estruturas intercelulares que garantem as contrações sincronizadas
do miométrio, durante o trabalho do parto, influenciado pela oxitocina?