REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DE ORIENTE. NUCLEO BOLÍVAR

ESCUELA DE CIENCIAS DE LA SALUD
SECCIÓN DE FARMACOLOGÍA. FARMACOLOGÍA 1

MATERIAL COMPLEMENTARIO FARMACODINAMIA.

EFECTOS LATERALES.

Durante la clase teórica correspondiente hemos aprendido que todas las drogas se
encuentran caracterizadas por un efecto primario. Es esta acción primordial la que
generalmente justifica que el fármaco sea utilizado como un medicamento. Sin
embargo, este hecho no excluye que el fármaco, utilizado para curar, diagnosticar o
provenir una enfermedad determinada, posea la capacidad de producir otros efectos.
Estos, son denominados comúnmente EFECTOS LATERALES.
Un efecto lateral puede ser simple o inocuo y no tener mayor trascendencia clínica, sin
embargo, se conocen ejemplos en que un efecto simple e inocuo ha mostrado una
nueva acción farmacológica en relación con un grupo funcional particular en la
molécula de la droga y que ha permitido investigar y desarrollar toda una serie de
nuevos medicamentos.
Desafortunadamente, muchas otras veces el efecto lateral no es inocuo, es adverso y
produce trastornos indeseables para el paciente.
De estos efectos adversos, las acciones tóxicas propiamente tales son nocivas y
ponen en peligro el equilibrio y la integridad anátomo-funcional del paciente. A
diferencia de otros efectos adversos, los tóxicos mantienen una relación directa con la
dosis. De tal manera que para estos efectos es posible establecer curvas de relación
dosis-toxicidad, ya sean de tipo gradual o de tipo cuántico. Así mismo, es factible
determinar el Índice Terapéutico y el Margen de Seguridad para el uso clínico de estos
medicamentos. De estas características se concluye que el efecto tóxico es
perfectamente predecible.
Para muchas drogas el o los efectos tóxicos laterales no son más que una extensión o
intensificación del efecto principal. Es decir, en estos casos, tanto el efecto principal
como el tóxico tienen por base el mismo mecanismo de acción y difieren en las
concentraciones de la droga que se requieren para alcanzar uno u otro. Otras veces el
efecto o manifestación tóxica tiene por base un mecanismo diferente al del efecto
principal.
En contraste con estos efectos tóxicos propiamente tales existen otros efectos
adversos que, en general, no tienen necesariamente .relación con la cantidad de droga
administrada y por lo tanto son difícilmente predecibles

LA HIPERSENSIBILIDAD O ALERGIA MEDICAMENTOSA

La hipersensibilidad o alergia a medicamentos es una respuesta diferente
cualitativamente a la normal; para una droga en particular y es el resultado de un
contacto y sensibilización previa del paciente por la droga. Se caracteriza porque
ocurre en un grupo reducido de la población y basta un una mínima dosis o cantidad
del fármaco para desencadenar una respuesta marcada local o generalizada y grave.
Esta es diferente a la de la población normal para esa droga y, como se dijo, requiere
de un período previo de contacto del paciente con ella. En algunos casos es posible
demostrar test cutáneos positivos al compuesto químico o la presencia de anticuerpos
circulantes específicos. En otros paciente, el test de parche cutáneo o la
administración intradérmica de la droga son negativos, en estos casos la droga estaría
actuando como hapteno y la verdadera estructura del antígeno sensibilizante es
desconocida pues éste completa su formación con proteínas propias del organismo del
enfermo.
LA RESPUESTA IDIOSINCRASICA:
Es rara o de poca frecuencia en la población y difiere cualitativamente del efecto
principal, normal o corriente de la droga. Con el progreso de la farmacogenética se ha
visto que muchos de estos efectos laterales inesperados o anómalos dependen de
deficiencias enzimáticas ligadas al patrimonio genético del paciente. Estas deficiencias
enzimáticas pueden tener como consecuencia una falla en la inactivación metabólica
normal de la droga. Es el caso de los que presentan parálisis de la musculatura
respiratoria en forma muy prolongada por la administración de succinilcolina,
Esta respuesta anormal se debe a que en el plasma de ciertos individuos hay déficit de
Colinesterasa, enzima que pone término a la acción paralizante de la musculatura por
la succinilcolina (al hidrolisarla).
Otros pacientes presentan anormalmente una intensa hemólisis por un antimalárico, la
primaquina, debido a que genéticamente sus glóbulos rojos son deficientes en
glucosa-6-fosfato dehidrogenasa, lo que hace estos glóbulos rojos más frágiles a la
acción de la primaquina. Esta droga, por su acción oxidante metabólica disminuye aún
más el glutation reducido del los glóbulos rojos de estos pacientes, que ya está
deficitario por la falla del NAPDH y de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Esto
debilita la estructura del glóbulo rojo haciéndolo susceptible a la hemólisis.

