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Farmacocinética y Farmacodinamia
Psicofarmacología
La Psicofarmacología disciplina científica
recientemente. Desarrollada (últimos 30 años),
comprende la acción de una serie de sustancias
químicas, la mayoría de ellas de origen sintético,
productos de la investigación farmacológica básica,
que son capaces de influenciar las funciones
psíquicas superiores del Sistema nervioso central
Hasta mediados de la década del 50, el
tratamiento efectivo de las enfermedades
psiquiátricas graves, las psicosis, por ejemplo,
se realizaba en condiciones sumamente
desfavorables, ante la falta de drogas
realmente activas, contra estos
padecimientos.
Antes de 1950se contaba también con medios
terapéuticos de muy dudosa eficacia como el
aislamiento, la hidroterapia o cierta cirugía
cerebral, como la lobotomía prefrontal . Los
hipnóticos y sedativos, particularmente los
bromuros y barbitúricos eran también utilizados
para el tratamiento de los síndromes ansiosos y el
insomnio, pero su acción inespecífica no mejora el
cuadro psiquiátrico.
El advenimiento de la fenotiazinas en el
tratamiento de graves psicosis, como la
esquizofrenia o el síndrome maníaco- depresivo ,
a partir de 1952, revolucionó el campo de la
terapéutica e inauguró partir de esos años la era
de la psicofarmacología. El impacto causado por
la introducción de la clorpromazina en
psiquiatría, puede compararse con el
descubrimiento de la penicilina para la medicina
clínica.
FARMACOCINETICA
Griego: Fármaco = medicamento
Kinesis = movimiento
Etapas de la farmacocinética :
Liberación: El fármaco es disuelto y liberado para su absorción.
Absorción: El fármaco Atraviesa las membranas celulares para entrar a la
sangre
Distribución: Atraviesa desde la sangre a los diferentes tejidos.
Metabolismo: Interactúa con los sistemas enzimáticos para generar
metabolitos.
Excreción: Fármaco con los metabolitos son transportados al exterior
Redistribución: El fármaco antes de salir regresa al lugar de deposito para
volver a actuar farmacológicamente
Objetivos de la Farmacocinética
1. Desarrollar nuevos medicamentos
2. Seleccionar la mejor vía de administración
3. Diseñar la formulación farmacéutica
4. Conocer la capacidad de acceso del medicamento a órganos y tejidos
5. Establecer las vías de biotransformación.
6. Caracterizar los procesos de eliminación
7. Diseñar los regímenes de dosificación para alcanzar y mantener la
concentración plasmática necesario para obtener el efecto terapéutico
sin producir efectos tóxicos.
8. Establecer relaciones con la respuesta.
9. Optimizar el resultado de los tratamientos farmacológicos
Liberación:
Es el proceso mediante cual el principio activo
presente en una forma farmacéutica queda libre para
ser absorbido .
DISOLUCION
DISOLUCION DISOLUCION
MENOR MAYOR
Fármaco en
solución
ABSORCION
Fármaco en la
circulación
sistémica
La disolución es, con frecuencia el principal factor limitante de la
liberación de medicamentos.
Biodisponibilid
Vía
ad
I.V
100 %
I.M
75 – 100%
S.C
75 – 100%
Oral
5 – 100%
Rectal
30 – 100%
Inhalación
5 – 10%
Transdermica
80 – 100%
Mecanismo de Transporte
1.-Transporte Pasivo: No utiliza energía proveniente del ATP. Va a favor
de la gradiente de concentración.
a.-Difusión Simple: Depende del tamaño y naturaleza de la molécula:
Difusión Acuosa: Paso de sustancias hidrosolubles pequeñas a través
de poros proteicos presentes en membranas celulares; pueden ser
atravesados por sustancias con PM menor de 150. (ej.: Li+, Metanol)
Difusión Lipidica: Paso de sustancias a través de las membranas
celulares, por su alto grado de liposolubilidad. (ej.: O2, N2, CO2 y
muchos fármacos)
b.- Difusión Facilitada: Requiere la acción de proteínas transportadoras
especificas ( carriers) en la membrana. Es especifico, reversible,
bidireccional , saturable y no requiere energía. Responsable del
transporte de azucares ,aminoácidos, purinas, pirimidinas.
c.- Ultrafiltración: Los fármacos atraviesan poros de las membranas.
