ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO
Hepatite alcoólica
Alcoholic hepatitis
Carlos Sandoval Gonçalves, Maria da Penha Zago Gomes,
Patrícia Lofêgo Gonçalves, Luciana Lofêgo Gonçalves, Fausto Edmundo Lima Pereira
Centro Biomédico. Universidade Federal do Espírito Santo e Hospital Universitário Cassiano Antônio de Moraes, Vitória (ES)
INTRODUÇÃO
O alcoolismo é um importante problema de saúde
pública em todo o mundo, especialmente nos paises
ocidentais e industrializados, causando grande impac-
to social e elevados custos financeiros. Aproximada-
mente 7,5% da população dos Estados Unidos preen-
chem critérios de uso abusivo de álcool (11% em ho-
mens e 4% em mulheres). Os custos de todos os even-
tos associados ao uso abusivo do álcool naquele país
foram estimados em 184 bilhões de dólares em 1998,
dos quais 26 bilhões foram gastos diretamente com
saúde. O problema é crescente em países em desen-
volvimento. No Brasil, um dos principais produtores
mundiais de destilados, a bebida mais produzida é a
aguardente de cana, que tem alto teor alcoólico e bai-
xo custo, podendo ser consumida em larga escala pela
população de baixa renda.
O alcoolismo deve ser visto como uma doença com-
plexa, que pode acometer praticamente todos os órgãos,
e não como um comportamento irresponsável do indiví-
duo. Dentre as inúmeras doenças relacionadas ao alcoo-
lismo crônico, a hepatopatia alcoólica se destaca, pela
sua freqüência e mortalidade.2 Basta citar que a cirrose
hepática de etiologia alcoólica é uma das principais cau-
sas de morte em homens entre 25-64 anos de idade, nos
grandes centros urbanos dos Estados Unidos, Canadá e
México. No nosso meio, o alcoolismo é um dos fatores
etiológicos mais comuns de hepatopatias crônicas. Na
casuística do Ambulatório de Hepatologia do Hospital Uni-
versitário Cassiano Antonio Moraes, da Universidade Fe-
deral do Espírito Santo, que tem um programa de atendi-
mento a alcoolistas crônicos e que é centro de referência
em hepatites virais no estado, o alcoolismo continua sen-
do a causa mais comum de cirrose hepática: em mais de
mil casos de cirrose hepática, estudados prospectiva e
consecutivamente no período de janeiro de 1993 a setem-
bro de 2005, o álcool foi fator etiológico isolado em apro-
ximadamente 40% dos casos. Mesmo nas regiões do
Brasil e do mundo em que a principal etiologia da cirrose
JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006
é a infecção crônica pelo vírus C, o álcool tem também
importante papel na gênese da doença.
HEPATOPATIA ALCOÓLICA
Existem três formas principais de doença hepática al-
coólica: esteatose, hepatite alcoólica e cirrose. Essa divi-
são é esquemática, já que os limites entre as formas
anatomoclínicas não são bem definidos, e com freqüência
as três lesões coexistem no mesmo paciente. Mais que
entidades separadas, a esteatose, a hepatite alcoólica e a
cirrose representam etapas evolutivas de um mesmo pro-
cesso patológico. Na primeira etapa, o aspecto histológico
característico é a esteatose, depois predominam a necrose
e inflamação, com surgimento de fibrose (hepatite alcoóli-
ca), que nas fases mais avançadas subvertem a arquitetu-
ra hepática, com formação de cirrose e desenvolvimento
de hipertensão portal e insuficiência hepática.
A hepatite alcoólica é a fase intermediária da doença
hepática alcoólica e considerada lesão pré-cirrótica. Atu-
almente se admite a possibilidade de evolução para cirro-
se sem passar obrigatoriamente pelo estádio de hepatite
alcoólica. Nesses casos, ainda na fase de esteatose,
haveria formação de fibrose perivenular, que poderia evo-
luir para fibrose septal e cirrose, na ausência de quadro
histológico típico de hepatite alcoólica. O assunto é con-
trovertido, mas parece não haver dúvidas de que a pre-
sença de fibrose perivenular, em fase de esteatose, sem
evidências nítidas de necrose e inflamação, pode indicar
tendência evolutiva para formas mais graves e fibrosantes
da doença.
CONCEITO E ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA
HEPATITE ALCOÓLICA
A hepatite alcoólica é conceituada como uma altera-
ção degenerativa e inflamatória do fígado, causada por
uso abusivo e prolongado de etanol. Geralmente a ingestão
de álcool é superior a 160 gramas por dia, e por mais de
dez anos. No entanto, a quantidade pode ser menor, en-
59
CARLOS SANDOVAL GONÇALVES E COLABORADORES
tre 80 a 160 gramas, e por menor tempo. Apesar das
alterações histológicas terem sido descritas por Mallory
em 1911, a expressão hepatite alcoólica foi empregada
pela primeira vez por Beckett e colaboradores em 1961,
em relato de alguns poucos casos. A partir daí, a entida-
de passou a receber atenções crescentes na literatura
médica.
Como a maior parte dos casos é assintomática ou
oligossintomática, a real incidência da hepatite alcoólica
é desconhecida. Na literatura há dados sobre freqüência
da doença em grupos heterogêneos de alcoolistas sub-
metidos à biópsia hepática, geralmente internados em
hospitais gerais, muitos já com sinais de hepatopatia avan-
çada. Nos Estados Unidos, estudo cooperativo incluindo
vários hospitais de veteranos identificou hepatite alcoóli-
ca em 33,8% de 995 alcoolistas biopsiados.4 No nosso
meio, em mil alcoolistas submetidos à biópsia hepática
no Serviço de Gastroenterologia do Hospital Universitário
Cassiano Antônio Moraes, no Espírito Santo, diagnosti-
camos hepatite alcoólica em 27,1% dos casos. Por ou-
tro lado, quando investigamos apenas os alcoolistas sem
sinais ou sintomas de hepatopatia avançada, observa-
mos ocorrência de hepatite alcoólica em 7%.5 Certamen-
te a doença é muito mais comum do que se diagnostica,
ficando a maior parte dos casos sem identificação.
