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Síntesis de benzodiacepinas (BDZ)

1. Clasificación de las benzodiacepinas


2. Síntesis de las benzodiacepinas

Estas sustancias producen una gran variedad de efectos, que incluyen la sedación, el sueño, disminución
de la ansiedad, relajación muscular esquelética, amnesia (olvido de situaciones a partir de la administración
de la sustancia) y actividad anticonvulsiva.
A pesar de que todas las benzodiacepinas (BDZ) tienen acciones similares, existen diferencias en la
selectividad con la que cada una de ellas produce alguno de los efectos anteriormente mencionados.

1
Su uso clínico varía según la estructura de la benzodiacepina, siendo la
R
9 R
2
naturaleza de los grupos R en la posición 1, 2, 5 y 7, las variables
1
8 2 fundamentales que caracterizan al fármaco en cuestión.
3
3 Sin embargo la profundidad de los efectos, depende de la dosis, a medida que
R 7 N4
6 5 ésta aumenta, van apareciendo signos de sedación, sueño y hasta coma.
4
R La primera molécula preparada de este tipo fue el Clordiacepóxido en 1934 por
Henrik Leo Stembach, pero debido a la segunda Guerra Mundial, recién fue
introducida en la práctica médica en los años cincuenta.
Estructura fundamental
de
las benzodiacepinas

En los años 60 el mismo Stembach, inició en la empresa farmacéutica Hofmann-La Roche, el preparado de
las benzodiacepinas, originando así el vertiginoso desarrollo de los considerados “tranquilizantes menores”.
Desde un punto de vista químico, las benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las 1,4-
benzodiacepinas simples (como el diacepam) y las 1,4-benzodiacepinas heterocíclicas (como el
alprazolam). En la actualidad, se han sintetizado una gran cantidad de BDZ, de los cuales se han probado
un buen número y tan sólo un poco de ellas se encuentra en uso clínico.
Su extraordinaria popularidad se basa en su capacidad para reducir la ansiedad (definida como angustia en
ausencia de un objeto real que la produzca directamente) sin interferir demasiado con otras funciones
ligadas al estado de consciencia.
Sin embargo, todas las BDZ tienen efectos sedantes e hipnóticos, propiedades que han hecho que se las
utilice ampliamente en lugar de los barbitúricos. Varias de ellas también se usan, por periodos breves, como
relajantes musculares.

Clasificación de las benzodiacepinas 1

Para una mayor utilidad terapéutica, las benzodiacepinas se clasifican de acuerdo con la semivida de
eliminación plasmática y la potencia farmacológica de los mismos.
Así, mencionaremos en este trabajo, que tiene por objetivo fundamental la síntesis química de los hipnóticos
y sedantes, una clasificación de las BDZ, en base a la semivida de eliminación plasmática, dejando para la
literatura especializada, la clasificación adicional según la potencia farmacológica de los mismos.

Eliminación plasmática larga: 40-200 hr.

1
Wikipedia. Benzodiacepinas

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Eliminación plasmática intermedia: 20-40 h.

Eliminación plasmática corta: 5-20 h.

Eliminación plasmática ultracorta: 1-1,5 h.

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Síntesis de las benzodiacepinas

Dependiendo de la estructura de la benzodiacepina que desea prepararse, podrá bosquejarse un


determinado diseño de síntesis, sin embargo casi en todas ellas, es necesario ocupar un buen tiempo en
la preparación del intermediario:

7-haluro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona

En consecuencia, se iniciará esta sección mostrando diversas alternativas del análisis retrosintético de
éste intermediario, las cuales originarán varias opciones de síntesis para la misma

Alternativa 1:

CN COOH
HCHO + HCN + NH4Cl
H2N H2N
H O
N NH2 NH2
COOEt COOEt

Cl N Cl N Cl O + H2N
Ph Ph Ph NHCOOEt
wlbrtrivera@gmail.com
Cl
O
Cl O
NHCOOEt
NH2
+ CH3
Ph

Cl Ph

Alternativa 2:

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H H O
O O NH
N N Br

Cl N
Cl N Cl N O
OH
Ph Cl Br
Ph Ph
wlbrtrivera@gmail.com
+ NH2
NHCOOEt NHCOOEt

NH2 Cl
+ Cl O
Cl N
OH
COOH Ph
Ph Ph

Alternativa 3.
HN(CH2)5CH3
H O O
N NH
Cl
+ O
NH
Cl N Cl N(CH2)5CH3
Cl
Ph Ph Cl O

Ph O
wlbrtrivera@gmail.com
Cl
Cl
N NH2
NO2 CN
O +
Cl
+ Ph
Cl Cl O
Ph
Ph

Alternativa 4
O
H O EtO
O NH
N NH2

Cl NH
+ NH
Cl N Cl O
O Ph
Ph Ph wlbrtrivera@gmail.com O
EtO
NH2
OH
O +
Ph O Br
Ph
Ph

