UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

ESCUELA DE GRADUADOS

TITULO:

INCIDENCIA, TRATAMIENTO Y COMPLICACIONES DEL MIELOMA MULTIPLE EN

SOLCA GUAYAQUIL 2006-2010

ANTEPROYECTO DE TESIS PRESENTADO COMO REQUISITO PARA OPTAR POR

EL TITULO DE ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA.

POSTGRADISTA:

DR. MANOLO ERNESTO ORTEGA GUTIERREZ

TUTOR:

DRA. KATTY POSLIGUA LEON

AÑO 2010

GUAYAQUIL- ECUADOR
 RESUMEN

El mieloma múltiple es una enfermedad producida por células plasmáticas la cual

constituye un verdadero reto para el medico clínico con poca experiencia en oncológica,
se trata en si de una invasión a nivel de la medula ósea por una clona maligna de de
células plasmáticas derivadas de los linfocitos B las cuales se reproducen de una manera
incontrolada produciendo exceso de proteína M, lesionando a múltiples órganos
produciendo complicaciones como anemia, sangrados, síndrome de hiperviscosidad,
síndrome compresivo medular, hipercalcemia, insuficiencia renal, destrucción ósea, dolor
lumbar y parálisis constituyéndose en una enfermedad incapacitante. Es estudio es
interesante ya que SOLCA no existen trabajos nuevos sobre mieloma múltiple, no
contamos con estadísticas actualizadas, es una patología relativamente frecuente, con
complicaciones que pueden evitarse con un tratamiento oportuno de quimio o
radioterapia, permitiendo orientar a los residentes médicos realizar diagnostico con mas
facilidad, describiéndose los métodos diagnósticos disponibles, las características
bioquímicas y moleculares presentes en nuestros pacientes, la inmunoglobulina
predominante, el estadio en el que se inicia el tratamiento, las principales complicaciones
presentadas, la comparación de remisión de acuerdo a la terapéutica empleada, esto
servirá a la institución para invertir en mas tratamientos y realizar mas estudios sobre
este tema, para poder prestar opciones efectivas y alcanzables a nuestros pacientes. Se
trata de un estudio descriptivo, correlacional, de cohorte longitudinal, retroprospectivo
entre el año 2006-2010, para lo cual utilizaremos los datos que constan en las historias
clínicas de nuestros pacientes y el análisis de los pacientes que se encuentran en
tratamiento.
 INTRODUCCION

El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo

produce un exceso de células malignas (conocidas como clonas
cancerosas), con crecimiento y división más allá de los límites normales,
(invasión del tejido circundante y, a veces, metástasis a distancia). La
metástasis es la propagación a distancia, por vía fundamentalmente
linfática o sanguínea, de las células originarias del cáncer, y el
crecimiento de nuevos tumores en los lugares de destino de dicha
metástasis. Estas propiedades diferencian a los tumores malignos de los
benignos, que son limitados y no invaden ni producen metástasis. La
mayoría de los cánceres forman tumores pero algunos no (como la
leucemia).
El cáncer puede afectar a todas las edades, inclusive a fetos, pero el
riesgo de sufrir los más comunes se incrementa con la edad. El cáncer
causa cerca del 13% de todas las muertes.
De acuerdo con la Sociedad Americana del Cáncer, 7,6 millones de
personas murieron de cáncer en el mundo durante 2007.
A nivel mundial es mas frecuente el diagnostico de enfermedades que
atacan al ser humano entre ellas encontramos a un grupo de
enfermedades denominadas de células plasmáticas que son un grupo de
patologías que incluyen Al mieloma múltiple que es una enfermedad
neoplásica diseminada, se origina a partir de un clon de células
plasmáticas transformadas que prolifera en la medula ósea y altera sus
funciones e invade el hueso adyacente. Se caracteriza por anemia,
hipercalcemia, destrucción ósea, daño renal e inmunodeficiencia. Las
células neoplásicas secretan el componente M de las inmunoglobulinas.1
Aunque se desconocen las causas de la enfermedad, hay datos que
sugieren predisposición genética (con un cromosoma marcador 14q+),
de una frecuencia aproximada a 30%, así como la participación de virus
oncogénicos.(2)
En la bibliografía mundial, Durie ha reportado una incidencia de mieloma
múltiple en Estados Unidos de cuatro a cinco casos por cada 100,000
habitantes. Para otras poblaciones existe un rango de variabilidad; por
ejemplo, en países asiáticos la incidencia es de un caso por cada
100,000 habitantes, mientras que en países africanos, el grupo que
posee la mayor incidencia,(5) ésta es de nueve casos por cada 100,000
habitantes.
En la República Mexicana hay poca información sobre la incidencia del
mieloma múltiple. En el año 2000, de acuerdo con la distribución
porcentual de casos de diferentes enfermedades reportada por la
Secretaría de Salud, se encontraron 780 casos de mieloma múltiple.8
En Monterrey, Nuevo León, un hospital del Instituto Mexicano del
Seguro Social reportó un total de 84 casos en el año 2006.(4)

La recopilación de datos epidemiológicos en México tanto históricos (3 )

como relacionados con la incidencia, ha sido un tanto decepcionante. En
la ciudad de Monterrey, Nuevo León,(4) durante un periodo de 21
meses, se documentaron 84 casos de mieloma múltiple de los cuales
dos fueron pacientes originarios del Distrito Federal. Ramiro y Halabe
reportan que el trastorno es más frecuente en varones mayores de 50
años, con una ocurrencia de tres casos por cada 100,000 habitantes. El
mieloma múltiple representa 1% de todas las neoplasias y 10% de las
neoplasias hematológicas.

REFEREnCIAS
1. Ramiro HM, Halabe CJ, Lifshitz GA, López BJ. Mieloma múltiple.
En: El Internista. México: McGraw-Hill, 2002: 1304-7.
2. Salamanca-Gómez F. Alteraciones cromosómicas en el
cáncer humano. Salud Publica Mex 1995;162-70.
3. Díaz-Maqueo JC. Historia del mieloma múltiple. Rev Biomed
2006; 17: 225-9.
4. Medina SFA, Cedillo SJL, Vázquez MCA. Experiencia clínica
del mieloma múltiple en un hospital de especialidades del
IMSS [en línea]. Revista Salud Pública y Nutrición. Dirección
URL: <http://respyn.uanl.mx/especialidades/2006/ee-09-
2006/documentos/seccion_3/41-60_htm>.
5. Berenson J. Biology and management of multiple myeloma.
Human Press. 1-16.
6. Bataille R, Harousseaou JL. Multiple myeloma. N Engl J
Med 1997;336(23):1657-64.
7. Durie B, Kyle RA Belch A, Bensinger W, Blade J. Myeloma
management guidelines: a consensus report from de
scientific advisors of the International Myeloma Foundation.
Hematol J 2003;4(6):379-98.
8. Registro histopatológico de neoplasias malignas de la
Secretaría de Salud. Principales Causas de Mortalidad en
México 2000 [en línea]. Dirección URL: <http://www.uni2.
com.mx/mednews.html>.

A nivel nacional en ecuador no existen trabajos actuales de estudio

sobre mieloma múltiple, en Guayaquil según el registro nacional de
tumores SOLCA desde 1996 al 2002 se han reportado 64 casos de
mieloma múltiple en el ecuador de los cuales son mujeres y son
varones con una edad promedio de 64 años.

De ahí que el Propósito de esta investigación es obtener datos

actualizados de los últimos 4 años sobre muelota múltiple nivel local
la Naturaleza de la investigación es de tipo descriptivo observacional en
el que se analiza los casos de mieloma múltiple presentados y tratados
en SOLCA estos últimos cinco años incluido el 2010
Los Métodos a utilizar, se trata de un estudio descriptivo, correlacional,
de cohorte longitudinal, retroprospectivo entre el año 2006-2010, para
lo cual utilizaremos los datos que constan en las historias clínicas de
nuestros pacientes con diagnostico de mieloma múltiple y el análisis de
los pacientes que se encuentran en tratamiento.

Se obtendrán resultados de incidencia, prevalencia, conocer las

características de presentación de la enfermedad, investigar cual es el
pico monoclonal mas frecuente en relación a que tipo de
inmunoglobulina esta involucrada, el numero de casos con remisión de
la enfermedad medular, evaluación del éxito terapéutico entre las
clásicos esquemas de quimioterapia y las modernos alternativas.
conocer la sobrevida, y analizar las principales complicaciones y causas
de muerte temprana de este tipo de pacientes.
 Planteamiento del problema

Es el mieloma múltiple una enfermedad oncológica con baja respuesta al

tratamiento quimioterapico?.