Em 271 casos de hepatite alcoólica estudados até
1997 em nosso serviço, a relação masculino/feminino foi
de 7:1. No entanto, as mulheres são mais susceptíveis
que os homens à ação tóxica do etanol, desenvolvendo
lesões mais graves, em menor tempo e com menor
ingestão de álcool. As razões da maior susceptibilidade
das mulheres são várias e discutíveis: menor concentra-
ção de álcool-desidrogenase gástrica, diminuindo o me-
tabolismo gástrico do etanol; menor volume de distribui-
ção do álcool nas mulheres, devido ao maior teor de gor-
dura e menor percentual de água corporal, o que resulta
em uma maior alcoolemia; e fatores hormonais, influenci-
ando os mecanismos imunitários e metabólicos.3 A mé-
dia de idade dos nossos pacientes foi de 40 anos, com
mediana de 45 anos, sem diferença significativa entre ho-
mens e mulheres. Quando o diagnóstico foi estabeleci-
do, 38% casos já tinham cirrose, indicando que o diag-
nóstico é feito em fase avançada da doença em quase 2/
3 dos pacientes. Alguns aspectos epidemiológicos dos
casos diagnosticados em Vitória estão no Quadro 1.
PATOGÊNESE
As principais lesões da hepatite alcoólica – esteatose,
corpos hialinos, inflamação e fibrose – não dependem
exclusivamente do metabolismo do etanol, mas também
de fatores genéticos e ambientais, o que em parte justifi-
ca o desenvolvimento da doença somente em uma pe-
60 JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006
Quadro 1
Aspectos epidemiológicos da hepatite alcoólica em 271 casos em
1.000 alcoolistas atendidos e biopsiados no
Serviço de Gastroenterologia do Hospital Universitário
Cassiano A Morais, em Vitória ES (1967-1999)
· Número ................................ 271 (27,1%)
· Sexo ..................................... M= 237; F= 34; M/F: 7:1
· Idade .................................... Média: 39,9 anos; Mediana: 40 anos
· Sem cirrose ......................... 168 (62%)
· Com cirrose ......................... 103 (38%)
quena parcela dos indivíduos que usam abusivamente o
etanol. A ação de fatores ambientais é facilitada porque
a ingestão crônica do etanol torna o hepatócito mais
susceptível à lesão induzida por outros agentes. Os fa-
tores genéticos interferem com as enzimas que partici-
pam do metabolismo do etanol e/ou com a criação de
condições que produzam alterações metabólicas, que
somadas às induzidas pelo etanol, podem produzir ou
agravar lesões.
A ação lesiva do etanol pode estar relacionada à ação
direta de seus metabólitos ou à absorção de endotoxinas
do intestino, decorrente da redução da barreira intestinal
induzida pelo etanol. Na Figura 1 estão resumidos os
possíveis mecanismos através dos quais o uso abusivo
do etanol produz as lesões mais características da hepa-
tite alcoólica.
Oxidado no citosol ou no retículo endoplasmático, o
etanol produz grande quantidade de acetaldeído e de ra-
dicais livres derivados do álcool (radicais hidroxi-etil) e do
oxigênio, com aumento do estresse oxidativo na célula.
Os radicais livres produzem peroxidação lipídica e de pro-
teínas, com formação de produtos como malondialdeido
e 4-hidroxinonenal, que juntamente com o acetaldeído e
com os radicais hidroxi-etil, interagem com várias proteí-
nas do hepatócito, induzindo alterações funcionais e for-
mação de novos antígenos. As alterações em membra-
nas de organelas, especialmente de mitocôndrias e de
retículo endoplásmico, produzidas pela peroxidação
lipídica, são responsáveis pela degeneração hidrópica
(acúmulo de água e eletrólitos), lesão freqüentemente en-
contrada na hepatopatia alcoólica, e que confere aos
hepatócitos aspecto de célula vegetal.
Além da agressão direta causada pelo estresse
oxidativo, todos os metabólitos gerados pelo oxidação
do etanol podem interagir com aminoácidos, provocando
uma série de alterações funcionais e morfológicas. Por
exemplo, as alterações em tubulina prejudicam o trans-
porte citoplasmático, com acúmulo de triglicerídios e pro-
teínas no hepatócito. Já as modificações nas proteínas
do citoesqueleto, como citoqueratinas, resultam em de-
pósito hialinos no citosol (corpos de Mallory). O surgi-

Fig. 1. Esquema mostrando os diferentes mecanismos patogenéticos envolvidos na
hepatite alcoólica. REL:retículo endoplasmático liso; ADH e AlDH: álcool e acetaldeído
desidrogenases; Ac: anticorpos; LT:linfócitos T; TNFa: fator de necrose tumoral alfa; IL-1:
interleucina 1; TGFb: fator de crescimento transformador beta.
mento de novos epítopos induzem o sistema imune a
produzir anticorpos, células T auxiliares e citotóxicas,
capazes de agredir hepatócitos, contribuindo para necrose
e inflamação.
Por outro lado, o etanol favorece a absorção de endo-
toxinas e outros produtos da flora intestinal, que agem
sobre as células de Kupffer promovendo produção de
citocinas (especialmente TNF alfa, mas também IL-1, IL-
6 e IL-8), favorecendo a inflamação, a agressão hepato-
citária e a estimulação das células estreladas, com indu-
ção de fibrose.
O infiltrado de neutrófilos na hepatite alcoólica deve-
se à produção de grande quantidade da quimiocina CxCL
8 (IL-8) por parte das células de Kupffer, ativadas não só
pelos metabólitos do etanol (acetaldeido e radicais livres),
como pelos produtos bacterianos absorvidos do intesti-
no. Também os hepatócitos em estresse oxidativo produ-
zem e liberam citocinas (IL-1 e TNF) e quimiocinas (IL-8),
que favorecem a migração dos neutrófilos.