Alternativa 5
H OH
O N O
N

Cl N N N + NH2OH
Cl Cl O
Ph Ph
Ph

NO2 NO2
wlbrtrivera@gmail.com O
Cl
EtO
O Ph
O
O O

HO OH
Cl
O
+ NO2
Cl
O
Ph Ph
+ EtO
COOH CH3
O CH3 Cl O

O O
Cl
O + Ph
Cl Cl Cl
Ph Ph Ph

En consecuencia, teniendo establecidas las distintas alternativas que no agotan todas las posibilidades,
para preparar la molécula intermedia común a la mayoría de las benzodiacepinas, proponer un diseño de
síntesis, para las benzodiacepinas, que se señalan en la clasificación anteriormente descrita, a partir de
materiales simples y asequibles.
2.1. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática larga
Síntesis del Clobazam. El Clobazam es un fármaco benzodiacepínico que se ha comercializado como un
ansiolítico desde 1975 y anticonvulsivo desde 1984. También está aprobado para el tratamiento adyuvante
de la epilepsia2, en pacientes que no han respondido a los medicamentos de primera línea. Además de la
epilepsia y la ansiedad severa, el clobazam también está probado como agente coadyuvante en la
esquizofrenia y otros transtornos psicóticos.
2
Wikipedia. Clobazam

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Análisis retrosintético:
O H O
N N NH2
COOH

Cl N Cl N
O Cl N
O
O

O
wlbrtrivera@gmail.com N3
Clobazam O COOH
O
N3
OH COOH
Cl
+ HO
N
O
Cl NH
Cl NH O

O
EtO CH3COOEt
O

OH
NH2
+ O
+ EtO
O
EtO
Cl Cl OEt

Síntesis del Clobazam:


CH3 CH3 + COOH
2 Cl 2 1) CrO 3/H

AlCl 3 2) NaN3 CuO, K2CO3


Cl Cl Cl Cl
O calor
PhNH2
EtO COOH
CON3 CON3
COOEt
EtO Cl NH
O Cl NH
Cl N O

wlbrtrivera@gmail.com
NH2
COOEt H O O
N N
Me2SO4
Cl N O Clobazam
Cl N Cl N
O O

Otra alternativa de síntesis, puede responder al siguiente retroanálisis:


O H O NO2
N N COOH

Cl Cl N Cl N COOH
N
O O O
Ph Ph Ph
wlbrtrivera@gmail.com HO
Clobazam
NH2 NO2 O
NO2
+
Cl Cl
+ Cl NH
Ph NO2
Cl Cl

- + + -
Cl N2 N2 Cl H2N NH2

Síntesis del Diacepam. El diacepam3 es un fármaco derivado de la 1,4-benzodiacepina, con propiedades


ansiolíticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes y sedantes. El diacepam, como todos los fármacos de su
clase, actúa deprimiendo la conducción nerviosa en ciertas neuronas del sistema nervioso central, donde
produce desde una leve sedación hasta hipnosis o coma, en función de la dosis administrada. El diacepam
se utiliza para tratar estados de ansiedad y está considerada como la benzodiacepina más efectiva para el
tratamiento de espasmos musculares.

3
Wikipedia/Diazepam

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Síntesis del Cloracepato. (1968). El Cloracepato4, es un polvo cristalino de color blanco a ligeramente
amarillento, se oscurece con la exposición a la luz, es una benzodiacepina que posee efectos ansiolítico,
hipnótico, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésico.
El cloracepato se usa para aliviar la ansiedad, neurosis y psicosis, para controlar la agitación causada por la
abstinencia del alcohol y de otras drogas, crisis convulsivas y espásticas, insomnio por ansiedad o
situaciones pasajeras de estrés, así como también se usa para tratar el síndrome del colon irritable.

4
http://es.wikipedia.org/wiki/Clorazepato

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Síntesis del Clordiacepóxido (1960). El Clordiacepóxido5 es un agente ansiolítico derivado de las


benzodiacepinas. Posee propiedades de sedación y relajación muscular. EL clordiacepóxido fue la primera
benzodiacepina en ser sintetizada y puesta para su comercialización. Fue descubierta accidentalmente por
Leo Sternbach a mediados de los 50s, y comercializada por Roche Pharmaceuticals en 1960. Tiene una
vida media de eliminación moderada a larga. Sternbach desarrollaría más tarde el diazepam, vendido por
Roche desde 1963. Luego otras compañías desarrollarían muchas otras variedades de este fármaco.
A medida que las prescripciones de benzodiacepinas fueron en veloz ascenso al final de los 60s y en los
años 70, comenzó a surgir el problema de la dependencia a estas drogas. Sin embargo, el uso de
5
http://es.wikipedia.org/wiki/Clordiazepóxido

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clordiacepóxido resulta ser un tratamiento eficaz para los pacientes que sufren de cuadros de ansiedad
aguda. Todavía se produce y prescribe hoy en día, junto con una amplia variedad de benzodiacepinas,
todas con características similares.
El clordiacepóxido se indica para el tratamiento de insomnio, ansiedad, trastorno de pánico, síndrome de
abstinencia alcohólica, síndrome de abstinencia de opiáceos, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La
síntesis del clordiacepóxido, fue encarada por L.H. Sternbach y E. Reader en 1957, a través de un diseño
de síntesis que se ajusta al siguiente análisis retrosintético.
Análisis retrosintético:

