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HETEROCICLOS U.

FARMACEUTICO
HETEROCICLOS DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

CAP 1. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO

CLASIFICACION
NOMENCLATURA
ESTRUCTURA
REACTIVIDAD
SINTESIS

Consultar en: www.uah.es/otrosweb/quimica_organica


Docencia/lic de Farmacia/Heterociclos de Uso Farmacéutico 1
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO
HETEROCICLOS DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

MERCADO FARMACEUTICO 10 “BLOCKBUSTERS” (JUL 2006-JUL 2007)

CH3
H 3C
OH OH O O OMe N O
O H
N OH 4 Clopidogrel
PLAVIX 8
N N BMS N
H O
Atorvastatina Cl Arterioesclerosis
Risperidona
LIPITOR S N
1 F Pfizer
RISPERDAL
Johnson&J
Hipercolesterolemia Darbepoietina alfa N CH3 Esquizofrenia
H3C ARANESP
O 5 Amgen
9
H3C CH3 Esomeprazol Anemia
Cl Amlodipino
NEXIUM
O O NORVASC
AstraZeneca
N Reflujo gástrico Etanercet H3C Pfizer
O O CH3 Hipertension
2 O
S
H
N 6
ENBREL
Amgen O
Artritis H3C N NH2
N OMe H
reumatoide

CH3 CH3
H
N
O
7 N 10 N O
4 Quetiapina
HO 2 N Olanzapina
N N SEROQUEL
Salmeterol ZYPREXA N HO
HO Fluticasona Ely Lilly AstraZeneca
O SCH2F
ADVAIR Esquizofrenia Trastorno bipolar
H3C N Esquizofrenia
GlaxoSmithKline HO OOCEt S CH3 S
H
3 Asma HC 3
H H CH3
F H
O
F 2
S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 3 Dec. 2007, pag 17
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¿POR QUE ESTUDIAMOS HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO?

NCE y NBE 1994-2006. PRODUCTOS HETEROCICLICOS

30

25 1994-2006, 405 FARMACOS

20 30%
15

10

5
70%
0 HET NO HET
1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006

HET NO HET

“To Market, To Market” Ann. Rep. Med. Chem. vols. 30-42 3


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Heterociclos aromáticos

N N N S O
N N H N
Piridina Piridazina H
Isoquinolina Pirrol Tiofeno Furano Indol

Heterociclos no aromáticos
H AMINAS AMIDAS
N

N N N N O
H H H N O H
H
Piperidina Piperazina Pirrolidina
Piperidin-2-ona Pirrolidin-2-ona

ENAMINAS ESTERES ETERES

N
N H O O O O O
H O
Tetrahidro- Pirrolina Dihidro-
Tetrahidro- Tetrahidro- Tetrahidro-
piridina piran-2-ona furan-2-ona pirano furano

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HETEROCICLOS AROMATICOS. NOMBRES VULGARES MAS CORRIENTES

6 miembros y benzoanálogos
5 miembros y benzoanálogos
N
N
N
N N N N N S O
H N
H
Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina Pirrol Tiofeno Furano
Indol
H
N

N N N O
H H H
Piperazina Tetrahidro
Piperidina Pirrolidina
furano

N N N
N N O
N S
H
Quinolina Isoquinolina Oxazol
o Quinoleina Imidazol Tiazol
o Isoquinoleina

N N N N
N N N N N N
N S O N N N
H H H H

Pirazol Isotiazol Isoxazol 1,2,3-triazol 1,2,4-triazol Tetrazol


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CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H . . H H . . H
. . . .
H . . H H . . H

H H H H

I II III

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CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

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CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

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PIRIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H . . H δ+
. .
H . .N :
δ+ δ+
N
H H δ−
+

+ +
N N N N N
- - -
9
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PIRIMIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

.. H. . H δ+
.N . N δ−
H . .N :
δ+ δ+
N
H H δ−
+
N N N
+ +
N N N
- - -
N N

N N +
N- N- N-
+ +
N N N
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PIRIDAZINA Y PIRAZINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

δ+ δ−
δ+ δ+ N δ
δ+

δ+ N δ− δ+ δ+
N N
δ− δ−
Revisar formas canónicas

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SALES DE PIRIDINIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H . . H δ+
. .
H . . N+ H δ+ δ+
N+
H H H
+

.. .. ..
+ +
+N +N N N N
H H H H H

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SALES DE PIRILIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H . . H δ+
. .
.O :
H . δ+ δ+
O+
H H

¨ ¨ +
O+ O+ ¨
+ O O O
¨ ¨ ¨ ¨ ¨
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HIDROXIPIRIDINAS Y PIRONAS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H _ _
O O O O O O
_ _

N N N+ N+ N+ +N
H H H H H
4-Hidroxipiridina 4-Piridona

_ _

+ _
O O O+ O O+ O O O

2-Pirona
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ANION CICLOPENTADIENILO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

. H
. -
H
. .¨ - -
- -
H H

PIRROL, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H . . H
¨ H
. . N

H H

- - δ− δ−
+ - + + - + δ− δ−
N N N N N N
δ+
H H H H H H
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FURANO Y TIOFENO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H . . H
δ− δ−
¨ :
Z=O Furano
. . Z Z=S Tiofeno δ− δ−
z δ+
H H δ+

1.42A
1.37A
0.52 D 1.87 D
S S
1.71A

1.44A
1.35A
0.71 D 1.68 D
O O
1.37A 16
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1,3-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

