BY MIKE142&BALL147 RX17

Antineoplastic agents

โรคมะเร็งสามารถแบ่งลักษณะการเกิดโรคมะเร็งได้ 3 ชนิด ได้แก่

(1) Carcinoma เป็ นมะเร็งทีม่ จี ดุ กําเนิดมาจาก epithelium cell พบมากประมาณ 80 - 90% ของผูป้ ว่ ย
โรคมะเร็งทัง้ หมด
(2) Sarcoma เป็ นมะเร็งทีม่ จี ดุ กําเนิดมาจากเนื้อเยือ่ เกีย่ วพัน ได้แก่กระดูก กระดูกอ่อน กล้ามเนื้อ
เนื้อเยือ่ ไขมัน เป็ นต้น
(3) Hematological tumors เป็ นมะเร็งทีม่ จี ดุ กําเนิดมาจากระบบเม็ดเลือดและต่อมนํ้ าเหลือง

การรักษาโรคมะเร็ง แบ่งออกเป็ น 3 วิธหี ลักดังต่อไปนี้

1. ผ่าตัด (surgical resection)

2. ฉายรังสีเฉพาะที่ (radiotherapy)
3. เคมีบาํ บัด (chemotherapy)

ในการรักษาอาจใช้ทกุ วิธคี วบคู่กนั ซึง่ การรักษาในลักษณะดังกล่าว สามารถแบ่งออกเป็ น 2 กลุ่ม ได้แก่

neoadjuvant therapy และ adjuvant therapy

1. Neoadjuvant therapy = ให้เคมีบําบัดก่อนผ่าตัด/ฉายรังสี

- ก้อนมะเร็งเล็กลง -> ผ่าตัดหรือฉายรังสีงา่ ยขึน้
- กําจัดเซลล์มะเร็งทีล่ ุกลามแพร่กระจาย หรือเซลล์ทม่ี องไม่เห็นจากภาพ x-ray
- โอกาสรอดชีวิตสูง หายขาด และไม่กลับมาเป็ นซํา้

2. Adjuvant therapy = ให้เคมีบาํ บัดหลังผ่าตัด/ฉายรังสี

- ฆ่าเซลล์มะเร็งทีย่ งั หลงเหลือหลังการผ่าตัด
- ลดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง
 BY MIKE142&BALL147 RX17

Cell kill hypothesis

จากกราฟแสดงให้เห็นว่า

- มะเร็งขนาดเล็กสุดทีต่ รวจพบได้คอื 109 เซลล์ -> ขนาดประมาณ 1 cm

- หากจํานวนเซลล์มากกว่า 1012 เซลล์ ผูป้ ว่ ยมีโอกาสเสียชีวติ ได้ (รักษาก็ไม่ทนั แล้ว)
- ทีข่ นาด 109 เซลล์ สามารถวินิจฉัยและเริม่ ให้การรักษา
- มะเร็งทีผ่ ่าตัดได้ (solid tumor) เมือ่ ผ่าตัดแล้วให้ยาเคมีบาํ บัด จะหายได้เร็ว
กว่ามะเร็งทีผ่ ่าตัดไม่ได้ เช่น มะเร็งเม็ดเลือดชนิดต่างๆ (haematologig malignancies) ทีท่ าํ ได้
เพียงแค่ให้ยาเคมีบาํ บัดเพียงอย่างเดียว

Cell cycle
 BY MIKE142&BALL147 RX17

G0 phase (ระยะพัก)
- เซลล์ไม่มกี ารแบ่งตัว
- เป็ นระยะทีน่ านทีส่ ุด ตัง้ แต่ 2-3 ชัวโมง
่ ไปจนถึง 2-3 ปี

G1 phase
- เริม่ สร้างโปรตีนและเพิม่ ขนาด

S phase
- เซลล์มโี ปรตีนและสารพันธุกรรมเพิม่ ขึน้ อีก 1 ชุด สําหรับสร้างเซลล์ใหม่

G2 phase
- มีการตรวจสอบความถูกต้องของสารพันธุกรรม และเตรียมตัวสําหรับการแบ่งเซลล์

M phase
- เซลล์แบ่งออกเป็ น 2 เซลล์
- เกิดเร็วทีส่ ุด ประมาณ 30-60 นาที

ยาเคมีบาํ บัดส่วนใหญ่มคี วามจําเพาะต่อเซลล์ทก่ี ําลังแบ่งตัว ส่งผลให้เซลล์ปรกติทแ่ี บ่งตัวบ่อย

ถูกยับยัง้ ไปด้วย เช่น เซลล์รากผม หรือเซลล์เยือ่ บุทางเดินอาหาร ทําให้ผปู้ ว่ ยอาจเกิดผลข้างเคียง เช่น
ผมร่วง เยือ่ บุช่องปากและทางเดินอาหารอักเสบได้ นอกจากนี้ยงั อาจรบกวนเซลล์ในระยะ G0 phase ได้
ด้วย จึงจําเป็ นต้องทําความเข้าใจเกี่ยวกับ cell cycle เพื่อเลือดความถีแ่ ละขนาดในการให้ยา ทีไ่ ด้ผลใน
การรักษามากทีส่ ุด และเกิดผลข้างเคียงต่อผูป้ ว่ ยน้อยทีส่ ุด
นอกจากนี้ผปู้ ว่ ยควรได้รบั การประเมิน Safety factor ก่อนบริหารยา ซึง่ safety factor อื่น ๆ ได้แก่
Pharmacogenetics (Genetic polymorphisms) เช่น Irinotecan จํา เป็ นต้องเปลีย่ นแปลงทีต่ บั ก่อน การ
เปลีย่ นแปลง UGT1A1*28 allele ทําให้กระบวนการ glucuronidating enzyme activity ลดลง ซึง่ เป็ น
การลดระดับ active metabolite ในกระแสเลือด หรือผูป้ ว่ ยมะเร็งเต้านมทีม่ ี CYP2D6*4 allele
เปลีย่ นแปลงไป ทําให้ tomoxifen เปลีย่ นไปเป็ น endoxifen (active metabolite) ลดลง ผูป้ ว่ ยจึงมี
โอกาสกลับเป็ นซํ้าได้มากขึน้
 BY MIKE142&BALL147 RX17

การคํานวณขนาดการให้ ยาเคมีบาํ บัด

การคํานวณขนาดยาเคมีบาํ บัด จะใช้ค่าพืน้ ทีผ่ วิ ของร่างกาย (BSA) จากสูตรข้างบน โดยมีค่าเท่ากับ

(นํ้าหนักผูป้ ว่ ย x ส่วนสูงผูป้ ว่ ย) / 3600 จากนัน้ จึงนําค่า BSA x dose ของยาต่อ 1 m2 จะได้ขนาดยา
เคมีบาํ บัดทีเ่ หมาะสมกับผูป้ ่วย

***ยกเว้น*** ยา Carboplastin จะคํานวณขนาดยาจากค่า AUC และ GFR (ClCr) จากสูตรดังต่อไปนี้

AUC มีกําหนดไว้ใน protocol ส่วนค่า GFR (ClCr) คํานวณได้จากสูตรของ Cockcroft & Gault’s ดังนี้

วิธกี ารบริหารยาต้านมะเร็ง

(1) Systemic chemotherapy : IV bolus or IV push (ฉีดไม่เกิน 15 นาที)

: Short infusion (15 นาทีถงึ หลายชัวโมง)

่

: Continuous infusion (ให้เป็นเวลา 1 วันหรือหลายวัน)

(2) Regional chemotherapy : ให้ได้หลาย route ตามความเหมาะสม

: ห้ามให้ Vinca alkaloids ทาง IT (Vesicants)

*** คําศัพท์ที่ควรรู้!
dose-limiting toxicity คืออาการข้างเคียงที่มีผลในการกําหนดขนาดการรักษาหรือคอร์สการ
รักษาโดยการใช้ยาเคมีบาํ บัด มีผลทําให้ต้องเลื่อนการรักษาออกไป
 BY MIKE142&BALL147 RX17

ตารางสรุปกลุ่มหลักที่ต้องจําได้!

DNA Cross-Linking Antibiotics Antimetabolites Mitosis Topoisomerase

agent (Alkylators and inhibitors poisons
Organometallics)
Nitrogen mustards and Anthracyclines Pyrimidine Taxanes Epipodophyllotox
aziridine-mediated &Anthracenedione antagonist (C, T, U) o Paclitaxel ins
alkylators s : dTMP Synthesis o Docetaxel o Etoposide
o Mechlorethamine o Doxorubicin inhibitor o Teniposide
o Melphalan o Daunorubicin o Direct inhibitors of
o Chlorambucil o Idarubicin thymidylate synthase
o Cyclophosphamide o Epirubicin - Fluorouracil
o Ifosfamide o Mitoxanthrone - Capecitabine
- Cytarabine
Platinum analogs Antibiotic อื่นๆ - Gemcitabine
o Cisplatin o Mitomycin
o Carboplatin o Dactinomycin o Indirect inhibitors
o Oxaliplatin o Bleomycin of thymidylate
o Satraplatin synthase
- Methotrexate
- Pemetrexed
Nitrosoureas Purine Antagonists Vinca Camptothecins
o Camustine (A, G) : alkaloids o Irinotecan HCl
o Lomustine Amidophosphoribosy o Vincristine o Topotecan HCl
o Streptozocin l Transferase o Vinblastine
inhibitors o Vinorelbine
o 6-Mercaptopurine
o 6-Thioguanine
o Fludarabine
o Cladribine

Procarbazine&Triazen Ribonucleotide
e reductase inhibitor
o Procarbazine o Hydroxyurea
o Dacarbazine
 BY MIKE142&BALL147 RX17

ยากลุ่มแรก Cell Cycle-specific Agents (CCS) ยากลุ่มนี้ ออกฤทธิ์ ทงั ้ ต่อเซลล์ที่เข้าสู่วงจรการ

เจริ ญของเซลล์

DNA synthesis inhibitor (เน้ นการออกฤทธิ์ ที่ระยะ S phase)

กลุ่มย่อยของยาในกลุ่ม DNA synthesis inhibitor

1. Folic antagonist

1.1. Folate antagonist (Methotroxate : MTX) -> หน้าตาเหมือน folic acid

- รักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (acute lymphoblastic leukemia : ALL)

- เข้าจับกับเอนไซม์ dihydrofolate reductase (DHFR) ได้ดกี ว่า dihydrofolate -> ยับยัง้ DHFR
-> dihydrofolate เปลีย่ นเป็ น tetrahadrofolate ไม่ได้
- รบกวนการสร้าง thymidylate, purine nucleotides, serine และ methionine -> ยับยัง้ การ
สร้าง DNA, RNA และโปรตีน

- มักให้ PO แต่จะให้ IM, IV หรือ intrathecal ก็ได้

- ผ่าน BBB ไม่ได้
- ถ้าได้รบั MTX ขนาดสูง ป้องกัน SE ด้วย Leucovorin (folinic acid) -> ยานี้สามารถ
เปลีย่ นเป็ น tetrahydrofolate delivetives และนําไปใช้สงั เคราะห์ DNA ได้โดยตรง

- การดือ้ MTX อาจเกิดจากยาเข้าเซลล์หรือเป็ นพิษต่อเซลล์ลดลง จํานวนของ DHFR เพิม่ ขึ้น

DHFR ไม่ชอบจับกับ MTX หรือยาถูกปมออกผ่ ั๊ าน multidrug resistance protein (MRP)
- SE คือ เยือ่ บุช่องปากอักเสบ ท้องเสีย กดไขกระดูก
 BY MIKE142&BALL147 RX17

1.2. Antifolate analogue (Pemetrexed)

- รักษามะเร็งเยือ่ หุม้ อวัยวะภายใน (mesothelium) <- ร่วมกับ Cisplatin

- รักษามะเร็งปอดชนิด non-small cell <- เดีย่ ว second-line
- ยับยัง้ เอนไซม์ thymidilate synthase
- SE เหมือน MTX เพิม่ เติมคือ ผื่นทีผ่ วิ หนัง

2. Purine (A, G) antagonist

2.1. 6-mercaptopurine (6-MP) -> หน้าตาเหมือน Hypoxanthine

- รักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันในเด็ก
- 6-MP เป็ น prodrug ต้องเปลีย่ นเป็ น monophosphate nucleotide 6-thioinosinic acid
(6-MPRP) ผ่านเอนไซม์ hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT)
- ยับยัง้ เอนไซม์ amidophosphoribosyl transferase -> รบกวนการสร้าง purine

- เปลีย่ นเป็ นรูป inactive โดย xanthine oxidase และ thiopurine methyltransferase (TPMT)
- Allopurinol ยับยัง้ เอนไซม์ xanthine oxidase -> หากได้ 6-MP พร้อมกับ
allopurinol
-> เกิดพิษจาก 6-MP ได้ (ต้องลดขนาดยา 6-MP ลง)
- ผูป้ ว่ ยบางคนบกพร่องเอนไซม์ TPMT -> กําจัดยาลดลง -> เกิดพิษจาก 6-MP
- SE คือ กดไขกระดูก กดภูม ิ พิษต่อตับ
 BY MIKE142&BALL147 RX17

2.2. 6-Thioguanine (6-TG)

- รักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันในผู้ใหญ่ (acute leukemia) <- ร่วมกับ Cytatabine

- 6-TG เป็ น prodrug ต้องเปลีย่ นเป็ น monophosphate nucleotide 6-thioguanilic acid
(6-TGRP) ผ่านเอนไซม์ HGPRT
- ยับยัง้ เอนไซม์ในกระบวนการ de novo purine nucleotide biosynthesis เหมือน 6-MP
- เกิด metabolic lesion -> ยับยัง้ purine nucleotide interconversion ลดระดับ guanine
nucleotides รบกวนการสร้าง DNA และ RNA ทําให้เกิด incorporatation ของ thiopurine
nucleotides เข้าสู่สาย DNA และ RNA
- SE เหมือน 6-MP

2.3. Fludarabine

- รักษามะเร็งต่อมนํ้ าเหลือง (low-grade non-Hodgkin’s lymphoma)

- รักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรือ้ รัง (chronic lymphoblastic leukemia : CLL)
- เปลีย่ นเป็ นรูป triphosphate ผ่านเอนไซม์ deoxycytidine kinase
- หน้าตาคล้าย nucleotide -> incorporate เข้าสู่ DNA -> ยับยัง้ การสร้างและการทํา
หน้าทีข่ อง DNA
- SE คือ กดภูมคิ มุ้ กันอย่างแรง -> ยับยัง้ CD4 และ CD8
- Dose limiting toxicity = การกดไขกระดูก

2.4. Cladribine

- รักษาได้เหมือน Fludarabine เพิม่ เติมคือรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาว (hairy cell leukemia)