HIPER E HIPOSUSCEPTIBILIDAD: (HIPER 0 HIPOREACTIVIDAD)

No hay que confundir las reacciones de idiosincrasia con las respuestas normales que
aparentan ser anormales, ya que para su presentación se requieren dosis muy bajas o
muy altas. Lo observado en la práctica médica, es que utilizándose dosis usuales de
un medicamento el efecto aparece o con una marcada intensidad o es muy leve o está
ausente. Estos son casos de hiper o hiposusceptibilidad a la droga en particular,
Corresponden a una respuesta normal, pero de individuos ubicados en los extremos
de la curva de distribución normal (Gauss) que relaciona la dosis umbral con la
frecuencia de producción de un efecto determinado en individuos de la población. Por
azar, puede actuarse con un medicamento en sujetos que están ubicados en los
extremos de la curva de susceptibilidad de la población a dicha droga.

TOLERANCIA
Durante la administración continuada de ciertos medicamentos se observa que es
necesario aumentar progresivamente las dosis si se quiere obtener el mismo efecto
medicamentoso inicial. Esto se presenta especialmente con la administración de
opiáceos (Morfina y algunas sucedáneos) en pacientes que sufren crónicamente de
dolor. Durante los tratamientos prolongados con Morfina se hace necesario dar
grandes dosis con el propósito de producir analgesia. Este fenómeno también se
puede observar con el uso mantenido de anfetaminas, barbitúricos, etc.; y se
encuentra vinculado íntimamente al fenómeno de dependencia física de drogas y en
algunos casos, a la necesidad compulsiva del consumo de ellas (Adicción), (Es
necesario hacer notar que hay excepciones y que el fenómeno de tolerancia se ve
para algunas drogas sin que se demuestre adicción para ellas). Así, el adicto al
consumo de Morfina o Heroína, busca compulsivamente la droga y debe aumentar
progresivamente las dosis de éstas para obtener euforia e impedir la aparición de
signos físicos desagradables por privación de la droga (dependencia física): náuseas,
vómitos, dolores, temblores, convulsiones, etc.
El aumento del metabolismo o bioinactivación que se ha demostrado para ciertos
fármacos que presentan tolerancia, no la explican totalmente, ya que este fenómeno
se observa también después que se logran, por el aumento de las dosis, niveles
plasmáticos muy por encima de los niveles normales.
Se ha recurrido a numerosas teorías para explicar la tolerancia: mecanismos
homeostáticos o de regulación nerviosa pondrían en función vías alternativas
redundantes por acción de la droga sobre las vías normales. Otros postulan
mecanismos de desarrollo do supersensibilidad para algún transmisor específico en el
SNC; fenómeno semejante al quo se observa cuando se desnerva un órgano periférico
de su inervación autonómica. El aumento de los receptores activos cerebrales para el
mediador explicaría bastante bien los síntomas físicos de privación que acompañan a
la tolerancia. Habría que aceptar que la droga deprime al neurotransmisor en algunas
sinapsis centrales y al suspender la droga y reestablecerse los niveles normales del
mediador, éste actuaría sobre un número mayor de receptores activos.
El aumento de las dosis para conseguir el efecto deseado que caracteriza al fenómeno
de la tolerancia, puede explicarse también por la depresión de la síntesis de una
enzima necesaria para la formación del neurotransmisor. El descenso transitorio de
éste aumentaría la síntesis de la enzima hasta alcanzar una nueva situación de
equilibrio, lo que requeriría más droga y así sucesivamente (tolerancia). Al
suspenderse la droga y desinhibirse la enzima, habría un exceso de mediador
sintetizado dando origen a una serie de síntomas anormales (síntomas de privación),
que tienen la particularidad de suprimirse con la administración de la droga o similares.
En este sentido, algunos estudios han demostrado que durante el desarrollo de
dependencia física a Morfina se encuentra aumentada la velocidad de síntesis de 5-
hidroxitriptamina y la administración de agentes que bloquean la síntesis proteica o de
5-NT (5-hidroxitriptofano) su precursor, disminuyen la tolerancia a esta droga.

