Obat-obatan yang Mempengaruhi Kolinergik Neurotransmisi

Obat Terlindungi dalam Bab ini

Acetilkolin mimetik-muskarinik
agonis
• Methacholine chloride
• Carbachol chloride
• Bethanechol chloride
• Pilocarpine
• Cevimeline
Penghambat asetilkolinesterase
(antikolinesterase)
• Physostigmine
• Neostigmin
• Pyridostigmine
• Carbaryl
• Edrophonium
• Echothiophate iodide
Penghambat asetilkolinesterase untuk
pengobatan penyakit Alzheimer
• Tacrine
• Donepezil
• Rivastigmine
• Galantamine
Asetilkolinesterase insektisida
penghambat
• Parathion
• Malathion
• paraoxin
• Schradan
• Dichlofenthion
• Chlorpyrifos
Cholinesterase Reactivator-
Pengobatan Acetylcholinesterase
Keracunan Inhibitor
• Pralidoxime chloride
Antagonis asetilkolin-
antagonis muskarinik
• Atropin
• Scopolamine
• Homatropin
• Tiotropium
• Trospium
• Ipratropium
• Glycopyrrolate
Procyclidine
• Triheksifenidil
• Tolterodin
• Orphenadrine
• Benztropin
• Flavoxate
• Propantheline
• Oxybutynin
• Solifenasin
• Darifenacin
• Fesoterodine
Antagonis nikotin-
agen penghambat neuromuskular
• Decamethonium bromida
• Succinylcholine chloride
• d-Tubocurarine
• Metocurine
• Pancuronium bromida
• Vecuronium bromida
• Pipecuronium bromida
• Rocuronium bromida
• Atracurium besylate
• Mivakurium klorida
• Doxacurium chloride

Singkatan
asetil-S-CoA, asetil koenzim A
ACHE, asetilkolinesterase
AChEI, inhibitor asetilkolinesterase
AD, penyakit Alzheimer
ATP, adenosin trifosfat
SSP, sistem saraf pusat
CoA, koenzim A
GABA, asam γ-aminobutyric
GDP, guanosin difosfat
GPCR, G protein-coupled receptor
GTP, guanosin trifosfat
IP3, inositol-1,4,5-trifosfat
M, mol / L
mAChR, asetilkolinergik muskarinik
reseptor
nAChR, reseptor asetilkolinergik nikotinik
NM, Neuromuskular (somatik) nAChR
NN, Neuronal Ganglionik nAChR
NMR, resonansi magnetik nuklir
2-PAM, 2-piridin aldoksim metil
khlorida
SAR, hubungan struktur-aktivitas

SKENARIO
Kathryn Neill, PharmD
LT adalah pria berusia 62 tahun yang menelpon apotek setelah meminumnya
obat baru tidak tepat Dia membawa resep baru
untuk tiotropium (Spiriva) 2 hari yang lalu. Pasokan kapsul 1 bulan
telah dibagikan dengan alat inhalasi Handihaler. LT itu
menasihati tentang penggunaan yang tepat dan menunjukkan pemahaman yang baik
dan teknik. LT bilang pagi ini dia "baru saja muncul
Spiriva di mulut saya dengan pil tekanan darah saya dan tertelan
"Dia ingin tahu apakah dia harus minum ipecac atau mencoba muntah dan
apakah akan mengambil dosis lain dengan inhaler untuk paru-parunya.
(Pembaca diarahkan pada solusi klinis dan analisis kimia
dari kasus ini di akhir bab ini).

PENGANTAR
Tidak ada sistem mamalia lain atau neurotransmiter kimiawi
telah dipelajari secara mendalam sebagai parasimpatis
sistem saraf dan asetilkolin. Asetilkolin
berfungsi sebagai neurotransmitter untuk berbagai neuron
(Gambar 9.1) (1). Dalam sistem saraf otonom, itu
dilepaskan oleh sekrup pra dan postganglionik parasimpatis
divisi, simpul preganglionik yang simpatik
divisi, dan beberapa simpul postganglionik yang bersimpati
pembagian (mis., keringat dan kelenjar ludah). Itu juga
dilepaskan oleh neuron somatik (sukarela) gugup
sistem dan oleh beberapa neuron di SSP. Neuron itu
melepaskan acetylcholine disebut sebagai kolinergik, sebagai
adalah reseptor dimana neuron ini sinaps. Ini
reseptor diklasifikasikan lebih lanjut sebagai muscarinic atau
nikotinik, tergantung kemampuan mereka untuk mengikat secara alami
terjadi alkaloid muscarin atau nikotin, masing-masing.