Es el mieloma múltiple es una patología de difícil diagnostico?

El Diagnostico temprano influye en el tratamiento efectivo del mieloma

múltiple?.

El tratamiento actual del mieloma múltiple con anticuerpos

monoclonales y demás medicinas inmuno-moduladoras es mas efectivo
que el de la Quimioterapia habitual?.

Justificación del problema.

Es estudio es interesante ya que SOLCA no existen trabajos nuevos

sobre mieloma múltiple, no contamos con estadísticas actualizadas, se
trata de una patología en aparente aumento, con poca respuesta a
tratamientos convencionales, con graves complicaciones que pueden
evitarse con un tratamiento oportuno, se describen los métodos
diagnósticos disponibles actuales, las características bioquímicas y
moleculares presentes en nuestros pacientes, determinar la
inmunoglobulina predominante en nuestros pacientes, el estadio en el
que se inicia el tratamiento, las principales complicaciones presentadas,
se realiza comparación de remisión o periodo libre de enfermedad de
acuerdo a la terapéutica empleada
Este estudio servirá a la institución para invertir en más tratamientos y
realizar nuevos estudios sobre este tema, para poder prestar opciones
efectivas y alcanzables a nuestros pacientes. A los médicos en general y
del Instituto y permitiendo orientar a los a realizar diagnostico temprano
e intuitivo al conocer a fondo las características clínicas de la patología y
las diferentes formas de presentación, al publico en general familiares y
afectados para su conocimiento e información acerca de la naturaleza
riegos y posibilidades terapéuticas sobre el mieloma múltiple.
Viabilidad
El estudio es factible debido a que la información sobre el trabajo se la
obtendrá de la revisión de historias clínicas del departamento de estadística e
intranet local del hospital y también directa de los pacientes que actualmente
están en tratamiento, además se cuenta con la colaboración de los directivos
de SOLCA por medio del el departamento de docencia y estadística siempre
prestas a dar un apoyo para todo tipo de investigaciones hospitalarias
prestándonos las facilidades técnicas y materiales para poder realizar el
trabajo por lo cual es posible ejecutarla como se lo ha planteado.
Planteamiento del problema

Es el mieloma múltiple una enfermedad oncológica con baja respuesta al tratamiento

quimioterapico?.

Es el mieloma múltiple es una patología de difícil diagnostico?

El diagnostico temprano de mieloma influye en el tratamiento efectivo del mieloma múltiple?.

El tratamiento actual del mieloma múltiple con anticuerpos monoclonales y demás medicinas
inmuno-moduladoras es mas efectivo que el de la Quimioterapia habitual?.

Aplicación practica.

Este estudio servirá a la institución para invertir en más tratamientos y realizar nuevos estudios
sobre este tema, para poder prestar opciones efectivas y alcanzables a nuestros pacientes. A los
médicos del Instituto y en general a los residentes permitiendo orientar a los a realizar diagnostico
temprano e intuitivo al conocer a fondo las características de la patología, al publico en general
familiares y afectados para su conocimiento e información acerca de la naturaleza riegos y
posibilidades terapéuticas sobre el mieloma múltiple.

Metodología.

Se trata de un estudio tipo descriptivo, correlacional, de diseño longitudinal, retroprospectivo

entre el año 2006-2010, para lo cual utilizaremos los datos que constan en las historias clínicas de
nuestros pacientes y el análisis de los pacientes que se encuentran en tratamiento.

Factibilidad y recursos para la ejecución:

El estudio es factible debido a que la información sobre el trabajo se la obtendrá de la revisión de

historias clínicas del departamento de estadística e intranet local del hospital y también directa de
los pacientes que actualmente están en tratamiento es posible ejecutarla como se lo ha planteado.

INCIDENCIA, TRATAMIENTO Y PRINCIPALES COMPLICACIONES DEL MIELOMA MÚLTIPLE EN EL

ION SOLCA GUAYAQUIL PERIODO 2006-2010
.

Introducción:

En tiempo actual el avance de la medicina y la tecnología nos ha brindado miles de ayudas en el

diagnostico de enfermedades sistémicas oncológicas que cada vez vemos con mas frecuencia en
los pacientes que se estudian por diversos problemas de salud, a nivel mundial es mas frecuente el
diagnostico de enfermedades que atacan al ser humano entre ellas encontramos a un grupo de
enfermedades denominadas de células plasmáticas que son un grupo de patologías que incluyen al
mieloma múltiple el plasmocitoma la enfermedad de waldstrom, etc. grupo

Tema:

“Incidencia tratamiento y principales complicaciones en el manejo de los pacientes con diagnostico

de Mieloma Múltiple ION SOLCA en el periodo comprendido de del año 2006 al 2010”,
MARCO TEORICO

Bases teóricas
Cáncer
Definición.- El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales el
organismo produce un exceso de células malignas (conocidas como
cancerígenas o cancerosas), con crecimiento y división más allá de los
límites normales, (invasión del tejido circundante y, a veces,
metástasis).
El cáncer es generalmente clasificado según el tejido a partir del cual las
células cancerosas se originan. Un diagnóstico definitivo requiere un
examen histológico, aunque las primeras indicaciones de cáncer pueden
ser dadas a partir de síntomas o radiografías. Muchos cánceres pueden
ser tratados y algunos curados, dependiendo del tipo, la localización y la
etapa o estado en el que se encuentre. Una vez detectado, se trata con
la combinación apropiada de cirugía, quimioterapia y radioterapia.
Según investigaciones, los tratamientos se especifican según el tipo de
cáncer y, recientemente, también del propio paciente. Ha habido
además un significativo progreso en el desarrollo de medicamentos que
actúan específicamente en anormalidades moleculares de ciertos
tumores y minimizan el daño a las células normales. El diagnóstico de
cáncer en pacientes está, en gran medida, influenciado por el tipo de
cáncer, así como por la etapa o la extensión de la enfermedad
(frecuentemente en estados iniciales suele ser confundido con otras
patologías si no se realizan los diagnósticos diferenciales adecuados). La
clasificación histológica y la presencia de marcadores moleculares
específicos pueden ser también útiles en el diagnóstico, así como para
determinar tratamientos individuales

El cáncer puede afectar a todas las edades, inclusive a fetos, pero el

riesgo de sufrir los más comunes se incrementa con la edad. El cáncer
causa cerca del 13% de todas las muertes. De acuerdo con la Sociedad
Americana del Cáncer, 7,6 millones de personas murieron de cáncer en
el mundo durante 2007.
El cáncer es causado por anormalidades en el material genético de las
células. Estas anormalidades pueden ser efectos carcinógenos, como la
radiación (ionizante, ultravioleta, etc), de productos químicos
(procedentes de la industria, del humo del tabaco y de la contaminación
en general, etc) o de agentes infecciosos. Otras anormalidades
genéticas cancerígenas son adquiridas durante la replicación normal del
ADN, al no corregirse los errores que se producen durante la misma, o
bien son heredadas y, por consiguiente, se presentan en todas las
células desde el nacimiento (causando una mayor probabilidad de
desencadenar la enfermedad). Existen complejas interacciones entre el
material genético y los carcinógenos, un motivo por el que algunos
individuos desarrollan cáncer después de la exposición a carcinógenos y
otros no. Nuevos aspectos de la genética del cáncer, como la metilación
del ADN y los micro ARNs, están siendo estudiados como importantes
factores a tener en cuenta por su implicación.
Las anormalidades genéticas encontradas en las células cancerosas
pueden ser de tipo mutación puntual, translocación, amplificación,
deleción, y ganancia/pérdida de todo un cromosoma. Existen genes que
son más susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen cáncer.
Esos genes, cuando están en su estado normal, se llaman
protooncogenes, y cuando están mutados se llaman oncogenes. Lo que
esos genes codifican suelen ser receptores de factores de crecimiento,
de manera que la mutación genética hace que los receptores producidos
estén permanentemente activados, o bien codifican los factores de
crecimiento en sí, y la mutación puede hacer que se produzcan factores
de crecimiento en exceso y sin control.
En la medicina el clínico históricamente ha observado y analizado la
evolución del enfermo asociando signos clínicos y aspectos de la
patogenia para describir síndromes. Sin embargo, sólo podía describir
estas características sin aportar mayores elementos terapéuticos. El
médico tradicionalmente velaba al lado del enfermo como un mero
espectador de su evolución, incluso en procesos infecciosos. Sólo
cuando conoció a los organismos patógenos pudo aplicar tratamientos
eficaces para las enfermedades; no obstante, frente a otras, continuaba
en su rol de simple observador.

