Antidepresivos

Tipo de fármaco
Los denominados antidepresivos constituyen un grupo heterogéneo. No hay un término universalmente aceptado
para todos los distintos fármacos que no son inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). El término heterocíclico se
usa ampliamente para describir todos los fármacos no IMAO, de hecho, la mayoría de los casos es la naturaleza de las
cadenas laterales del compuesto, la que ejerce una gran influencia en la función bioquímica. Se habla a menudo de
los ISRS (inhibidores selectivos de la receptación de serotonina) como un grupo homogéneo.

Indicaciones
Los antidepresivos (AD), incluyendo los tricíclicos, los heterocíclicos, y los IMAO, se utilizan en una gran variedad de
enfermedades psiquiátricas. Sin embargo, su principal indicación reside en el tratamiento de la “depresión mayor” y
el “trastorno distímico grave”. Algunas aplicaciones pueden ser:
Antidepresivos (serotoninérgicos): TOC.
Trastorno de angustia.
Trastorno por estrés postraumático

Tricíclicos/ ISRS: se han considerado útiles para casos por dolor crónico.

Algunos AD, se han utilizado en el tratamiento de:

Trastorno esquizofrénico.
Trastornos somatoformes.
Trastornos de personalidad (algunos).
Trastornos de la alimentación.
Trastorno por ansiedad generalizada.
Trastornos por insomnio crónico
Estados de abstinencia de las benzodiacepinas.
Pacientes con demencia que presentan agitación, o depresión, pueden beneficiarse con algunos AD como terapia .

Mecanismos de acción
El mecanismo exacto se desconoce. Los Ad optimizan las concentraciones de varios neurotransmisores
(especialmente la serotonina 5-HT) y la noradrenalina (NA), y restablecen la sensibilidad del receptor pre y
postsináptico. Algunos datos en animales, sugieren que la depresión puede consistir en un estado de supe
sensibilidad de los receptores catecolaminérgicos, secundario a una disminución de la disponibilidad de NA. Pueden
actuar en parte, produciendo una regulación por disminución, reduciendo el número de los receptores
betadrenérgicos. Los AD pueden actuar también en parte, mediante la normalización de la alteración de las
funciones neuroendocrinas en pacientes deprimidos, hipercotisolemia por exceso de la hormona liberadora de
coricotropina, o mediante el restablecimiento de los ritmos circadianos anormales (disminución de la latencia REM
en muchos pacientes con depresión mayor).
Todos los cambios de los receptores anteriormente mencionados pueden ser realmente adaptaciones a los efectos
agudos y subagudos de los antidepresivos.
 Farmacocinética
Los AD se absorben en general, en el intestino delgado, pasan a la circulación portal, discurren por el hígado,
donde sufren un proceso de extracción y metabolismo de primer paso, y entran en la circulación sistemática.
Tienden a fijarse fuertemente a las proteínas plasmáticas y son muy lipofílicos. Los Ad tricíclicos presentan
tiempos de semivida de eliminación de 16-70Hs, pero pueden ser mayores en el caso de la protriptilina y de
muchos Ad administrados a los ancianos. La mayoría de los ISRS presentan un tiempo medio dentro del rango
de 12-24 Hs a excepción de la fluoexetina, que posee un valor mucho mayor.
Los AD experimentan un extenso metabolismo por parte de la familia de enzimas conocida como sistema del
citocromo P450. Las enzimas denominadas xenobióticas (CYP) metabolizan las sustancias biológicas externas,
como fármacos, y toxinas y se localizan en el retículo endoplasmático de las células del cerebro, hígado e
intestino. Las enzimas CYP del hígado e intestino llevaran a cabo, principalmente, el metabolismo oxidativo.
Muchos AD se metabolizan por el sistema P450 2D6, así como también muchos otros fármacos médicos en
general.
Principales efectos adversos
1) Cardiacos/Vegetativos: incluyen hipotensión ortostática, y mareo, con menos frecuencia, hipertensión,
taquicardia y conducción intracardíaca prolongada manifestada como intervalo Q-T alargado, y en
ocasiones, bloqueo cardiaco.
2) Anticolinérgicos: sequedad bucal, retención urinaria, cisión borrosa, estreñimiento, confusión/
alteraciones de la memoria, y taquicardia.
3) Neuroconductuales: exacerbación de las psicosis o manía, trastornos de la memoria, estimulación
psicomotora, contracciones mioclónicas, temblores, y raramente, síntomas extrapiramidales.
Los efectos de los ADT sobre el umbral de las crisis epilépticas son inconsistentes, aunque dosis altas de
clomipramina, parecen aumentar el riesgo de crisis mediante mecanismos no determinados. Otros efectos adversos
son sedación significativa, aumento de peso, disfunción hepática y disfunción sexual. Los ISRS (flouxetina, sertralina,
paroxítona, fluvoxamina) presentan una menor probabilidad de originar efectos adversos anticolinérgicos y
cardiacos/vegetativos que los ADT, pero se asocian con frecuentes efectos adversos de tipo gastrointestinal, cefalea,
disfunción sexual, insomnio, agitación psicomotora y reacciones extrapiramidales. Los nuevos agentes como la
nefazodona y la venlafaxina, presentan un perfil de efectos adversos que se asemeja al de los ISRS, pero tienen
algunos efectos similares a los de los ADT.