Impuls saraf parasimpatik merangsang kontraksi

otot polos di saluran cerna dan saluran kemih
saluran, kontraksi otot silika mata, dan
relaksasi otot polos pembuluh darah, dan juga
mengurangi kontraktilitas dan tingkat penurunan jantung.
Acetylcholine chloride
HAI
N (CH3) H3C 3
HAI
Cl
Senyawa kimia yang menyebabkan rangsangan
Sistem saraf parasimpatis disebut kolinomimetik
atau, lebih spesifik, agen parasympathomimetic.
Agen cholinomimetic adalah 1) agonis yang bertindak secara langsung
pada reseptor kolinergik atau 2) berfungsi sebagai penghambat
acetylcholinesterase (AChE), enzim yang bertanggung jawab untuk
hidrolisis asetilkolin. Senyawa itu ada
afinitas untuk reseptor kolinergik namun tidak menunjukkan intrinsik
Aktivitas disebut antagonis kolinergik, kolinolitik, atau
agen parasimpikolitik. Bab ini dikhususkan untuk
diskusi tentang agonis kolinergik dan antagonis dan juga
biokimia neurotransmisi kolinergik.
Studi tentang sistem saraf parasimpatis dan kolinergik
agen menyebabkan konsep transmisi neurokimia
dan berperan penting dalam pengembangan
hipotesis reseptor obat awal dan pemahaman kita tentang
pengaruh stereokimia terhadap tindakan narkoba. Sangat baik
Ringkasan sejarah ini dipaparkan oleh Holmstedt (2).
Pada tahun 1914, Dale mendefinisikan dua subdivisi parasimpatis
Sistem saraf saat dia mengamati ether itu
dan ester (termasuk asetilkolin) kolin yang dihasilkan
Efeknya mirip dengan muscarine (muscarinic
efek) atau nikotin (efek nikotinik) (Gambar 9.2) (2).
Percobaan awal dilakukan dengan menggunakan ergot
Ekstrak terkontaminasi dengan asetilkolin, meski Dale
tidak menyadari kontaminasi ini Ewins, ahli kimia yang
berkolaborasi dengan Dale, terisolasi asetilkolin dari
Ekstrak ergot dan selanjutnya disintesis asetilkolin,
sehingga memungkinkan Dale menunjukkan hal yang tak terduga
Efek muskarinik diamati dengan persiapan ergot
adalah hasil dari asetilkolin. Dia mengusulkan istilah itu
"Parasympathomimetic" untuk menggambarkan kemampuan asetilkolin
untuk menghasilkan efek yang sama seperti stimulasi listrik
dari saraf parasimpatis, dan dia menyarankan itu

acetylcholine adalah neurotransmitter kimia di

sistem saraf parasimpatis. Dale juga mengamati itu
aksi asetilkolin berumur pendek, dan dia mengusulkan
Jaringan itu mengandung esterase yang terhidrolisis
asetilkolin Pada tahun 1921, Loewi (3) menunjukkan bahwa a
senyawa kimia yang dimediasi impuls antara saraf;
dia mengacu pada zat kimia dalam persiapannya
seperti vagusstoff Pada tahun 1926, Loewi dan Navratil (4) disediakan
bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa vagusstoff adalah
asetilkolin
Studi klasik ini adalah dasar dari arus kita
pemahaman tentang peran asetilkolin dalam kolinergik
transmisi saraf dan pengakuan kami
reseptor asetilkolinergik muskarinik (mAChR) dan
Reseptor acetylcholinergic nikotinik (nAChRs). Ini
Studi klasik memberi stimulus untuk selanjutnya
studi tentang biokimia asetilkolin, sintesis baru
senyawa organik (misalnya kolinergik dan antikolinergik
obat-obatan), dan purifikasi kation reseptor kolinergik.
Konsep yang bisa dijelaskan oleh mAChR dan nAChRs
respon fisiologis yang berbeda yang dihasilkan oleh asetilkolin
berasal dari penelitian awal Dale dan
Loewi. Meski kini diakui bahwa ada banyak
subclass dari kedua mAChRs dan nAChRs, general
Klasifikasi kedua jenis reseptor kolinergik ini
terus secara efektif menjelaskan fisiologis yang berbeda
tanggapan yang dihasilkan oleh asetilkolin
Karena peran penting asetilkolin sebagai
sebuah neurotransmiter kimia dalam saraf otonom
sistem, ketidakseimbangan nada parasimpatis bisa
menyebabkan konsekuensi serius. Secara konseptual, defisiensi
dalam asetilkolin dapat diobati dengan pemberian
neurotransmitter itu sendiri, tapi asetilkolin itu miskin
agen terapeutik Tindakannya nonselektif, berproduksi
Efek pada semua situs reseptor kolinergik, yang bisa
berakibat serius bagi pasien. Karena
acetylcholine adalah garam amonium kuartener, sangat buruk
diserap melintasi membran biologis, mengakibatkan orang miskin
ketersediaan hayati terlepas dari rute administrasi.
Selanjutnya, kelompok fungsional esternya dengan cepat dihidrolisis
dalam kondisi asam saluran gastrointestinal
dan dengan esterase dalam plasma.
Agen kolinergik muskarinik digunakan secara posturgis
untuk membangun kembali nada otot polos gastrointestinal
dan saluran kencing inorder untuk meredakan distensi abdomen
dan retensi urin. Agen ini juga digunakan untuk