Desde que Mendel enunció sus leyes, los avances terapéuticos genéticos
han sido significativos. Los estudios epidemiológicos actuales
demuestran que el carcinoma de mama puede tener un factor
hereditario, mientras que antes esto parecía exótico. Nos
preguntábamos por qué los tumores músculo esqueléticos se desarrollan
en niños y jóvenes, y la única respuesta era que se trataba de un
fenómeno fortuito; sin embargo, hoy tenemos evidencia de que nada es
fortuito.

Todos sabemos que el ambiente juega un papel fundamental en el

desarrollo del cáncer, mucho más de lo que se cree. En la relación
medio ambiente/herencia es importante saber qué determina el
desarrollo de la lesión tumoral maligna. Por esto, antes de entrar a la
carcinogénesis como tal, tendríamos que definir la enfermedad con
bases moleculares, celulares y genéticas.

Bases moleculares y genéticas del cáncer

Existe una base celular, nuclear, cromosómica y genética constituida por

los ácidos nucleicos, en cuya estructura se determina la patogenia de la
enfermedad. Esta base es el gen, definido como la unidad de DNA capaz
de realizar una síntesis proteica, es decir, expresarse. El término
“expresión genética” se refiere a la síntesis de una proteína definida que
se realiza a partir de una sección de DNA, proteína que cumple una
función estimuladora, supresora, hormonal, etc., y con ello se generan
señales para el funcionamiento del organismo. La síntesis se realiza con
un sistema muy bien organizado mediante la trascripción del mRNA que
sale del núcleo, va al citoplasma e induce en el ribosoma la producción y
salida de los elementos finales: las partes proteicas.

En esta lectura del código genético se transcriben nucleótidos en

secuencia para codificar distintos aminoácidos. Un codón corresponde a
tres bases, y sólo determinados codones regulan para ciertos
aminoácidos; existen secuencias que no codifican para proteína alguna y
no se leen. Es similar a las claves de código Morse, por eso se denomina
Código Genético. Un codón de inicio da comienzo a la lectura, marca
aminoácidos y los une hasta llegar al codón de parada, donde se
suspende la lectura y se libera la proteína. Esa proteína puede ser una
señal, un aumentador de funciones o un autorregulador de un sistema
complejo e intrincado. Entonces, se desdobla el mRNA, y empezando
por la posición 5’ o 3’ del carbono en que se encuentre, los ribosomas se
le unen y comienzan a unir un aminoácido tras otro hasta formar una
proteína. Así es como funciona el código genético.

El DNA humano posee tres mil millones de pares de bases, pero sólo
tiene 5 a 10% de genes funcionales que codifican determinadas
proteínas. Se supuso que el resto no servía, o que era parte de la
arquitectura y del soporte del sistema; sin embargo, estas secuencias
“nonsense”, que aparentemente no producen nada, son el factor
regulador del sistema. Es precisamente en estos factores reguladores
donde el sistema se puede descomponer iniciando el proceso de
carcinogénesis.

Es interesante que teniendo toda la información en el DNA, se expresen

específicamente ciertos tipos de tejido. Por ejemplo, el tejido óseo es
totipotencial, expresa sólo un tipo de colágeno, una forma de calcificarse
y produce tejido óseo; por lo tanto, el proceso es tejido específico.

El gen a su vez no es tan simple. Tiene una parte inicial que promueve
el factor de transferencia para leer y producir la proteína, haciendo que
la RNA polimerasa se una a este promotor e inicie la trascripción. Los
problemas se detectaron cuando ocurría una mutación y un daño; se
buscaban los promotores y se ubicaba el gen alterado con un promotor
defectuoso, ya que estaba geográficamente cerca. Pero no todo era tan
fácil, existían unos genes aumentadores o “enhancers” ubicados
geográficamente lejos y de difícil identificación. Se hacía necesario un
ensayo y error para identificar los que dentro de ese gen producían
proteínas regulatorias a distancia. Todos responden a activaciones intra
o extracelulares de receptores que pueden ser hormonas, factores que a
su vez, son codificados por otros genes, de modo que todo funciona
como una gran sinfonía de producción proteica generando sus propios
reguladores. Pero no todo siempre funciona perfecto, surge la
enfermedad con base genética, y junto con ello, múltiples ideas sobre
cómo prevenirla, diagnosticarla y tratarla.

Carcinogénesis
Es muy interesante saber cómo una célula normal que está creciendo en forma ordenada,
de pronto se transforma y produce un tumor mortal para el huésped. Hay varios tejidos
-como el cartílago y el tejido nervioso- que no tienen muchos tumores malignos perse. El
condrosarcoma es un tumor de cartílago expresado en el hueso, pero es extraordinario
que el tejido cartilaginoso en sí genere tumores. Lo mismo ocurre con el cerebro donde no
se desarrollan los tumores. Hay especies como el tiburón que no tienen tumores malignos
debido a que son muy cartilaginosos.

El estudio de la patología hereditaria permitió determinar la existencia de síndromes como

el Li-Fraumeni, en donde los pacientes sufren varios tipos de cánceres en diferentes
tejidos, el Rothmund Thomson, el retinoblastoma hereditario y la xerodermia pigmentosa,
donde los pacientes desarrollan carcinomas a repetición en piel por alguna alteración o
sensibilidad a los rayos ultravioleta. Otro es el síndrome de Werner, asociado al en
vejecimiento.

ENFERMEDADES DE CELULAS PLASMATICAS

Las células plasmáticas son por completo diferenciadas pertenecientes
al linaje de los linfocitos B. se consideran fabricas celulares y su energía
total y capacidad sintética se emplean en la producción de una sola
proteína de anticuerpo. En condiciones normales son incapaces de
dividirse y se cree q tienen una vida media relativamente corta, talvez
de algunas semanas. Estas son abundantes en los linfáticos, donde se
encuentran de manera predominante en los cordones medulares y la
medula. Poseen una morfología distintiva, y son fáciles de diagnosticar
en la medula ósea. El cáncer más frecuente que afecta a las células
plasmáticas es el mieloma múltiple. Desde su fisiopatología y
diagnostico se trata de una enfermedad interesante e instructiva, pero
en su tratamiento es uno de las afecciones hematológicas mas difíciles.

Biología de las enfermedades de células plasmáticas.

Después de la estimulación por un antígeno específico, las células B del
centro germinativo se diferencias para formar células B de memoria de
larga duración, por un lado y células plasmáticas por el otro. Luego de
pasar a la medula ósea, la célula detiene su proliferación y elabora
grandes cantidades del mismo anticuerpo (1ng o más por célula) del
mismo anticuerpo que de modo inicial se presento en la superficie de la
célula B. La misma vive solo unas cuantas semanas o meses. Por esta
razón es necesario formar nuevas células a partir de las células de
linaje B precursoras programadas.
La aparición de un cáncer de células plasmáticas incluye la acumulación
de una clona de células plasmáticas la notoria sobreproducción de
anticuerpo único que aparece en el plasma como componente M
(proteína M o monoclonal). Otras dos sustancias han mostrado
participación en la regulación de la apoptosis de las células plasmáticas,
se trata de la familia bcl-2de proteínas mitocondriales (bcl-2, bcl-XL y
mcl-1) e IL-6. El grado de expresión de la bcl-2 y mcl-1 en la membrana
mitocondrial determina la respuesta de las células plasmáticas a
estímulos apoptosicos, en tanto IL-6 es un regulador importante de la
actividad de bcl-2. El mieloma múltiple es un claro ejemplo de un
trastorno maligno consecuencia de el fracaso de las células maduras a
responder a estímulos de apoptosis y morir, no tanto en la producción
excesiva de las células precursoras. Al mismo tiempo se requiere
acumular casi 1000 millones de células (10) a la nueve antes de
producción suficiente proteína M para que sea clínicamente detectable.
Tienen lugar mutaciones secundarias en etapas posteriores de la
enfermedad y se relacionan con la resistencia a la quimioterapia y
crecimiento del tumor independientemente de IL-6. Las mas
importantes son las mutaciones del encogen ras en el cromosoma 13 y
del p53.

Uso del componente M en el diagnostico y la estatificación.