H H
N N H
NH
N N N

Cl +
+ N - Cl
Cl N Cl N Cl O
-
O OH

wlbrtrivera@gmail.com H2N CH3

Clordiacepóxido H2N O +
OH N
NH2 Cl
Cl
NH2
+ Cl
N
+

O
N + Cl O
-

Cl OH
Cl

Síntesis del Clordiacepóxido: En la etapa 3, la metilamina, ataca preferentemente a la imina y no así al


cloruro. Sin embargo si la amina es terciaria, ocurrirá lo contrario

N
NH2 NH2 O
+ Cl
H2N Cl N -
O N Cl Cl O
Cl OH Cl OH

wlbrtrivera@gmail.com
H2N CH3
H H
+ H
N N NH
N
NH N
+
Cl Cl N - Cl
Cl O
Cl N Cl N
OH OH

H
N
N

+ Clordiacepóxido
Cl N
-
O

Síntesis del Pinacepam. El Pinacepam6, es un medicamento de la familia de las benzodiacepinas, de


acción intermedia, posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares,
difiere de otras benzodiacepinas en que tiene un grupo propargilo en la posición N-1 de la estructura de
benzodiacepina. Es menos tóxico que el diacepam y en estudios en animales, se ha observado sus
propiedades ansiolíticas y anti-agitación con limitadas propiedades hipnóticas.

6
http://en.wikipedia.org/wiki/Pinazepam

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En los seres humanos el pinacepam actúa como un agente ansiolítico puro que no poseen en ningún grado
significativo las otras características farmacológicas de las benzodiacepinas, por lo que es más adecuado
que otras benzodiacepinas para un uso prolongado.
Análisis retrosintético:

O
N NH COOEt NH
COOEt

Cl N Cl N Cl O +
H2N
wlbrtrivera@gmail.com

O
O
Pinacepam
NH
O Cl NH
O
O
NH
+ Cl O Cl
O
Cl

O
Cl
NH2 O O
O
+ OH
OH Cl
Cl Cl OH

Síntesis del Pinacepam:


1) KOH
Cl O NH2
O EtOH SOCl 2 O
O 2 eq Cl2
+
P4 Cl 2) H3O OH
OH Cl Cl
OH
O
O
O
NH
NH
PhCOCl NH
HO OH
O
Cl O AlCl 3
Cl +
H Cl
1) NaBH4/BF 3 Et2O O

+ wlbrtrivera@gmail.com
2) H3O
COOEt
NH O
NH COOEt N
H2N
Cl O
Cl N Cl N

Pinacepam

Síntesis del Clotiacepam (1971). El Clotiacepam7 (comercializado bajo la marca Clozan, Distensan,
Trecalmo, Rize, Rizen y Veratran) es un fármaco tienodiacepínico. La molécula clotiacepam difiere de la
mayoría de las otras benzodiacepinas en que el anillo de benceno ha sido sustituido por un anillo de tiofeno.
Posee propiedades ansiolíticas, relajantes del músculo esquelético, anticonvulsivantes y sedantes.
El Clotiacepam se ha ensayado y se ha encontrado ser eficaz en el tratamiento a corto plazo de la
ansiedad. Clotiacepam también se utiliza como medicación previa en cirugía menor en Francia y
Japón, donde el fármaco está disponible comercialmente bajo los nombres de marca Veratran y
Rize, respectivamente. El Clotiacepam tiene relativamente una corta vida media de eliminación y es
menos propenso a la acumulación después de la dosificación repetida en comparación con agentes
de acción más prolongada de benzodiacepina.
Análisis retrosintético:

7
http://en.wikipedia.org/wiki/Clotiacepam

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S N O S NH
COOEt S NH
COOEt

N N O +H N
2

Cl Cl
Cl

Clotiacepam
wlbrtrivera@gmail.com
S Cl
S S Cl
Cl Cl
O
+ NH2
O O
+
Cl
EtO HO

S O O OEt
O O COOEt
P2S5 + +
O O COOEt
Cl
EtO
EtO

Síntesis del Clotiacepam:


O OEt S O S Cl
COOEt O P2S 5 POCl 3
1) EtONa/EtOH

2) O O O
COOEt O
Cl
EtO EtO EtO
+
H3O
wlbrtrivera@gmail.com S Cl Cl
S NH
COOEt S Cl
O 1)
NH2
H2N
O SO3 H
O
Cl 2) H 2SO 4 diluido
S NH Cl HO
COOEt

S N O
N
NaHCO 3

Cl Clotiacepam
N

Cl

Síntesis del Fluracepam (1964). El Fluracepam, comercializado bajo las marcas Dalmane y Dalmadorm,
es un fármaco derivado de las benzodiacepinas, posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes,
sedantes y relajantes musculares. Tiene una vida media muy larga (40-250 horas), que puede permanecer
en el torrente sanguíneo durante un máximo de cuatro días, por lo tanto, fluracepam no es adecuado como
un medicamento para dormir para algunos individuos debido a la sedación al día siguiente.
Análisis retrosintético:

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NEt2 NEt2 NEt2

O N O N O
N

Cl Cl Cl
NH2
N N OH
H

F F F

NEt 2
Fluracepam NEt 2 wlbrtrivera@gmail.com

O N O
Cl O O
NH
Cl
Cl + N N
OH
OH
O O
F
NEt2 F
O
O O
HO O O
OH
HN
NH N +
Br
Cl NEt 2 O
O
O O CH3COOH

NH COOH
F

Cl + F F

NEt2

O Br
NEt2
NH2 O O
NH
+ + HNEt 2

OH OH

Síntesis del Fluracepam:


NEt2 NEt2
Br NEt2 HO
O O NEt2
O HNEt2 O
PhNH2 Cl 2 O

AlCl 3 F O
NH NH
OH OH APA
NEt 2 Cl NH
NEt2
wlbrtrivera@gmail.com Cl
O
Cl O
N O NaBH4 O
O
N NH
Cl EtOH F
N O
Cl
OH
OH
O
F
F

NH2NH2
NEt 2 NEt2 NEt2

N O N O N O
1) PBr3 DDQ
2) Na 2CO 3
Cl Cl Cl
NH2
N N
OH Fluracepam
H

F F F

Síntesis del Pracepam (1965). El Pracepam es una benzodiacepina desarrollada en 1965 por la
Compañía Farmacéutica Warner-Lambert. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, sedantes y
relajantes musculares.
En realidad es un profármaco para desmetildiacepam que es un metabolito activo del pracepam y es
responsable de los efectos terapéuticos del pracepam, el mismo se comercializa como ansiolítico bajo
variados nombres comerciales, está indicado para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad.

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Análisis retrosintético 1:
Propuesta por I. Pattison y F.H. McMillan, bajo la patente U.S 3192199. Igualmente desarrollada por
Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965).

O
Cl O

O O
N O
N O
Cl
N
NH
+
Cl O
Cl
N
Ph O
O
Ph
Ph
Pracepam wlbrtrivera@gmail.com
O O

NH2
NH NH
O
Cl
O
+ Cl Cl
Cl O OH
Ph
Ph Ph

Síntesis del Pracepam:

O
NH2

NH NH
Cl O NaH LiAlH4
O + Cl Cl
THF
Ph Cl OH
O

Ph Ph
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MnO2
O
Cl O

N O N
O NH
O
Cl Cl
NH 2 NH 2 N
O O
N O Ph
O Ph

Cl
N Pracepam
Ph

Análisis retrosintético 2.

Otra ruta de síntesis, fue desarrollada por el


equipo conformado por S. Inaba, T. Hiroháshi, H.
H
Yamamoto y publicado en la Chem, Pharm, Bull, N O N O

17, 1263 (1969) y toma en cuenta el siguiente Cl Cl +


retroanálisis. N N Cl
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Pracepam

Síntesis del Camacepam (1976). El camacepam (comercializado bajo las marcas Albego, Limpidon, y
Paxor) es una benzodiacepina psicoactiva que es el éster de dimetil carbamato de temacepam, un
metabolito del diacepam. Si bien posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, relajante muscular e
hipnóticos, se diferencia de otras benzodiacepinas en que sus propiedades ansiolíticas son particularmente
prominentes, pero tiene propiedades anticonvulsivantes, hipnóticos y relajantes musculares esqueléticos,
relativamente limitadas. En comparación con otras benzodiacepinas, se ha reducido efectos secundarios

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tales como deterioro de la cognición, los tiempos de reacción y coordinación, que lo hace más adecuado
como un ansiolítico.
Análisis retrosintético:

O
O O
N Ph
N O Cl
OCON(Me) 2 OCOOPh + O
Cl N N N
Cl
Ph Ph OH
Cl N
Camacepam
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Ph
H O H O H O
N N N
OAc OH
+
Cl N N
- Cl Cl N
O
Ph Ph Ph
NHCH3 NH2
N N O
Cl
+ N
+ Cl
N - Cl OH Cl
+ Cl O
Cl N
- Ph
O Ph
Ph

NHCOCH3 NH2
NH2 H2N
Cl O + OH

Cl
+ Ph Cl
O

Ph

Síntesis del Camacepam:


NH2
NH2 NHCOCH 3
1) Ac 2O 1) PhCOCl
2) Cl 2/AlCl 3 + Ph
2) H 3O
Cl Cl

O H2N OH
NHCH 3
N N O NH2
Cl
CH3NH2 Cl
Cl
+
N N
+ - OH
N Cl O Cl
Cl
-
O Ph Ph
Ph wlbrtrivera@gmail.com

H O
H O N
H NHCH 3 N
N +
H 3O Ac2O
OAc

+ EtONa Cl N
+ Cl N -
Cl N +
O
- Ph H 3O Ph
Ph O
H O
N
O
O N
N CH 3I OH
PhOCOCl
OCOOPh OH
Cl N

Cl Cl N Ph
N
Ph
Ph
HN(Me)2
O
N

OCON(Me) 2
Camacepam
Cl N

Ph

Síntesis del Flumacenil (1976). El flumacenil (también conocido como flumazenilo o flumazepil,
comercializado con los nombres Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es un antagonista GABA
disponible únicamente en inyectable y el único antagonista del receptor de las benzodiacepinas disponible
actualmente en el mercado. Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el
nombre comercial Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos años se
desarrolló una preparación oral, pero por su baja biodisponibilidad se la abandonó. El flumacenil es
beneficioso para los pacientes con excesiva somnolencia después de utilizar benzodiacepinas para
diagnóstico o procedimientos terapéuticos. Se utiliza como antídoto en el tratamiento de la sobredosis por
benzodiacepinas.