.. . . H
δ− δ−
N N N N N
¨ H
. . N δ−
S O
z N
H δ+
H H Tiazol Oxazol
Imidazol

N N- N N - N N
-
+
N
- +
N
+
N
- +
N N
+
N
H H H H H H

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1,2-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

. . .. δ−
N
¨ H δ− N δ− N N N
. . N z δ+ N S O
H H Isotiazol Isoxazol
H H
Pirazol

- - +
N + N - + N + N + N- N-
N N N N N N
H H H H H H

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TRIAZOLES Y TETRAZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS TAUTOMERICAS

δ− N H
N N
N N
δ− N N
N N N
N H N
δ+ N N
H H N
1H 2H 1H H
benzotriazol
1,2,3-triazol

N δ−
N H
N
δ− N N N
N N N
δ+ N H N
H H N
1H 1H 4H
1,2,4-triazol

N N N N N N
N N N
N N H
δ+ N
H H
tetrazol 19
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BENZOHETEROCICLOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

H . . H H . . H
. . . H δ+ . . H
H . . . H . . ¨ H N δ+
. . H
. .
N
H .. N δ− N δ+ H δ−
H indol
quinolina

+ +

....
+
N N N N N
- - -

- -
....
N N -
+N +
N
+
N
H H H H H

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TAUTOMERIA DE DERIVADOS DE PIRIDINA


X XH

N X N XH N N
H I II H III IV

X=O, predominan I y III; X=N, predominan II y IV

N O N O N OMe
H Me
log ε log ε log ε
λmax(EtOH) 229 (3.85) 230 (3.78) 270 (3.55)
300 (3.70) 305 (3.70)
_
OH O

N +N
21
H
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TAUTOMERIA EN AZOLES

H H H
+
N N N N
No es posible distinguir
+ un N de otro
N N N N Igual en pirazol
H H H

H H

OEt OEt
N N
H

OH O

H Z=S predomina I
Z=O, NR predomina II
H
Z Z
I II 22
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REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-DEFICIENTE


SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA

+
E E E E
E+
-H+
H H H
N N + N + N
N
E+
E
Buen grupo
saliente
N+ ¿Por que no se forma?
E N E N
N-sustitución

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REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-DEFICIENTE


SUSTITUCIÓN NUCLEOFILA

_
_ _
-H
_
Nu
N
_ Nu N Nu N Nu N Nu
H H H

Aromatización
N

H Nu H Nu Nu H Nu
_ _

N N
_ N
N
Prod. secundario

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REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-EXCEDENTE


SUSTITUCIÓN ELECTROFILA

+
-H+
+ E + E E
E+ N N N N E
H H H H H H H

E E E
N H H
H -H+
+ +
N N N
H H H
Prod. secundario

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REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-EXCEDENTE


SUSTITUCIÓN NUCLEOFILA

No estabilización
_ N Nu
Nu H H

N
H E+
N N
NuH
E

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FORMACION DE ENLACES C-C: CONDENSACION ALDOLICA


CATALISIS ACIDA

H+ HO HO
H+
O O

O HO HO+ O
enol

CATALISIS BASICA
_
_ O HO
OH H+
O O
_
O O O O
enolato
ENAMINAS

H+ HO HO
H+
O O

H2N H2N H2N+ H2N


enol
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FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO

H+
O O HO

_ S H S H
S H

O O HO
+
N H N H
H2N H H2 H

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FORMACION DE ENLACES C-C CON DESHIDRATACION

+
H+ HO HO H2O
-H+ H+
O
H H H H
H2N H2N+ H2N H2N

H
+
H2N H2N

29
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FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO CON DESHIDRATACION

H
H H
+
O O H2O
+
N H N H
H2N H H2 H

H H

+
N H N H N H
H H
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SINTESIS, ESTRATEGIAS

SINTONES

C-C + _

_
X + X

Prof. Elias J. Corey


Harvard University
Premio Nobel Química 1990

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SINTESIS DE HETEROCICLOS, ESTRATEGIAS

SINTONES SINTONES

C-HET C-C + _

_ _ _
+ + X + X
X

_ +
C-HET C-C
_ _ _
+ X + + X
X

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SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (5+1) PARA H. HEXAGONAL

C-HET
_ _
X + +
X

H H H H
_
-OH
O O NHO
2 N N+
HO HO H OH HO
NH2
R

+
N N N
H HO H
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SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (4+1) PARA H. PENTAGONAL

C-HET
_ _
+ X +
X

H H H H _
H H -OH H H

OO NO N N+
HO R HO OH HO
NH2 R R
R

H H
N
N+ N
R HO
R R
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SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+3) PARA H. HEXAGONAL

C-C + _

_
X + X

HO H HO
O _
-OH
H H
O O +
HN N N
H2N HO H HO H

+
N N N
H HO H 35
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SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+3) PARA H. HEXAGONAL

C-C + _

_
X + X

HO HO H HO
H H
O R -H+ O_ R -H+
H H H
O O O O
H2N O H2N O HN_ O N O
H2N O HO
_
-OH

HO HO
H
R _
-OH
H

N O N O N O N O
H

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SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+2) PARA H. PENTAGONAL

_ +

_
X + X

R R H
R R
O H+ O OH H+ OH

O XH
HO O X
HX HX HO
_
-OH

R R _ R R H
-OH OH OH

H H
X +X X +X

37
38

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