El componente M es un marcador tumoral que se determina y cuantifica
con facilidad, en consecuencia se emplea para Dg. y estatificación,
mediante la cuantificación del componente m del suero y el calculo de la
tasa de recambio de inmunoglobulinas se puede utilizar para calcular la
carga corporal total de células plasmáticas malignas, efectuar también
cálculos de el ritmo con el que se acumulan las células plasmáticas,
permita mesurar el tiempo invertido desde el inicio de la enfermedad
maligna, esto permite pensar que es alta la probabilidad que deben
pasar mínimo 10 años antes del inicio de los síntomas.

Linaje celular y posibles anomalías.

Puesto que el componente m es un marcador muy especifico, se ha
rastreado el linaje que pertenece a las células de la clona mediante
anticuerpos antiidiotípicos específicamente el componente M. En varios
de estos estudios se reconocen valores aumentados de células de
células b malignas distribuida a todo lo largote ka vía desde la fase
centro germinal hasta la diferenciación completa de las células B en
células plasmáticas, estas observaciones establecen que las células se
pueden diferenciar y que la evolución maligna es por su falta de
respuesta a la apoptosis o muerte celular programada y no por
alteración en su proliferación ni diferenciación.
Una clave importante del origen de este tipo de afecciones, se halla en
las observaciones del ratón BALB/c, que acusa una propensión muy
notoria al mieloma. La estimulación antigénica crónica de los ratones
amplifica la tendencia maligna. En seres humanos se ha demostrado que
los componentes M tienen en algunos casos actividad de anticuerpos
específicos contra un antígeno al que estuvo expuesto el individuo,
como los polisacáridos bacterianos o el VIH. Es posible que el episodio
oncogénico que propicia los trastornos malignos de células plasmáticas
ocurra en una forma muy temprana de la célula B precursora, tal vez
como resultado de la proclividad genética y la estimulación antigénica
crónica. La clona de células resultante continua bajo diferenciación con
normalidad y se revela años después como acumulación masiva de
células plasmáticas.

Anomalías de las células T.

Además de las anormalidades de las células B que llevan al mieloma
múltiple, muchos pacientes también presentan anomalías del
comportamiento de células T. Las células t CD4 están disminuidas y se
advierte un aumento concomitante de células TCD8 y algunas veces
también de células NK. Estos cambios pueden servir como posible
explicación del estado de deficiencia inmunitaria que ocurre en el
mieloma. No obstante intrigantes observaciones recientes de aumento
de células T específicas de isotipo e idiotipo en el mieloma sugieren una
participación mas activa de las células T en la regulación de la función
de las células B.
Existe algún interés por la posible explotación terapéutica de este
suceso mediante la inmunización del paciente(o de un donador
prospectivo de medula ósea) con su componente M, con su esperanza
de aumentar las células T contra las células B malignas.

Factor de crecimiento endotelial vascular e interleucina 6.

En la actualidad se ha insistido en la participación del microambiente de
la medula ósea. El crecimiento de las células del mieloma parece ser
dependiente de la IL6 exógena que producen las células del estroma de
la medula ósea. La presencia de células del mieloma estimula la
elaboración de de IL6 por estas células, tal vez por mediación del factor
Beta de transformación del crecimiento, lo que sugiere una intervención
paracrina de la IL6 y su receptor esta en proceso de estudio. Otro factor
que liberan las células madre medulares que es importante para el
crecimiento de las células del mieloma es el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) lo que indica que la mayor angiogenesis
también podría intervenir en el mieloma y que los tratamientos
antiangiogenesis resulten de utilidad. Los resultados con talidomida han
exhibido mucho éxito y apoyan la propuesta.

Diagnostico de laboratorio de una gammopatia monoclonal

La característica de este tipo de enfermedades es la acumulación de una
clona de células plasmáticas que produce una inmunoglobulina
homogenea dicha gammopatia monoclonal se o puede determinar el
componente M en suero orina o entorno celular.

Componente M
Se halla constituido en el suero como concentración aumentada de (IgM,
IgA, IgG) en relación con una sola banda en la electroforesis(espiga de
patrón de la electroforesis) y la reacción de esa banda con un anticuerpo
contra formas únicas de cadenas de inmunoglobulinas pesadas y ligeras:
lammbda o kappa.
Las propiedades físicas del componente M proteínico tienen participación
fisiológica en el proceso patológico. Los componentes M del tipo IgM, por
ser pentamericos y IgA, que a menudo forman dimeros, tienen mucha
mayor probabilidad de precipitar síndromes de hiperviscosidad a menor
concentración que los componentes IgG. Puesto que los componentes M
son anticuerpos, algunas veces también tienen propiedades de unión
infrecuentes que causan problemas como deficiencia de vitamina B12, la
disfunción leucocìtica o plaquetaria y la anemia hemolítica.
Las células plasmáticas anormales pueden producir un exceso de
cadenas ligeras libres y con frecuencia de cadenas pesadas u otros
fragmentos de inmunoglobulinas.: lOs diversos pesos moleculares de
estas proteínas y su solubilidad disímil pueden inducir diferentes
síndromes clínicos. Por ejemplo, los fragmentos de bajo peso molecular
como cadenas ligeras libres, pasan a través de la membrana basal del
glomérulo acumulándose y llevando a insuficiencia renal.

Células plasmáticas monoclonales

Estas pueden reconocerse en un espécimen de aspirado medular o en
biopsia medular por su número incrementado, incluso al punto de la
infiltración completa y la perdida de elementos celulares normales. Las
anomalías morfológicas, como núcleos múltiples y los glóbulos o
cristales de Ig en el citoplasma, son también índice de células del
mieloma múltiple. Al mismo tiempo, la distribución de células
plasmáticas clonales en toda la medula ósea no es uniforme, por ello el
calculo del porcentaje de células plasmáticas en cualquier es un
aproximado de la carga tumoral.
Cuando el porcentaje de células no es muy aumentado e sutil para el
diagnostico realizar histoquímica, conducta especial conducta especial
cuando no puede mostrarse el componente M sérico o esta en baja
concentración.
Dado que la célula plasmática produce grandes cantidades de
inmunoglobulinas, es posible marcar a las células individuales con
anticuerpos dirigidos contra clases de cadenas pesadas y ligeras de
inmunoglobulinas mediante el aspirado medular o especimenes fijos de
biopsia. Cada célula plasmática produce únicamente un anticuerpo y
por ello se marca solo con un reactivo de cadena pesada y uno de
ligera. La medula ósea normal contiene células plasmáticas de muchas
clonas contra IgG, IgA, IgM, en orden de frecuencia decreciente y la
razón normal de las células que expresan cadenas ligeras kappa o
lambda es casi 2:1 En el caso de una gammopatia clonal predominan las
células plasmáticas que expresan solo una cadena pesada y una ligera.
La detección de una anomalía cromosómica también es prueba de
trastorno clonal. Aunque las discrasias de células plasmáticas muestran
poco potencial de proliferación, lo que dificulta el análisis convencional
por citogenética, el advenimiento de la metodología FISH (hibridación in
situ con fluorescencia de interfase) hizo posible identificar defectos
cariotipicos en células sin división. Con la técnica FISH se ha
demostrado ahora que hay una o más de 5 translocaciones primarias
bien definidas que afectan al locus IgH o IgL e incluyen 11q13 (ciclina
D1) 4p16, 6p21(ciclina D3), 16q23 y 20q11 en 40 a 50 % de los
pacientes con mieloma y MGUS.
La desregulación de uno de estos genes de la ciclina como suceso
primario puede ser causa de la mayor sensibilización de una clona a IL6
y en consecuencia, de la expansión de esa clona maligna. Ocurren otras
translocaiones t (4;14), (14;16), (11;14) y anomalías en los
cromosomas 5,3,7,9,11,13,15,19,21, pero son menos especificas y
podrían reflejar un avance de la afección. Se reconocen translocaiones
que causan desregulación del gen c-myc en 20% de los casos de
mieloma.
Con el avance de la enfermedad pueden advertirse otras alteraciones
celulares. En etapas mas tempranas la fracción de crecimiento de la
clona es baja, menos del 1% de los plasmablastos sufre división en
todo momento lo q se incrementa de manera notoria hasta niveles del
20% con el avance de la enfermedad, en especial cuando el sujeto recae
después de la quimioterapia. Esto último se vincula con mutaciones de
los genes K-ras así como p53 en pacientes con enfermedad
extramedular. Los cambios del fenotipo de células plasmáticas incluyen
perdida inicial de la expresión del CD19 con sobre-expresión del CD56,
seguida por expresión del CD38 y perdida de la de CD56 conforme
avance el padecimiento.