- เปลีย่ นเป็ นรูป triphosphate ผ่านเอนไซม์ deoxycytidine kinase -> incorporate เข้าสู่ DNA
- ยับยัง้ เอนไซม์ DNA polymerase-alpha -> รบกวนการสร้าง DNA
- ยับยัง้ เอนไซม์ DNA polymerase-beta -> รบกวนการซ่อมแซม DNA
- SE คือ กดภูมคิ มุ้ กัน -> ยับยัง้ CD4 และ CD8
 BY MIKE142&BALL147 RX17

3. Pyrimidine (C, T และ U) antagonist

3.1. 5-Fluorouracil (5-FU) -> หน้าตาเหมือน U

- รักษามะเร็งลําไส้ใหญ่และไส้ตรง (colorectal CA) <- adjuvant therapy

- รักษามะเร็งผิวหนัง (skin CA) <- ยาใช้ภายนอก
- รักษา solid tumor -> เต้านม กระเพาะอาหาร ตับอ่อน ตับ หลอดอาหาร ศีรษะ คอ ทวารหนัก
- 5-FU เป็ น prodrug ต้องเติม phosphate เปลีย่ นเป็ น FUTP หรือ FdUTP
- FUTP -> incorporate เข้าสู่ RNA
- FdUTP -> incorporate เข้าสู่ DNA
- FdUTP ยับยัง้ เอนไซม์ thymidilate synthase -> dUMP เปลีย่ นเป็ น dTMP ไม่ได้
- ให้ยาทาง IV
- เยือ่ เมือกในลําไส้ มีเอนไซม์ Dihydropyrimidinedehydrogenase (PDP) -> เปลีย่ น
5-FU ให้อยูใ่ นรูปไม่มฤี ทธิ ์และเป็ นพิษ -> ให้ยาทาง PO ไม่ได้
- SE เหมือน MTX เพิม่ เติมคือ คลื่นไส้
 BY MIKE142&BALL147 RX17

3.2. Capecitabine -> หน้าตาเหมือน U

- รักษามะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย (metastatic breast CA) <- เดีย่ วหรือร่วมกับ

Docetaxel
- รักษามะเร็งลําไส้ใหญ่ระยะที ่ 3 <- adjuvant therapy
- รักษามะเร็งลําไส้ใหญ่และไส้ตรง <- เดีย่ ว
- เปลี่ยนเป็ น 5-FU ในเซลล์มะเร็ง <- Thymidine phosphorelase
- SE คือ คลื่นไส้ กลุ่มอาการมือและเท้า

3.3. Cytarabine (ara-C) -> หน้าตาเหมือน C

- รักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (acute myeloid leukemia : AML) <- ร่วมกับ 6-TG

- ไม่สามารถรักษา solid tumor ได้
- เปลีย่ นเป็ น 5-mononucleotide (ara-CMP) และรูป triphosphate (ara-CTP) ผ่านเอนไซม์
deoxycytidine kinase -> incorporate เข้าสู่ DNA
- ยับยัง้ เอนไซม์ DNA polymerase-alpha -> รบกวนการสร้าง DNA
- ยับยัง้ เอนไซม์ DNA polymerase-beta -> รบกวนการซ่อมแซม DNA
 BY MIKE142&BALL147 RX17

- SE ค่อนข้างเยอะ คือ คลื่นไส้อาเจียน เยือ่ บุช่องปากอักเสบ กดไขกระดูกอย่างแรง และเกิด

พิษต่อระบบประสาทเมือ่ ให้ยาในขนาดสูง

3.4. Gemcitabine

- รักษามะเร็งปอดชนิด non-small cell

- รักษามะเร็งกระเพาะปสั สาวะ
- รักษามะเร็งต่อมนํ้ าเหลือง (non-Hodgkin’s lymphoma)
- เปลีย่ นเป็ นรูป monophosphate ผ่านเอนไซม์ deoxycytidine kinase -> เปลีย่ นเป็ นรูป di-
และ triphosphate ผ่านเอนไซม์ nucleoside kinase
- Diphosphate ยับยัง้ เอนไซม์ ribonucleic reductase
- Triphosphate incorporate เข้าสู่ DNA -> ยับยัง้ การสร้างและการทําหน้าทีข่ อง DNA
- Dose limiting toxicity = การกดไขกระดูก -> เม็ดเลือดขาวตํา่

4. Ribonucleotide reductase inhibitor

-> ขาด deoxynucleoside triphosephase pools -> สร้าง DNA ไม่ได้

4.1. Hydroxyurea

- รักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรือ้ รัง (chronic myeloid leukemia : CML)

- รักษา blast crisis ของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (acute myeloid leukemia : AML)
- รักษามะเร็งศีรษะและลําคอ <- ร่วมกับการฉายรังสี
 BY MIKE142&BALL147 RX17

- SE คือ คลื่นไส้อาเจียนท้องเสีย ง่วงซึม เยือ่ บุช่องปากอักเสบ ผื่นผิวหนังแบบ maculopapular

- Dose limiting toxicity = การกดไขกระดูก

Mitotic inhibitor (เน้ นการออกฤทธิ์ ที่ระยะ M phase)

ยับยัง้ เอนไซม์ทเ่ี กีย่ วกับการแบ่งเซลล์ -> ทําลายมะเร็งได้ในทุกระยะการแบ่งเซลล์

กลุ่มย่อยของยาในกลุ่ม Mitotic inhibitor

1. Vinca alkaloids ทัง้ กลุ่มออกฤทธิ ์ยับยัง้ การรวมตัวของ microtubule (tubulin polymerization) ->
ยับยัง้ การเกิด spindle microtubule apparatus -> มะเร็งแบ่งเซลล์ไม่ได้

1.1. Vinblastin -> active มากที่สดุ

- รักษามะเร็งเต้านม
- รักษามะเร็งต่อมนํ้ าเหลือง (Hodgkin’s และ non-Hodgkin’s lymphoma)
- รักษามะเร็งอัณฑะระยะแพร่กระจาย (metastatic testicular tumor) <- ร่วมกับ Bleomycin
- SE คือ คลื่นไส้อาเจียน กดไขกระดูก ผมร่วง

1.2. Vincristin -> ออกฤทธิ์ แบบ irreverible

- ทําให้มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (ALL) เข้าสู่ระยะสงบ <- ร่วมกับ glucocorticoids

- รักษามะเร็งเม็ดเลือดได้หลายชนิด
 BY MIKE142&BALL147 RX17

- SE ค่อนข้างเยอะ คือ ชาปลายมือเท้าจากความผิดปรกติของเซลล์ประสาท กดไขกระดูก

ระบบประสาท ANS ผิดปรกติ (ชา เจ็บปวด กล้ามเนื้ออ่อนแรง) ท้องผูกรุนแรง และเกิดภาวะ
syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH) -> นํ้าเกิน -> hyponatremia
- Dose limiting toxicity = พิ ษต่อระบบประสาท

1.3. Vinorelbine

- ได้จากกระบวนการกึง่ สังเคราะห์
- รักษามะเร็งปอดชนิด non-small cell <- เดีย่ วหรือร่วมกับ Cisplatin
- รักษามะเร็งเต้านม
- SE คือ กดไขกระดูก เม็ดเลือดขาวตํ่า พิษต่อระบบประสาท และเพิม่ ค่าเอนไซม์ตบั

Pharmacophore ของ Vinca alkaloids

ข้อแตกต่างของยาแต่ละตัวในกลุ่มคือระยะห่างระหว่างตําแหน่ ง 6’ และ 9’ ของ catharanthine และหมู่

แทนทีใ่ นตําแหน่ งที่ 4’ ของ N ใน vindoline
 BY MIKE142&BALL147 RX17

ยา SAR ผล
Vincristine หมูแ่ ทนทีท่ ต่ี ําแหน่ ง 4’ จับกับ binding site ได้
ของ N คือ แน่ นทีส่ ุดเมือ่ เทียบกับยา
formaldehyde ตัวอื่นในกลุ่ม และครึง่
ชีวติ ทีน่ านทีส่ ุด

Vinblastine หมูแ่ ทนทีท่ ต่ี ําแหน่ ง 4’ มีโครงสร้างทีเ่ ป็ น

ของ N คือ methyl
lipophilic มากขึน้ ทําให้
สะสมไว้ในเนื้อเยือ่
ได้มาก แต่จบั กับ
binding site ได้แย่กว่า
Vincristine

Vinorelbine หมูแ่ ทนทีท่ ต่ี ําแหน่ ง 4’ มี oral bioavailability ที่

ของ N คือ methyl และ ดี แต่ปจั จุบนั ยังคง
ลด bridge เหลือ 1 approve ในรูปของ
carbon injection
 BY MIKE142&BALL147 RX17

2. Taxanes ทัง้ กลุ่มจับกับ Beta-subunit ของ tubulin -> ยับยัง้ การเกิด depolymerization -> จับอย่าง
เดียวไม่ยอมแยกตัว

2.1. Paclitaxel (ผ่าน CYP2C8 = ลดขนาดยาในผูป้ ว่ ยโรคตับ)

- การเตรียมต้องเตรียมในภาชนะทีเ่ ป็ นแก้ว <- ภาชนะ PVC จะทําให้เกิดสารพิษได้

- รักษามะเร็งเต้านม รังไข่ ศีรษะ คอ ปอด
- S/E กดไขกระดูก อาจปวดกล้ามเนื้อเมือ่ ใช้เป็ นเวลานาน
ข้อจํากัดของ paclitaxel:
1. เป็ น substrate ของ P-glycoprotein ทําให้ถูกขจัดออกจากเซลล์ได้อย่างรวดเร็ว และเป็ น
หนึ่งในกลไกทีเ่ กิดการดือ้ ยาของ Paclitaxel
2. มีความเป็ น lipophilicity สูงมาก ทําให้ตอ้ งใช้ Cremophor XL เป็ น co-solvent ช่วยในการ
ละลายในสูตรตํารับ ซึง่ การใช้ cosolvent จะทาให้เกิดผลเสียเนื่องมาจากเป็ นสารกระตุน้ ให้เกิด
hypersensitivity reaction ได้

2.2. Docetaxel (ผ่าน CYP3A4 และ CYP3A5)

- ได้จากกระบวนการกึง่ สังเคราะห์
- มีการแทนทีด่ ว้ ย OH ทีต่ ําแหน่ ง C10 เพื่อเพิม่ ความสามารถในการละลายนํ้าของยา ทําให้ง่าย
 BY MIKE142&BALL147 RX17

ต่อการพัฒนาสูตรตํารับ
- รักษามะเร็งเต้านมระยะ advance รังไข่ กระเพาะ กระเพาะปสั สาวะ <- เดีย่ ว
second-line
- SE คือ เม็ดเลือดขาวตํ่า และแขนขาบวม (fluid retention)ได้มากกว่า Pacitaxel

Cell Cycle-Nonspecific Agents (CCNS) ยากลุ่มนี้ ออกฤทธิ์ ทงั ้ ต่อเซลล์ที่กาํ ลังแบ่งตัว และเซลล์
ที่อยู่ในระยะพัก

1. Alkylating agents ส่วนใหญ่จะมี 2 alkylating groups ในโมเลกุล

ตามชื่อเลย กลุ่มนี้เป็ นพิษต่อเซลล์โดยการส่ง alkyl gr. ซึง่ เป็ น electrophile ให้กบั ตําแหน่ งN7 ของ
guanine ใน DNA ของเซลล์ ซึง่ เป็ น nucleophile การจับกันทําให้เซลล์ตายเพราะมันแบ่งตัวไม่ได้
นอกจากนี้ยงั จับกับหมู่ phosphate, amino, sulhydryl, hydroxyl, carboxyl และ imidazole ของสาร
ต่างๆในร่างกายทีเ่ ป็ น nucleophile substances เช่น โปรตีนและ RNA ได้ดว้ ย
แต่อาจมีการดือ้ ยาคือเพิม่ ระบบการซ่อมแซม DNA
S/E สําคัญในระยะยาวคืออาจเพิม่ โอกาสในการเกิดมะเร็งเม็ดเลือดขาว

ลักษณะของ alkylate มีอยู่ 2 แบบคือ หากเป็ นการจับระหว่าง guanine 2 ตัวทีอ่ ยูบ่ นสาย DNA
เดียวกันเรียก intrastrand cross-linking หากเป็ นการจับระหว่าง guanine 2 ตัวทีอ่ ยูค่ นละสาย DNA
เรียก interstrand cross-linking
 BY MIKE142&BALL147 RX17

รูปแสดงการออกฤทธิ ์ของ DNA alkylating agent (ตัวอย่างเป็ นยา mechlorethamine) เริม่ แรกจะเกิด
cyclization โดย lone pair e ของ nitrogen ในโมเลกุลยาเข้า attack ที่ CH2 ส่วน Cl- เป็ น leaving gr ที่
ดีจะหลุดออกไปได้เป็ น cyclic onium ion จากนัน้ N7 ของ guanine ซึง่ มี electron หนาแน่ นจะเข้า
attack ที่ CH2 ต่อทําให้ยาสร้างพันธะกับ DNA และ cyclic ของยาแตกออก แต่เนื่องจากยังมี Cl- อีกข้าง
จึงสามารถเกิดปฏิกริ ยิ าเช่นเดิมได้อกี รอบ สุดท้ายยาจะจับกับเบสได้สองตัว

N ตําแหน่ งที่ 7 เป็ น nucleophiles ทีแ่ รงทีส่ ุดซึง่ เป็ นตําแหน่ งทีจ่ าํ เป็ นต่อการออกฤทธิ ์ของยา

1.1 Nitrogen mustards ได้แก่ Cyclophosphamide, Mechlorethamine(โครงสร้างขากบของป้าโจ๊ว),

Ifosfamide(isomer form ของ cyclophos), Melphalan, Chlorambucil
S/E หลักๆของกลุ่มนี้คอื ผมร่วง(alopecia) กดไขกระดูก(myelosuppression) คลื่นไส้อาเจียน mucosal
ใน GI เป็ นแผล
ยาในกลุ่มนี้ตวั แรกทีเ่ อามาใช้คอื sulfur mustard แต่ใช้ในสงครามโลกครัง้ ที่ 1 ไม่ได้ใช้เป็ นยา

ตัวต่อมาคือ Mechlorethamine ซึง่ ค่อนข้าง reactive มากเกินไป เกิด

hydrolysis ได้รปู active คือ aziridinium ion ได้มากแถมยังจับกับ
macromolecule อื่นๆ ได้เยอะเกิน ยานี้มใี นรูป powder for reconstitution
 BY MIKE142&BALL147 RX17

Chlorambucil และ Melphalan มี aromatic ring ในโครงสร้าง

เลยดึง e ออกจาก N เกิด cyclization ได้ยาก การเกิด alkylating
ลดลง side effect ลดลง ความคงตัวมากขึน้ มียาในรูปกิน