A fibogênese é aspecto importante na hepatite alcoó-
lica. A fibrose progressiva se deve à ativação de todas as
células produtoras de matriz extracelular no fígado: as
células estreladas e os fibroblastos e miofibroblastos dos
espaços porta. Essa ativação, principalmente das células
estreladas, se faz por ação de citocinas (TNF alfa, IL-1)
produzidas pelas células de Kupffer e pelos fagócitos dos
focos inflamatórios, e também por ação direta do acetal-
deido, dos radicais livres e aldeídos gerados por pero-
xidação lipídica. Essa ativação das células estreladas
JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006
HEPATITE ALCOÓLICA
diretamente pelo acetaldeido e radicais li-
vres explica porque, mesmo na ausência
de inflamação, pode ocorrer a fibrose peri-
sinusoidal, característica da hepatopatia
alcoólica crônica.
Além dos efeitos diretos sobre os hepa-
tócitos, capazes de produzir degeneração
e necrose e gerar inflamação, o metabo-
lismo do etanol torna o hepatócito mais
susceptível a sofrer necrose e apoptose
por ação de outras agressões, especial-
mente porque torna a célula mais sensí-
vel aos efeitos lesivos mediados pelo TNF
e outros agonistas indutores de apoptose.
Há evidências de relação direta entre ní-
veis mais elevados de TNF (no fígado e ou
na circulação) e gravidade da lesão hepá-
tica, em alcoolistas e em modelos experi-
mentais de intoxicação etílica. Essa sen-
sibilização ao TNF se deve à criação de
um ambiente redutor dentro dos hepa-
tócitos, criado pelos radicais livres gera-
dos pelo etanol no REL, o que pode, atra-
vés da tioredoxina, alterar algumas vias
de ativação do TNF. Há facilitação das rotas que induzem
apoptose e ou necrose, e inibição das chamadas rotas
de ativação da sobrevivência, que induzem mecanismos
anti-apoptóticos e tornam a célula mais resistente ao
estresse. Além disso, há também aumento da síntese de
receptores Fas, que na presença do agonista (ligante do
Fas, Fas-L) induz apoptose.
Dos fatores ambientais, o ferro parece mais importan-
te: o aumento de sua concentração nos hepatócitos favo-
rece a geração de radicais livres, agravando assim os
mecanismos de agressão hepatocitária. Pacientes com
aumento de absorção de ferro que são alcoolistas crôni-
cos tendem a desenvolver lesão hepática progressiva com
maior freqüência. Há também relação bastante estreita
entre os níveis de ferro nos hepatócitos e a progressão
da hepatopatia alcoólica.
Os fatores genéticos são importantes porque podem
alterar a expressão de diferentes isoformas de desidro-
genases alcoólica e do acetaldeido, CYP2E e de recep-
tores do TNF, criando condições para geração de maior
quantidade de metabólitos tóxicos do etanol, ou para tor-
nar o hepatócito mais susceptível aos seus efeitos.
Esses conhecimentos sobre a patogênese da hepati-
te alcoólica, obtidos de dados experimentais ou de estu-
dos de células humanas “in vitro”, tem sido confirmados
em observações clínicas, que já demonstraram altos ní-
veis plasmáticos de IL-1, TNFa, e especialmente de IL-6
em pacientes com hepatite alcoólica, com correlação po-
sitiva com a gravidade da lesão. Tem sido demonstrado
61
CARLOS SANDOVAL GONÇALVES E COLABORADORES
que mutações gênicas (polimorfismos), ligadas ao con-
trole da resposta imunitária inata e adaptativa, se relacio-
nam com a maior ou menor gravidade da hepatite alcoó-
lica, em diferentes indivíduos.
ASPECTOS CLÍNICOS
Como ocorre com a hepatite viral e com a hepatite
medicamentosa, a hepatite alcoólica tem amplo espec-
tro clínico, variando de formas totalmente assintomáticas
a quadros fulminantes. Os casos assintomáticos e as
formas brandas são muito mais freqüentes que os casos
graves. Não há dúvida de que a hepatite alcoólica pode
evoluir de forma assintomática, ou com poucos sintomas,
por muito tempo, insidiosamente, até a cirrose hepática,
sendo o quadro histológico muito mais comum que a
expressão clínica da doença.
A existência de casos subclínicos, com potencial
evolutivo para formas fibrogênicas avançadas, enfatiza a
necessidade da investigação precoce do alcoolista crôni-
co, antes do aparecimento de sinais evidentes de lesão
hepática importante. Por outro lado, as formas graves,
menos comuns, podem ser dramáticas, com evolução
para insuficiência hepática e óbito em poucos dias ou
semanas. Embora possam ocorrer em fígado até então
apenas com esteatose, os quadros fulminantes geralmen-
te são devidos a surtos de hepatite alcoólica em fígado já
cirrótico.
O quadro clínico típico da hepatite alcoólica é o de um
alcoolista crônico, com aumento recente de ingestão de
álcool, que passa a apresentar dor no hipocôndrio direito,
febre, icterícia e hepatomegalia dolorosa, podendo ou não
ter outros sinais de insuficiência hepática e/ou hiperten-
são portal (esplenomegalia, ascite, aranhas vasculares,
eritema palmar, etc.). Esse quadro, apesar de muito su-
gestivo de hepatite alcoólica, é pouco freqüente, e não se
deve esperar por manifestações tão evidentes para se
pensar no diagnóstico, sob pena de só se fazer diagnós-
tico em uma minoria de casos mais avançados. O início
da sintomatologia é geralmente insidioso, com manifes-
tações inespecíficas, como anorexia, adinamia, náuseas
e vômitos. A hepatomegalia, muitas vezes dolorosa, é o
sinal clínico mais encontrado, e estava presente em 92%
de 271 casos diagnosticados em Vitória; já a espleno-
megalia só foi identificada em 20%. Observamos icterícia
em 60% dos casos, mas vale lembrar que os casos le-
ves, oligossintomáticos, sem icterícia, com freqüência não
são diagnosticados. Ascite, dor abdominal e febre foram
registrados aproximadamente em um terço dos pacien-
tes. Infecção, hemorragia digestiva e encefalopatia foram
observados respectivamente em 12%, 16% e 12% dos
casos. Embora a desnutrição seja muito comum neste
tipo de paciente, em um quarto dos casos o estado
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nutricional foi considerado regular ou bom no momento
do diagnóstico.