Antipsicóticos
Tipo de fármaco
El termino se utiliza a menudo como sinónimo de neuroléptico o tranquilizante mayor. La palabra neuroléptico
implica algo que sacude el sistema nervioso. La experiencia adquirida con los AP atípicos más recientes ha refutado
esta teoría, por lo tanto, mientras que el haloperidol puede denominarse neuroléptico, la clozapina y la olanzapina,
pueden llamarse antipsicóticos. Las clases específicas de AP son las fenotiacinas (ej. Clorpromacina), los tioxantenos
(tiotixeno), las butirofenonas (haloperidol) las dibenzoxapinas (loxapina) las difenilbutilpiperidinas (pimocida), las
dibenzodiacepinas (clozapina) los bencisoxazoles (risperidona) y las dihidroindolonas (molindone).
Indicaciones
Los AP están indicados para los trastornos psiquiátricos principales: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo,
trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico breve. También desempeñan un papel importante en el tratamiento
de varios estados psicóticos secundarios (secundarios a la intoxicación por cocaína, a la enfermedad de Alzheimer, a
la demencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida), así como de las fases de la enfermedad bipolar (manía o
depresión) asociadas a psicosis y de la depresión mayor con rasgos psicóticos. Esta lista no es completa, pudiéndose
administrar perfectamente AP a un individuo no psicótico. Así, se utilizan como terapia de los tics del síndrome de
Tourette, así como en algunos casos graves de trastorno obsesivo-compulsivo. Con trastorno comórbido de
personalidad esquizptípico o trastorno de tics, y en bajas dosis, del trastorno límite de personalidad.
Lo mismo puede aplicarse para el uso de AP en individuos con trastornos del desarrollo violentos o agresivos, en los
que altas dosis de estos fármacos pueden exacerbar las conductas no deseadas. Aunque los AP se hallan indicados
principalmente en las enfermedades psicóticas, pueden utilizarse en varias patologías medicas agudas, incluso
cuando el paciente no manifiesta rasgos psicóticos en sentido estricto.
Mecanismos de acción
Prácticamente todos los compuestos con actividad antipsicótica significativa bloquean los receptores dopaminérgicos
centrales, de un tipo u otro. Las investigaciones realizadas sugieren que los agentes que no bloquean la dopamina y
que antagonizan los receptores de la serotonina (5-HT), pueden presentar propiedades antipsicóticas, aunque estos
datos son todavía preliminares.
Los receptores de la dopamina pertenecen a dos familias principales: 1) los de tipo D1 y D5; 2) los de tipo D2; D3 y
D4.
La potencia de los neurolépticos clásicos como el haloperidol, se correlaciona con su afinidad para los receptores D2.
Sin embargo, algunos AP atípicos, como la clozapina (y aparentemente la Olanzapina) muestran menos bloqueo D2 y
más bloqueo de los receptores D3 y D4. La clozapina parece también actuar más selectivamente sobre los receptores
mesolímbicos dopaminérgicos (también denominados neuronas A10) que sobre los receptores dopaminérgicos
estriatales (A9), lo que explica, posiblemente su porcentaje de efectos extrapiramidales. La clozapina y la mayoría de
otros agentes atípicos o casi atípicos, como la risperidona, también antagonizan los receptores 5-HT. Una proposición
del bloque entre los receptores 5-HT y D2 mayor a 1.1 parece definir la anticipada de un AP. Los neurolépticos y los
AP presentan muchos efectos sobre los neurotransmisores y los receptores que pueden estar relacionados con sus
efectos terapéuticos, como, por ejemplo, los efectos sobre la liberación de noradrenalina (NA). Estos agentes
presentan también efectos anticolinérgicos, antihistamínicos y antiadrenérgicos que contribuyen a la aparición de
efectos adversos. (principales efectos adversos).
Farmacocinética
Al igual que los antidepresivos, los AP presentan un metabolismo hepático mediante el sistema del citocromo P450
(CYP). La mayoría de AP parecen ser metabolizados por el sistema CPY2D6 (perfenacina, tiorínacina, risperidona),