Cyclophosphamide (มีเป็ นยาเม็ดด้วยนะ) active met คือ aldophosphamide ทําให้เกิด DNA cross-
linked ทัง้ ภายในสายและระหว่างสาย ยามี phosphamide gr. ในโครงสร้างทําให้ดงึ e จาก N (ความ
เป็ น nucleophilic ลดลง)ทําให้ไม่เกิด aziridinium ion ยานี้ทําให้เกิด toxic metabolite ทีสาํ คัญคือ
acrolein ซึง่ ทําให้เกิด hemorrhagic cystitis ทีก่ ระเพาะปสั สาวะ ป้องกันโดยการให้ Mesna(มี sulhydril
gr ในโครงสร้าง) ซึง่ จะเข้าทําปฏิกริ ยิ า nucleophilic addition แล้วขับออกมาทางปสั สาวะ ดังนัน้ เวลา
จ่ายยาต้องแนะนํ าให้ผปู้ ว่ ยดื่มนํ้ ามากๆด้วย
1.2 Nitrosoureas ได้แก่ Carmustine, Lomustine, Semustine กลุ่มนี้มจี ดุ เด่นคือยาละลายได้ดใี น
ไขมัน ผ่าน BBB ได้ด ี เลยเอามาใช้รกั ษามะเร็งสมอง

ยา Carmustine มี active met คือ

vinyl carbonium ion ( H2C=CH+ )

ยา Lomustine มีการแทนทีด่ ว้ ย
cyclohexyl ที่ N-1 ทําให้ lipophilic
เพิม่ ขึน้ ยามีฤทธิ ์ดีขน้ึ
1.3 อื่นๆ ได้แก่ Procarbazine(prodrug แถมยังมีฤทธิ ์ MAO inhibitor ดังนัน้ เลยมี S/E ต่อ CNS),
Dacarbazine(prodrug), Altretamine พวกนี้ไม่ค่อยมีไรเด่นอ่ะ อยากรูล้ องไปเปิดดู
 BY MIKE142&BALL147 RX17

2. Anthracyclines สกัดได้จากเชือ้ Streptomyces spp จัดว่าเป็ น DNA intercalating drugs เนื่องจาก

มีโครงสร้างทีค่ ่อนข้างแบนราบ (planar) กลไกการออกฤทธิ ์คือ
- แทรกตัวเข้าไปในสาย DNA ทําให้สาย DNA แตกออก
- จับกับ cell membrane ทําให้เปลีย่ นแปลงการเข้าออก
ของ ion ต่างๆ
- ทําให้เกิด free radical ซึง่ เป็ นพิษต่อเซลล์
- ยับยัง้ การทํางานของ enz. Topoisomerase II (DNA
gyrase)

ยากลุ่มนี้จะอยูใ่ นรูป glycoside โดย 7-OH gr. จับกับ

amino sugar L-configuration ด้วย glycosidic bond ดังนัน้ จึงไม่สามารถให้โดยการกิน เพราะเดีย๋ ว
พันธะโดนทําลายทําให้ออกฤทธิ ์ไม่ได้ (ยามีใช้ในรูป IV)

 ยาในกลุ่มนี้ม ี SE เด่นทีต่ อ้ งจําให้ได้คอื cardiotoxicity โดยมีผลต่อการบีบตัวของหัวใจ เลยมี

การพัฒนายาให้อยูใ่ นรูป liposome เพื่อจําเพาะกับเซลล์มะเร็งมากขึน้ S/E อื่นๆ ก็เช่น
myelosuppression alopecia
 *note* ยากลุ่มนี้มคี ุณสมบัตเิ ป็ น vesicant drugs ต้องรักษาโดยการประคบเย็น
 Doxorubicin (อีกชื่อคือ Adriamycin) ตัวนี้เป็น Broad spectrum เพราะใช้ได้กบั ทัง้
hematologic malignancies และ solid tumors
 Daunorubicin เป็ น narrower spectrum โดยปสภ ต่อ solid tumors ไม่ค่อยดี
 Idarubicin ปสภสูงกว่า Daunorubicin แต่ม ี cardiotoxic ตํ่ากว่า
 Epirubicin เป็ น doxorubicin analogue
 Mitoxantrone เป็ นคนละกลุ่มกับ anthracycline แต่ออกฤทธิ ์
เป็ น intercalating เหมือนกัน ยามี cardiotoxicity น้อยกว่า
doxo S/E ทีเ่ ด่นๆคือ blue discoloration of fingernails,
sclera & urine

3. Antibiotics ได้แก่ Mitomycin(ได้จากเชือ้ กลุม่ streptomyces)

กลไกการออกฤทธิ ์- เนื่องจากยาเป็ น prodrug จะถูก reduce ทีส่ ่วนของ quinone โดย
NADPH-dependent reductase system แล้วกลายเป็ น alkylating agent โดยจับกับ
 BY MIKE142&BALL147 RX17

oxygen ตําแหน่ งที่ 5 ของ guanine ของสาย DNA ทําให้เกิด cross-link และยังสร้าง free radical ได้
ด้วย *note* ปฏิกริ ยิ า reduction นี้เกิดได้ดใี น hypoxic cell ยานี้จงึ ให้ผลดีต่อการทําลายเซลล์มะเร็งทีอ่ ยู่
ลึกๆ S/E คือ renal failure, mucositis, anemia, thrombocytopenia, leukopenia

Dactinomycin (Actinomycin D) เป็ น DNA intercalating และยับยัง้ DNA-

dependent RNA synthesis โดยยับยัง้ topoisomerase II ใช้รกั ษาพวกมะเร็ง
แปลกๆในเด็ก เช่น Wilms’ tumor, rhabdomyosarcoma และ Ewingsarcoma

Bleomycin(Cell cycle specific) โครงสร้างเป็ น glycopeptides ในธรรมชาติจะพบในรูปของ copper

chelates แต่ตวั ทีม่ ฤี ทธิ ์คือ copper-free bleomycin

กลไกการออกฤทธิ ์คือจะ form chelated กับ Fe(II)

ลักษณะการจัดเรียงตัวเป็ น square pyramidal
geometry โดย N 5 atom ของ bleomycin จับกับ
Fe2+ และอีกด้านหนึ่งจับกับ O2 หลังจากการ form
complex นี้จะเกิดการ intercalate เข้าไประหว่างคู่
เบสของสาย DNA ได้เป็ น DNA-bleomycin- Fe3+
complex แล้วสร้าง hydroxyl radicals และ
superoxide radicals ซึง่ จะทําให้เกิดการตัด
phosphodiester bond จึงเป็ นการทําลายสาย DNA
(จากกลไกทีส่ ร้าง free radical เป็ นหลักจึงเป็ นสาเหตุของการเกิด pulmonary fibrosis เหมือน
paraquat ทีเ่ ป็ นยาฆ่าหญ้าอ่ะ)
 BY MIKE142&BALL147 RX17

ยา Bleomycin นี้ใช้รกั ษามะเร็งได้หลายชนิด สามารถให้ยาได้หลายทางทัง้ SC(เข้าใจว่าให้ tx มะเร็ง

ผิวหนัง), IM, IV ส่วน Dose-limiting toxicity จําไว้ให้ขน้ึ ใจเลยคือพิษต่อปอด (pulmonary toxicity) โดย
มันทําให้เกิดพังผืด

4. Camptothecins (สกัดได้จากต้นและเปลือกของ Camptotheca acuminata)

 ออกฤทธิ ์เป็ น topoisomerase I inhibitors (ซึง่ enz. นี้ทาํ หน้าทีต่ ดั DNA ทําให้คลายเกลียวออก
จากกัน และเชื่อม single strand DNA) ผลคือทําให้กระบวนการ replication และ transcription
หยุดชะงัก
 โครงสร้างหลักจะเป็ น pentacyclic system ซึง่ ละลายนํ้ าได้น้อย ยาจึงต้องเตรียมให้อยูใ่ นรูป
sodium salt โดยแตก lactone ring ออกให้ได้ carboxylate ion

Kinetics – ทัง้ สองตัวมีใช้ในรูปยาฉีด IV

topothecan จับกับโปรตีนในเลือดได้ต่ ํา ยาเข้า CNS ได้ เมือ่ ยาเข้าสู่ร่างกายจะถูกทําลายโดยปฏิกริ ยิ า
hydrolysis ทําให้ยาทีอ่ ยูใ่ นรูป active lactone กลายเป็ นยาในรูป inactive carboxylate และถูกขับออก
จากร่างกายทางไต enz.ในตับไม่ค่อยมีบทบาทในการ metabolism ยา มีค่า t1/2 3.5-4 hr
Irinotecan ถูก metabolism โดย enz carboxyesterase ในตับเป็ นหลัก ได้ active met คือ SN-38 ซึง่
potent ตัว SN-38 จะถูกกําจัดโดยการ conjugate กับ glucuronic acid โดยใช้ enz. Uridine
diphosphate glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) ซึง่ ยีนทีม่ นั ควบคุมการสร้าง UGT1A1 มี
คุณสมบัติ polymorphism พบว่าการเกิด glucuronidation ของ SN-38 มีความสัมพันธ์กบั การเกิด S/E
คือท้องเสียอย่างรุนแรง

Indication – Topotecan ใช้ tx ovarian และ small cell lung cancer, Irinotecan ใช้ tx advanced
colorectal cancer

SE ของกลุ่มนี้คอื ท้องเสีย(ตัว irinotecan เกิด delayed diarrhea หลังจากได้รบั ยา 2-10 วัน), กดไข
กระดูก(เป็ น dose-limiting toxicity), Neutropenia
 BY MIKE142&BALL147 RX17

5. Epipodophyllotoxins(Cell cycle specific) กลุ่มนี้ออกฤทธิ ์เป็ น topoisomerase II inhibitor โดย

ยับยัง้ การแบ่งเซลล์ใน late S-G2 phase ของ cell cycle ยาทีม่ ไี ด้แก่ etoposide กับ teniposide

*note*Topoisomerase II หรืออีกชื่อคือ DNA gyrase ทํา

หน้าทีต่ ดั สาย DNA 2 สาย แล้วทําให้กลายเกลียวออกจาก
กัน แล้วนํามาต่อกันใหม่
*ยากลุ่มนี้มคี ุณสมบัตเิ ป็ น vesicant

Etoposide เป็ นสารกึง่ สังเคราะห์ของ podophyllotoxin ที่

สกัดได้จากรากของ mandrake plant (mayaapple) ยา
ละลายนํ้ าน้อย การเตรียมยาฉีดต้องใช้ cosolvent
Teniposide เป็ น analog ของ teniposide ยาละลายใน
ไขมันได้ดกี ว่า eto ช่วยให้ความสามารถในการเข้า
เซลล์มะเร็งสูงขึน้ และมี potency ทีด่ ขี น้ึ 10 เท่า การเตรียมยาฉีดต้องใช้ solvent ทีไ่ ม่ใช่น้ํ า
Kinetics – etoposide อยูใ่ นรูปยารับประทานและยาฉีด IV มี BA 50% ผ่านเข้าสู่สมองได้น้อย มี t1/2 6-
8 hr ยาถูกขับออกทางไตในรูปทีไ่ ม่เปลีย่ นแปลง 40% ดังนัน้ ต้องปรับขนาดยาในผูป้ ่วยโรคไต ยานี้ใช้
รักษา solid tumors เป็ นส่วนใหญ่ เข่น มะเร็งกระเพาะอาหาร ปอด ต่อมนํ้ าเหลือง

Tenoposide ผ่านเข้า CNS ได้น้อยเช่นกัน ไม่ตอ้ งปรับขนาดยาผูป้ ว่ ยโรคไต ยานี้ใช้รกั ษาเฉพาะ acute
lymphocytic leukemia

SE – N/V myelosuppression alopecia

6. Platinum analogs กลุ่มนี้ใช้รกั ษา solid tumors เป็ นส่วนใหญ่ โครงสร้างหลักเป็ นสารประกอบ

เชิงซ้อนของโลหะหนักทีม่ ี Pt อยูต่ รงกลางล้อมรอบด้วย ligand ต่างๆ

กลไกคือ Pt ทีม่ ปี ระจุบวกจะเข้าจับกับ N7 ของ guanine ทําให้เกิด intrastrand และ interstrand linking
 BY MIKE142&BALL147 RX17

Cisplatin - ใช้รกั ษามะเร็งชนิด solid tumors เช่น มะเร็งอัณฑะ มะเร็งรังไข่ S/E Nephrotoxicity,
Ototoxicity, Hyperuricemia, Severe N/V

Cisplatin มี Cl ในโครงสร้าง เมือ่ ยาอยูใ่ น NaCl solution จะยังไม่เกิดปฏิกริ ยิ า เมือ่ ฉีดเข้าสู่

ร่างกาย ภายนอกเซลล์ หรือ Extracellular fluid นัน้ จะมี Chloride ion ประมาณ 100 mM ซึง่ จะช่วย
รักษาสภาพของ Cisplatin ไม่ให้เปลีย่ นเป็ นรูป Active form การทีม่ ี Chloride atom ล้อมรอบ Cisplatin
เรียกว่า "Chloride Shield" เมือ่ ยาขนส่งเข้าสูภ่ ายในเซลล์ หรือ Intracellular fluid โดยวิธ ี Passive
diffusion และการ influx ผ่านทาง Cupper transport (CTR) บริเวณภายในเซลล์น้ีจะมีความเข้มข้นของ
Cl- ตํ่ากว่าภายนอกเซลล์ ทําให้ไม่เกิด Chloride shield และเกิดปฏิกริ ยิ า hydrolysis โมเลกุลของนํ้าซึง่
เป็ น nucleophile เข้า attack ที่ Pt ทําให้ Cl- หลุดออกไปได้เป็ น Cisplatin monoaqua form ซึง่ เป็ นรูป
ที่ active จากนัน้ Nitrogen ตําแหน่ งที่ 7 ของเบส guanine หรือ adenine ซึง่ เป็ น nucleophile ทีแ่ รง
กว่านํ้าจะเข้า attack ที่ Pt และไล่น้ําออกไป ทําให้ยาเกิดพันธะกับ DNA จากนัน้ Cl- อีกตําแหน่ งใน
โมเลกุลของ Cisplatin ก็จะเกิดปฏิกริ ยิ าอีกเช่นกัน สุดท้ายก็จะเกิด cross-linking DNA ให้เกิดความ
ผิดปกติในการซ่อมแซมและการทํางานของ DNA ส่งผลให้เซลล์มะเร็งเกิดการตายได้
 BY MIKE142&BALL147 RX17