Clasificación

Las gammopatias monoclonales se clasifican en :

1 Neoplasmas de células plasmática:

2 Mieloma múltiple,

3 Plasmocitoma,

4 Macroglobulinemia de waldestromb,

5 Amiloidosis

6 Gammopatia monoclonal de de significación intermedia (MGUS)

Mieloma múltiple
Definición
El mieloma múltiple constituye una proliferación maligna de las células
plasmáticas derivadas de un solo clon. Los términos mieloma múltiple y
mieloma se pueden usar indistintamente. El tumor, sus productos y la
respuesta del hospedador a ellos ocasionan diversos trastornos
funcionales orgánicos y síntomas como dolores óseos o fracturas,
insuficiencia renal, predisposición a infecciones, anemia, hipercalcemia
y, en ocasiones, trastornos de la coagulación, síntomas neurológicos
y manifestaciones vasculares de hiperviscosidad.

Etiología
Se desconoce la causa del mieloma. Este tumor aparece con mayor
frecuencia en los individuos que estuvieron expuestos a la radiación de
las cabezas nucleares durante la Segunda Guerra Mundial, después de
20 años de latencia. En los pacientes con mieloma se han detectado
diversas alteraciones cromosómicas; predominan las deleciones 13q14,
las deleciones 17p13 y las anomalías en 11q. La translocación más
frecuente es t(11;14) (q13;q32) y existen pruebas de que los
errores de recombinación (el mecanismo genético para modificar el
isotipo de la cadena pesada del anticuerpo) participan en el mecanismo
de transformación. En algunos casos se ha visto una sobreexpresión de
los genes myc o ras. También se han descrito mutaciones en p53 y Rb-l,
pero todavía no se ha formulado una patogenia molecular común.

Se han observado mielomas con mayor frecuencia de la esperada en

granjeros, madereros, curtidores y personas expuestas a los derivados
del petróleo. Elfenómeno de la transformación neoplásica puede ocurrir
durante la diferenciación de las células B, antes de que se formen las
células plasmáticas. En los pacientes con mielomas las células B
circulantes poseen inmunoglobulinas en su superficieque comparten el
idiotipo del componente M. La interleucina (IL) 6 puede influir en
la proliferación de las células del mieloma; gran parte de las células
mielomatosas expuestas in vitro a la IL-6 responde a este contacto con
una proliferación celular.
La dependencia que presenta el mieloma de la IL-6 es controvertida.
Sigue siendo difícil distinguir entre células plasmáticas benignas y
malignas basándose en criterios morfológicos, salvo en algunos casos
(fig. 98-3).
Mieloma múltiple (médula). Las células muestran las características
morfológicas típicas de las células plasmáticas, que son células redondas
u ovales con un núcleo excéntrico compuesto de cromatina bastamente
agrupada, un citoplasma densamente basófilo y una zona perinuclear
clara (hof) que contiene el aparato de Golgi. Se observan células
plasmáticas malignas binucleadas y multinucleadas.

Incidencia y prevalencia
En el año 2004 se diagnosticaron en Estados Unidos unos 15 270 casos
de mieloma, y 11 070 personas fallecieron a consecuencia de esta
enfermedad. La incidencia del mieloma aumenta con la edad. La
mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 68 años. Es un
proceso infrecuente por debajo de los 40 años. La incidencia anual es de
alrededor de cuatro por 100 000 y notablemente parecida en todos los
países del mundo. Afecta algo más a varones que a mujeres, e incide
dos veces más en personas de raza negra que de raza blanca. Por
encima de los 25 años, la incidencia es de 30 por 100 000. El mieloma
representa alrededor de 1% de todas las neoplasias en la raza blanca y
de 2% en la raza negra, 13% de todos los cánceres hematológicos en
personas de raza blanca y 33% en personas de raza negra.

Patogenia y manifestaciones clínicas

Los dolores óseos son el síntoma más frecuente del mieloma, y
aparecen en casi 70% de los pacientes. En general se trata de dolores
en la espalda y las costillas y, a diferencia de los dolores de las
metástasis carcinomatosas, que suelen empeorar por la noche, el dolor
del mieloma está desencadenado por los movimientos. Un dolor
localizado y persistente en un paciente con mieloma suele indicar una
fractura patológica. Las lesiones óseas del mieloma están causadas por
la proliferación de las células tumorales y por la activación de los
osteoclastos que destruyen el hueso. Los osteoclastos reaccionan
a la administración de los llamados factores activadores de osteoclastos
(osteoclast activating factors, OAF) que son sintetizados por las células
de mieloma (la actividad de dichos factores puede ser mediada por
algunas citocinas, como IL-1, linfotoxina, factor de crecimiento
endotelial vascular [vascular endothelial growth factor, VEGF], ligando
del activador del receptor de NF- B [receptor activator of NF- B, RANK],
factor inhibidor macrofágico [macrophage inhibitory factor, MIP]-1 y
factor de necrosis tumoral [tumor necrosis factor, TNF]). Sin embargo,
la elaboración de estos factores se interrumpe tras la administración de
glucocorticoides o interferón (IFN) alfa. Las lesiones óseas son de
carácter lítico y rara vez se asocian a formación osteoblástica de hueso
nuevo; por ello, la gammagrafía ósea tiene menos valor diagnóstico que
las radiografías simples. La osteólisis provoca una cuantiosa movilización
del calcio óseo, y el cuadro clínico puede estar dominado por las graves
complicaciones de la hipercalcemia aguda y crónica (véase más adelante
en este capítulo). Las lesiones óseas localizadas pueden aumentar de
tamaño hasta el punto de aparecer masas tumorales palpables,
especialmente en el cráneo, las clavículas y el esternón; los colapsos
vertebrales pueden causar síntomas de compresión de la médula
espinal.
Lesiones óseas del mieloma múltiple. El cráneo muestra las lesiones en
sacabocados características del mieloma múltiple. Las imágenes
corresponden a lesiones osteolíticas puras con escasa o nula actividad
osteoblástica. (Cortesía de la Dra. Geraldine Schechter.)

Patogenia y manifestaciones clínicas del mieloma

Múltiple
------------------------------------------------------------------------