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Análisis retrosintético:
HC +
N N COOEt
+
H HC N
N COOEt COOEt
N
+ H
N O
F F
N N wlbrtrivera@gmail.com F
O O N
flumacenil
O
NH2 COOEt NH2
+ COOEt
F F
HN
Cl Cl COOEt N
Cl
O O
O + NHCOCH3
N COOEt

F H2N
NHCOCH3
NH2
O2N

Síntesis del Fumacenil:


NH2 1) Ac2O NHCOCH3 NH2
O
2) HNO 3/H 2SO 4 1) NaBF 4 COOEt

3) Fe/HCl 2) Cl Cl HN

4) NaNO 2/HCl Cl
+ - NH2
N 2 Cl O + F
COOEt
+
3) H3O
HC N
wlbrtrivera@gmail.com F
H H N
N COOEt O
COOEt
N
+ O
HC N
F F
N N
O N O

N COOEt

F
flumacenil
N
O

Síntesis del Medacepam. El Medacepam es un fármaco benzodiacepínico, posee propiedades


ansiolíticas, anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares y se ha comercializado como: Nobrium,
Rudotel, Raporan, Ansilan. El medacepam es un medicamento de acción larga. La vida media del
medacepam es de 36 a 200 horas.
Análisis retrosintético:

O
N Cl
N
N
Cl
N
Cl
Cl +
O
NH
H2N
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H
NH
Medacepam NH + N

Cl
NH2

Síntesis del Medacepam:

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NH2 NH NH H
1) HCHO Cl2
N
2) NaBH(CN)3 AlCl 3 Cl

wlbrtrivera@gmail.com Cl
N N

Cl Cl + O
O
N NH H2N
POCl 3

Cl
N

Medacepam

1.2. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática intermedia.


Síntesis del Clonacepam (1967). El clonazepam (distribuido por Roche bajo las marcas Klonopin en los
Estados Unidos, Rivotril y en el resto de América, Europa, India y Australia, Rivatril en Finlandia y en Chile
llamado "Ravotril"), es un fármaco de tipo benzodiacepínico, con acción depresora del sistema nervioso
central, y propiedades ansiolíticas y anticonvulsivantes. El clonazepam es de vida media intermedia,
fluctuando entre 30 y 40 Hs. Su unión a las proteínas es alta; se metaboliza en el hígado y se excreta por
vía renal.
Análisis retrosintético:

H
N O NH O
NH O
O 2N O2N Cl
O O2 N + Cl
N NH
H2N
O
Cl Cl
Cl O
NH2

Clonacepam O2N + Cl
H2N
NHCOCH3 wlbrtrivera@gmail.com

O EtO O
EtO
O
EtO

H2N
Br

Síntesis del Clonacepam:


Cl O

NH2 NH O
NHCOCH3 1) HNO 3/H 2SO 4
H2N
+ O2N O2N
2) H 3 O
Cl
wlbrtrivera@gmail.com H2N Cl
O

H
N O NH O

O2N O2N
POCl3 O
N NH
Clonacepam
Cl Cl

Síntesis del Flunitracepam (1970). El flunitracepam es un fármaco ansiolítico, hipnótico,


anticonvulsivante, sedante, relajante muscular, creado por Víctor Alvites. Es de la familia de las
benzodiacepinas, bastante potente utilizado como hipnótico. Se sintetizó en 1970 y es usado
hospitalariamente como sedante quirúrgico de acción intermedia. Actúa incrementando la actividad del
ácido gamma- aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al
facilitar su unión con el receptor GABAérgico.
Análisis retrosintético:

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O
O Cl
N O O N
N

O2N O2N O2N Cl

N O
NH2 O
Cl +
NH

F F F O2N

O
wlbrtrivera@gmail.com
Flunitracepam
N
NH2 F
NHCOCH3 O2N
O2N
O2N O
O
O
F
F
F

Cl
O

NHCOCH3
F F
O2N
+

Síntesis del Flunitracepam:


Cl
NH2
O

O2 N
NH2 NHCOCH3 1)
1) Ac2O F

O HCHO
2) HNO3 O 2N +
H2SO4 2) H3O N
F
O 2N
wlbrtrivera@gmail.com
O
O NaBH(CN)3
N O
Cl NH F
O 2N Cl O2 N
Cl
NH4Cl O
O

N O F
F
O 2N
NH2
O O
+ N
H
F O 2N
Flunitracepam
N

Síntesis del Nitracepam.