TAQUIFILAXIA:
En animales de experimentación y en preparaciones de órgano aislado se ha
observado, en forma aguda, que por la administración de fármacos como la Tiramina,
Anfetamina, etc., en dosis repetidas y sucesivas, el efecto que éstas producen va
disminuyendo de intensidad progresivamente. Esta acción puede verse en la presión
arterial del perro y del gato, y también en el efecto de estas drogas sobre la fuerza y la
frecuencia de las contracciones de la aurícula asilada de conejo o acure. Lo intersante
de este hallazgo experimental,.es que el efecto inicial para la Tiramina puede
recuperarse en gran parte si se incuba o baña la preparación por algunos minutos, en
Noradrenalina, el neurotransmisor adrenérgico. Este hecho ha conducido a postular
que drogas como la Tiramina y la Anfetamina actuarían indirectamente, libera raudo
Noradrenalina de las terminaciones simpáticas y que la disminución o agotamiento de
ésta en los depósitos fisiológicos explicaría el fenómeno de nominado de Taquifilaxia.

ACUMULACION:
Se sabe que se necesita un período de tiempo superior a cuatro vidas medias de un
fármaco para que éste sea considerado como prácticamente eliminado del organismo.
De aquí entonces, que la administración repetida de - cualquier droga por intervalos
más cortos que el período mencionado traerá como resultado el aumento de la
concentración sanguínea y la acumulación de la droga en el organismo.

Como en algunos casos, la velocidad de eliminación de una droga es función de la

concentración de esta en el plasma, su acumulación continuará hasta que la droga
eliminada durante cada intervalo entre las dosis, aumente hasta igualar la cantidad de
la droga administrada por cada dosis.
Se comprende así, que se acumularan en el organismo especialmente aquellos
fármacos cuya vida media sea muy prolongada y que por lo tanto mantienen niveles
sanguíneos umbrales o subumbrales por bastante tiempo. De tal manera que, bastará
administrar después de horas o días una segunda dosis relativamente baja de ellos
para alcanzar niveles supraumbrales de la droga (efectos terapéuticos o tóxicos).
El fenómeno de acumulación se presenta particularmente con drogas como la
Digitoxína que tienen gran afinidad por las proteínas plasmáticas y cuya vida media es
de 5 a 7 días.
SEGURIDAD EN EL EMPLEO DE MEDICAMENTOS:
Dosis Efectiva Mediana (DE50):
Es la dosis mínima que es efectiva en el 50% do los individuos. Separa la población de
la campana da Gauss en dos mitades de igual número de individuos, si la curva es
simétrica y de distribución normal, la mediana es igual a la media y a la moda
La dosis mediana es comúnmente denominada en el lenguaje farmacológico como:
Dosis efectiva Cincuenta y se abrevia: DE50, esta misma definición es valida para la
dosis Letal Cincuenta (DL50). Haciendo notar obviamente, que solo la primera puede
ser determinada en pacientes.

Índice Terapéutico:
Es un postulado aproximado de la relativa seguridad del empleo de una droga,
expresado como la relación existente entre la DL50 y la DE50, (determinadas
experimentalmente) y la DT50 y DE50 (determinadas experimental y clínicamente), con
datos elaborados a partir de relación efecto de tipo cuántica o de respuesta "todo
o.nada".

I.T.= DL50/DE50 ó DT50/DE50

Mientras más grande es la relación o razón, mayor es la seguridad relativa del

medicamento.
Si las curvas acumuladas de Dosis letal y Dosis Efectiva son paralelas, esta
proporción se conserva a lo largo de ellas, es válida para toda la población, y oriente
bien en cuanto al margen de seguridad.
Si las curvas acumuladas no resultan ser paralelas, la razón o relación entre DL50 y
DE50 no es representativa de la distancia que separa ambas curvas y no orienta bien
en cuanto a la cantidad en que puede aumentarse una dosis terapéutica (Dosis
Efectiva) sin alcanzar efectos tóxicos o letales.

En el caso de curvas acumuladas en dosis Efectiva y Dosis Tóxicas que no son

paralelas es mejor utilizar el margen de seguridad (Standard).

M. de S=[(DT1/DE99)-1]x100

El margen de seguridad nos indica el porcentaje en que podemos incrementar la DE99

con el riesgo de observar Efectos Tóxicos en el 1% de la misma población.