El siguiente problema clínico que se observa con más frecuencia en los

pacientes con mieloma es la predisposición a las infecciones bacterianas.
Las más corrientes son la neumonía y la pielonefritis, y los agentes
patógenos más habituales son Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus áureos y Klebsiella pneumoniae en los pulmones, y
Escherichia coli y otras bacterias gramnegativas en el aparato urinario.
En 25% de los pacientes, las manifestaciones de comienzo son las
infecciones recidivantes, y más de 75% de los sujetos padece una
infección grave en algún momento de la evolución de la enfermedad.
Los factores que favorecen la predisposición a las infecciones son
diversos: en primer lugar, los pacientes con mieloma tienen
hipogammaglobulinemia difusa si se excluye el componente M. La
hipogammaglobulinemia está relacionada con la menor producción y la
mayor destrucción de los anticuerpos normales. Además, algunos
pacientes generan una población de células reguladoras circulantes en
respuesta al mieloma que son capaces de suprimir la síntesis de los
anticuerpos normales. En el caso del mieloma IgG, los anticuerpos IgG
normales se destruyen más rápidamente de lo normal porque el
catabolismo de los anticuerpos IgG varía directamente con su
concentración en el suero. El gran componente M da lugar a tasas
catabólicas fraccionadas de 8 a 16% en lugar de 2% normal. Estos
pacientes tienen respuestas de anticuerpos muy insuficientes,
especialmente frente a los antígenos de tipo polisacárido, como los que
existen en las paredes de las células bacterianas. La mayor parte de las
pruebas utilizadas para medir la función de las células T son normales
en el mieloma, pero puede haber un descenso de un subgrupo de
células CD4+. Los granulocitos contienen poca lisozima, y la emigración
leucocitaria es más lenta de lo normal en los pacientes con mieloma,
probablemente como resultado de algún producto del tumor. También
hay varias alteraciones en las funciones del complemento en los
pacientes con mieloma. Todos estos factores contribuyen a la deficiencia
inmunitaria de estos enfermos.
Aparece insuficiencia renal en 25% de los pacientes con mieloma, y en
más de la mitad se descubre alguna afectación renal. Existen muchos
factores que la favorecen. La hipercalcemia es la causa más frecuente
de insuficiencia renal, pero también contribuyen el depósito de sustancia
amiloide en los glomérulos, la hiperuricemia, las infecciones repetidas y,
en ocasiones, la infiltración del riñón por las células mielomatosas.
También son casi constantes las lesiones tubulares asociadas a la
excreción de cadenas ligeras. Normalmente, las cadenas ligeras filtradas
por los glomérulos se reabsorben en los túbulos y se catabolizan en
ellos.
Si la oferta de cadenas ligeras a los túbulos aumenta, la sobrecarga de
estas proteínas produce lesiones de las células tubulares, ya sea por
acción tóxica directa de las cadenas ligeras o indirectamente por la
liberación de enzimas lisosómicas intracelulares. La manifestación más
precoz de esta lesión tubular es el síndrome de Fanconi del adulto (una
acidosis tubular proximal renal de tipo 2) que cursa con aumento de las
pérdidas urinarias de glucosa y aminoácidos, más un defecto de la
capacidad del riñón para acidificar y concentrar la orina. La proteinuria
no se acompaña de hipertensión, y casi todas las proteínas son
cadenas ligeras. En general, la orina contiene poca albúmina, porque la
función glomerular suele ser normal. Cuando hay lesiones glomerulares,
la proteinuria no es selectiva. Los pacientes con mieloma tienen también
un hiato aniónico disminuido [es decir, Na+ – (Cl– + HCO3–)] porque el
componente M es catiónico e induce la retención de cloruro. Esto suele
acompañarse de una hiponatremia que se considera de naturaleza
artificial (seudohiponatremia) porque cada volumen de suero contiene
menos agua como consecuencia de la mayor cantidad de proteínas.
Los pacientes con mieloma presentan mayor riesgo de sufrir
insuficiencia renal aguda si se deshidratan.
La anemia aparece en alrededor de 80% de los pacientes con mieloma.
Suele ser normocítica y normocrómica y está relacionada con la
sustitución de los elementos de la médula ósea por las células tumorales
en expansión y con la inhibición de la hematopoyesis secundaria a los
productos elaborados por el tumor. Además, puede existir una ligera
hemólisis que contribuye a la anemia. Un porcentaje de pacientes mayor
del esperado tiene anemia megaloblástica por déficit de folatos o
por déficit de vitamina B12. Es muy raro observar granulocitopenia o
trombocitopenia. Pueden verse trastornos de la coagulación por falta de
funcionamiento correcto de las plaquetas recubiertas de anticuerpos o
por la interacción del componente M con los factores de la coagulación I,
II, V, VII u VIII. Si el componente M forma crioglobulinas pueden
aparecer alteraciones circulatorias y el fenómeno de Raynaud, y
dependiendo de las propiedades físicas del componente M (sobre todo
con las paraproteínas IgM, IgG3 e IgA) pueden aparecer síndromes de
hiperviscosidad. La hiperviscosidad se define en función de la viscosidad
relativa del suero en comparación con la del agua. Normalmente, la
viscosidad relativa del suero es de 1.8 (es decir, el suero es casi dos
veces más viscoso que el agua). Los síntomas de hiperviscosidad
aparecen cuando esa cifra llega a cinco o seis, algo que suele ocurrir
cuando las concentraciones de paraproteínas son de alrededor de 40 g/L
(4 g/100 ml) para la IgM, de 50 g/L (5g/100 ml) para la IgG3, y de 70
g/L (7 g/100 ml) para la inmunoglobulina A.
Los síntomas neurológicos aparecen en una minoría de pacientes y sus
causas son numerosas. La hipercalcemia produce letargo, debilidad,
depresión y confusión mental. La hiperviscosidad puede originar cefalea,
fatiga, trastornos visuales y retinopatía. Las lesiones y colapsos óseos
producen a veces compresión de la médula espinal, dolores radiculares y
pérdida del control esfinteriano del ano y la vejiga. La infiltración de los
nervios periféricos por la sustancia amiloide puede causar el síndrome
del túnel del carpo y otras mononeuropatías y polineuropatías
sensitivomotoras.
Gran parte de las manifestaciones clínicas del mieloma, como la
compresión medular, las fracturas patológicas, la hiperviscosidad, la
sepsis y la hipercalcemia, pueden dar lugar a cuadros de urgencia
médica. A pesar de la amplia distribución de las células plasmáticas en
el organismo, la expansión del tumor predomina en el hueso y la médula
ósea y por razones desconocidas raras veces causa un aumento de
tamaño del tejido linfático del bazo, los ganglios linfáticos y el intestino.
Diagnóstico y estadificación
La tríada clásica del mieloma es plasmocitosis medular (>10%), lesiones
osteolíticas y un componente M en el suero, la orina, o ambos. Si no hay
lesiones óseas, el diagnóstico se puede hacer cuando la plasmocitosis se
asocia a un incremento progresivo del componente M con el tiempo y
cuando aparecen masas extramedulares. Hay dos variantes importantes
del mieloma, el plasmocitoma óseo solitario y el plasmocitoma
extramedular. Ambas se acompañan de un componente M en menos de
30% de los casos, pueden afectar a individuos más jóvenes y tienen una
mediana de supervivencia de 10 o más años. El plasmocitoma óseo
solitario es una lesión osteolítica única sin plasmocitosis medular. Los
plasmocitomas extramedulares suelen afectar al tejido linfoide
submucoso de la nasofaringe o los senos paranasales sin que exista
plasmocitosis medular. Ambas formas del tumor son muy sensibles a la
radioterapia local. Si existe un componente M, debe desaparecer
después del tratamiento. Los plasmocitomas óseos solitarios pueden
recidivar en otros puntos del esqueleto o evolucionar hacia un mieloma.
Es raro que los plasmocitomas extramedulares recidiven o progresen
hacia este cuadro.
El problema de diagnóstico diferencial más difícil que se plantea en los
pacientes con mieloma es diferenciar a los individuos que padecen las
llamadas gammopatías monoclonales benignas o de significado incierto
(monoclonal gammopathies of uncertain significance, MGUS). Las MGUS
son muchísimo más frecuentes que el mieloma, apareciendo en 1% de
la población de más de 50 años y en 10% de las personas mayores de
75 años. Los pacientes con MGUS suelen tener <10% de células
plasmáticas en la médula ósea; <30 g/L (3 g/100 ml) de componente
M; ausencia de proteína de Bence Jones en la orina; y ausencia de
anemia, insuficiencia renal, lesiones osteolíticas e hipercalcemia. Cuando
las células de la médula ósea se ponen en contacto con timidina
radiactiva con el fin de contar las células que se dividen, los pacientes
con MGUS siempre tienen un índice de células marcadas <1%, mientras
que los pacientes con mieloma tienen constantemente un índice >1%.
Durante el seguimiento a largo plazo, alrededor de 1% anual de los
pacientes con MGUS acaba presentando un mieloma.
Normalmente, los pacientes con MGUS no requieren tratamiento. Su
supervivencia es de unos dos años menos que la de los controles de la
misma edad sin gammopatías monoclonales benignas o de significado
incierto.
La evaluación clínica de los pacientes con mieloma incluye una
exploración física cuidadosa en busca de dolor de huesos (a la
palpación) y tumefacciones.
Solamente un número pequeño de enfermos muestra esplenomegalia y
linfadenomegalia, y el bazo y los ganglios linfáticos son los sitios
fisiológicos de producción de anticuerpos. Las radiografías de tórax y
huesos pueden indicar la presencia de lesiones líticas u osteopenia
difusa. La resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MRI) es
un método sensible para corroborar la compresión de médula o raíces
nerviosas en pacientes con síndromes dolorosos.
En los recuentos sanguíneos completos puede encontrarse anemia y la
tasa de eritrosedimentación está elevada. Un número muy escaso (casi
2%) de pacientes tiene leucemia de células plasmáticas, con más de 2
000 células/ l. Esto ocurre con una frecuencia desproporcionadamente
alta en los mielomas IgD (12%) e IgE (25%). Puede haber niveles
séricos altos de calcio, nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico. La
electroforesis de las proteínas y la medición de las inmunoglobulinas
séricas sirven para detectar y caracterizar los picos M, junto con la
inmunoelectroforesis, que es especialmente sensible para identificar las
concentraciones bajas de los componentes M que no se descubren con la
electroforesis de las proteínas. Es necesario analizar una muestra de
orina de 24 h
para medir la excreción de proteínas y se utiliza una parte alícuota de
orina concentrada para la electroforesis y tipificación inmunitaria del
componente M. La fosfatasa alcalina sérica suele ser normal a pesar de
la extensa afectación ósea, debido a la falta de actividad osteoblástica.
También es importante cuantificar la B2-microglobulina sérica (véase
más adelante en este capítulo). Los niveles solubles en suero del
receptor de la IL-6 y de la proteína C reactiva pueden ser paralelos a las
concentraciones de IL-6 del paciente.
El componente M del suero es IgG en 53% de pacientes, IgA en 25% e
IgD en 1% de los casos; 20% de los pacientes sólo tiene cadenas ligeras
en el suero y la orina. Las tiras reactivas para detectar la proteinuria no
sirven para identificar las cadenas ligeras, y la prueba del calor para
detectar la proteína de Bence Jones es falsamente negativa en 50% de
los pacientes con mieloma de cadenas ligeras. En menos de 1% de los
casos no se encuentra componente M; suelen ser pacientes con
mielomas de cadenas ligeras, pero sin que haya excreción de esas
cadenas en la orina por haberse catabolizado en el riñón. El mieloma
IgD también puede manifestarse como un mieloma de cadenas ligeras.
Hay dos tercios de pacientes con componente M en el suero que tienen
también cadenas ligeras en la orina. El isotipo de las cadenas ligeras
puede influir en la supervivencia del paciente. Los enfermos que
secretan cadenas ligeras lambda tienen una supervivencia total
significativamente más breve que quienes secretan cadenas ligeras
kappa. No se sabe si esto se debe a algún determinante de la
proliferación celular genéticamente importante o a que las cadenas
ligeras lambda producen tal vez lesiones renales y sustancia amiloide
con más frecuencia que las cadenas ligeras kappa. El isotipo de las
cadenas pesadas puede influir también en el tratamiento del paciente.
Alrededor de 50% de los casos con paraproteína IgM tienen
hiperviscosidad, algo que sólo ocurre en 2 a 4% de los pacientes con
componentes M de tipo IgA e IgG. Entre los mielomas IgG, la variedad
IgG3 es la que tiene más tendencia a formar agregados dependientes de
la concentración y la temperatura, motivo por el cual produce
hiperviscosidad y crioaglutinación con concentraciones séricas menores.
La estadificación de los pacientes con mieloma es un sistema de tipo
funcional que trata de pronosticar la supervivencia y se basa en una
serie de datos clínicos y de laboratorio, a diferencia de los sistemas
anatómicos de estadificación que se usan en los tumores sólidos.