El Nitracepam es un tipo de medicamento de las benzodiacepinas, que tiene H


O
N
propiedades hipnóticas, usado en el tratamiento de insomnio moderado a severo,
O2 N
también tiene propiedades sedantes, así como ansiolíticas, amnésicas, N
anticonvulsivantes, y relajantes. Su síntesis puede encararse por cualquiera de
las estrategias descritas para el 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona
Nitracepam

Síntesis del Bromacepam (1965)

El bromacepam es un fármaco benzodiacepínico utilizado en medicina por sus H


N O
efectos ansiolíticos y relajantes del músculo esquelético. Es un medicamento que
puede provocar drogodependencia, por lo que la automedicación puede generar Br
N
graves problemas de dependencia física y psicológica. Su síntesis puede encararse
por cualquiera de las estrategias descritas para el 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-
benzodiacepin-2-ona
Bromacepam

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1.3. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática corta: 5-20 h.


Síntesis del Loracepam (1963). El loracepam pertenece al grupo de las benzodiacepinas de alta potencia
que tiene las cinco propiedades intrínsecas de este conjunto: ansiolítico, amnésico, sedante e hipnótico,
anticonvulsivo y relajante muscular.
Está indicado para el manejo del trastorno de ansiedad y para el alivio a corto o largo plazo de los síntomas
de esta enfermedad, lamentablemente su uso prolongado puede producir dependencia física y psicológica.
El loracepam también se utiliza para tratar el síndrome del cólon irritable, la epilepsia y el insomnio.
También está indicado en el tratamiento de las náuseas y los vómitos provocados por el tratamiento del
cáncer o la agitación provocada por la abstinencia del alcohol.
Análisis retrosintético:

H H H
N O N O O
N
OMe
Cl IGF Cl AGF Cl
OH OMe
N N N COOMe

Cl Cl Cl IGF

wlbrtrivera@gmail.com H
Loracepam NH2 H N O
N O
COOMe Br
Cl RGF Cl
AGF
COOMe Cl COOMe
N N COOMe
N

Cl Cl
Cl

C-N

NH2 NH2 Cl
O
COOMe
H2N
COOMe
+ Cl
O + HO

Cl Cl

Síntesis del Loracepam:


1) Ac2 O NH2 NH2
Cl
NH2 O COOMe
2) COOMe
HO Cl H2N Cl
COOMe
COOMe +
O N 1) NaOH 2)H
+ 3) Calor (-CO2)
3) H3O +
Cl Cl
Cl 4) MetOH/H
wlbrtrivera@gmail.com H
H H N O
N O O
N
OCH3 Cl COOMe
Cl
CH3OH Br Br2/P4
Cl N
N COOMe COOMe
Na2CO3 N

Cl
Cl Cl
2) calor
H H
+ O O
1) H3O N N
BBr3
Cl OCH3 Cl OH
N N
Loracepam

Cl Cl

Síntesis del Oxacepam (1963). El oxacepam, 3-hidroxibenzodiazepina, es un fármaco de acción corta a


intermedia, utilizado extensamente desde la década de 1960 para el tratamiento de la ansiedad, insomnio y
en el control de los síntomas de abstinencia de alcohol. Se trata de un metabolito de diacepam, pracepam y
temacepam.
El oxacepam tiene moderadas propiedades amnésicas, ansiolíticas, anticonvulsivantes, hipnóticas,
sedantes y relajantes musculares en comparación con otras benzodiacepinas.
Es una benzodiacepina de acción intermedia con un inicio de acción lenta, por lo que se prescribe
generalmente a los individuos que tienen dificultad para mantener el sueño, en lugar de quedarse dormido.

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Es comúnmente prescrita para los trastornos de ansiedad asociados con la tensión, la irritabilidad y
agitación. También se prescribe para las drogas y la abstinencia de alcohol y la ansiedad asociada a la
depresión .
Análisis retrosintético:

H O
H O N NHCH3
N
N
+
OCOCH3 N -
N
+ Cl O
N Cl
Cl -
O

wlbrtrivera@gmail.com N CH2 Cl
Oxacepam NH2 Cl O +
N
NH2 -
+ Cl O

O + NH2 OH
Cl
NOH
Cl
Cl

Síntesis del Oxacepam:


NH2
NH2

NOH
O Cl
NH2 COCH3 NH2COCH3 PhCOOH Cl NH2 OH
Cl2

AlCl3 H3 PO4
+
2) H3O
Cl

Cl O

H O N NHCH3
N N CH2Cl Cl

1) Ac2O + +
N -
CH3NH2 N -
+ Cl O Cl O
Cl N 2) HCl
-
O
wlbrtrivera@gmail.com
Ac2O
H O
N

OCOCH3

Cl N

Oxacepam

Síntesis del Alprazolam (1970). El alprazolam es un fármaco puesto a la venta desde 1980 que actúa
sobre los estados de ansiedad y es especialmente eficaz en crisis de angustia como la agorafobia, el luto,
etc.; pertenece a las benzodiacepinas, actúa disminuyendo la excitación del cerebro.
Análisis retrosintético:

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N N N
N
N N N
N N N N N

Cl Cl Cl CHO Cl
N O Br O
Ph Ph Ph Ph

Alprazolam wlbrtrivera@gmail.com
H2N
H H
N Cl N
N O NH
N O
Cl Cl
Cl Cl

HO Ph Ph
Ph Ph EtO O

Cl O O
NH O EtO OEt

Cl
NH2
+ O O O
+
O Cl
Ph Ph Ph
Ph

Además tiene cualidades antidepresivas, ya que es una triazolobenzodiacepina, su estructura se parece a la


de los antidepresivos tricíclicos por el anillo triazol agregado; tiene propiedades sedantes-hipnóticas y
anticonvulsivas, pero el efecto más notable es el ansiolítico.
Sus efectos son 10 veces más potentes que el diacepam pero con una vida media de eliminación más corta.
Está indicado en el tratamiento de la ansiedad (neurosis de ansiedad), transtornos de pánico, de ansiedad
con síntomas de depresión y crisis de angustia y ocasionalmente para los ataques convulsivos.
Síntesis del Alprazolam:

H H
Cl O NH2 N N
NH O O
O AlCl 3
Cl HF
Cl Cl
Cl
O calor seco
O HO
Ph Ph Ph
Ph
wlbrtrivera@gmail.com
POCl 3
N H2N
N N Cl
N NH NH2NH2
N CH3C(OMe)3
Cl Cl
Cl H2O, ∆
p - xileno
NaIO4 Ph Ph
Ph

N N
N
N N N
B 10H14 N N N
PBr3
Cl Cl
CHO Cl
H2, THF OH CHCl 3 Br
O O O
Ph Ph
Ph
N
N
NH3, THF
N

Cl
N
Alprazolam
Ph

Retrosíntesis alternativa:

N NH Cl H2N

N
N
O
NH2 O
+ NH2 O
EtO

Cl + H
wlbrtrivera@gmail.com
Cl
O
N O NH2 H2N
N
Ph
Cl
+O +
Alprazolam Cl NH O
N Ph
Ph Ph

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Síntesis del Lormetacepam. El Lormetacepam es un ansiolítico benzodiacepínico de acción corta. Actúa


incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se
encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica,
ansiolítica, anticonvulsiva, sedante, amnésica y relajante muscular. Se comercializa bajo las marcas
Noctamid y Loramet. Se emplea para el tratamiento de corta duración del insomnio de moderado a severo,
y para inducir el sueño en periodos pre y postoperatorios.
Como toda benzodiacepina puede generar diversos efectos secundarios: Somnolencia, aumento paradójico
de la agresividad, sensación de mareo, confusión, debilidad muscular, ataxia (especialmente en ancianos),
amnesia anterógrada, cefalea, vértigo, hipotensión, cambios en la salivación, transtornos gastrointestinales,
trastornos visuales, disartria, temblor, alteraciones en la libido, incontinencia, retención urinaria, transtornos
de la sangre e ictericia, reacciones en la piel y dependencia.

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Análisis retrosintético:

Síntesis del Lormetacepam:

Síntesis del tetracepam. El Tetracepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril, Relaxam) es una
benzodiacepina que actúa como ansiolítico y relajante muscular. En algunos países de Europa como

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Francia, Austria y Alemania es utilizado para tratar desordenes de ansiedad como los ataques de pánico. En
algunos casos raros es utilizado para tratar depresiones, síndromes premenstruales o agorafobias. El
tetracepam tiene un pequeño efecto sedativo en dosis bajas produciendo relajación muscular y control de la
ansiedad. Es frecuentemente utilizado para tratar contracturas e hipertonía muscular.
Análisis retrosintético:

OH
O N
N
O OH
H2N
+ NO 2
Cl N N N
Cl Cl
O

O
Cl
O
Tetracepam
wlbrtrivera@gmail.com
EtO EtO
COOH
O O
HO
O
Cl O
Cl O + HO Cl
O + NO 2

CH3

Cl
O O
Cl CH3

+
Cl

Síntesis del Tetracepam:


Cl CH3
Cl O CH3
O

POCl 3 Pd - Au - Al 2O3 Cl
Cl O
Et 3N, CO

EtO wlbrtrivera@gmail.com EtO COOH


O O

O Cl O
HO OH
Cl Cl O
NO2 O +
NO2 H
EtONa
O EtOH
OH
O N
Cl O NH2 O
O
Fe
HCl NH2OH
N
O N Cl
Cl Cl

H2SO 4
O
calor
N

Cl N

Tetracepam

Síntesis del Demoxepam. El demoxepam es un fármaco benzodiacepínico. Se trata de un metabolito de


clordiacepóxido y tiene propiedades anticonvulsivantes y presumiblemente otras propiedades características
de las benzodiacepinas.
Análisis retrosintético:

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Síntesis del Demoxepam:


OBn Cl O
OBn
Cl OH OBn
1) HNO3 NHCOCH3
NO2 NO2 Fe NH2 CH3
H2SO4 1) NaH
2) BnCl HCl PhCOCl
2) KOH Cl Cl
Cl Cl Cl
OBn
OH
OH NHCOCH3
NHCOCH3 Ni
OH + NHCOCH3
H3O PhCOCl
NH2 Raney O
O Cl
O Cl
Cl Ph
O wlbrtrivera@gmail.com Ph
Cl
H2N Ph
OH
Ph OH OH
OH NHCH3
Cl O
NH2 N N
CH2Cl CH3NH2
Cl
+ +
N N - N
Cl OH Cl O Cl -
O
Ph Ph Demoxepam Ph