Mecanismo de Transporte
2.- Transporte Activo: Se realiza en contra de la gradiente de
concentración y requiere energía y transportadores específicos (carrier)
que ejecute el reconocimiento y posterior transporte. En este tipo de
transporte puede haber competencia y es saturable.
El calcio, el fluoracilo y L-dopa son sustancias cuya absorción depende
de transportadores específicos.
Los sistemas de este tipo son conocidos como bombas ( ej: bomba de
calcio, bomba Na+, K+)
Endocitosis: Moléculas polares atraviesan las membranas hacia dentro
del espacio intracelular.(ej. Sistema de recaptacion de Noradrenalina.)
Exocitosis: Moléculas polares atraviesan las membranas hacia fuera del
espacio extracelular(ej. La acetilcolina para unirse con su receptor
nicotinico.)
Bajo Peso
Molecular
Acuosa: (Li+, Metanol)
Lipidica: (O2, N2, CO2 ,etc)
Difusión facilitada :
Glucosa glucosa 6 fosfato
Insulina GLUP 1 y GLUP 4
Transporte Activo:
Calcio, fluoracilo y L-dopa
Ultrafiltración:
Mayoría de los fármacos
Eliminación
En términos generales cuando se cuantifican niveles
plasmáticos de fármaco se determina su concentración
total ( fracción libre + fracción unida).
Fracción libre: Es farmacológicamente activa, puede
difundir hasta los tejidos donde ejerce su acción (
difusible); esta disponible para ser metabolizada y
excretada.
Fraccion ligada a las proteínas plasmáticas:
TIPO DE PROTEINA EJEMPLOS
PLASMATICA
Albúminas Fármacos de carácter acido : salicilatos, tenilbutazona,
indometacina, penicilina, sulfonamidas, anticoagulantes
orales
Glicoproteína acida alfa-1 Fármacos de carácter básico, propanolol, lidocaína, quinidina
, prazosin, imipramida, etc.
Globulinas Hormonas , vitaminas y derivados sintéticos
Albúminas y Globulinas Relajantes musculares
Importancia de la Fraccion Ligada
Es la fracción farmacológicamente activa , pues es incapaz de alcanzar
los tejidos en donde se ejerce sus efectos .
Sirve como reservorio del fármaco en la sangre , que se libera con
lentitud Sin embargo si la dosis del fármaco es excesiva, las proteínas
se saturan y aumenta la fracción libre que puede alcanzar niveles
tóxicos.
Atraviesa poco las membranas , por lo cual:
- No llega a tejidos
- No cruza la BHE
Se metaboliza con dificultad , pues no llega a los órganos en donde se
lleva a cabo su biotransformacion .
Casi no se excreta pues no llega a los órganos excretores
Tipos de Unión:
La unión de un fármaco con las proteínas plasmáticas se puede
establecer mediante varios tipos de enlace:
Enlaces reversibles
Enlace iónico o electrovalente , entre iones de carga opuesta. Es el
tipo de enlace mas común.
Enlaces de hidrogeno , dipolar y de van der waals, para los fármacos
no ionizados liposolubles (ej. Esteroides hormonales.
Enlaces irreversibles: (covalente)
Por Ej. Entre los metales pesados (Hg, As)y los grupos sulhidrilo de
las proteínas.
Factores que alteran la unión a proteínas
plasmáticas
Competencia por una misma proteína
plasmática : Varios fármacos pueden competir
entre si por unirse al mismo sitio de unión de una
misma proteína plasmática .
Mantenimiento de la
Inactivación: El fármaco Activación: Un precursor
actividad: Cuando un
se convierte en uno o varios inactivo (profarmaco), se
compuesto activo se
productos inactivos o con convierte en un compuesto
transforma en otra sustancia
menor acción farmacológica farmacológicamente activo. Ej.
activa, pudiendo ser la nueva
que la molécula madre. Conversión de L-Dopa
sustancia, mas o menos potente
Ej. Pentobarbital a (inactivo) en dopamina (activo)
que el compuesto original . Ej.
hidroxipentobarbital y . En algunos casos, puede
El diazepam se biotransforma
glucosilpentobarbital haber aumento de la toxicidad
en un metabolito activo.