Agen yang mempengaruhi kolinergik

neurotransmisi adalah beberapa
paling banyak dipelajari sampai sekarang.
Mereka juga salah satu yang paling menarik
kelas studi di bahwa utilitas klinis dari
Senyawa ini berjalan secara keseluruhan dari potensi menyelamatkan nyawa
atropin diberikan kepada pasien yang menjalani perawatan jantung ke jantung
kapasitas agen perang kimia yang mengancam nyawa, seperti sarin.
Kemajuan dalam pemahaman kita tentang muskarinik dan nikotinik
aktivitas reseptor dan senyawa yang memodulasi efek ini
menyebabkan penurunan morbiditas dan mortalitas dan peningkatan kualitas
kehidupan bagi jutaan individu di seluruh dunia. Sebagai tambahan,
agen yang dipekerjakan sebagai insektisida atau pestisida miliki
dampak ekonomi yang luar biasa. Agen yang mempengaruhi neurotransmisi kolinergik
digunakan untuk mengobati berbagai kondisi klinis,
termasuk motilitas / sekresi gaster yang terganggu atau berlebihan, glaukoma,
bradikardia, penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan
myasthenia gravis. Antagonis nikotin digunakan untuk memudahkan pembedahan
prosedur dengan mengurangi jumlah anestesi atau obat penenang
dibutuhkan agen, sehingga mengurangi risiko pada pasien. Sebuah pemahaman menyeluruh
dari struktur hubungan aktivitas senyawa ini
telah menyebabkan kemampuan untuk meningkatkan farmakodinamik yang diinginkan
efek sambil meminimalkan efek samping yang tidak diinginkan atau berbahaya.
Bagi klinisi, dampak dari aplikasi ini
pengetahuan beragam. Contohnya termasuk sintesis
Senyawa kimia baru digunakan untuk mengobati penyakit Alzheimer
yang memberikan afinitas lebih besar untuk asetilkolinesterase di
otak daripada di pinggiran, kurangi frekuensi pemberian dosis
diperlukan, dan meringankan risiko hepatotoksisitas yang terkait
dengan agen Alzheimer pertama, tacrine. Kemajuan ini
meningkatkan kegunaan agen ini dan memberi harapan tak terhitung banyaknya
individu dan keluarga yang terkena penyakit ini.
Modifikasi terhadap agen penghambat neuromuskular telah terjadi
perbedaan onset dan lama aktivitas, penurunan yang merugikan
efek (mis., hipotensi), dan rute eliminasi alternatif,
yang meningkatkan utilitas mereka untuk pasien dengan komorbid tertentu
kondisi (mis., penyakit jantung atau disfungsi ginjal). Akhirnya, itu
Penting bagi klinisi untuk mengenali kemampuan tertentu
konfigurasi kimia menjadi alergenik atau lebih rentan terhadap produksi
Efek sampingnya jadi agen terbaik untuk pasien tertentu
bisa dipilih
Kathryn Neill, Pharm.D.
Direktur Eksekutif Rumah Sakit
Asisten profesor
Spesialis Perawatan Kritis
Departemen Praktik Farmasi
College of Pharmacy
University of Arkansas untuk Ilmu Kesehatan
Little Rock, AR