***JUM!!! ดังนัน้ จึงต้องเตรียม cisplatin โดยการละลายในสารนํ้าที่มี Cl- เป็ น

องค์ประกอบ เช่ น Normal saline ห้ามใช้ Sterile water for inj หรือ D5W ในการละลาย เพราะจะ
ไม่เกิด Chloride Shield และทําให้ยาเปลีย่ นแปลงไปเป็ นรูป diaqua ซึง่ จะไปจับกับ macromolecule
เช่นโปรตีนต่างๆ ในร่างกาย ทําให้เกิดพิษได้ และทีส่ าํ คัญอีกอย่างคือ ต้องให้สารนํ้าที่มี Chloride
ก่อนการให้ยา Cisplatin เนื่องจาก Cisplatin นัน้ ทําให้เกิด Nephrotoxicity ได้และการให้สารนํ้ าเข้าไป
จะช่วยให้การทํางานของไตยังเป็ นปกติอยูไ่ ด้ นอกจากนี้การให้สารนํ้าทีม่ ี Chloride เป็ นส่วนประกอบจะ
ทําให้ม ี Chloride ทีท่ ่อไตมากพอทีจ่ ะช่วยให้เกิด Chloride shield ทําให้ลดการเกิด Nephrotoxicity ได้

ข้อจํากัดของ Cisplatin:
1. เนื่องจาก ligand ทีเ่ ป็ น leaving group ของ cisplatin เป็ นเพียง Cl ทําให้ยาสามารถทีจ่ ะถูก
hydrated ได้อย่างรวดเร็ว ทําให้ค่าครึง่ ชีวติ ของยาสัน้ มาก (น้อยกว่า 30 นาที) และเกิดผล
ข้างเคียงเยอะ
2. เกิดการดือ้ ยาโดยเซลล์จาํ นวนมากด้วยกลไกดังนี้ 1. ปรับเปลีย่ น CTR1 (transporter) 2.
Drug trapping vesicle 3. Drug inactivation by conjugation 4. DNA repairs by MMRs

Carboplatin – เป็ น second-gen มีปสภเทียบเท่า cisplatin แต่ม ี s/e ตํ่ากว่า ตัว

นี้ม ี dose-limiting toxicity คือ กดการทํางานของไขกระดูก
SAR มีการดัดแปลงจาก cisplatin โดยเปลีย่ น ligand จาก Cl- เป็ น carboxylate
gr. ผลคือ อัตราการเกิด hydrolysis ลดลง ฤทธิ ์ลดลง พิษลดลง ความคงตัวเพิม่ ขึน้
ตัวนี้ เตรียมโดยการละลายยาใน Sterile water for inj ได้

Oxaliplatin – เป็ น third-gen ตัวนี้มขี อ้ ดีคอื ถ้าเซลล์มะเร็งดือ้ ต่อ cisplatin หรือ

carboplatin จะไม่ดอ้ื ต่อ oxaliplatin ยานี้มกั ใช้รว่ มกับ 5-FU และ leucovorin
เรียกว่าสูตรยา FOLFOX ซึง่ ใช้รกั ษา colorectal cancer
S/E เด่นของ Oxaliplatin คือ peripheral neuropathy (เป็ น dose-limiting toxicity)
โดยจะมีอาการชาหรือเสียวแปลบทีม่ อื เท้า อาจเป็ นเมื่อกระทบความเย็น ดังนัน้ ต้องแนะนํ าคนไข้ให้
หลีกเลีย่ งเครือ่ งดื่มเย็นๆ และใส่เสือ้ ผ้าให้อบอุ่น อาการอื่นๆทีอ่ าจพบได้เช่น leukopenia,
thrombocytopenia, anemia, N/V
SAR จะมีการดัดแปลงจาก cisplatin กลายเป็ น bidentate ligand โดย
- oxalate dianion แทน Cl ผลคือ ช่วยลด rate ในการ hydrated ยาให้อยูใ่ นรูป dehydrated จึงทาให้
สามารถลด side effect ได้
 BY MIKE142&BALL147 RX17

- diaminocyclohexane (DACH) แทน NH3 ผลคือ ช่วยให้เกิด steric effect ของ intrastrand DNA
cross-linked ทําให้ลดการดือ้ ยาโดยกลไกการซ่อมแซม DNA ได้
ตัวนี้ เตรียมโดยการละลายยาใน Sterile water for inj ได้

7. Hormonal Agents เป็ นยาฮอร์โมนเพศ หรือยาทีอ่ อกฤทธิ ์คล้ายฮอร์โมน ซึง่ จะรบกวนการออกฤทธิ ์

และการสร้างฮอร์โมนเพศของผูป้ ว่ ย ทําให้มฤี ทธิ ์ยับยัง้ มะเร็งทีถ่ ูกกระตุ้นให้เจริญโดยฮอร์โมน มักใช้ใน
ผูป้ ว่ ยมะเร็งทีต่ อบสนองต่อฮอร์โมน เช่น มะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก เป็ นต้น

7.1 Antiestrogens ได้แก่ Tamoxifen, Toremifene เป็ น selective estrogen receptor

modulators กลไกการออกฤทธิ ์คือแย่ง endogenous estrogenในการจับกับ estrogen receptor ใช้ใน
ผูป้ ว่ ยมะเร็งเต้านม เนื่องจากมะเร็งเต้านมถือเป็ น estrogen dependent คือ ถ้ามีฮอร์โมน estrogen อยู่
จะทําให้เซลล์มะเร็งเจริญได้ด ี ดังนัน้ ในการรักษาจึงต้องทําให้ estrogen ไม่ออกฤทธิ ์หรือปริมาณน้อยลง
* Tamoxifen เป็ น CYP2D6 substrate เป็ น antagonist ที่ breast tissue แต่ agonist ที่ endometrium,
liver, bone และ cardiovascular system
* ยากลุ่มนี้สามารถใช้ป้องกันการเกิดมะเร็งเต้านมได้ในผูท้ ม่ี คี วามเสีย่ งสูง
* ไม่แนะนํ าให้ใช้ tamoxifen ติดต่อเกิน 5 ปี เนื่องจากมีโอกาสเสีย่ งต่อการเกิดมะเร็งปากมดลูก
SE: hot flush (menopause symptom), hypercalcemia, เพิม่ ความเสีย่ งต่อการเกิด endometrial
cancer และ uterine sarcoma, enz ตับเพิม่ ขึน้ ชัวคราว
่

SAR :

- phenol ring เป็ นหมูฟ่ งั ก์ชนที

ั ่ ส่ าํ คัญในการจับกับ estrogen
receptor
- การเรียงตัวแบบ propeller type ของ three aryl rings สําคัญ
ต่อการจับกับ receptor และ ทําให้เกิด
การออกฤทธิ ์ทางชีวภาพ
- เมือ่ จับกับ receptor จะไม่ทาํ ให้เกิด
conformational change เพราะไม่เกิด
H-bond ทัง้ 2 ตําแหน่ ง (เกิดเพียง
ตําแหน่ งเดียว)
 BY MIKE142&BALL147 RX17

นอกจากนี้ยงั มียาอีกตัวคือ fulvestrant ทีเ่ ป็ น Selective estrogen receptor downregulators ซึง่ ออก
ฤทธิ ์แบบ pure antagonist ต่อ estrogen receptor โดยไม่มีฤทธิ์ agonist เหมือนพวก tamoxifen ยา
จับกับ estrogen receptor ได้ดกี ว่า tamoxifen ถึง 100 เท่า มีใช้ในรูป IM S/E ทีพ่ บคือ คลื่นไส้ ปวด
ศีรษะ ไม่มแี รง และร้อนวูบวาบ

7.2 Antiandrogens ได้แก่ Bicalutamide และ Flutamide โครงสร้างไม่ใช่สเตียรอยด์ แต่สามารถออก

ฤทธิ ์ปิดกัน้ ที่ androgen receptor กลุ่มนี้จะใช้ในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก
***** Cyproterone acetate เป็ น progestin ออกฤทธิ ์เป็ น steroidal antiandrogen อยู่
ในยาคุมยีห่ อ้ Diane ข้อเสียของมันคือ สามารถจับที่ steroid receptor อื่นได้

 Flutamide มี S/E liver toxicity, Hot flush

 Bicalutamide potent น้อยกว่า flutamide เนื่องจากมี OH ในโครงสร้างทีต่ ําแหน่ งใกล้เคียงกับ
hydroxyflutamide แต่ตวั นี้จะมี toxicity ตํ่ากว่า Flutamide และ Nilutamide
* R-enantiomer มี affinity ต่อ androgen receptor มากกว่า S-enantiomer
 Nilutamide มี S/E คือ visual disturbance, alcohol intorerance

7.3 GnRH agonists ได้แก่ Leuprolide และ Goserelin ยากลุม่ นี้มคี ุณสมบัตเิ ป็ น synthetic peptide
analogs ของ GnRH โดยยาทําให้เกิดการหลังของ ่ FSH และ LH อย่างชัวคราวในตอนแรกและตามมา
่
ด้วยการยับยัง้ การหลัง่ FSH และ LH
S/E – hot flush, arthralgias, impotence, gynecomastia

7.4 Aromatase inhibitor ได้แก่ Aminoglutetimide, Anastozole, Exemestane, Letrozole

 BY MIKE142&BALL147 RX17

 Aminoglutetimide ออกฤทธิ ์ยับยัง้ การสร้าง corticosteroid ในขัน้ ตอนแรกในการเปลีย่ น

cholesterol ไปเป็ น pregnenolone, ยับยัง้ enz aromatase ซึง่ เปลีย่ น androstenedione ไป
เป็ น estrone ทีต่ ่อมหมวกไต, ยับยัง้ การสร้าง estrone และ estradiol จากอวัยวะอื่นนอกต่อม
หมวกไต ยานี้ใช้รกั ษามะเร็งเต้านมและมะเร็งต่อมลูกหมาก
 Anastrozole เป็ น selective nonsteroidal inhibitor ของ enz aromatase แต่ไม่ได้ยบั ยัง้ การ
สร้าง glucocorticoid หรือ mineralocorticoid ทีต่ ่อมหมวกไต ยานี้ใช้รกั ษามะเร็งเต้านม S/E คือ
fatigue, hot flushes, arthralgias
 Letrozole เป็ น nonsteroidal competitive inhibitor ของ enz aromatase ตัวนี้มปี สภดีกว่า
Aminoglutetimide ใช้รกั ษามะเร็งเต้านม S/E คือ fatigue, hot flushes, arthralgias
 BY MIKE142&BALL147 RX17

 Exemestane ออกฤทธิ ์ยับยัง้ enz aromatase แบบ irreversible *ไม่เกิดการดือ้ ต่อยาข้ามกัน

(cross-resistance) ดังนัน้ ถ้าผูป้ ว่ ยดือ้ ต่อ aromatase inh ตัวอื่น สามารถใช้ Exemestane ได้
 **เสริม SAR ของกลุ่ม nonsteroidal จะมี triazole ring ในโครงสร้าง ซึง่ จะเกิด coordinate กับ
เหล็กใน heme ของ P450 protein

8. Targeted Anticancer Drugs เป็ นยากลุ่มใหม่ๆ ทีม่ คี วามจําเพาะต่อเซลล์มะเร็ง ทําให้เกิดผล

ข้างเคียงต่อเซลล์ปกติน้อยมาก แบ่งออกเป็นสองกลุ่มย่อย
*** จุดต่างคือยา mAbs จะออกฤทธิ ์นอกเซลล์ แต่ small molecule จะออกฤทธิ ์ข้างในเซลล์

8.1 Monoclonal Antibodies “mab series” กลุ่มนี้ อยู่ในรูปยาฉี ดทัง้ หมด ราคาแพงเพราะผลิ ต
ยาก
mAbs โครงสร้างเป็ นโปรตีน โมเลกุลขนาดใหญ่ จะออกฤทธิ ์โดยแย่งจับกับ receptor บนผิว
เซลล์ทาํ ให้โมเลกุลต่างๆจับกับ receptor ไม่ได้ เช่น growth factor receptor เมือ่ mAbs จับกับ growth
factor receptor บนผิวเซลล์มะเร็งจะยับยัง้ การกระตุน้ receptor เป็ นผลให้ยบั ยัง้ กระบวนการ
phosphorylation ของ enz tyrosine kinase ทําให้ยบั ยัง้ การส่งสัญญาณภายในเซลล์ สุดท้ายมีผลยับยัง้
การแบ่งตัวของเซลล์มะเร็ง
*** receptor ที่ควรรู้จกั คือ
- epidermal growth factor receptor (EGFR) ซึง่ ประกอบด้วยโปรตีน 4 ชนิด ได้แก่ human
epidermal growth factor receptor type 1 (HER1 หรือ EGFR), HER2 (HER-2/neu, c-erB2), HER3
และ HER4 เป้าหมายหลักของยาคือ EGFR และ HER2
- vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor มี 2 ชนิดคือ VEGFR1 กับ
VEGFR2ตัวทีม่ าจับคือ VEGF ซึง่ ทําหน้าทีใ่ นการควบคุมการเติบโต (proliferation) และการซึมผ่านของ
ผนังหลอดเลือด (permeability) ยับยัง้ กระบวนการตายตามธรรมชาติ (antiapoptosis) และกระตุ้นให้
เซลล์ผนังหลอดเลือดแบ่งตัวเกิดหลอดเลือดใหม่ (angiogenesis)

*note* การผลิต mAbs ได้จากเทคนิค DNA recombination มีสามแบบหลักคือ

1) chimeric mAbs เป็ น Ab ทีม่ ี Fc region บน Heavy chain เป็ นของคน ส่วนทีเ่ หลือยังคงได้มาจาก
หนู
2) humanized mAbs เป็ น Ab ทีม่ อี งค์ประกอบเป็ นของคนเกือบหมดยกเว้นบริเวณ hypervariable
regions หรือ CDRs ของ variable region ของ heavy และ light chain
3) fully human เป็ น Ab ทีส่ ร้างจากยีนของคน
 BY MIKE142&BALL147 RX17

ชื่อยา ชนิ ด กลไกยับยัง้ ที่ ข้อบ่งใช้ S/E อื่นๆ

Trastuzumab recombinant HER2 รักษามะเร็งเต้านมที่ Flu-like symptoms *ควรตรวจ HER2
humanized ตรวจพบ HER2 เช่น ไข้ หนาวสัน่ คนไข้กอ่ นให้ยา
overexpression ปวดกล้ามเนื้อ N/V
อาจพบ
hypersensitivity
reaction หรือ
anaphylaxis ได้
เกิดกลุ่มอาการต่อ
ปอด (pulmonary
collapse) ได้แก่
กลุ่มอาการหายใจ
ลําบากเฉียบพลัน
(acute respiratory
distress
syndrome,
ARDSA) ภาวะมีน้ํา
ในช่องเยือ่ หุม้ ปอด
(pleural effusion)
ภาวะปอดบวมนํ้า
(pulmonary
edema)
Cetuximab chimeric EGFR รักษา metastasic ผืน่ คล้ายสิว มีปสภ เฉพาะใน
colorectal cancer, (acneiform skin ผูป้ ว่ ยทีม่ กี ารแสดง
มะเร็งทีศ่ รี ษะและ rash) อาจเกิด ของยีน KRAS
คอ anaphylaxis แบบปกติเท่านัน้
Bevacizumab recombinant VEGFR รักษา metastasic hypertension,
humanized colorectal cancer, arterial
Diabetic Macular thromboembolic
Edema (vitreous events (ลิม่ เลือดอุด
humor inj) ตันหลอดเลือด
แดง), ทางเดิน
อาหารทะลุ,
proteinuria
Panitumumab fully human EGFR metastasic ผืน่ คล้ายสิว จําเพาะกับ EGFR
colorectal cancer (acneiform skin มากกว่า
rash) cetuximab, ยานี้
มีปสภ เฉพาะใน
ผูป้ ว่ ยทีม่ กี ารแสดง
ของยีน KRAS
แบบปกติเท่านัน้
Rituximab chimeric CD20 ทีผ่ วิ B cell รักษา B cell Angioedema,
กลไกจะเป็ นการ lymphoma hypertension, rash
กระตุน้ immune ไม่
เหมือนยาตัวบนๆ
 BY MIKE142&BALL147 RX17