Según la hemoglobina, el calcio, el componente M y el grado de

afectación esquelética, se calcula si la masa tumoral de todo el cuerpo
es:
baja (estadio I, <0.6 x 1012 células/ m2),
intermedia (estadio II, 0.6 a 1.2 x 1012 células/m2)
alta (estadio III, >1.2 x 1012 células/m2).

A continuación se clasifican los estadios según el estado de la función

renal:
A, si la creatinina sérica <177 mol/L (<2 mg/100 ml);
B, si es >177 mol/L (>2 mg/100 ml)].
Los pacientes en estadio IA tienen una mediana de supervivencia
superior a cinco años y los del estadio IIIB de unos 15 meses. La B2-
microglobulina es una proteína de peso molecular de 11 000 que tiene
homología con la región constante de las inmunoglobulinas y que
representa a la cadena ligera de los antígenos del complejo principal de
histocompatibilidad de clase I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) que se encuentran
en la superficie de todas las células. La B2-microglobulina sérica es el
índice más valioso para pronosticar la supervivencia y puede sustituir a
la estadificación. Los pacientes con concentraciones de 2-microglobulina
menores de 0.004 g/L tienen una mediana de supervivencia de 43
meses y los que tienen concentraciones mayores de esta cifra sólo viven
12 meses. También se cree que una vez confirmado el diagnóstico de
mieloma, los rasgos de atipia histológica influyen en el pronóstico. La IL-
6 puede ser un factor de crecimiento autocrino, paracrino, o de ambos
tipos, para las células del mieloma; la elevación de sus niveles se asocia
a una forma más agresiva de la enfermedad. También se asocian a peor
pronóstico un elevado índice de marcado celular con timidina y unos
niveles elevados de lactato deshidrogenasa y de timidincinasa.
Otros factores que a veces influyen en el pronóstico son el número de
anormalidades citogenéticas, deleción del cromosoma 3q, porcentaje de
plasmacitos en la médula y de plasmacitos circulantes, estado funcional
general y niveles séricos de IL-6, receptores solubles de IL-6, proteína
C-reactiva, factor de crecimiento de hepatocitos, telopéptido con enlace
cruzado en la terminación C de colágena I, TGF- y sindecán-1.