Sitios de Biotransformacion:
HÍGADO: Principal órgano que depura o elimina
fármacos debido a su gran tamaño (1500g) y elevado
flujo sanguíneo (1500ml/min).
Las enzimas CYP están presentes en casi todos los tejidos, pero su
concentración y actividad es mayor en el hígado (retículo endoplasmatico
liso). Cuando el hígado se fracciona (in vitro), el REL se divide en
microsomas; por esta razón a los citocromos P450 se les suele llamar
enzimas microsomales.
Sistema citocromo P450 (CYP)
En su mayor parte son monooxigenasas; se han clasificado en familias,
subfamilias y formas individuales de acuerdo a su homología secuencial
La mayoría de los procesos metabólicos de los fármacos solo utilizan unas
pocas formas de citocromo P-450.
CYP3A4 es la mas importante (50%), seguida de CYP2D6 (20%),
CYP2C9 y CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es debido a
CYP2E1 y otras enzimas del citocromo p-450. Todas son inducibles
excepto CYP2D6
Es muy util conocer la forma requerida de un determinado fármaco para
preveer la influencia de otros compuestos sobre su metabolismo.
Ej. Si CYP3A4, su metabolismo puede ser incrementado por barbitúricos
y dexametasona e inhibido por macrolidos, anticipando de este modo la
existencia de interacciones con repercusión clínica.
Induccion enzimatica: Es el aumento de la concentración de las
enzimas biotransformadas, lo cual incrementa la velocidad de reacción
enzimática. El aumento de concentración puede ser debido al aumento
de la síntesis o a la disminución de la degradación de las enzimas.
Represión enzimática: Es la disminución de la velocidad de
reacción enzimática debido a la disminución de la enzima.
Estimulación enzimática: Es el incremento de la velocidad de
acción enzimática, sin aumentar la concentración enzimática.
Inhibición enzimática: Es la consecuencia de la inhibición.
Efectuada por los fármacos sobre la actividad enzimática.
Sustancias inductoras e inhibidoras del
citocromo P-450
Reacciones de Fase II o sintéticas (“anabólicas) : Se realizan
mediante reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el
metabolito presente de la fase I es acoplado a un compuesto endógeno
polar (acido glucoronico, sulfatos, acetato o un aminoácido); casi siempre
se inactiva al fármaco y se facilita su excreción.
Glucoronoconjugacion: Reacción mas común y la única que ocurre en
el sistema enzimático microsomal hepático. La morfina y el cloranfenicol
son ejemplos de fármacos metabolizados por esta vía.
Acetilación: Utilizada por fármacos como la Isoniazida, hidralazina, sulfas
y procainamida.
Sulfoconjugacion: Reacción entre un sulfato inorgánico y un grupo
alcohol o fenol. Los esteres de sulfato son muy polares.
Metilación: El tiouracilo, la niacinamida y algunas catecolaminas se
inactivan por esta vía.
Conjugacion con un aminoacido: (glutamina, glicina)
Reacciones de Fase
II
tipo de conjugación Enzima Ejemplos
Glucorización UDP-glucoronitransferasa morfina,acetaminofén
(UDP-glucorónico) Diazepan,sulfatiazol.
CAPACIDAD DE
RECONOCIMIENTO: cada tipo de
receptor debe reconocer un tipo
específico de sustancia.
CAPACIDAD DE TRANSDUCCIÓN: la
unión del receptor con su ligando
específico debe producir una respuesta
por medio de un "sistema de
transducción" que desencadenara una
respuesta en el " órgano efector"
CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES
Asociados a canales iónicos: se estimula
la apertura del canal. Muy rápidos
(milisegundos).
-Acoplados a Proteínas G: la mayoría de
los receptores. Agonista, receptor,
proteínas G (transductores) y efectores
celulares (enzimas y/o canales iónicos.