8.2 Small molecule drugs “nib series” กลุ่มนี้มกั ทําเป็นยากิน ราคาแพงมากกกก

กลุ่มนี้จะไปรบกวนการทํางานของ enz. หรือสารทีจ่ าํ เป็ นต่อการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง

Receptor tyrosine kinase (RTKs)

Protein kinase คือ เอนไซม์ซง่ึ ทําหน้าทีใ่ นการส่งหมูฟ่ อสเฟตจาก adenosine triphosphate (ATP) ไป
ยังกรดอะมิโนทีอ่ ยูบ่ นโปรตีนซึง่ เป็ น substrate ของเอนไซม์ การเติมฟอสเฟตให้โปรตีนเหล่านี้เป็ นการ
กระตุน้ ฤทธิ ์ของ signal transduction pathway ในกระบวนการเติบโต, differentiation และการตายของ
เซลล์ protein kinase ประกอบด้วย 2 ประเภทใหญ่ คือ serine-threonine kinase กับ tyrosine kinase
โดยแบ่งตามชนิดของกรดอะมิโนที่ kinase ไปเติมหมูฟ่ อสเฟตว่าเป็ น serine/threonine หรือ tyrosine
ในเซลล์มะเร็งต่ างๆ พบว่ามี protein kinase หลายชนิ ดมากผิดปกติ และแสดงฤทธิ์ เกิ นเลยจาก
การควบคุม
Receptor tyrosine kinase (RTKs) แบ่งเป็ น 3 domain ด้านนอกเรียก extracellular domain ตรงกลาง
คือ transmembrane domain ส่วนด้านในคือ intracellular domain (cytoplasmic domain) ตัวของ
receptor จะอยูบ่ ริเวณ extracellular domain ซึง่ จะเป็ นบริเวณที่ ligand หรือ growth factor ต่างๆมาจับ
(เช่น epidermal growth factor, platelet derive growth factor, vascular endothelial growth factor
เป็ นต้น)
บริเวณ receptor จะมีส่วนของ tyrosine kinase activity ซึง่ เมือ่ มีตวั กระตุ้น receptor จะเกิดการเปลีย่ น
มาอยูใ่ นรูปของ dimer และจะไป activate tyrosine kinase activity โดยการเติมหมู่ phosphate เข้าไป
ซึง่ หลังจากนัน้ จะมีการ activate signaling pathway อื่นๆ ต่อไป จนในทีส่ ุดคือจะมากระตุน้ ให้เกิดการ
transcription ของ gene ดังนัน้ เซลล์กจ็ ะมีการแบ่งเพิม่ จํานวนเซลล์มากขึน้ ถ้าเป็ นเซลล์มะเร็งก็ยงิ่ ทําให้
ขนาดของก้อนมะเร็งโตขึน้ , เกิด metastasis หรือทําให้มกี ารสร้างเส้นเลือดใหม่ (angiogenesis) เพื่อพา
เลือดมาเลีย้ งยังบริเวณเซลล์มะเร็ง เซลล์จงึ มีชวี ติ อยูไ่ ด้
 BY MIKE142&BALL147 RX17

Small molecule drugs ส่วนใหญ่มโี ครงสร้างคล้ายคลึงกับ ATP จะออกฤทธิ ์โดยยับยัง้ enz tyrosine
kinase ทําให้ฟอสเฟตไม่สามารถรวมกับตัวรับได้ ส่งผลยับยัง้ การส่งต่อสัญญาณภายในเซลล์มะเร็ง ทํา
ให้เซลล์มะเร็งไม่เติบโตหรือไม่กระจายมากขึน้

ตารางแสดงข้อมูลและโครงสร้างยา
BY MIKE142&BALL147 RX17
 BY MIKE142&BALL147 RX17

ยากลุ่มนี้ส่วนใหญ่ถูก metabolism ทีต่ บั โดย CYP3A4 แล้วถูกขับออกทางอุจจาระเป็ นหลัก

เน้นบางตัว ให้พอรูจ้ กั

 Imatinib เป็ น prototype ของกลุ่ม small molecule ควรรูจ้ กั ใช้รกั ษา chronic myelogenous
leukemia S/E คือ ankle edema, myalgia
 Gefitinib & Erlotinib ใช้รกั ษา non-small cell lung cancer ในระยะแพร่กระจาย มี S/E คือทํา
ให้เกิด acneiform skin rash
 BY MIKE142&BALL147 RX17

ยาอื่นๆ
Bortezomib

 Bortezomib เป็ นยาในกลุ่ม proteasome inhibitor ออกฤทธิ ์โดยจับกับ 20S core ของ 26S
proteasome ทําให้ยบั ยัง้ การทํางานของ proteasome ทีเ่ ป็ นแหล่งทําลายโปรตีนหลายชนิด
ภายในเซลล์ ทําให้การสื่อสารภายในเซลล์ถูกยับยัง้ ผลทีส่ าํ คัญคือ ลดการทํางานของ NF-kB
ทําให้สร้างโปรตีนหลายชนิดทีก่ ระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์ไม่ได้
 ยามีใช้ในรูป IV เมือ่ เข้าสู่รา่ งกายจะถูกทําลายทีต่ บั โดย CYP3A4 และ CYP2D6
 ยานี้ใช้รกั ษา multiple myeloma
 S/E คือ กดไขกระดูก พิษต่อไต และ peripheral neuropathy
Asparaginase

 Asparaginase กลไกคือจะเปลีย่ นกรดอะมิโนในเลือดจาก L-asparagine ไปเป็ น aspatic acid

กับ ammonia โดยปฏิกริ ยิ า hydrolysis ทําให้เซลล์มะเร็งต่อมนํ้ าเหลือง (lymphoma) บางชนิด
ทีไ่ ม่ม ี asparaginase synthase ต้องอาศัย L-asparagine จากเลือด ขณะทีเ่ ซลล์ปกติม ี enz
สร้าง asparaginase ยานี้จงึ ทําให้เซลล์มะเร็งขาด asparagine มีผลให้การสร้างโปรตีนถูกยับยัง้
 BY MIKE142&BALL147 RX17

 มักให้รว่ มกับยาอื่นในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันและมะเร็งต่อมนํ้าเหลือง
 S/E การแข็งตัวของเลือดผิดปกติทาํ ให้เกิดภาวะเลือดออกได้งา่ ย, insulinและalbumin ในเลือด
ตํ่า, ผื่นคัน, anaphylactic reaction
Tretinoin

 Tretinoin (all-trans retinoic acid) ใช้รกั ษา acute promyelocytic leukemia ทีม่ คี วามผิดปกติ
ของ retinoic acid receptor alpha (RAR-α)
 S/E – vitamin A toxicity, teratogenic
Arsenic trioxide

 Arsenic trioxide ใช้รกั ษา acute promyelocytic leukemia

 มีใช้ในรูปยาฉีด
 S/E – เหนื่อยล้า, QT interval prolongation, arrhythmias, ภาวะนํ้ าคังในร่
่ างกาย, ผื่นผิวหนัง,
นํ้าหนักตัวเพิม่
Thalidomide

 Thalidomide มีฤทธิ ์ต้านการสร้างหลอดเลือด (antiangiogenic effect), ยับยัง้ การสร้าง การหลัง่

และการส่งสัญญาณของ cytokine, กระตุน้ การทํางานของ NK cells
 เคยใช้รกั ษาอาการแพ้ทอ้ ง แต่ทาํ ให้ทารกพิการ!!! Now ใช้รกั ษา multiple myeloma
 S/E – ง่วงนอน ท้องผูก เซลล์ประสาทรับความรูส้ กึ ส่วนปลายผิดปกติ
 BY MIKE142&BALL147 RX17

Adverse Effects of Chemotherapy and Supportive Care

1. การกดไขกระดูก: ยาเคมีบาํ บัดมีผลกดการทํางานของไขกระดูก ทําให้การสร้างเม็ดเลือด
และเกล็ดเลือดลดลง ความรุนแรงและลักษณะจะต่างกันไปในผูป้ ว่ ยแต่ละรายและยาแต่ละชนิด
* พบ leukopenia และ thrombocytopenia ได้บ่อยกว่า anemia เพราะ WBC & platelet มีอายุ
เฉลีย่ เพียง 6-8 ชัวโมงและ
่ 10 วันตามลําดับ แต่ RBC มีอายุยาวกว่า 120 วัน จึงได้รบั ผลน้อย ไม่จดั ว่า
เป็ น dose-limiting toxicity
ต้องระวังด้วยเพราะถ้า neutropenia (ภาวะทีม่ ี absolute neutrophil count (ANC) น้อยกว่า
500 cells/mm3) จะเสีย่ งต่อการติดเชือ้ มากขึน้
Thrombocytopenia (platelet count < 100,000 cells/mm3) ยาเคมีบําบัดทีเ่ ป็ นสาเหตุได้
บ่อยคือ carboplatin**, nitrosoureas, mitomycin
* การกําหนดระยะห่างการให้ยาเคมีบาํ บัดแต่ละ cycle นัน้ จะใช้ “nadir” คือระยะเวลาภายหลังการให้ยา
เคมีบาํ บัดซึง่ เป็ นจุดตํ่าสุดของระดับเม็ดเลือดหรือเกล็ดเลือด ซึง่ เป็นลักษณะเฉพาะของยาแต่ละชนิดว่า
จะถึง Nadir ภายในช่วงวันใดหลังได้ยา การทราบระยะเวลาทีจ่ ะเกิด Nadir มีประโยชน์ในการติดตามผล
จากการใช้ยาและปรับแผนการรักษา ส่วนใหญ่เกิดขึน้ ภายใน 1 - 2 สัปดาห์ และสามารถ recovery ได้
ภายใน 3 - 4 สัปดาห์ เป็ นเหตุผลว่าทําไมการให้ยาเคมีบาํ บัดจึงให้ทุก 3 - 4 สัปดาห์
ยาเคมีบาํ บัดแทบทุกชนิด โดยเฉพาะกลุ่ม Anti-metabolite สามารถกดไขกระดูกได้ทงั ้ สิน้
ยกเว้น bleomycin, vincristine, L-asperaginase และ steroids ทีม่ ฤี ทธิ ์กดไขกระดูกน้อย จึงนิยม
นําไปใช้รว่ มกับยาเคมีบําบัดอื่นซึง่ กดไขกระดูกได้มากกว่า
การแก้ไข/ป้องกัน ลดขนาดใช้ยาในรอบยาถัดไปลงหรือเว้นช่วงห่างระหว่างรอบให้ยานานขึน้
หรือการใช้ G-CSF หรือ GM-CSF
2. Nausea and vomiting: ยาเคมีบําบัดสามารถกระตุ้น vomiting center ใน medullar และ
chemoreceptor trigger zone (CTZ) ได้โดยตรง ร่วมกับกระตุน้ ให้ enterochromaffin cells หลัง่
serotonin (5-HT) ทีท่ างเดินอาหาร ไปกระตุน้ 5-HT3 receptor และส่งกระแสประสาทไปยัง vomiting
center ทําให้ผปู้ ว่ ยมีอาการคลื่นไส้อาเจียนได้มากขึน้
ปจั จัยทีม่ ผี ลต่อการคลื่นไส้อาเจียนของผูป้ ว่ ยได้แก่
(1) ชนิดของยาทีไ่ ด้รบั
(2) ขนาดยา และวิธกี ารบริหารยา
(3) ปจั จัยจากตัวผูป้ ว่ ยเอง เช่น ความถีใ่ นการคลื่นไส้อาเจียน ประวัตกิ ารเมารถ เมาเรือ
(4) การใช้ยาเคมีบาํ บัดร่วมกันหลายชนิดใน regimen เดียวกัน

ลักษณะการคลื่นไส้อาเจียน มี4 ประเภท คือ

(1) Antecipatory N/V การคลื่นไส้อาเจียนก่อนได้รบั ยาเคมีบาํ บัด เกิดจากการมโน คิดมาก หรือ
ฝงั ใจจากรอบทีแ่ ล้ว
 BY MIKE142&BALL147 RX17

(2) Acute emesis การคลื่นไส้อาเจียนซึง่ เกิดภายใน 24 ชัวโมงหลั

่ งได้รบั ยาเคมีบาํ บัด สาร
หลักที่มีผลในช่วงนี้ คือ 5-HT
(3) Delayed emesis การคลื่นไส้อาเจียนหลังได้รบั ยาเคมีบาํ บัดตัง้ แต่ 24 ชัวโมงขึ
่ น้ ไป สาร
หลักที่มีผลในช่วงนี้ คือ substance P
(4) Breakthrough N/V คือการคลื่นไส้อาเจียนทีเ่ กิดขึน้ แม้ผปู้ ว่ ยจะได้รบั ยาต้านการอาเจียนซึง่
เป็ นสูตรมาตรฐานแล้ว
(5) Refractory คล้ายๆ Breakthrough แต่เหมือนใช้ยาต้านอาเจียนแล้วดือ้ ดังนัน้ การใช้ยาใน
ครัง้ ถัดไปต้องมีกลไกต่างจากเดิม
ตารางนี้ แบ่งยาตามอุบตั ิ การณ์ ในการทําให้ เกิ ด N/V

ยาต้านการอาเจียน สามารถแบ่งออกได้ดงั นี้

1) Substituted benzamides เช่น metoclopramide ออกฤทธิ ์เป็ น dopamine antagonist ไม่
แนะนําให้ใช้ในขนาดสูงเกินกว่า 0.5 mg/kg/day (max 30 mg/day) เนื่องจากมีอาการข้างเคียงสําคัญคือ
extrapyramidal symptoms (EPS), tardive dyskinesia อาจมีการให้ diphenhydramine ร่วมด้วยเพื่อ
หวังผล anti-cholinergic ในการป้องกัน EPS
(2) Serotonin3-receptor antagonists : “setron” drugs ยับยัง้ 5-HT3 ทัง้ ใน CNS และที่ GI
(vagal afferent)
 BY MIKE142&BALL147 RX17