Sistema de estadificación del mieloma

Tratamiento
Alrededor de 10% de los pacientes con mieloma tiene una enfermedad
de curso indolente que progresa de forma muy lenta a lo largo de
muchos años. Estos pacientes sólo requieren tratamiento antitumoral
cuando la concentración sérica de las proteínas de mieloma supera los
50 g/L (5 g/100 ml) o cuando aparecen lesiones óseas progresivas. En
los pacientes con mieloma solitario o plasmocitomas extramedulares
cabe esperar que disfruten de una supervivencia prolongada libre de
enfermedad después de una radioterapia local con unos 40 Gy.
En los pacientes con mieloma óseo solitario existe una incidencia baja
de afectación oculta de la médula ósea. Generalmente, a estos pacientes
se les diagnostica porque su componente M desciende poco a poco o
desaparece al principio para volver a elevarse pocos meses después. En
ellos se observa una buena respuesta a la quimioterapia sistémica.
La inmensa mayoría de los pacientes con mieloma necesita tratamiento.
En general se distinguen dos clases de tratamiento: la quimioterapia
sistémica para controlar la progresión del proceso y los cuidados
sintomáticos o de sostén para evitar la intensa morbilidad derivada de
las complicaciones de la enfermedad.
Todos los pacientes pertenecientes a los estadios II o III, y los del
estadio I que tienen proteinuria de Bence Jones, lesiones osteolíticas
progresivas, fracturas por compresión vertebral, infecciones repetidas o
un componente M que se eleva en el suero, deben tratarse con
quimioterapia de combinación.
El tratamiento puede prolongar y mejorar la calidad de la vida de los
pacientes con mieloma. El tratamiento convencional ha consistido en
pulsos intermitentes de un fármaco alquilante [mostaza de L-fenilalanina
(–L-phenylalanine mustard, L-PAM–, melfalán), ciclofosfamida o
clorambucilo] y prednisona administrados durante cuatro a siete días
cada cuatro a seis semanas.
Los agentes alquilantes parecen tener la misma eficacia en términos
generales, pero la resistencia a uno de ellos se acompaña con frecuencia
de resistencia a los demás. Las dosis habituales son las siguientes:
melfalán, 8 mg/m2 de superficie corporal al día; ciclofosfamida, 200
mg/m2/día; clorambucilo, 8 mg/m2/día; prednisona, 25- 60 mg/m2/d.
El melfalán se emplea con más frecuencia, pero se prefiere como
alquilante la ciclofosfamida por la eficacia casi equivalente de su acción
antitumoral, por ser menos tóxica para las células madre de la médula
ósea y por su menor incidencia de aparición de síndromes
mielodisplásicos en comparación con los demás alquilantes. Puede ser
preciso ajustar las dosis según la tolerancia de la médula ósea. Por otra
parte, hay pocas limitaciones a las dosis de esteroides en forma de
emboladas, y parece que las dosis altas son mejores. Generalmente, los
pacientes que responden al tratamiento tienen una disminución rápida y
satisfactoria de los dolores óseos, la hipercalcemia y la anemia y, a
menudo, sufren menos infecciones. El descenso del componente sérico
M se retrasa bastante más que la mejoría de los síntomas, con
frecuencia unas cuatro a seis semanas. Ese descenso depende de la
velocidad de destrucción del tumor y de la tasa catabólica fraccionada
de las inmunoglobulinas, lo que a su vez depende de sus niveles séricos
(en el caso de la IgG). La excreción de cadenas ligeras, cuya semivida
funcional es de unas 6 h, puede disminuir en la primera semana del
tratamiento.
Sin embargo, como los niveles urinarios de cadenas ligeras pueden
tener relación con la función tubular renal, su concentración en la orina
no es un índice fidedigno de la destrucción de las células tumorales. El
cálculo de la destrucción del tumor se efectúa extrapolando la
concentración del componente M del suero y se basa principalmente en
la suposición de que todas las células tumorales producen
inmunoglobulinas a una velocidad constante. Alrededor de 60% de los
pacientes consigue al menos una reducción de 75% de la concentración
del componente M en el suero y de la masa de células tumorales en
respuesta a la administración de un alquilante más prednisona. Aunque
esto supone una reducción menor de una unidad exponencial, la mejoría
clínica puede durar muchos meses. Lo importante del nivel de proteína
M no es la forma ni la rapidez con que desciende, sino la velocidad con
que vuelve a elevarse después del tratamiento. Para aumentar la
fracción de pacientes que responden al tratamiento y la magnitud de la
mejoría se ha intentado añadir otros quimioterapéuticos al programa
terapéutico. Los pacientes cuya enfermedad está en fase avanzada
pueden mejorar más con esta estrategia. La administración de dosis
altas de hemocitoblastos con fines de apoyo prolonga moderadamente la
supervivencia global y sin avance de la enfermedad, aunque son muy
pocos, si acaso, los pacientes que curan. El tratamiento secuencial con
pautas de quimioterapia de combinación seguidas de dos ciclos
sucesivos con melfalán en dosis altas, cada uno de ellos asociado a un
trasplante de células madre recogidas en la circulación periférica, ha
logrado respuestas completas en 50% de los pacientes tratados dentro
del primer año del diagnóstico.
Las respuestas completas son raras (<10%) con el tratamiento
convencional.
Todavía no se dispone de datos sobre el seguimiento a largo plazo. Los
trasplantes alogénicos también pueden conseguir elevadas tasas de
respuesta, pero la mortalidad asociada al tratamiento puede ser de
hasta 40%. Está en fase de valoración el trasplante alogénico no
mieloablativo, para disminuir las reacciones tóxicas y al mismo tiempo
permitir un efecto de "injerto" inmunitario contra el tumor.
No se conoce con precisión la duración ideal del tratamiento. La mayoría
de los médicos lo aplican cada cuatro a seis semanas durante uno a dos
años. Si el tratamiento se interrumpe se produce una recidiva,
generalmente en el mismo año. Al reanudarlo se obtienen respuestas
hasta en 80% de los pacientes. El tratamiento de mantenimiento (p. ej.,
con IFN-) puede prolongar la duración de la respuesta, pero esta pauta
se acompaña de efectos tóxicos y no suele prolongar la supervivencia.
La prednisona por vía oral como fármaco de sostén parece prolongar la
duración de la respuesta y la supervivencia. La velocidad con que vuelve
a crecer el tumor durante la recidiva se acelera con cada una de ellas.
Esta observación sugiere que la resistencia cinética al tratamiento (es
decir, el aumento del número de células que se dividen) es quizá más
importante que la resistencia a los fármacos controlada por la expresión
de mdr-l. Con frecuencia, los pacientes mejoran con el tratamiento, pero
la duración de la respuesta disminuye progresivamente. Los pacientes
que muestran resistencia primaria al tratamiento inicial tienen una
mediana de supervivencia de menos de un año. En estos pacientes se
pueden conseguir resultados paliativos administrando aisladamente
pulsos de esteroides en dosis altas (200 mg de prednisona en días
alternos, o 1 g/ m2/día de metilprednisolona durante cinco días) o la
quimioterapia combinada con VAD (vincristina, 0.4 mg/día en goteo
continuo de cuatro días; doxorrubicina, 9 mg/m2/día en goteo continuo
de cuatro días; dexametasona, 40 mg/día durante cuatro días por
semana, durante tres semanas). El melfalán en dosis elevadas tiene
actividad en los pacientes con enfermedad resistente. La talidomida, que
inhibe la angiogénesis, también consigue respuestas en los casos
rebeldes, pero con dosis que pueden causar somnolencia. Los agentes
nuevos, como los derivados inmunomoduladores de talidomida (IMID) y
el inhibidor de proteasoma PS-341, no sólo se fijan en la célula tumoral
sino que también dirigen su acción a la interacción entre célula
neoplásica y médula ósea y a la producción de factores de crecimiento
de mieloma, supervivencia, resistencia a fármacos y migración.
Con los agentes en cuestión se obtienen respuestas en casos de
enfermedad refractaria y recidivante, y está en fase de evaluación su
eficacia en etapas más tempranas de la enfermedad.
Alrededor de 15% de los pacientes fallecen en los tres primeros meses
que siguen al diagnóstico; mueren 15% más cada año. La enfermedad
sigue habitualmente un curso crónico durante dos a cinco años antes de
que aparezca la fase terminal, marcada generalmente por el desarrollo
de pancitopenia y una médula ósea resistente al tratamiento. Se
observa entonces infiltración extensa de los órganos por las células del
mieloma y una supervivencia inferior a los seis meses.
Alrededor de 46% de los pacientes mueren en la fase crónica de la
enfermedad debida al mieloma progresivo (16%) y a insuficiencia renal
(10%), a sepsis (14%), o a ambas (6%). La muerte en la fase terminal
aguda (26%) se debe principalmente al mieloma progresivo (13%) y a
sepsis (9%). Hasta 5% de pacientes mueren por leucemia aguda,
mieloblástica o monocítica y, aunque se ha discutido si esto tiene
relación con la enfermedad primaria, parece más probable que sea una
consecuencia del tratamiento prolongado con alquilantes. Cerca de 23%
de los pacientes muere por infarto de miocardio, enfermedad pulmonar
crónica, diabetes o ictus; estos procesos intercurrentes están
relacionados más con la edad del paciente que con el tumor.
Los cuidados de sostén dirigidos a combatir las complicaciones
previsibles de la enfermedad pueden ser tan importantes como las
medidas antitumorales. La hipercalcemia responde generalmente a los
glucocorticoides, la hidratación y la natriuresis. La calcitonina puede
sumarse al efecto inhibidor de los esteroides sobre la resorción ósea.
Los bisfosfonatos (p. ej., pamidronato, 90 mg o zoledronato, 4 mg una
vez al mes) disminuyen la resorción ósea osteoclástica y mantienen el
estado funcional y la calidad de la vida del paciente; también es posible
que ejerzan un efecto antitumoral. Se ha sugerido el empleo de
fármacos dirigidos a fortalecer el esqueleto, como los fluoruros, el calcio
y la vitamina D, con o sin andrógenos, pero su eficacia no está probada.
El empeoramiento iatrogénico de la función renal puede impedirse
utilizando alopurinol durante la quimioterapia para evitar la nefropatía
por uratos y manteniendo un aporte elevado de líquidos para impedir la
deshidratación y ayudar a la eliminación de las cadenas ligeras y del
calcio. En caso de insuficiencia renal aguda, la plasmaféresis es unas 10
veces más eficaz para depurar las cadenas ligeras que la diálisis
peritoneal, y la disminución intensa de la sobrecarga de proteínas
consigue a veces una mejoría funcional. Hay que vigilar la aparición de
infecciones urinarias para combatirlas precozmente. No se debe realizar
diálisis crónica en los pacientes que no han respondido al tratamiento
antitumoral. La plasmaféresis puede ser el tratamiento de elección de
los síndromes de hiperviscosidad. Aunque el neumococo es un agente
temible en los pacientes con mieloma, las vacunas de polisacáridos del
neumococo no desencadenan a veces la formación de anticuerpos. En
las infecciones graves y recurrentes se utilizan con fines profilácticos los
preparados de gammaglobulina intravenosa. Quizá no se justifique la
administración a largo plazo de antibióticos orales con fines profilácticos.
Los pacientes que terminan por mostrar síntomas neurológicos en
extremidades pélvicas, dorsalgia intensa y localizada o problemas de
control del recto y la vejiga (incontinencia) necesitan a veces mielografía
de urgencia y radioterapia con fines paliativos. Casi todas las lesiones
óseas mejoran con los analgésicos y quimioterapéuticos, pero algunas
de las dolorosas pueden reaccionar más rápidamente a la radiación bien
delimitada. La anemia crónica mejora a veces con los hematínicos
(hierro, folato, cobalamina) y algunos sujetos han mejorado con
andrógenos. Es importante definir la patogenia de la anemia y
emprender tratamiento específico en la medida de lo posible. En caso de
haber nefropatías y niveles séricos bajos de eritropoyetina, esta última
será útil para mejorar la masa eritrocítica.

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