mientras que otros los son, como mínimo parcialmente por el CYP1A2 (clozapina). Probablemente, algunos de estos
AP, aunque no todos, son también inhibidores del citocromo CYP2D6 (flufenacina, haloperidol). Su metabolización
por el CYP2D6 convierte estos AP en competidores de varios antidepresivos tricíclicos e ISRS, pudiendo inhibir
mutuamente su metabolismo. Los AP sufren un extenso metabolismo de primer paso hepático tras administración
oral, alcanzando concentraciones plasmáticas iniciales más bajas que tras inyección intramuscular. Las
concentraciones plasmáticas máximas después de la administración oral se alcanzan al cabo de, aproximadamente 2-
3 Hs, tras IM, tras 20-30 minutos. Dado que la vía IM evita los efectos de primer paso, las concentraciones
plasmáticas son, aproximadamente el doble de altas que las administradas por vía oral. Por eso la dosis habitual es
de la mitad que la de un fármaco por vía oral. La mayoría de los AP presentan tiempos de semivida de eliminación de
20 a 24 Hs, siendo superiores en la población anciana o en individuos con disfunción hepáticas. Algunos AP generan
docenas de metabolitos activos, otros como el haloperidol, generan solamente dos o tres. Estos metabolitos pueden
tener actividad terapéutica como sucede en el potencialmente neurotóxico haloperidol pyridinium.
Principales efectos adversos
Los AP presentan una gran variedad de efectos adversos resultantes de su acción sobre distintos receptores
neuronales. Los síntomas extrapiramidales, que incluyen las reacciones distónicas agudas, la acatisia y el
parkinsonismo, aparecen con mayor frecuencia con agentes de alta potencia, como haloperidol y flufenacina. Los
agentes de menos potencia, como la tioridacina y la Clorpromacina, pueden causar con mayor probabilidad efectos
adversos anticolinérgicos, antihistamínico, y antiadrenérgicos. El bloqueo de los receptores alfa1, adrenérgico
periférico parece mediar los efectos hipotensores de algunos AP. El bloqueo de los autorreceptores alfa2
adrenérgicos parece tener lugar tras la administración de clozapina y, posiblemente, risperidona, que producen
efectos noradrenérgicos, (el bloque de los autorreceptores alfa2 adrenérgicos comportaría el aumento de la
liberación de la NA de la neurona pre-sináptica). El efecto antihistamínico de los AP de baja potencia puede mediar
sus efectos sedantes y favorecedores del aumento de peso. Otros efectos adversos son por ej. La disfunción hepática
(la mayoría con fenotiacinas alifáticas) la disfunción sexual, las alteraciones de la menstruación y/o ginecomastia
(bloque de dopamina conduce a un aumento de la secreción de prolactina con todos los AP, a excepción de la
clozapina), rash cutáneo, reacciones de fotosensiblidad, disminución del umbral para las crisis epilépticas, síndrome
neuroléptico maligno, y discinesia tardía (trastorno que consiste en movimientos involuntarios. Tardía significa
demorada y discinesia significa movimiento anormal).
El tratamiento de los efectos adversos engloba la reducción de la dosis, el aumento gradual de esta, la utilización de
agentes antiparkisonianos para los SEP (síntomas extra piramidales), el uso de betanecol para los efectos adversos
anticolinérgicos periféricos y la utilización de medias compresivas o comprimidos de sal para la hipotensión postural.

Ansiolíticos e hipnoticosedantes
Tipo de fármaco
Incluyen una gran variedad de agentes farmacológicos, pero las benzodiacepinas son, con mucha
diferencia, las más frecuentemente utilizadas. Se hallan más estrechamente relacionas don factores
farmacocinéticos. Sin embargo, las triazolobenzodiacepinas pueden poseer algunas propiedades
cualitativamente distintas a las de las no triazolobenzodiacepinas. Otros, incluyen algunos antihistamínicos,
betabloqueantes, y buspirona, una azaspirona ansiolítica. Los barbitúricos y el meprobamato son utilizados
raramente en psiquiatría clínica. La clonidina se usa ocasionalmente para tratar varias formas de ansiedad o
agitación.