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Síntesis de sulfamidas
Wilbert Rivera Muñoz . wlbrtrivera@gmail.com

1. Principales sulfas
2. Síntesis de la 4-aminobencensulfamida y Cloruro de 4-aminobencensulfónico

Respecto a las sulfonamidas fueron el primer antimicrobiano en ser utilizados en forma sistémica. Su
estructura química es un núcleo de benceno con grupos amino que le brindan su actividad. El grupo amino
es acetilado en el hígado inactivándolo. Según el sustituyente en dicho sector el fármaco es más activo.
Dada su semejanza con el ácido para-aminobenzoico se comporta como inhibidor competitivo de esta
sustancia que es necesaria junto a la dihidropteridina para sintetizar el ácido dihidrofólico compuesto
intermediario de la vía de síntesis de los folatos.
Las bacterias a diferencia de organismos más avanzados requieren sintetizar sus propios folatos [no lo
adquieren del ambiente], entonces las sulfonamidas al inhibir este proceso inhiben los procesos de síntesis
de ácidos nucléicos y son BACTERIOSTÁTICOS.

TRIMETROPRIM
MeO H2N Este compuesto INHIBE a la enzima dihidrofolato
H
H N reductasa e impide que se forme el ácido
MeO NH2 tetrahidrofólico, es decir actúan en la misma vía
H N metabólica que las sulfonamidas, pero en una reacción
MeO H enzimática posterior.
El trimetroprim nunca se utiliza solo, mas cuando se
El Trimetroprim es un derivado de la
asocia a sulfonamidas se potencian de tal forma que
2,4 diaminopirimidinas tal como la
se hacen BACTERICIDAS, disminuyen la posibilidad
Pirimetamina y la Tetroxoprima
de generar resistencia y aumentan el espectro
antimicrobiano.
La asociación entre sulfametoxazol y trimetroprim es
fija: 1:5 . Por ejemplo las preparaciones comerciales
Cotrimoxazol [forte o no] vienen con esta razón.

Las sulfamidas, generalmente se clasifican según la duración de su acción y la forma de cómo se aplica el
medicamento, así como otras características. Según el modo de acción, las sulfamidas pueden ser:
a) Sulfamidas de acción corta o intermedia.
a. Sulfamidas de uso general
i. Sulfatiazol
ii. Sulfadiazina
iii. Sulfadimidina
iv. Sulfametoxazol (sola o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol)
b. Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones
urinarias.
i. Sulfisoxazol
ii. Sulfametizol
iii. Sulfasomidina
b) Sulfamidas de acción prolongada.
iv. Sulfametoxipiridazina
v. Sulfadimetoxina
vi. Sulfadoxina
c) Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestinal
vii. Sulfaguanidina
viii. Sulfatalidina
ix. Sulfasuxidina
x. Sulfazolazina
d) Sulfamidas tópicas.
xi. Acetato de mafenida
xii. Sulfadiazina argéntica
xiii. Sulfacetamida de sodio

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Principales sulfas
O ……… O
H2N S NH H2N S NH
O N O N
Sulfadiazina N
Sulfapiridina

O O
H2N S NH H2N S NH
O N O N
Sulfametoxazol CH3
O Sulfisomidina
N
H3C H3C

O …….. O

H2N S NH H2N S NH OCH3

Ph
O
O N
N OCH3
N Sulfadoxina
Sulfafenazol N

O O
H2N S NH H2N S NH
O O N
N OCH3 N
Sulfadimetoxina Sulfadimidina
N
H3CO H3C

O …….. O
H 2N S NH OCH3 O
NH S NH
O
N OH O N
Sulfaleno
N O Succinilsulfatiazol S

O O
H2N S NH H2N S NH
O N O O
N
Sulfaperina H3C N
Sulfisoxaxol
CH3 H3C

O …….. O
H2N S NH H2N S NH

O N O NH
S Sulfaguanidina H2N
N
Sulfametizol

H3C

O O
H2N S NH R O
CH3
O NH S NH
O O N
Sulfafurazol N CH3
Acilsulfatiazoles S

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O O
H2N S NH H2N S NH
O N
O N
N
Sulfatiazol S
Sulfametoxipiridazina
O CH3

Las estructuras que presentan las sulfas, en general exhiben dos partes, una de ellas es la correspondiente
a 4-aminobencensulfamida o el cloruro de 4-aminobencensulfónico, dependiendo de la reacción utilizada
para formar la sulfa y la otra parte generalmente es un heterociclo, que desde luego es variable según la
sulfa particular del que se trate.