Pharmacophore ของยากลุ่มนี้

อันนี้โครงสร้าง serotonin
(3) Corticosteroids : Dexamethaxone
(4) Substance P (NK-1 receptor) antagonists : Aprepitant ผ่าน CYP3A4 ถ้าใช้กบั dexa
มันจะทําให้AUC dexa เพิม่ ขึน้ 2 เท่า, Fosaprepitant เป็ น prodrug มีเฉพาะ IV
(5) Benzodiazepines : Lorazepam, alprazolam ใช้สาํ หรับ anticipatory N/V prevention
(6) ล่าสุด Olanzapine approved โดย NCCN guidelines เนื่องจากกลไกมันยับยัง้ D2 และ
5HT3 receptor ได้ ใช้เป็ นทางเลือกแทนกลุ่ม NK-1 receptor antagonists ในคนไข้ทไ่ี ด้ HEC หรือ
MEC
 BY MIKE142&BALL147 RX17

3. Mucositis & Xerostomia

Mucositis เป็ นแผลทีเ่ กิดขึน้ ภายในเยือ่ บุช่องปากและทางเดินอาหาร (Erythema, ulceration,
hemorrhage, pain) ส่วน xerostomia เป็ นภาวะนํ้ าลายแห้ง ทัง้ สองภาวะอาจทําให้เกิดภาวการณ์ตดิ เชือ้
แทรกซ้อนตามมาภายหลังอันเนื่องจาก sepsis หรือมีฟนั ผุ อาการมักรุนแรงมากขึน้ ในช่วง 1 - 2
สัปดาห์หลังได้รบั ยาเคมีบาํ บัด (dose-related, multi-cycle CMT,cumulative effects) โดยยาสาเหตุส่วน
ใหญ่เป็ นพวก anti-metabolites (MTX, 5-FU, capcitabine), anthracyclines(doxorubicin), taxane
รวมทัง้ การได้รบั การรักษาโดยวิธกี ารฉายรังสี
Grade 1 : ร้อนแดงเล็กน้อย > Grade 2 : เริม่ มีulcer แต่ยงั ทานอาหารแข็งได้> Grade 3 : ไม่
สามารถทานอาหารแข็งได้ ต้องทานอาหารเหลวนุ่ ม > Grade 4 : ไม่สามารถทานอาหารใดได้เลย ต้อง
ได้รบั TPN
การป้องกัน : Good oral hygiene, oral cryotherapy (เช่น ผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั bolus 5-FU),
Keratinocyte growth factor (Palifermin) สําหรับ hematologic malignancy ซึง่ ได้รบั high dose CMT,
total body irradication prior to HSCT
*ในผูป้ ว่ ยทีม่ ี xerostomia ร่วมด้วย ควรหลีกเลีย่ งการใช้ยาทีม่ ฤี ทธิ ์ anti-cholinergic
การรักษา Mucositis : Supportive treatment ไม่มกี ารรักษาทีจ่ าํ เพาะ อาจอมนํ้าแข็งก่อนและ
ระหว่างการได้รบั ยาเคมีบาํ บัด
การรักษา xerostomia : pilocarpine (5-10 mg pot id), saliva substituted, water rinses,
sugarless gum, amifostine (USFDA approved, ASCO) สําหรับรักษาภาวะ xerostomia ในผูป้ ว่ ยที่
ได้รบั การฉายรังสีในมะเร็ง head and neck CA
ข้อควรระวัง : ในผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะ mucositis อาจเกิดจากภาวะท้องเสีย ซึง่ เกิดจากการได้รบั เคมี
บําบัดบางชนิด เช่น 5-FU, MTX, Ara-C, irinotecan ซึง่ ผูป้ ว่ ยควรได้รบั การทดแทนสารนํ้ าและเกลือแร่
ร่วมกับการได้รบั ยาหยุดถ่าย เช่น loperamide, somatostatin analog ในรายทีท่ อ้ งเสียอย่างรุนแรง
 BY MIKE142&BALL147 RX17

4. ผมร่วง (alopecia): เป็ นภาวะแทรกซ้อนทีม่ ผี ลกระทบต่อจิตใจ มักเกิดในผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั ยาก

ลุ่ม Anthracyclines, cyclophosphamide, vincristine, anti-metabolites เป็ นหลัก โดยระยะเวลาที่
เกิดและความรุนแรงจะขึน้ อยูก่ บั ชนิดของยาเคมีบําบัดทีใ่ ช้ ผมหรือขนตามตัวอาจหลุดร่วงพร้อมกันเป็น
กระจุกใหญ่ได้ และมักงอกคืนมาหลังจากหยุดยาเคมีบําบัด แต่อาจงอกเป็ นผมใหม่ทม่ี ลี กั ษณะแตกต่าง
จากเดิม
5. Diarrhea: ยาทีเ่ ป็ นสาเหตุได้บ่อยคือ Irinotecan, 5-FU, capecitabine, topotecan, high-
dose Ara-C
การจัดการภาวะท้องเสียจากยาเคมีบาํ บัด
(1) Anti-diarrheal agents : Loperamide, Diphenoxylate/atropine, codeine
Loperamide (2 mg capsule) 2 cap stat, then 1 cap q 2 - 4 hr after every loose
stool (max 16 mg/day)
(2) Stomatostatin analogue : Octreotide ใช้สาํ หรับ severe case โดยมีส่วนทําให้เกิด
prolong GI transit time
(3) Supportive care : Close monitoring, fluid & electrolyte supplement, dietary
modification, …
6. Constipation
ยาทีเ่ ป็ นสาเหตุได้บ่อยคือ Vinka alkaloids, supportive treatment จาก Opioids, 5-HT3
antagonists
การป้องกันและรักษา : adequate hydration, dietary fiber, stool softener, stimulant laxative
7. Nephrotoxicity and bladder toxicities
Cisplatin มีความเป็ นพิษต่อไต โดยไปจับกับ Cellular protein และ SH- group ทีต่ ําแหน่ ง
proximal tubule ส่งผลให้เกิด renal tubular epithelial cell damage และรบกวนการดูดกลับอิเล็กโทร
ไลท์ ส่งผลให้เกิด hypomagnesemia, hypocalcemia, hyponatremia และลด GFR
การป้องกัน
(1) Dose reduction 50% when GFR 30 - 60 mL/min, หยุดยาเมือ่ GFR < 10 - 30 mL/min
(2) ให้สารนํ้ าแก่ผปู้ ว่ ยอย่างเพียงพอ ประมาณ 2 - 3 L ในระยะเวลา 8 - 12 ชัวโมง
่ เพื่อให้urine
output > 100 -200 mL/hr อย่างน้อย 6 ชัวโมงก่ ่ อนได้รบั ยา cisplatin หรือให้ตลอด 24 ชัวโมงขณะ
่
ได้รบั cisplatin
(3) Pretreatment ด้วย amifostine (cytoprotective) 910 mg/m2 OD IV infusion 15 นาที
โดยให้ก่อนยาเคมีบําบัด 30 นาที โดยยาจะใช้ SH-group ไปจับกับ free radical ทีถ่ ูกปลดปล่อยออกมา
จากการ metabolite cisplatin ก่อนที่ free radical ดังกล่าวจะจับกับ SH-group ของ proximal tubule
cellular protein

ADR : sig. hypotension, flushing, fever, chills, …

 BY MIKE142&BALL147 RX17

***การพัฒนายา cisplatin ไปเป็ น carboplatin และ oxaliplatin สามารถลดอาการข้างเคียงที่

เกิดกับไตได้ แต่ประสิทธิภาพการรักษาด้อยกว่า cisplatin

Cyclophosphamide, ifosfamide ยาทัง้ สองถูก metabolite ทีต่ บั เพื่อให้ได้เป็ น alkylating

agents ทีอ่ ยูใ่ นรูปทีอ่ อกฤทธิ ์ได้ อย่างไรก็ตาม ระหว่างกระบวนการ metabolite ยังได้ toxic product ที่
สําคัญคือ acrolein ซึง่ เป็ นพิษต่อกระเพาะปสั สาวะ ซึง่ เป็ นสาเหตุของการเกิด hemorrhagic cystitis
และ bladder cancer
การป้องกัน
(1) ให้สารนํ้ าแก่ผปู้ ว่ ยอย่างเพียงพอ
(2) Mesna (cytoprotective) สามารถออกฤทธิ ์โดยปลดปล่อย SH-group ไปจับกับ
High-dose methotrexate ทําให้เกิดการตกตะกอนบริเวณท่อไต โดยเฉพาะในสภาวะที่ urine
เป็ นกรด การป้องกันคือ ให้สารนํ้ าอย่างเพียงพอ โดยให้urine output > 100-200 mL/hr และปรับสภาพ
ปสั สาวะให้เป็ นด่าง (urine alkalinization) โดยใช้สารละลาย NaHCO3
8. Cardiac toxicities
ยาทีเ่ ป็ นสาเหตุได้บ่อยคือ Anthracyclines (doxorubin)***, Taxanes, Trastuzumab**
ความเป็ นพิษต่อหัวใจจากยาในกลุม่ anthracycline จัดเป็ น cumulative dose-dependent
(cumulative dose of doxorubicin 450 - 550, idarubicin 150, epirubicin 900, daunorubicin
800 mg/m2) โดยอาจทําให้เกิด congestive heart failure, pericarditis หรือ myocarditis ได้
การป้องกัน Cardiac toxicity
(1) ก่อนได้รบั ยาในกลุ่มนี้ ผูป้ ว่ ยควรมีค่า LVEF > 60% และได้รบั การติดตาม cardiac function
เป็ นระยะ
(2) พิจารณาเลือกใช้ยาในรูปแบบ liposomal preparation (แต่อาจเพิม่ ความเสีย่ งการเกิด
hypersensitivity)
(3) Prolonged infusion
(4) Dexrazoxane (free radical scavenger)
(5) เลือกใช้ยาเคมีบําบัดอื่นทีม่ คี วามเป็ นพิษต่อหัวใจน้อยกว่า เช่น idarubicin
9. Pulmonary toxicities
ยาทีเ่ ป็ นสาเหตุได้บ่อยคือ Bleomycin (pulmonary fibrosis, interstitial pneumonitis)
ไม่มกี ารรักษาจําเพาะ การป้องกันการเกิดเป็ นวิธที ด่ี ที ส่ี ุด
 BY MIKE142&BALL147 RX17

10. Neurotoxicity / CNS toxicities

ตัวอย่างยาเคมีบาํ บัดทีม่ คี วามเป็ นพิษต่อระบบประสาท
Peripheral neuropathy Central neuropathy
Vinka alkaloids** (Vincristine > vinblastine) Ara-C
**ห้ามบริหารยาทางไขสันหลัง** 5-FU
Cisplatin** Oxaliplatin** IT-MTX
Epipodophyllotoxins Ifosfamide
Taxanes Dacarbazine
11. Photosensitivity and hyperpigmentation
ยาทีเ่ ป็ นสาเหตุได้บ่อยคือ
- Anthracyclines (Hyperpigment of tongue, skin, nail)
- Cytarabine (Hand foot syndrome)
12. Hypersensitivity, Infusion-related reactions
 L-asperaginase เป็ นยาทีม่ ที ใ่ี ช้เพียงมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด ALL โดยมีอุบตั กิ ารณ์
การเกิด hypersensitivity ประมาณ 35% ของผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั ยา และมีประมาณ 10% ทีม่ ี
ภาวะ anaphylaxis
 Taxanes (Paclitaxel, docetaxel) สามารถเกิดได้ถงึ ร้อยละ 40 - 50 ของผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั
ยา โดยสาเหตุของการแพ้มกั มาจากสารอื่นในตํารับยา เช่น cremophor EL (ซึง่
เกิดปฏิกริ ยิ ากับภาชนะพลาสติก ปลดปล่อยสารก่อการแพ้ออกมา) หรือ Polysorbate
80 เป็ นต้น
 Rituximab or any monoclonal antibody “-mAb” เนื่องจากยาในกลุ่มนี้ เป็ นโมเลกุล
ของโปรตีนขนาดใหญ่ ซึง่ ส่วนหนึ่งของโมเลกุลอาจได้มาจากสัตว์อ่นื เช่น หนู จึงอาจ
กระตุน้ ให้เกิดการแพ้ได้ การบริหารยากลุ่มนี้จงึ ควรให้ยาแบบ IV infusion และค่อย ๆ
่ ง rate สูงสุดซึง่ ผูป้ ว่ ยสามารถทนได้ และติดตาม V/S
ปรับเพิม่ rate การให้จนกระทังถึ
ตลอดเวลาทีใ่ ห้ยา
*ก่อนให้ยาทีม่ รี ายงานการเกิด hypersensitivity หรือ Infusion-related reactions แต่ละครัง้ ควร
ให้ premedication ด้วย corticosteroids (เช่น dexamethasone) + antihistamine1 (เช่น
diphenhydramine, CPM) + antihistamine2 (เช่นranitidine) + paracetamol เพื่อป้องกันการเกิด
hypersensitivity
13. Tumor lysis syndrome
Tumor Lysis Syndrome เป็ นผลจากการให้ยาเคมีบําบัดแก่ผปู้ ว่ ยมะเร็ง เพื่อทําลายเซลล์มะเร็ง
ทีม่ ปี ริมาณมาก โดยเฉพาะในมะเร็งเม็ดเลือดซึ่งได้รบั ยา hydroxyurea เพื่อกําจัด blast cell ส่งผล
ให้องค์ประกอบภายในเซลล์ของเซลล์ทถ่ี ูกทําลาย ถูกปลดปล่อยเข้าสู่กระแสเลือด ได้แก่ K, phosphate,
 BY MIKE142&BALL147 RX17

uric acid ทําให้เกิด hyperkalemia, hyperphosphatemia, hypercalcemia รวมทัง้ hyperuricemia ซึง่

เสีย่ งต่อการเกิด uric crystallization อุดตันภายในท่อไต
การป้ องกันและแก้ไข
(1) ให้สารนํ้ าแก่ผปู้ ว่ ยอย่างเพียงพอ (2-3 L/day 24-48 hr ก่อนได้รบั ยาเคมีบาํ บัด)
(2) ทําให้ปสั สาวะมีความเป็ นด่าง โดยรักษาระดับ pH ให้มากกว่า 6 ด้วยการให้NaHCO3 IV
(3) Allopurinol 300 mg OD เริม่ ให้ยา 1 - 2 วันก่อนการให้ยาเคมีบาํ บัด