-Con actividad enzimática propia: la
misma proteína reconoce el ligando
(extracelular) y activa el enzima
(intracelular).
-Receptores intracelulares: la unión es
intracelular. Muy lentos (horas).
CANALES IÓNICOS
Son estructuras proteicas
transmembranales , el canal esta formado
por varias proteínas diferentes llamadas
subunidades que atraviesan la membrana
citoplasmática constituyendo un poro o
canal iónico que actúa a modo de
compuerta, estas proteínas las
denominamos alfa, beta, sigma, delta, etc.
Estos canales se abren por 2 tipos de
estímulo:
Cuando llega una señal eléctrica (canales
operados por descarga)
Cuando llega una molécula (canales
operados por receptores)
FUNCIÓN DEL CANAL IÓNICO
Permite el flujo de iones de
un lado y del otro lado de la
membrana celular
(viceversa).
Ejemplo:
Anestésicos locales.
Antiarrítmicos del grupo I
(Quinidina, Procainamida,
Propafenon)
Como anticonvulsivantes la
fenitoina.
CANAL DE Ca++ ACCIONADO POR
VOLTAJE
Su importancia esta en la
secreción de hormonas.
En la liberación de
neurotransmisores.
En la mitosis, que se da por
flujos de calcio.
En las bombas de Ca++, que se
da por ingreso de calcio y para
depósito de calcio intracelular.
Ej. los antihipertensivos
bloqueadores de los canales de
Ca++ los Nifedipino,
Amlodipino, Nicardipino,
Diltiazen, Verapamilo.
CANAL DE K+ ACCIONADO POR
VOLTAJE
Formada por un subunidad de
proteína.
Cuando hay apertura el K+
fluye hacia el exterior y la
membrana se hiperpolariza
negativamente, es abundante y
tiene un solo dominio.
Hipoglicemiantes la
Glibenclamida entre otros.
Vasodilatadores la Hidralazina.
CANAL DE CLORO DEL RECEPTOR
GABA-A
Esta formado por varias
unidades de proteína, en la
apertura el Cl- entra en la
célula produciendo una
hiperpolarización negativa y
estabilidad de la membrana
celular. Ej. Bzd, Barbitúricos,
anestésicos generales y el
alcohol.
CANAL DE Cl- DEL RECEPTOR DE LA
GLICINA
Esta formado por varias
unidades de proteína, en la
apertura el Cl- entra a la célula
produciendo una
hiperpolarización negativa y
estabilidad de la membrana
celular.
El fármaco se fija a la
subunidad alfa.
Ej. Lo bloquea la estricnina.
EL RECEPTOR GABA- A
o Los receptores para GABA son de varios
tipos; los Inotrópicos (GABA-A) y los
metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).
El receptor GABA-A esta situado en la
membrana plasmática del terminal post
sináptico es el que se relaciona con los
receptores de las BZD. Por su parte los
receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la
membrana plasmática de los terminales pre y
post sinápticos no tienen relación con los
receptores Bdz.
Los receptores GABA-A abren canales de
cloro y son por lo tanto inhibidores de la
conducción del impulso nervioso. Los
receptores GABA-B es la permeabilidad al
K+ la que aumenta, transmiten la señal por
medio de segundos mensajeros.
.
RECEPTOR GABA -A
1. Receptor-canal, GABA A. Es
un canal de Cl-
2. Ligando. Molécula de GABA
(neurotransmisor)
3. Subunidad del receptor
4. Sitio de unión a barbitúricos
5. Sitio de unión a esteroides
6. Iones cloruro
7. Sitio de unión a pricotoxina
8. Canal del cloruro
Sitio de unión de Bzd.
10. Membrana plasmática.
ESTRUCCTURA DEL RECEPTOR GABA-B
Se encuentra en la membrana
plasmática tanto del terminal
pre sináptico y pos sináptico.
GABA-B pre sináptico
disminuye la entrada de calcio
originando de esta forma menor
liberación de glutamato y de
monoaminas.
