Gran inauguración estructural para el diseño de nuevos opiáceos

El mundo de la ciencia ha abierto sus puertas de manera increíblemente rápida a las estructuras
cristalinas de receptores acoplados a proteínas-G (GPCR), después de doce años desde su primera
aparición, siendo no solo un éxito en el mundo de la medicina si no también en el de nuevas vías de
síntesis que permitirán cambiar una vez más la historia de la ciencia.

Estas estructuras brindan más que solo detalles sobre los enlaces que ligan opiáceos y su
especificidad, también son herramientas importantes para fijar las bases estructurales en el
descubrimiento de nuevas, mejores y más seguras terapias opioides. Por ello, el artículo provee un
repaso en las últimas investigaciones sobre la biología estructural de los GPCR’s enfocándose en
diferencias, similitudes, limitaciones y retos de síntesis, de cuatro de los receptores opioides más
importantes.

Los opiáceos1 son compuestos químicos que imitan la actividad de las endorfinas, brindándole al
cuerpo la capacidad de controlar el dolor, en otras palabras, son analgésicos. Algunos de los más
conocidos son la codeína, el fentanilo y la morfina. El efecto de controlar el dolor es posible
mediante la activación de tres receptores opioides (MOP, DOP y KOP) al interaccionar con la
proteína inhibidora G, adenil ciclasa (Gi/o).

Estos receptores no solo se pueden activar con la proteína G, también pueden hacerlo con derivados
de la morfina como los morfinanos y con péptidos; el péptido nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) se
une selectivamente a un cuarto receptor opioide descubierto recientemente llamado NOP ó
receptor ORL-1. A pesar de la alta similitud entre este receptor y los otros tres mencionados
anteriormente, NOP no se une con la misma alta afinidad a los morfinanos y otros ligantes opioides,
como lo hacen MOP, DOP y KOP.

Se ha mencionado que los opiáceos se ocupan como analgésicos en el tratamiento contra el

dolor, y al igual que cualquier otra droga, el uso prolongado de estos compuestos tiende a
desarrollar adicción. Los opiáceos más adictivos presentan una interacción muy fuerte a Gi/o, que
aquella que se da con las arrestinas (proteínas reguladoras de los receptores G).

La información estructural en la formación de receptores opioides y GPCR’s en general, ha mostrado

un ligero estancamiento debido a las dificultades técnicas al purificar y cristalizar los sistemas de
membranas proteicas debido a sus estructuras complejas y sus múltiples vías de señalización, por
lo tanto, si se pudieran identificar los ligantes opioides exclusivamente para un tipo de proteína, se
podría desarrollar un analgésico efectivo y no adictivo. Teniendo en cuenta lo último, se publicaron
estructuras cristalinas en alta resolución de todos los receptores opioides existentes y se adjuntaron
a una Base de Datos Proteica (PDB), brindándoles códigos a cada receptor; MOP tiene asociado el
código 4DKL, DOP el 4EJ4, KOP el 4DJH y 4EA3 para NOP.

Estas nuevas estructuras muestran un traslape en forma de hélice de siete transmembranas (TM),
las cuales están conectadas por tres bucles intracelulares (ILs) y tres extracelulares (ELs).
Se ha observado que para poder estabilizar al receptor en una conformación que sea dócil para
cristalizar, se debe introducir a la estructura helicoidal de los receptores una isoenzima (T4L), en el
caso de MOP, DOP y KOP ó un termoestabilizador apocitocromático (BRIL) en el caso de NOP.
DOP y NOP sólo cristalizan en un arreglo anti – paralelo, mientras que MOP exhibe exclusivamente
un arreglo paralelo.

1 El término opiáceo se refiere al origen de la sustancia (opio), es decir, sustancias que se extraen de la
planta del opio. Por extensión, se denominan también así los productos químicos derivados de la morfina.
No todos los opiáceos son opioides, ni todos los opioides son opiáceos.
Se especula que los arreglos paralelos encontrados en los receptores MOP y KOP son indicadores
de una dimerización significativa, por otra parte, las TM’s también juegan un papel importante en
la interacción entre receptores opioides, específicamente las TM1, TM4 y TM5. Como ejemplos
están 1) la interrupción de la interacción entre MOP y DOP en la médula espinal de un ratón, debido
al péptido TAT, el cual se compone de la TM1 de MOP y 2) la sustitución de residuos en el carboxilo
citoplasmático (región IL3 para MOP también) del receptor DOP, lo que evita la formación de un
heterodímero.

Debido a las diferentes hipótesis o especulaciones sobre la dimerización de los receptores, se

realizaron estudios adicionales que ayudarían a entender la interacción de estos en su ambiente
membranal natural. Estos estudios involucran la estabilización de una conformación inactiva de las
helices TM al cristalizar cada receptor con un ligante covalente para MOP (morfina β –
funaltrexamina) y uno no covalente para DOP, KOP y NOP (naltrindole, JDTic, péptido mimético,
respectivamente).

Los ligantes ocuparon una región en común delimitada por las hélices TM3, TM5, TM6 y TM7 en los
sitios de enlace de los cuatro receptores, pero aquellos en KOP y NOP fueron los únicos en extender
esa región a las hélices TM2, este comportamiento se vio reflejado en la superficie de los receptores,
mostrando el sitio citoplasmático exactamente en el centro del conjunto de TM’s. Estos resultados
sugieren que la región en común puede ser la responsable de la eficacia de los receptores.

Realizando más análisis para entender a la perfección a las GPCR’s, se corrieron una serie de
cristalografías las cuales mostraran el efecto de las moléculas de agua en los receptores; lo que se
encontró fue que las estructuras de MOP, KOP y NOP pueden formar una red de puentes de
hidrógeno con los residuos sin interactuar de cada receptor.

Estos residuos pueden localizarse en la parte superior de los sitios de enlace del receptor, o bien, en
una región delimitada por TM2, TM3 y TM7. Si los residuos se encuentran en la parte superior, se
especula que podrían ser un filtro selectivo de ligantes GPCR’s lo que llevaría a una gran oportunidad
de optimizar los ligantes opioides ya existentes o al descubrimiento de nuevas moléculas que, al
ocupar diferentes sitios simultáneos, puedan volverse altamente potentes y selectivos para
receptores opioides específicos.