14. Local site reaction

Type of damage
Vessicant (มีฤทธิ ์กัดกร่อนทําให้พุพอง): Anthracycline, Vinca alkaloid, mechlorethamine,
mitomycin, oxaliplatin, Paclitaxel
Irritants (มีฤทธิ ์ทําให้ระคายเคือง): Etoposide, teniposide, 5-FU, Carboplatin, Carmustine,
Cisplatin, Decarbazine, cyclophosphamide, mitoxanthrone
การให้ยาทีม่ ฤี ทธิ ์ vesicant หรือ irritants ต้องระวังการเกิด extravasation คือการรัวของยา่
ออกจากหลอดเลือด ทําให้มอี าการเจ็บหรือแสบร้อนบริเวณทีฉ่ ีด
การแก้ไข  หยุดให้ยาทันทีและดูดยาทีร่ วออกจากหลอดเลื
ั่ อดกลับสู่เข็มทีค่ าอยูใ่ ห้มากทีส่ ุด
จากนัน้ จึงประคบเย็นเป็ นเวลา 24-28 ชัวโมง ่ ยกเว้น!!! Vinca และ podophyllotoxin ให้ประคบอุ่น
และยกอวัยวะนัน้ ให้สงู กว่าปกติ
*Hyaluronidase injection เป็ น antidote สําหรับ vinca, podophyllotoxin, taxane
*Topical dimethylsulfoxide (DMSO) เป็ น free-radical scavenger ใช้ลด skin ulcer จาก
doxorubicin, daunorubicin และ mitomycin-C

เสริมเรื่อง Cancer pain management

สาเหตุของความปวดในผูป้ ่วยมะเร็ง
1. สาเหตุทางกาย ทีพ่ บบ่อยได้แก่
- ปวดเนื่องจากการดําเนินของโรคมะเร็ง พบได้ประมาณร้อยละ 78 ของผูป้ ว่ ยมะเร็งทัง้ หมด เช่น มะเร็ง
กระจายหรือลามมาทีก่ ระดูก มะเร็งกดหรือแทรกเบียดเส้นประสาท มะเร็งแทรกเข้าสู่หลอดเลือดทําให้
เกิด vasospasm เป็ นต้น
- ปวดเนื่องจากผลแทรกซ้อนของการรักษาโรคมะเร็ง พบได้ประมาณร้อยละ 19 ของผูป้ ว่ ยทีป่ วดจาก
มะเร็ง เช่น การปวดหลังผ่าตัด ปวดจากการได้รบั ยาเคมีบาํ บัด ปวดจากได้รบั รังสีรกั ษา เป็ นต้น
- ปวดจากสาเหตุอ่นื ทีไ่ ม่เกี่ยวกับมะเร็งโดยตรง พบได้ประมาณร้อยละ 3 ของผูป้ ว่ ยทีป่ วดจากมะเร็ง
เช่น ปวดข้อ migraine หรือ tension headache เป็ นต้น
2. สาเหตุทางจิตใจ เช่น ภาวะจิตใจทีเ่ ศร้าหมอง ภาวะซึมเศร้า ภาวะทีก่ งั วลเกีย่ วกับความเจ็บปว่ ยของ
ตนเองจะทําให้ผปู้ ว่ ยทนต่อความปวดได้ลดลง
 BY MIKE142&BALL147 RX17

ชนิดของความปวดจากมะเร็ง
ความปวดจากมะเร็งแบ่งได้เป็ น 3 วิธ ี คือ การแบ่งตามพยาธิกําเนิด ระยะเวลาทีป่ วด และระดับความ
รุนแรงของการปวด ซึง่ การแบ่งชนิดของความปวดจากมะเร็งเป็ นประโยชน์ในการใช้เป็นตัวช่วยเลือก
วิธกี ารรักษา รวมถึงยาระงับปวดให้กบั ผูป้ ว่ ย
1. การแบ่งตามพยาธิ กาํ เนิ ด ความปวดแบ่งเป็ น 2 ชนิด ได้แก่
1.1 Nociceptive pain คือ Painทีต่ อ้ งมีการกระตุน้ nociceptor ซึง่ จะอยูท่ ป่ี ลายประสาท(sensory
nerve fiber ซึง่ เป็ นความปวดทีเ่ กิดจากการบาดเจ็บ การอักเสบ หรือมีการทําลายเนื้อเยือ่ จากมะเร็งที่
primary site หรือ การแพร่กระจายของมะเร็ง (metastasis)
*ความปวดชนิดนี้สามารถตอบสนองได้ดกี บั ยาแก้ปวดกลุ่ม opioids แบ่งเป็ น
Somatic pain - เป็ นความปวดของร่างกายหรืออวัยวะภายนอก เช่น ผิวหนัง กล้ามเนื้อ กระดูก และ
ข้อ
- ระบุตําแหน่ งทีป่ วดได้ชดั เจน เช่น มะเร็งผิวหนัง มะเร็งช่องปาก มะเร็งกระดูก เป็ นต้น
- ลักษณะการปวดเป็ นแบบ ปวดแบบตือ้ ๆ(aching) ปวดตุ๊บๆ (throbbing) หรือปวด
แน่ นหรือตึง (pressure)
Visceral pain - เป็ นความปวดจากมะเร็งของอวัยวะภายในทุกชนิด เช่น การปวดในช่องท้อง หรือ
อวัยวะทีม่ แี คปซูลห่อหุม้
- ลักษณะการปวดแบบตือ้ ๆ ปวดเหมือนถูกบีบรัด (spasm) ปวดเกร็ง (cramping) หรือ
มีการกดทับ viscera cava (ผนังช่องท้อง)
- มักจะบอกตําแหน่ งทีป่ วดได้ไม่ชดั เจน
1.2 Neuropathic หรือ Neurogenic pain เป็ นความปวดทีเ่ กิดจากการบาดเจ็บของเส้นประสาท ทําให้
ระบบประสาททํางานผิดปกติ เป็ นความปวดทีร่ กั ษายากและตอบสนองไม่ค่อยดีต่อยาแก้ปวด opioids
ต้องใช้ยากลุ่ม neuropathic pain medication เช่น antidepressants และ anticonvulsants
ลักษณะอาการปวด แตกต่างจาก somatic และ visceral pain อย่างชัดเจน คือ
- ปวดแบบปวดแสบปวดร้อน (burning pain)
- ปวดแปล๊บเหมือนไฟช๊อต (shooting pain)
- ปวดเหมือนถูกแทง (stabbing pain)
- ปวดจากตัวกระตุน้ ทีป่ กติไม่ทาํ ให้เกิดอาการปวดหรือการแตะเจ็บ (allodynia)
- รับรูค้ วามรูส้ กึ จากตัวกระตุ้นทีท่ ําให้เกิดความปวดมากกว่าปกติ (hyperalgesia)
- รูส้ กึ เหมือนมีแมลงไต่(paresthesia)
สาเหตุของการปวดชนิดนี้ได้แก่
-มะเร็งกดทับหรือแพร่กระจายมายังเส้นประสาท กลุ่มประสาท หรือไขสันหลัง
-ผลจากการรักษามะเร็งทําให้เกิดอาการเส้นประสาทบาดเจ็บ เช่น เคมีบาํ บัดทําให้เกิด
neuritis รังสีรกั ษาทําให้เกิด brachial plexopathy การผ่าตัดทําให้เกิด post-surgical syndrome
(post-mastectomy, post-amputation เป็ นต้น)
 BY MIKE142&BALL147 RX17

-การติดเชือ้ บางชนิด เช่น งูสวัดทําให้เกิด post-herpetic neuralgia

2. การแบ่งตามระยะเวลา ความปวดแบ่งเป็ น 2 ชนิด ได้แก่
2.1 ปวดเฉี ยบพลัน (acute pain) เป็ นอาการปวดทีเ่ กิดขึน้ ทันทีทนั ใด และมักจะหายปวดเร็วไม่เป็ นซํ้า
ตัวอย่าง เช่น sprain/fraction, postpartum. Tooth extraction และ postoperative pain เป็ นต้น
2.2 ปวดเรือ้ รัง (Chronic pain) เป็ นอาการปวดทีเ่ กิดติดต่อกันเป็ นเวลานาน ตามนิยามของ Agency
for Health Care Policy and Research (AHCPR) chronic pain หมายถึง อาการปวดทีต่ ดิ ต่อกัน
มากกว่า 6 เดือน ตัวอย่างเช่น cancer pain และ non cancer pain บางชนิด เช่น back pain และ
arthritis เป็ นต้น
3. การแบ่งตามระดับความรุนแรง
ความปวดสามารถแบ่งออกได้เป็ น mild, moderate และ severe โดยใช้ numerical rating scale หรือ
visual analogue scale

พยาธิสรีรวิทยาของ Nociceptive pain

Nociceptors หรือ ตัวรับความรูส้ กึ ปวด เป็ นส่วนท้ายสุดของแขนงส่วนปลายของ sensory
nerve fibers โดยเป็ นส่วนทีม่ คี วามไวต่อ noxious stimuli เช่น mechanical , thermal stress หรือ
สารเคมี เช่น prostaglandins, bradykinin, leukotrienes, serotonin, substance P, glutamate และ
histamine ทีถ่ ูกปลดปล่อยจากบริเวณผิวหนังทีไ่ ด้รบั บาดเจ็บหรือเกิดการอักเสบ จึงเป็ นโครงสร้างส่วน
แรกของร่างกายทีเ่ กีย่ วข้องกับกระบวนการการรับรูค้ วามปวดและ thermal stimuli และถูกนําส่งโดย
somatic nerves ความปวดกลุ่มนี้ ผูป้ ว่ ยมีการรับรูอ้ ย่างชัดเจนและเป็ นความปวดทีส่ ามารถรับรูถ้ งึ
ขอบเขตทีเ่ กิดความปวดได้อย่างเด่นชัดด้วย สําหรับความปวดทีม่ ตี ้นกําเนิดมาจากอวัยวะภายใน มัก
เป็ นความปวดทีถ่ ูกกระตุน้ ให้เกิดขึน้ จากการขาดแคลนโลหิตมาหล่อเลีย้ ง มีการหดเกร็ง หรือมีการ
อักเสบของ smooth muscles พอๆ กับจากการมี mechanical stimuli อาทิเช่น มีการยึดติดของเยือ่ บุ
ช่องท้อง โดยพวก visceral nociceptive fibers ทีจ่ ะไปสู่ sympathetic และ parasympathetic nerves
และความปวดทีเ่ กิดจากการกระตุน้ ต่อ nerve fibers เหล่านี้ไม่สามารถบ่งชีต้ ําแหน่ งหรือบริเวณทีเ่ กิด
ความปวดได้อย่างถูกต้องแน่ นอน
BY MIKE142&BALL147 RX17
 BY MIKE142&BALL147 RX17

เมือ่ nociceptors ถูกกระตุน้ จะทําให้เกิดสัญญาณประสาท (action potential) และไปที่ dorsal

horn โดยผ่านเส้นใยประสาท primary nociceptive fiber ซึง่ ก็คอื myelinated A-delta fibers และ
unmyelinated C fibers ซึง่ presynaptic terminal ของ A-delta fibers และ C-fibers จะไป synapse
กับเซล์ใน lamina I และ II ของ dorsal horn ซึง่ เป็ นlamina ชัน้ ตืน้ เป็ นบริเวณทีม่ dี ense ของเซลล์
ประสาทมาก นัน่ คือเมือ่ tissue damage เกิดการหลังmediator
่ เช่น ATP , H+ , bradykinin เป็ นต้น
รวมถึงก้อนเนื้อมีการกระตุ้นจาก macrophage ด้วยซึง่ จะถูกหลังออกมาจํ
่ านวนมาก หลังจากนัน้ จะไป
กระตุน้ การเกิดinflammation เช่น prostaglandin , interleukin-1ล้วนแล้วแต่กระตุน้ receptor บน
Cfiber แล้วทําให้ปวดทัง้ สิน้ เมือ่ มี nociceptive impulse มาตาม C-fibers จนถึง presynaptic terminal
จะเกิดการหลัง่ excitatory amino acid neurotransmitters ทีส่ าํ คัญ 2 ชนิด คือ substance P (SP) และ
glutamate (Glu) ออกมา จากนัน้ neurotransmitters ทัง้ 2 ตัวนี้จะไปจับกับ postsynaptic receptors
ของมันบน dorsal horn cell โดยที่ SP จับกับ neurokinin-1 receptor และ Glu จับกับ AMPA และ
NMDA receptor (ตัง้ แต่ใต้คอลงไปใช้ Glu หมด แต่ถา้ เป็ นปวดข้างบน เช่น ไมเกรน ใช้ CGRP เพราะ
ปลายประสาทเป็ น trigerminal nerve) ทําให้ Na และ Ca ไหลเข้าเซลล์มากขึน้ ส่งผลให้เกิดการกระตุน้
dorsal horn cell และ มีการขนส่ง nociceptive impulse ไปตาม spinothalamic tract ไปยัง thalamus
ทําให้รบั รูค้ วามรูส้ กึ และตําแหน่งของความปวดได้
ยาที่ใช้ลดอาการปวดที่เกิ ดจาก nociceptive pain
องค์การอนามัยโลกได้แนะนํ าให้ใช้ยาแก้ปวดเป็ นตัวเลือกอันดับแรกในการรักษาผูป้ ่วยทีม่ คี วาม
ปวดโดยยาแก้ปวดทีใ่ ช้ จําแนกเป็ น 3 กลุ่มใหญ่ ดังนี้
1. Opioid analgesics
กลไกการออกฤทธิ ์: ยากลุ่มนี้จบั กับ μ receptor ซึง่ เป็ น receptor ที่ coupling กับ Gi ดังนัน้ เมือ่ μ
 BY MIKE142&BALL147 RX17

receptor ถูกกระตุน้ จะทําให้ปลายประสาท C-fibers อยูใ่ นสภาวะ hyperpolarization ทําให้ไม่เกิดการ

หลัง่ glutamate จึงสามารถลดอาการปวดได้ (จะสังเกตเห็นว่าopioid ไม่ได้ลดmediator ทีห่ ลังออกมา ่
จากมะเร็ง แต่ไปดักทีป่ ลายทาง ดังนัน้ ไม่ว่าจะมี mediator ใดออกมา ยากลุ่มนี้ยบั ยัง้ ได้หมด ) ยาใน
กลุ่มนี้ไม่ม ี ceiling effect สามารถเพิม่ ขนาดยาได้สงู สุดตามต้องการซึง่ สามารถควบคุมอาการปวดได้
ยากลุ่ม opioids สามารถแบ่งได้ ดังนี้
1.1 จําแนกตามฤทธิ์ ทางเภสัชวิ ทยา (Pharmacologic profile)
- Full agonist เช่น codeine, pethidine, morphine และ fentanyl
- Partial agonist เช่น buprenorphine ยากลุ่มนี้ม ี ceiling effects (คือ มี maximal
dose ถ้าเพิม่ doseทีส่ งู กว่านี้การรักษาก็ไม่ได้ดขี น้ึ )
- Mix agonist-antagonist เช่น pentazocine, nalbuphine และ butorphanol ยากลุ่มนี้
มี ceiling effects และมักพับว่าถ้าใช้ในขนาดสูงผลการรักษามักจะลดลง
1.2 จําแนกตามความแรง
- 1.2.1 Weak opioids เช่น codeine และ tramadol
- 1.2.2 Strong opioids เช่น pethidine, morphine, fentanyl และ methadone