Laboratorialmente são importantes a presença de ane-
mia macrocítica, leucocitose, hiperbilirrubinemia variável,
transaminases caracteristicamente pouco elevadas e com
predomínio da AST sobre a ALT. A anemia macrocítica,
observada freqüentemente no alcoolista crônico, pode ser
devida a deficiência de folato e/ou a ação direta do etanol
no desenvolvimento dos eritrócitos. Leucocitose modera-
da esteve presente em 50% dos casos. A leucocitose é
maior nos casos mais graves, e a literatura registra ca-
sos de até 130 mil leucócitos. Já observamos paciente
com 64 mil leucócitos. A hiperbilirrubinemia geralmente
não é acentuada, e na nossa casuística esteve presente
em 2/3 dos casos, com valor médio de 5 mg%. Tipica-
mente o aumento das transaminases é pequeno ou mo-
derado, raramente ultrapassando 400 unidades, com re-
lação de AST/ALT acima de 2, ao contrário do observado
nas hepatites virais. A deficiência de piridoxina, observa-
da em alcoolistas, é a explicação para a elevação menor
da ALT na hepatite alcoólica. A AST média em nossos
casos foi de 200 U, e quando raramente o limite de 400 U
é ultrapassado, vale a pena pensar em outras etiologias,
como toxicidade por drogas ou hepatite viral.17 Amino-
transferases normais não excluem o diagnóstico de he-
patite alcoólica, ocorrendo em 10% dos casos. A fosfatase
alcalina está um pouco alterada, e a gama GT invariavel-
mente elevada. A atividade de protrombina, embora não
sendo teste diagnóstico, é o exame isolado que melhor
avalia o prognóstico imediato da hepatite alcoólica.
Hiperbilirrubinemia acentuada é outro indicador de mau
prognóstico. A hipoalbuminemia é comum. Na prática, as
três alterações mais indicativas de etiologia alcoólica são
AST/ALT maior que 2, macrocitose e elevação de Gama
GT, com sensibilidade de 35%-73% e especificidade de
75%-86% .
As alterações clínicas e laboratoriais mais indicativas
de hepatite alcoólica estão resumidas no quadro 2 .
DIAGNÓSTICO. ALTERAÇÕES HISTOLÓGICAS
Como as manifestações clínicas e laboratoriais da
hepatite alcoólica são inespecíficas, o diagnóstico da
Quadro 2
Hepatite alcoólica: suspeição clínica e laboratorial
• Ingestão abusiva de etanol • Macrocitose
• Aumento recente de ingestão • Leucicitose
• Hepatomegalia dolorosa • Gama GT elevada
• Febre • AST > ALT (geralmente > 2)
• Sinais de hepatopatia crônica
 HEPATITE ALCOÓLICA

doença deve ser estabelecido em bases histológicas. A predomínio centrolobular. Este tipo de fibrose é muito su-
histologia permite não só o diagnóstico da hepatite alco- gestiva de doença hepática alcoólica, ou de esteato-he-
ólica, mas também pode identificar outras lesões que patite não alcoólica (que tem quadro histológico
podem ocorrer no alcoolista crônico. Em futuro próximo, indistinguível da hepatite alcoólica), e raramente observa-
é provável que marcadores sorológicos de fibrogênese, da em outras hepatopatias crônicas. À medida que a
isoladamente ou em conjunto de testes (como por exem- doença progride, a fibrose se estende, aproxima estrutu-
plo o fibroscore e outros), possam substituir a biópsia ras vasculares, insula hepatócitos, subvertendo a arqui-
hepática na avaliação da fibrose na hepatopatia alcoóli- tetura hepática.
ca. No momento, na prática clínica, a biópsia hepática A transição entre hepatite alcoólica e cirrose é lenta e
permanece ainda como o padrão ouro no diagnóstico e gradual, e durante muito tempo as duas lesões co-exis-
estadiamento da doença. Quando a biópsia é contra- tem. Em aproximadamente 40% de nossos casos, já
indicada, geralmente por distúrbios de coagulação, o di- havia cirrose quando o diagnóstico de hepatite alcoólica
agnóstico será presuntivo, baseado em dados epide- foi feito, o que indica diagnóstico tardio em proporção
miológicos, clínicos e laboratoriais. significativa de casos. Os aspectos histológicos mais
À semelhança do que ocorre com o quadro clinico, indicativos de progressão para cirrose são a extensão da
existe um amplo espectro de manifestações histológicas, necrose e da fibrose.
variando de processo inflamatório intenso, no qual o ter- Na figura 2 estão alguns dos aspectos clássicos da
mo hepatite é bem aplicado, a quadros com lesão hepato- hepatite alcoólica. No Quadro 3 estão listadas as altera-
celular e infiltrado inflamatório de menor intensidade. A ções consideradas indispensáveis ao diagnóstico, e aque-
distribuição zonal das lesões é uma das características las que, embora freqüentemente encontradas, não são
da hepatite alcoólica, sendo a região centrolobular (zona obrigatórias para a caracterização da doença.