O …. O
H2N S NH2 H2N S Cl
O O

4-aminobencensulfamida Cloruro de 4-aminobencensulfónico

Síntesis de la 4-aminobencensulfamida y Cloruro de 4-

aminobencensulfónico

Análisis retrosintético:

NH4OH
O
H2N S NH2 + O
O

O CH3COHN S Cl
H2N S Cl
O
O

O
(CH3CO)2O + H2N CH3COHN + HO S Cl
O

Síntesis:
NH2 NHCOCH3 NHCOCH3
1) HNO3/H2SO 4 (CH3CO)2O ClSO 3H
2) Fe/HCl
HO 3S
ClSO 3H

NH2 NH2 +
NHCOCH3
NH4Cl H3O

H2NO 2S ClO 2S ClO 2S

Por otro lado también es posible recurrir a cualquiera de las siguientes reacciones, para formar los sustratos
(equivalentes sintéticos) que sean necesarios, para sintetizar las diversas sulfamidas, según sea la
necesidad:

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O
Cl S Cl
O

H2SO4 conc
NHCOCH3 NHCOCH3 PCl 5 NHCOCH3

ClSO3H SOCl 2
NHCOCH3
SO3H SO2Cl
(Ar)RNH2 2 ClSO3H
R NH NH3 aq
NHCOCH3
NHCOCH3 NHCOCH3

SO2NH2
SO2NHR(Ar) SO2NR
2

Los aspectos de estrategia utilizados, están relacionado a los siguientes aspectos:

• El grupo amino de la anilina es protegido por acilación, para evitar que se formen la amida sulfónica,
con los reactivos utilizados para la sulfonación del benceno: H2SO4, ClSO3H o SO2Cl2 y
• El grupo acetamido de la (acetanilida), puede hidrolizarse antes de la reacción con el heterociclo,
para formar la sulfa. Alternativamente proceder a la hidrólisis controlada estereoselectivamente, al
final con HCl diluido, debido a que el grupo amida de la acetanilida es la que primero hidroliza.
Ejemplo. Sintetizar la sulfadiazina (MOb 10), el sulfatiazol (MOb 11) y el sulfisoxazol (MOb 12), a partir de
materiales simples y asequibles.
MOb 10, Análisis retrosintético. La desconexión se inicia por el enlace de la sulfamida, lo cual origina dos
equivalentes sintéticos simples. Uno de ellos es el cloruro 4-aminobencensulfonico, el otro es el 2-
aminopirimidina, un heterociclo cuya síntesis no presenta mayor dificultad..

O O
H2N S NH H2N S NH
O N N
O
N N

Sulfadiazina (MOb 10)

O H2N HN
H2N S Cl + N N
N N
O O
CH3COHN S Cl
O HN OHC
O
O
NH2 + OHC
H2N
+ Cl S Cl
NH3 + NH2
O
H2N
NHCOCH3

Síntesis de la MOb 10 (Sulfadiazina). Un buen material de partida para el grupo bencénico sustituido, es
precisamente la anilina y para formar el heterociclo con dos átomos de nitrógeno, se puede utilizar con
buenos rendimientos la úrea y un compuesto 1,3 – dialdehído.

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O NH2
NH2 NHCOCH3
NHCOCH3
Cl S Cl NH2
+
CH3COCl H3 O
O

O S O
O S O
Cl O S O
Cl
OHC H2 N HN N
HN
NH2 NH NH2 N
3 OHC N N
H2N H2 N N
N
O NH

MOb 11. Análisis retrosintético: La desconexión genera el cloruro de p-aminobencensulfónico y el

heterociclo 2-amino-1,3,tiazol.

O
O
H2N S NH
H2N S NH
O N
Sulfatiazol O N
S
S

O O H 2N
CH3COHN S Cl H2N S Cl + N
S
O O

H2N
O
NH2 + Cl
O
+ 2 Cl S OH
S H

NHCOCH3 O

Síntesis de la MOb 11 (sulfatiazol):

NHCOCH3 NH2
NHCOCH3 NH2
+
2 ClSO3H H3O

O S O O S O
Cl O S O Sulfatiazol
Cl
O HN S
Cl H2N
H2N
H N N
NH2
S
S

MOb 12. Análisis retrosintético: La desconección origina un nuevo heterociclo, el 5-amino-3,4-dimetil-1,2-

oxazol

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Cl
H2N
O O S O
O
H2N S NH
O O + H3C N

H3C N H3C
Sulfisoxazol NH2
H3C
Cl
N OH CH3CHO
O S O
+ N +
H3C NH2OH
H3C

NHCOCH3 CH3CH2Br + HCN

+ 2 HSO3Cl
NHCOCH3

Síntesis de la MOb 12( sulfisoxazol):

NHCOCH3 NHCOCH3 NH2

1)HNO 3/H2SO 4 +
2) Fe/HCl 2 HSO 3 Cl H3 O
3) CH3COCl H2N O
S
SO3H SO3H
O
OH NH
H2N Sulfisoxazol
NH2OH N O
CH3CHO O
4 eq. tBuLi H3C N
H3C H3C N
N -78 ºC H3C
KCN 15 min
CH3CH2Br H3C
H3C

MOb 13. Síntesis de la Sulfapiridina:

Análisis retrosintético

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O O
NH N NH2
S S Br N
O
O +
H2N H2N

O N
OH
S Br2 +
O + NH3
H2N

+ H2SO4
H2N

Síntesis de la sulfapiridina:
O
NH2
S
O
OH O
S NH3
H2SO4
O H2N

H2N H2N O
NH N
Br N S
N
Br2 O

calor H2N
Sulfapiridina

Autor:
Wilbert Rivera Muñoz
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