La unión de un agonista al
receptor GABA-B pos sináptico
aumenta la salida de potasio al
medio extracelular produciendo
un potencial inhibitorio.
RECEPTORES FARMACOLOGICOS
Son aquellas moléculas con que los
fármacos son capaces de interactuar
selectivamente, generándose como
consecuencia de ello una
modificación constante y específica
en la función celular.
Los requisitos básicos de éstos son la
afinidad elevada por su fármaco, con
el que se fija aún cuando haya una
concentración muy pequeña de
fármaco, y su especificidad, gracias a
la cual pueden discriminar una
molécula de otra, aun cuando sean de
similar estructura.
INTERACCION FARMACO RECEPTOR
-Afinidad: capacidad de unión del fármaco
al receptor.
-Actividad Intrínseca: capacidad para
producir la acción, tras la unión al
receptor.
-Acción Farmacológica: cambio concreto
que provoca el Fármaco.
-Efecto Farmacológico: manifestación
observable de la Acción farmacológico.
-Potencia: cantidad –en peso- de fármaco
requerida para un Efecto.
-Tolerancia: pérdida del Efecto, tras la
administración de dosis repetidas
(Taquifilaxia:si se desarrolla rápidamente.)
TIPOS DE FARMACOS,CON RELACION
AL RECEPTOR
-Agonista: tiene Afinidad y
actividad intrínseca.
-Antagonista: tiene Afinidad,
pero no Actividad Intrínseca.
-Agonista parcial: tiene Afinidad
y cierta Actividad Intrínseca.
-Agonista-antagonista: efecto de
un Agonista parcial ante un
Agonista.
-Agonista inverso: tiene Afinidad
y Actividad Intrínseca, pero
inversa.
ESTUDIO DE LA BIOFASE O LUGAR DE
ACCIÓN
El término Biofase, inducido
por Ferguson como fase activa
biológica, se utiliza para
designar el medio en el cual un
fármaco está en posición de
interactuar con la célula sin que
intervengan barreras de
difusión, es decir, señala el lugar
que el fármaco ejerce su acción.
ACCIÓN SISTÉMICA:
Acción sistémica o general, ocurre
luego que el fármaco penetro a la
circulación y se manifiesta en
determinados órganos, de acuerdo
a la afinidad de éstos por
aquellos.Ej. Antibióticos
ansiolíticos IV. Etc.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
o Para que un fármaco produzca su Dosis.
acción es necesario que sea capaz de Estado de salud.
alcanzar su sitio de acción en cantidad
Especie.
suficiente. Por lo tanto, cualquier
alteración de los procesos Raza.
farmacocinéticas de liberación, Edad.
absorción, distribución, metabolismo Peso y área corporal.
y excreción puede modificar el efecto
Gestación.
de un fármaco.
Alimentación Clima, frio altitud.
Tolerancia.
o Otros factores que influyen en la
acción de un fármaco son: Taquifilaxia.
Adaptación.
Sensibilización.
Intolerancia o hipersusceptibilidad.
Idiosincrasia.
Alergia medicamentosa.
MECANISMO DE ACCION DE LOS
FARMACOS
El fármaco no crea nada
nuevo, sólo activa o inhibe lo
que encuentra.
La acción farmacológica es
aquella modificación o cambio
o proceso que se pone en
marcha en presencia de un
fármaco. Puede ser un
proceso bioquímico, una
reacción enzimática.
El efecto farmacológico es la
manifestación observable que
parece después de una acción
farmacológica. No hay efecto
sin acción y cada acción
comporta un efecto.
SELECTIVIDAD DE LA ACCION
FARMACOLOGICO
Algunos fármacos son poco
selectivos, es decir que su
acción se dirige a muchos
tejidos u órganos. Por
ejemplo, la atropina, un
fármaco administrado para
relajar los músculos del tracto
gastrointestinal, también
relaja los músculos del ojo y
de la tráquea, y disminuye el
sudor y la secreción mucosa
de ciertas glándulas. Otros
fármacos son altamente
selectivos y afectan
principalmente a un único
órgano o sistema.
Atropa belladona , Digitalis purpurea
MUCHAS GRACIAS