3 do ácino hepático) a mais intensamente acometida,
por várias razões: recebe oxigênio sob menor tensão; a TRATAMENTO
hipóxia relativa é exacerbada pela anemia e pelo estado
hipermetabólico, comuns nos alcoolistas crônicos; mai- O tratamento da hepatite alcoólica é suportivo e sinto-
or concentração de citocromo P450, com maior produ- mático, e a única medida específica é a abstinência de
ção de acetaldeído e de radicais livres. O corpúsculo álcool. O paciente deve ser internado, mesmo nos casos
hialino de Mallory, material eosinofílico de localização com poucos sintomas, para que a retirada do etanol pos-
perinuclear, é muito sugestivo de hepatite alcoólica, so- sa ser assegurada, e para proporcionar ao paciente uma
bretudo quando localizado na região centrolobular, mas
não é nem necessário para o diagnóstico, nem
patognomônico da doença. O infiltrado infla-
matório, com predomínio de neutrófilos, está
mais relacionado às áreas de necrose e à pre-
sença dos corpos de Mallory. Às vezes, exis-
te grande discrepância entre a intensidade da
necrose e do infiltrado inflamatório: casos de
necrose submaçica com escasso infiltrado in-
flamatório, e casos com grande exsudação
neutrofílica com pouca lesão hepatocelular. A
intensidade da inflamação guarda também re-
lação temporal com o uso do etanol: se a
biópsia for feita imediatamente após a
internação, a inflamação pode ser menos in-
tensa do que o observado com biópsia reali-
zada uma ou duas semanas após a parada
do uso de etanol. Isso pode ser devido à ação
inibitória do etanol sobre a migração de
leucócitos, à depressão medular causada pelo
álcool, ou por redução da adesividade dos Fig. 2 – Aspectos histológicos da hepatite alcoólica. A- Múltiplos focos de necrose
leucócitos. A necrose e inflamação são estí- com infiltrado de neutrófilos. Presença de esteatose e de corpos de Mallory. B-
mulos importantes à formação da fibrose, que Aspecto típico de um corpúsculo hialino de Mallory. C- Fibrose pericelular e infiltrado
inicialmente é pericelular, subsinusoidal, com de neutrófilos. D- Hepatite alcoólica em fase cirrótica.

JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006 63
CARLOS SANDOVAL GONÇALVES E COLABORADORES
Quadro 3
Diagnóstico histológico da hepatite alcoólica
Lesões consideradas Lesões freqüentes, não
indispensáveis indispensáveis
• Necrose focal • Esteatose
• Degeneração hidrópica • Corpúsculos de Mallory
• Infiltrado neutrofílico • Necrose em ponte
• Fibrose pericelular • Apoptose
• Distribuição centrolobular • Proliferação ductular
das lesões • Megamitocôndrias
• Hepatócitos induzidos
• Colestase
• Fibrose invasiva
completa investigação diagnóstica, além de adequadas
medidas terapêuticas. Na fase inicial do tratamento, é
fundamental que o paciente, freqüentemente com
ingestão calórica insuficiente (por anorexia, náuseas e
vômitos), possa ingerir uma dieta adequada, com 30 ca-
lorias e 1g de proteína por kg de peso. É necessário
complementação vitamínica e mineral, especialmente de
elementos freqüentemente depletados no alcoolista, como
tiamina, ácido fólico, piridoxina, magnésio, potássio.
O paciente com hepatite alcoólica está sujeito a uma
série de complicações, relacionados ao uso do etanol
ou à própria lesão hepática, que devem ser identificadas
precocemente e tratadas de modo adequado. A síndrome
de abstinência é frequente, não devendo ser confundida
com encefalopatia hepática. Recomenda-se dose baixa
de benzodiazepínicos nos pacientes já com certo grau
de insuficiência hepática, além de reposição de tiamina
e magnésio. As infecções devem ser procuradas ativa-
mente e, quando identificadas, tratadas de imediato.
Atenção especial merece a peritonite bacteriana espon-
tânea: a punção e o exame do líquido ascítico devem
ser realizados sistematicamente nos pacientes com
ascite. Em caso de peritonite bacteriana espontânea,
estar atento à possibilidade de evolução para insuficiên-
cia renal e, além de esquema adequado de antibióticos
não nefrotóxicos, deve-se expandir volume plamático com
infusão de albumina humana. O uso de diuréticos deve
ser sempre cauteloso. Monitorizar o desenvolvimento de
insuficiência renal e hipercalemia. A encefalopatia deve
ser prevenida nos pacientes com insuficiência hepática,
e tratada com restrição protéica, neomicina metronidazol
e lactulose.
Nos casos mais graves, várias medidas terapêuticas
especiais tem sido propostas, algumas bem estudadas
64
e que podem ser adotadas na prática clínica, e outras
ainda em fase experimental.13,14,27,28,30
a) Corticosteróides.
O uso de corticosteróides é a medida especial mais
estudada e empregada nas formas graves de hepatite al-
coólica. A despeito de treze estudos controlados e de
seis metanálises, existem ainda controvérsias a respeito
do emprego da medicação. Teoricamente a droga é útil,
pois inibe a produção de citocinas; diminui a ativação de
células estreladas e aumenta a produção de colagenase;
reduz a quimiotaxia de leucócitos ; e aumenta a ingestão
calórica e a síntese de albumina. No entanto, não modifi-
ca substancialmente as alterações histológicas, não di-
minui o tempo de cura, não impede a evolução para cirro-
se. Além disto, pode aumentar a susceptibilidade a infec-
ções. Nos casos de menor gravidade, que são a imensa
maioria, há um consenso de que a medicação não deve
ser utilizada.
Nos casos graves, de pior prognóstico imediato, com
hiperbilirrubinemia acentuada e com atividade de
protrombina abaixo de 40%, ou nos pacientes com fun-
ção discriminatória de Madrey (escore em que a
bilirrubinemia e o tempo de protrombina são avaliados)
acima de 32 e/ou encefalopatia, a maioria dos trabalhos
sugere que a mortalidade imediata é diminuída em um
subgrupo de pacientes: com encefalopatia, mas sem in-
fecção, insuficiência renal ou hemorragia digestiva. A
American Society of Gastroenterology recomenda, a par-
tir de 1998, o uso da droga nos casos graves.
O objetivo principal com o uso de corticosteróides é a
redução da mortalidade imediata. Quando usado por via
oral, a dose geralmente é de 40 mg de prednisona por
quatro semanas, com redução gradual em mais quatro
semanas. Segundo Mathurin (2005), é possível identifi-
car precocemente o paciente não respondedor ao
corticóide, pela diferença entre bilirrubinemia no primeiro
e sétimo dia de tratamento. Recente estudo multicêntrico,
com inclusão de casos com função discriminatória de
Madrey >32, conclui que: a) após 28 dias, a sobrevida foi
significativamente maior no grupo tratado; b) tratamento
com corticosteróide, idade e creatinina foram indicado-
res independentes de sobrevida em 28 dias; c) a melhora
com a medicação é rápida e se inicia após o sétimo dia
de tratamento. A ação dos corticosteróides é mais evi-
dente nos pacientes com presença maior de neutrófilos
no sangue e no tecido hepático, já que nestes casos há
maior produção de citocinas, antagonizadas pela medi-
cação. Outros argumentos a favor da droga são o baixo
custo, a falta de efeitos colaterais graves a curto prazo e,
sobretudo, a melhora na sobrevida imediata.