Síntesis del Loprazolam (1976). El Loprazolam, es un fármaco que contiene las estructuras del imidazol y
benzodiacepina. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares
esqueléticos. Es comercializado para el tratamiento a corto plazo del insomnio moderadamente grave.
Análisis retrosintético:

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Síntesis del Loprazolam:

Cl
O NH2

1) Cl O
NHCOCH3 EtO
NH2 O2N O
1) Ac2O/HAc
+ H2 N
2) HNO3 conc 2) H 3O
O 2N Cl H O
N
wlbrtrivera@gmail.com
NO2 O
O OEt O 2N N
EtO N N
N NH2 Cl
O N
N EtO
H
N O2N N
N Cl
N
Cl

N Loprazolam

1.4. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática ultracorta


Síntesis del Brotizolam (1978). El Brotizolam8 comercializado bajo el nombre Lendormin es un sedante -
hipnótico tienodiacepinico. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, hipnóticas, sedantes y
relajantes musculares. Y se considera que es similar en efecto a las benzodiacepinas de acción corta tales
como triazolam . Se utiliza en el tratamiento a corto plazo del insomnio grave o debilitante .
El brotizolam es una droga extremadamente potente y fue desarrollado por un equipo dirigido por T
Nishiyama, mientras trabajaba para Takeda Chemical Industries en 1976 en Japón. Brotizolam no está
aprobado para su venta en el Reino Unido, Estados Unidos o Canadá. Está aprobado para su venta en los
Países Bajos, Alemania, Austria, Portugal, Israel, Italia y Japón.
Análisis retrosintético:

8
Wikipedia: Brotizolam

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NH H2N
O NH2 O
OEt + NH2
N
S N
+
Br N H S S
S Br NH2 HO NH2 N
Br N O
HO SH
N
N
O O O
+ CHO

Cl Cl
Cl Cl Cl

Brotizolam
wlbrtrivera@gmail.com Br

Cl O
O O
+ KCN
Cl
HO 3S Cl Cl

Síntesis del Brotizolam:


N
Cl Br
O
1) H 2 SO4 O
H2 SO4 (1:1) Br 2 O KCN O
2) CH3 COCl/AlCl3 HO3S Cl CH3 COOH H2O
Cl
Cl Cl

wlbrtrivera@gmail.com HO SH
N
H CHO
S N S Br S NH2 S
Br N Br N O EtO O
HO NH2
NH
O NH2 PBr3
H2N

Brotizolam N N O O

Cl Cl Cl Cl

Síntesis del Midazolam (1976). El midazolam es una benzodiacepina de semivida corta utilizada como
ansiolítico o en procesos ligeramente dolorosos. Se utiliza sobre todo por vía intravenosa pero se puede dar
por vía intranasal, rectal, oral o intramuscular. Es un poderoso ansiolítico, anestésico, hipnótico,
anticonvulsivante, relajante muscular y tiene propiedades sedativas. Gracias a sus propiedades es
frecuentemente usado en procedimientos dolorosos cortos, como la extracción dental o la reducción de
fracturas. El Midazolam fue sintetizado por primera vez en 1976 por Fryer and Walser.
Análisis retrosintético:
O
N N NO2
H NO2
N N
N N OEt
+ EtO
OEt
Cl N Cl N
Cl N Cl N

F F
F F

NO 2
Midazolam wlbrtrivera@gmail.com

Cl NH2
NHCOCH3 O

+ O
+ H2N
F Cl OHC
Cl + O2N
F
H2N

Síntesis del Midazolam:

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Cl NH2 H NO2 NO2 O


O NO2
OHC N
F
N
NHCOCH3
Cl O H2N
H2N

Cl N
Cl N
Cl F
F OEt
F
wlbrtrivera@gmail.com OEt
EtO

F F
N N N N
N DDQ N

Midazolam

Cl Cl

Síntesis del Triazolam (1969). El Triazolam es una benzodiacepina generalmente utilizada como
sedante para el insomnio severo. Al margen de las propiedades hipnóticas de este fármaco, el
mismo tiene otras propiedades farmacológicas que combaten las convulsiones además del efecto
ansiolítico y tiene la función de relajante muscular.
Es generalmente utilizado para combatir el insomnio, pero también puede ser utilizado como hipnótico y
para calmar la ansiedad, los problemas compulsivos-obsesivos y merma el Sistema Nervioso
Análisis retrosintético:

N
N O NH H O
N N
H N NH OEt H2N
N
+ NH2 + NH2
Cl N Cl N O O
Cl N
Cl Cl
Cl NH2
O
EtO
Triazolam wlbrtrivera@gmail.com Cl O
+
Cl H2N
O Cl
NHCOCH3

+ Cl
Cl

Síntesis del Triazolam:


OEt

NH2
O
H
N
O
O + H2N
EtO NH2
Cl
NHCOCH3 O Cl O
AlCl3 H2N Cl N
NH

Cl Cl NH2
Cl
Cl O

N O
NH
N H
wlbrtrivera@gmail.com N N N
-
t BuOH Cl

Cl N
N
Triazolam
Cl
Cl

Autor:
Wilbert Rivera Muñoz
Wlbrtrivera@gmail.com

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