Em resumo: é provável que o uso de corticosteróides
possa beneficiar pacientes com hepatite alcoólica grave;
JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006

mesmo assim a mortalidade ainda é alta, e um expressi-
vo número de casos apresentam contra-indicações ao
uso da medicação.
b) Substâncias inibidoras de citocinas.
Com base no importante papel patogênico desempe-
nhado por citocinas pró-inflamatórias na hepatite alcoóli-
ca, substâncias com ação anticitocinas têm sido utiliza-
das no tratamento da doença. A primeira, e a mais estu-
dada até hoje, foi a pentoxifilina, que é inibidor seletivo da
fosfodiesterase. No estudo pioneiro de Akriviadis, em 2000,
a droga foi usada em 101 pacientes com hepatite alcoó-
lica grave (função discriminante de Madrey >32), na dose
de 400 mg três vezes ao dia por quatro semanas, com
redução de 40% na mortalidade imediata. A redução sig-
nificativa na mortalidade em relação aos controles foi ob-
tida por diminuição na mortalidade por síndrome hepato-
renal, sugerindo ação específica nesta grave complica-
ção, geralmente fatal. A droga é bem tolerada e tem bai-
xo custo. Mas são necessários outros estudos antes que
a pentoxifilina seja utilizada de rotina. No Brasil, já existe
alguma experiência com a medicação, e um grupo de
Brasília (Ferreira et al, Semana do Aparelho Digestivo,
Recife 2004) em casuística ainda pequena (12 casos)
observou tendência a redução de mortalidade.
Outras drogas que têm sido experimentadas são o
infliximabe, que é um anticorpo monoclonal contra TNF
que bloqueia a atividade biológica da citocinas (usado
isolado ou associado a corticóide), e o etanercept, subs-
tância que neutraliza o TNF solúvel. A experiência com
estas substâncias ainda é pequena e já foram detecta-
dos problemas com a utilização delas, como risco au-
mentado de infecção e possível inibição de regeneração
hepática. São necessários estudos controlados para ava-
liar as duas drogas.
c) Suplementação Nutricional.
A presença de má nutrição calórica e protéica é mui-
to comum no alcoolista crônico, especialmente nos pa-
cientes com hepatopatia, sendo importante co-fator
etiológico na patogênese da doença hepática alcoólica.
Os pacientes com freqüência têm deficiências em folato,
tiamina, piridoxina e vitamina A. A principal causa de
desnutrição no alcoolista é a diminuição da ingestão
alimentar, mas também contribuem os distúrbios de
absorção, além de perdas excessivas e aumento nas
necessidades de nutrientes. As calorias fornecidas pelo
etanol são destituídas de valor biológico, sendo consi-
deradas “calorias vazias”.
São várias as razões que justificam a suplementação
nutricional na hepatite alcoólica:
a) presença freqüente de desnutrição;
b) anorexia intensa nos primeiros dias de tratamen-
JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006
HEPATITE ALCOÓLICA
to, talvez relacionado a níveis elevados de fator de necrose
tumoral, presente na hepatite alcoólica;
c) o prognóstico da doença é pior nos pacientes com
desnutrição mais intensa;
d) a suplementação nutricional (oral, enteral ou
parenteral) melhora o estado nutricional, não causando
nem agravando encefalopatia.
Apesar destas evidências, estudo controlado multi-
cêntrico, com suplementação parenteral de aminoácidos
por trinta dias em pacientes com hepatite alcoólica gra-
ve, não diminuiu significativamente a mortalidade, embo-
ra tenha melhorado parâmetros bioquímicos e nutri-
cionais.36 Estudos recentes sugerem que associação de
nutrição enteral total e predinisolona pode representar uma
boa estratégia de tratamento nas formas graves de hepa-
tite alcoólica, merecendo estudos controlados.
Do ponto de vista prático, há indicação de suple-
mentação nutricional quando o alcoolista não conseguir
ingerir a dieta adequada. Os preparados convencionais
de aminoácidos, bem tolerados, e mais econômicos,
devem ser usados como primeira escolha, ficando o uso
de aminoácidos ramificados reservados aos pacientes
com encefalopatia.
Em relação a suplementação dietética especial, as
substâncias S-adenosilmetionina (SAM) e fosfatidilcolina
têm sido muito estudadas nos últimos anos. O uso da S-
adenosilmetionina (forma ativada da metionina) tem como
finalidade restaurar níveis depletados de metionina e de
glutation, freqüentemente observados no alcoolista e re-
lacionados com a susceptibilidade do fígado à ação da
endotoxemia e de citocinas. Além disto, a deficiência de
SAM pode causar, por redução das reações de metilação,
lesão de membrana celular. Experimentalmente, em ma-
cacos babuínos submetidos ao etanol, o uso de SAM
melhorou níveis de metionina e glutation. No entanto a
substância não parece ter efeito no metabolismo do
colágeno. A fosfatidilcolina, princípio ativo da lecitina
polinsaturada, está também depletada em alcoolistas
crônicos, e a sua administração tem importante ação na
fibrogênese, diminuindo a ativação de células estreladas
e ativando a produção de colagenase. Experimentalmen-
te, em macacos babuinos submetidos ao etanol, a
fosfatidilcolina impediu evolução para cirrose.
Também foi descrita em macacos a diminuindo do
estresse oxidativo, com redução de 4-hidroxinonenal e
F2-isoprostano. Estes resultados em animais despertou
grande interesse e esperança com o uso da substância.
No entanto, em estudo recente, multicêntrico, com gran-
de número de pacientes alcoolistas que apresentavam
fibrose ou cirrose inicial, e que mantinham ingestão mo-
derada de etanol, o uso da droga não demonstrou benefí-
cios em termos de prognóstico ou regressão da fibrose.
Enquanto os estudos em animais avaliaram a substância
65
CARLOS SANDOVAL GONÇALVES E COLABORADORES
na prevenção da doença alcoólica (com benefícios), em
humanos o que se objetivava era a reversão de altera-
ções já constituídas, como fibrose e cirrose (sem benefí-
cio aparente).
Em resumo, a suplementação dietética com S-
adenosil metionina e fosfatidilcolina é terapia ainda expe-
rimental, com alguns aspectos promissores, e outros
decepcionantes.
d) Transplante hepático.
O transplante hepático é uma alternativa viável para o
alcoolista cirrótico descompensado, apresentando resul-
tados semelhantes a transplantes por outra etiologia.
Como a maioria dos grupos de transplantes exige uma
período mínimo de seis meses de abstinência alcoólica,
isto dificulta muito o transplante de pacientes com hepa-
tite alcoólica grave ou cirróticos com surto de agudização,
geralmente em fase ativa de ingestão de etanol. Mas exis-
tem relatos de hepatite alcoólica transplantados com su-
cesso, e o assunto tem merecido maior atenção. Após o
transplante, não é raro o retorno ao alcoolismo, podendo
o paciente evoluir rapidamente para formas graves da
hepatopatia alcoólica.
e) MARS (molecular adsorvents recycling
system)
É um sistema de suporte da função hepática, à es-
pera de recuperação clínica do paciente ou realização
de transplante de fígado. O princípio é uma diálise do
sangue em solução de albumina, com o intuito de remo-
ver metabólitos tóxicos que se ligam à albumina, como
bilirrubina e sais biliares. Estudos preliminares mostra-
ram melhora de função renal, hepática e hemodinâmica,
e é possível que o método possa aumentar a sobrevida
de pacientes em lista de espera de transplante hepáti-
co. É um método muito caro e que necessita ser melhor
avaliado.
f) Vasoconstrictores e Albumina
Uma das principais causas de óbito na hepatite al-
coólica é o desenvolvimento de síndrome hepato-renal.
Estudos recentes mostram que, em pacientes cirróticos,
a infusão de substâncias vasosconstrictoras e albumina
melhora a sobrevida dos pacientes com síndrome hepato-
renal. É possível que esta associação de drogas possa
também melhorar o prognóstico dos pacientes com he-
patite alcoólica com insuficiência renal funcional, mas
isto ainda não foi demonstrado.
g) Outras medidas
O uso de propiltiouracil no tratamento da hepatite al-
coólica foi baseado na teoria da existência de um estado
hipermetabólico produzido pelo uso do etanol, que cau-
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saria maior consumo de oxigênio e hipóxia na região
centrolobular. A droga diminuiria o estado hipermetabólico,
reduzindo o consumo de oxigênio e a vulnerabilidade da
região central à hipóxia. A dose proposta foi de 300 mg
por dia. No entanto, os bons resultados obtidos pelo gru-
po que idealizou o tratamento, a curto e a longo prazo,
não foram confirmados por outros estudos. Mais recente-
mente, não se demonstrou ação do propiltiouracil na
hemodinâmica esplâncnica e sistêmica e na concentra-
ção de oxigênio em pacientes alcoolistas, cirróticos e
com hepatite alcoólica. Também meta-análise recente não
revelou nenhum efeito significativo da droga na mortalida-
de e em complicações da hepatopatia alcoólica. Com
justificadas razões a droga não tem sido usada rotineira-
mente no tratamento da hepatite alcoólica.
O uso de anabolizantes já foi utilizado, na década de
60, com a finalidade de estimular a regeneração hepáti-
ca, em alcoolistas com esteatose. Estudos controlados
não mostraram vantagem com o uso da droga, que foi
abandonada. Nas décadas de 80 e 90, a utilização de
oxandrolona, na dose de 80 mg por dia, por trinta dias, se
mostrou útil na hepatite alcoólica, com aumento de
sobrevida em pacientes com doença moderada (mas não
nos casos graves). Apesar disto, a droga acabou não tendo
grande aceitação, e meta-análise recente não demons-
trou benefícios com o uso de anabolizantes.
Baseados em estudo experimentais, infusão de insu-
lina e glucagon foi utilizada com o objetivo de estimular
regeneração hepática, com doses de 24 unidades de in-
sulina e 2,4 mg de glucagon em soro glicosado de 12x12
horas, durante 3-6 semanas. Na maioria dos estudos, a
mortalidade foi maior no grupo com a medicação, e em
todos houve relato de hipoglicemia, com um óbito. Este
tipo de tratamento, além de experimental, é potencial-
mente perigoso, não devendo ser usado na prática clíni-
ca. Tratamento seguro para estimular regeneração hepá-
tica infelizmente ainda não está disponível.
A colchicina foi usada a longo prazo no tratamento da
cirrose hepática, sendo observada redução de mortalida-
de por um grupo mexicano. Usado a curto prazo na hepa-
tite alcoólica, não reduziu mortalidade. Seu valor a longo
prazo, com a finalidade de prevenir cirrose, ainda não foi
demonstrado. Metanálise recente não mostrou benefíci-
os da droga na cirrose alcoólica.
A ingestão crônica de etanol e seu metabolismo pro-
duz geração de radicais livres e reduz as defesas
antioxidantes do organismos, com diminuição de tocoferol,
selenium e glutation. Baseados nestes fatos, que têm
comprovação experimental, diversas substâncias supos-
tamente com potencial antioxidante têm sido usadas no
tratamento da doença hepática alcoólica, como a vitami-
na E, selênio, ácido tiótico e silimarina. Nenhuma delas
mostrou ação convincente, e altas doses de antioxidantes

não reduzem mortalidade de pacientes graves. A
fosfatidilcolina e a S-adenosilmetionina, que podem ser
consideradas antioxidantes, pois previnem peroxidação
lipídica, já foram discutidas.
PROGNÓSTICO
O prognóstico da hepatite alcoólica é muito variável: a
mortalidade imediata pode variar de zero, em casos
assintomáticos ou com sintomas leves, a mais de 80%,
quando apenas casos graves são incluídos no estudo.
Levantamento de literatura mostrou que quando apenas
casos com diagnóstico histológico são incluídos, ou seja,
sem alterações de coagulação importante, a mortalidade
foi de aproximadamente 7%. Os dados clínicos e labo-
ratoriais indicativos de mau prognóstico imediato são a
hemorragia digestiva, encefalopatia, insuficiência renal,
icterícia e leucocitose intensa, hipoalbuminemia e ativi-
dade de protrombina baixa. A presença de ascite e de
cirrose também são indicativas de mau prognóstico. De
todos, o que isoladamente mais se correlaciona com o
prognóstico imediato é a atividade de protrombina. A Fun-
ção Discriminatória de Madrey é um bom indicador prog-
nóstico [4,6 x (TP em segundos – TP controle) + bilirrubina
em mg], e nos casos com valor superior a 32 a mortalida-
de imediata passa de 50%.
A longo prazo, o prognóstico é pior nos pacientes que
permanecem com o uso abusivo de álcool, e nos que já
têm cirrose e ascite.
DIAGNÓSTICO PRECOCE E PREVENÇÃO
Em fases avançadas, a doença hepática alcoólica é
de difícil tratamento e de mau prognóstico, mas
diagnosticada precocemente a doença pode ser reversí-
vel, total ou parcialmente, se o alcoolista parar de beber
ou reduzir significativamente o uso de etanol. Embora
mecanismos de fibrogênese já tenham sido ativados, e a
progressão para a cirrose possa ocorrer mesmo em paci-
entes que param de beber, a hepatite alcoólica é condi-
ção potencialmente reversível, e a abstinência alcoólica
produz melhora dramática no quadro clínico, modificando
de modo substancial a história natural da doença. Por-
tanto, é perfeitamente compreensível que diagnóstico
precoce e abstinência sejam palavras fundamentais na
abordagem do paciente com doença hepática alcoólica.
É necessário identificar os alcoolistas com hepatopatia
em fase precoce. Como as alterações laboratoriais são
inespecíficas, como não existem ainda disponíveis na
prática clínica marcadores laboratoriais de fibrogênese, o
diagnóstico deve ser estabelecido histologicamente, até
que marcadores de fibrogênese confiáveis sejam introdu-
zidos na prática clínica. Existem controvérsias sobre o
JBG, J. bras. gastroenterol., Rio de Janeiro, v.6, n.2, p.59-68, out./dez. 2006
HEPATITE ALCOÓLICA
uso da biópsia hepática na investigação da hepatopatia
alcoólica. Pensamos que a realização de biópsia hepáti-
ca não é só aceitável, é indispensável para o diagnóstico
e estadiamento da doença hepática alcoólica. É a única
maneira de se identificar a fibrose perivenular, indicador
histológico de tendência a progressão para doença avan-
çada, possibilitando um acompanhamento mais cuida-
doso naquele paciente com risco maior de desenvolver
cirrose. Além disto, é capaz de diagnosticar ou sugerir
outra condições comuns a alcoolistas, como hepatite
crônica viral, doença granulomatosa, depósito excessivo
de ferro, entre outras. A idéia de que o alcoolista só deve
ser biopsiado quando apresenta sinais ou sintomas de
hepatopatia avançada é um contra-senso. Paciente
ictérico, com aranhas vasculares, com ascite, com fíga-
do grosseiramente alterado no exame ultra-sonográfico,
com varizes esofageanas – este paciente não precisa de
biópsia, aliás, com freqüência nem pode ser biopsiado!
Este é um alcoolista que deveria ter sido biopsiado (e
tratado) meses ou anos antes desta fase. A biópsia he-
pática percutânea é procedimento seguro, bem tolerado
e de baixo custo – capaz de fazer o diagnóstico e estadia-
mento da doença. Além do diagnóstico precoce, é fun-
damental o tratamento do paciente, que é um hepatopata,
mas que antes de tudo é um alcoolista. Tratar a ascite,
a hemorragia e as várias manifestações clínicas, dar
alta ao paciente e encaminhá-lo ao ambulatório comum,
sem a preocupação básica de tratar a dependência ao
álcool, é um erro cometido com freqüência nos melho-
res hospitais, por excelentes gastroenterologistas e
hepatologistas.
É preciso que o médico identifique o alcoolismo como
doença primária do paciente. Que se relacione com o
alcoolista de modo sereno, sem preconceito, esclarecendo
a natureza da doença (enfatizando que o paciente tem
realmente uma doença), e deixando bem claro que o su-
cesso do tratamento passa necessariamente pela para-
da do uso de álcool.
O tratamento do alcoolista deve ser feito por equipe
multidisciplinar, formada por profissionais com experiên-
cia em tratamento de alcoolista. Este atendimento deve
ser realizado concomitantemente ao tratamento da do-
ença hepática alcoólica e/ou de outras complicações do
alcoolismo. Quando não se dispõe de uma estrutura que
permita este tipo de assistência, não deve o médico as-
sistente relutar em encaminhar o paciente aos Alcoóli-
cos Anônimos, que com métodos simples de valorização
de auto-estima têm prestado, há décadas, um inestimá-
vel serviço aos pacientes alcoolistas. De qualquer forma,
mesmo sem uma equipe especializada em tratamento
de dependência, uma orientação segura por parte do
médico assistente pode representar uma importante aju-
da no tratamento do paciente.
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CARLOS SANDOVAL GONÇALVES E COLABORADORES

Há mais de 15 anos, no Hospital Universitário Cassiano

Antonio de Moraes, funciona um Programa Especial de
Atendimento ao Alcoolista, ligado ao Serviço de Gastro-
enterologia, com atendimento ambulatório diário. Os re-
sultados obtidos têm sido gratificantes.

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Endereço para correspondência

Dr. Carlos Sandoval Gonçalves
Rua Eurico Aguiar 1096 – Bairro Santa Lucia
29055-280 – Vitória-ES

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