Morphine เป็ น gold standard ในการควบคุมความเจ็บปวดจากมะเร็ง เป็ นยาทีม่ ี

ประสิทธิภาพดี ราคาถูก ง่ายต่อการปรับขนาด และมีผลิตภัณฑ์หลากหลายให้เลือกใช้แต่ควรเริม่ ขนาด
ยาอย่างระวังในผูป้ ว่ ยโรคไต มีหลักการเริม่ ยาคือ ให้ยา 2 - 5 mg IV q 4 hr หรือ 5 - 15 mg PO เพื่อ
 BY MIKE142&BALL147 RX17

ป้องกันการคลื่นไส้อาเจียน จากนัน้ ค่อย ๆ เพิ่ มขนาดยาขึ้น 50 - 100% จนกว่าสามารถควบคุมอาการ

ปวดได้
Breakthrough pain เป็ นลักษณะของอาการปวดซึง่ เกิดขึน้ แม้ว่าจะได้รบั ยาแก้ปวดที่
เหมาะสมเพื่อควบคุมอาการปวดอยูแ่ ล้ว อาจเกิดจากการเคลื่อนไหวหรือการทํากิจกรรมต่าง ๆ การให้
ยาเพื่อระงับ breakthrough pain นี้จะต้องเลือกใช้ยาทีอ่ อกฤทธิ ์ได้เร็ว ออกฤทธิ ์สัน้ และง่ายต่อการ
บริหารยา โดยหลักการบริหารยาเพื่อระงับ breakthrough pain คือ ให้ยาในขนาด 10 - 20% ของ
ขนาดยาทัง้ หมดที่ได้รบั ในหนึ่ งวัน ทุก 1 - 2 ชัวโมง
่
Fentanyl เป็ น opioid analgesic ซึง่ มีผลิตภัณฑ์ในรูป transdermal patch โดยอัตราการ
ปลดปล่อยยา 25 mcg/hr จะเทียบเท่ากับการได้รบั IV morphine ประมาณ 20 mg/day (60 mg/day
oral)
Weak opioids เช่น codeine, tramadol อาจพิจารณาให้รว่ มกับ non-opioid analgesic ได้
Opioids อื่น ๆ ได้แก่ partial agonist/antagonists ไม่แนะนํ าให้ใช้สาํ หรับการจัดการอาการ
ปวดในผูป้ ว่ ยมะเร็ง เนื่องจากอาจทําให้เกิดการถอนยาในผูป้ ว่ ยทีเ่ คยได้รบั opioid มาก่อนหน้านี้ อีกทัง้
ยังมี ceiling effect
อาการข้างเคียงจากการใช้ยาแก้ปวดกลุ่ม opioids และการแก้ไข
(1) Constipation ผูป้ ว่ ยควรได้รบั การป้องกันและรักษาการท้องผูกด้วย stimulant laxative ห้าม
ใช้กลุ่มทีท่ ําให้เกิด stool bulking
(2) Nausea/vomiting ผูป้ ว่ ยมักทนต่ออาการนี้ได้ด ี
(3) Sedation/confusion เกิดขึน้ ภายใน 1-2 วันหลังได้รบั ยา อาจป้องกันหรือแก้ไขได้โดยการใช้
caffeine
(4) Respiratory depression เกิดได้บ่อยในผูท้ ไ่ี ม่เคยได้รบั ยามาก่อน เป็ นผูส้ งู อายุ ได้รบั ยาใน
ขนาดสูงเกินไป ได้รบั ยาร่วมกับ CNS depressants อื่น ๆ หรือมีการทํางานของไตบกพร่อง อย่างไรก็
ตาม ความปวดของผูป้ ว่ ยสามารถต้านการกดการหายใจได้(physiological antagonist) หากผูป้ ว่ ยเริม่ มี
อาการของการหายใจล้มเหลว อาจพิจารณาให้ naloxone (antidote) ไปต้านฤทธิ ์ได้

2. Non-opioids ได้แก่ Paracetamol และ NSAIDs ซึ่ งเป็ นยาที่มี ceiling effect การใช้ยาระยะยาว
จะมีความเป็ นพิษต่อตับ(para) และไต(NSAIDs) นอกจากนี้คุณสมบัตใิ นการลดไข้ของยาในกลุ่มนี้อาจ
บดบังอาการไข้ ซึง่ เป็ นเพียงอาการเดียวทีแ่ สดงถึงการติดเชือ้ ของผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะ neutropenia

3. Adjuvant analgesics หรือ Co-analgesics

- Tricyclic antidepressants เช่น amitriptyline และ nortriptyline (block NMDA receptor)
- Anticonvulsants เช่น carbamazepine, oxcarbamazepin, gabapentin และ pregabalin
- Antiosteoporotic agents เช่น calcitonin และ bisphosphonate (ใช้เมือ่ มีการ metastatic ไปทีก่ ระดูก)
- Corticosteroids เช่น dexamethasone (ใช้ในกรณี spinal cord compression)
 BY MIKE142&BALL147 RX17

หลักการรักษาความปวดแบบ Nociceptive pain

1. ให้ยาแก้ปวดรับประทานเป็ นหลัก ตามหลักการขององค์การอนามัยโลก

ขัน้ ที่ 1 สําหรับความปวดไม่มาก (mild pain) ใช้ยากลุ่ม non-opioids ได้แก่ paracetamol, aspirin และ
NSAIDs
ขัน้ ที่ 2 เมือ่ ความปวดยังคงอยูห่ รือปวดรุนแรงขึน้ ใช้ยากลุ่ม weak opioids ได้แก่ codeine และ
tramadol
ขัน้ ที่ 3 เมือ่ ปวดมากขึน้ (severe pain) และไม่สามารถระงับปวดได้โดย weak opioids ในขนาดที่
เหมาะสมแล้ว ให้เปลีย่ นมาใช้ยากลุ่ม strong opioids ได้แก่ morphine, fentanyl และmethadone

*สามารถใช้ยาในขัน้ ที่ 1 ร่วมกับขัน้ ที่ 2 หรือขัน้ ที่ 3 เพื่อช่วยเพิม่ ประสิทธิภาพในการระงับปวดและลด

ภาวะแทรกซ้อนทีจ่ ะเกิดจากยาแต่ละกลุ่ม แต่ไม่ใช้ยากลุ่ม weak opioids ร่วมกับยากลุ่ม strong
opioids และทัง้ 3 ขัน้ สามารถให้ adjuvant ร่วมด้วยได้
2. รักษาสาเหตุทท่ี าํ ให้ปวด เช่น แผลอักเสบติดเชือ้ เป็ นต้น

พยาธิ สรีรวิ ทยาของ Neuropathic pain

เมือ่ มีการบาดเจ็บของเส้นประสาทเกิดขึน้ จะเกิดการเปลีย่ นแปลงทีส่ ําคัญซึง่ เป็ นสาเหตุให้เกิด pain
ดังนี้
1. Peripheral mechanisms
- Peripheral sensitization
เมือ่ มี peripheral nerve injury จะมีการกระตุน้ เซลล์เม็ดเลือดขาวและ machophage เข้ามายัง
บริเวณทีม่ กี ารบาดเจ็บเหล่านัน้ และมีการหลังสารสื
่ ่อต่างๆมากมาย เช่น serotonin, bradykinin,
substance P, histamine, prostaglandins, leukotrienes และ cytokines หลายชนิด สารสื่อเหล่านี้จะทํา
ให้เกิด chemical sensitization ของ high threshold nociceptive ให้สามารถรับ low-intensity painful
 BY MIKE142&BALL147 RX17

stimuli ได้ ทําให้เนื้อเยือ่ ตรงบริเวณทีม่ กี ารบาดเจ็บมีความไวต่อการกระตุน้ ด้วย thermal และ

mechanical stimuli มากขึน้ เรียกภาวะนี้ว่า primary hyperalgesia
- ephaptic cross talk
Ephaptic cross talk ของ demyelinated axons ทีอ่ ยูใ่ กล้กนั ทําให้เกิดการส่งกระแสประสาท
จาก axon หนึ่งไปยังอีก axon หนึ่งได้ (ephapse) เช่น อาจเกิด ephaptic cross talk ระหว่าง sensory
fibers และ sympathetic maintained pain ขึน้ ได้
- การเพิ่ มจํานวนของ ionic channels บางชนิ ดภายหลังจากที่มีการบาดเจ็บของ
เส้นประสาท
พบการเพิม่ ขึน้ ของ sodium channel subtype Nav 1.8/1.9 ซึง่ เป็ นชนิด tetradotoxin resistant
(TTXr) ในบริเวณเส้นประสาททีม่ กี ารบาดเจ็บโดยเฉพาะการบาดเจ็บของ C fiber การเพิม่ ขึน้ ของ
sodium channel นี้เป็ นผลทําให้เกิด ectopic discharge (คือ ectopic impulse ทีเ่ กิดขึน้ ได้เองโดยไม่
ต้องมีตวั กระตุน้ ) ซึง่ จะส่งผลให้ม ี afferent input จากเส้นประสาททีบ่ าดเจ็บเข้าไปยัง spinal cord
ตลอดเวลา
นอกจากนี้ยงั พบว่ามีการเพิม่ จํานวนของ N-type calcium channel ในบริเวณปลายประสาทของ
C- และ A-delta fiber รวมทัง้ ใน dorsal horn ด้วยภายหลังจากมีอาการบาดเจ็บของเส้นประสาท การ
เพิม่ ขึน้ ของ N-type calcium channel นี้จะทําให้เพิม่ การหลังของ ่ substance P และ glutamate จาก
ปลายประสาท C และ A-delta fiber ได้มากขึน้ ซึง่ จะทําให้เกิดอาการปวดมากขึน้
- neuroma
Neuroma จะเกิดขึน้ ตรงปลายประสาทของเส้นประสาททีถ่ ูกตัดขาด เช่น ในบริเวณ stump ซึง่
ในบริเวณ neuroma นี้จะพบมีการเพิม่ ขึน้ ของ sodium channels เช่นเดียวกัน หลังเกิด sensitization
โดยปกติพวก low intensity mechanical stimuli ซึง่ ไม่ก่อให้เกิดการรับรูว้ ่าเป็ นความปวด เช่น การ
ลูบคลําเบาๆ กลับทําให้รบั รูผ้ ดิ ไปว่าเป็ นความปวด นอกจากนี้ ยังเพิม่ ถึงการสนองตอบต่อ thermal
stimuli โดยเฉพาะตรงบริเวณรอบๆทีม่ กี ารบาดเจ็บที่ เรียกว่า “primary hyperalgesia” โดยการ
เปลีย่ นแปลงนี้พบได้เป็ นปกติตรงบริเวณรอยแผลผ่าตัดหรือมีการบาดเจ็บในรูปแบบอื่นๆ ดังนัน้ หากจะ
นึกถึงการรักษาด้วยยาทีต่ า้ นฤทธิ ์สารเคมีเหล่านี้จะต้องใช้ยาจํานวนมากทีเดียว
2. Central mechanism
- wind up
เป็ นปรากฎการณ์ทาง electrophysiology ทีเ่ กิดกับ C-fiber คือ เมือ่ C-fiber ถูกกระตุน้ ด้วย
ความถีท่ ม่ี ากขึน้ ซํ้าๆ จะทําให้ C-fiber เกิดการส่งกระแสประสาทอย่างซํ้าๆและต่อเนื่อง (firing) อยูไ่ ด้
นานกว่าปกติแม้ว่าจะหยุดกระตุน้ แล้ว wind up จะทําให้เส้นประสาททีบ่ าดเจ็บไวต่อตัวกระตุน้ มากขึน้
- central sensitization
จากการทีม่ ี ectopic discharges เกิดขึน้ ทําให้ม ี afferent input เข้าไปยัง spinal cord อย่าง
ต่อเนื่อง ส่งผลให้มกี ารหลังของ่ neurotransmitters เช่น SP และ Glu ออกจาก presynaptic afferent
terminal อย่างต่อเนื่อง ทําให้ม ี sustained activation ของ NK-1, AMPA และ NMDA receptor
 BY MIKE142&BALL147 RX17

โดยเฉพาะการกระตุน้ ของ Glu ที่ NMDA receptor จะทําให้มกี ารเปิดของ calcium channel เกิด Ca2+
influx เข้าสู่ dorsal horn cell มากขึน้ ซึง่ Ca2+ influx นี้มบี ทบาทสําคัญมากในการทําให้เกิดภาวะ
central sensitization เนื่องจากทําให้เกิดปฏิกริ ยิ าทางชีวเคมีหลายขึน้ ตอนนําไปสู่การเปลีย่ นแปลงของ
dorsal horn ให้มคี วามไวต่อการส่งผ่าน pain impulse ได้มากขึน้ โดย Ca2+ ion จะทําหน้าทีเ่ ป็ น
second messenger ในการกระตุน้ เอนไซม์ protein kinase C, phospholipase C, nitric oxide
synthase (NOS) และเหนี่ยวนําให้เกิด expression ของ immediate early genes เช่น c-fos และ c-jun
เป็ นต้น
การกระตุน้ เอนไซม์ protein kinase C ทําให้เกิดกระบวนการ phosphorylation ของ NMDA
receptors ส่งผลขัดขวางการจับของ Mg2+ ซึง่ เป็ นอิออนทําให้ NMDA receptors อยูใ่ นสภาพ inactive
ดังนัน้ เมือ่ NMDA receptors อยูใ่ นสภาพ phosphorylated จะทําให้ receptor อยูใ่ นสภาพ active
ตลอดเวลา ซึง่ จะทําให้ dorsal horn cell ถูกกระตุน้ ต่อไปมากขึน้ อีก ส่วนการกระตุน้ เอนไซม์
phospholipase A2 จะทําให้การสร้าง prostaglandin มากขึน้ ซึง่ จะทําให้เพิม่ ความไวของ dorsal horn
cell และขยาย receptive filed size ทําให้กว้างมากขึน้ นอกจากนี้การเพิม่ ขึน้ ของ nitric oxide(NO) จาก
การกระตุน้ NOS ก็จะทําให้ความไวของ dorsal horn cell เพิม่ ขึน้ เช่นกัน นอกจากนี้ยงั ทําให้เกิด
peroxynitrite ซึง่ เป็ น free radical ทีท่ าํ ให้เกิดการตายของ dorsal horn cell อีกด้วย
โดยสรุป central sensitization เกิดจากสาเหตุหลัก คือ การกระตุน้ NMDA receptor ด้วย Glu
ทําให้เพิม่ ความไวของ dorsal horn cell ในการรับรูแ้ ละส่งผ่าน pain impulse ได้ดขี น้ึ (นันคื ่ อ เพิม่
magnitude และระยะเวลาในการตอบสนองต่อตัวกระตุน้ , ลด pain threshold, และขยาย receptive field
size) ซึง่ จะมีผลทําให้ dorsal horn สามารถรับnonnoxious stimuli เป็ น painful stimuli ทีไ่ ม่รนุ แรง เป็ น
ความรูส้ กึ ปวดทีร่ ุนแรงมากได้ เรียกภาวะนี้ว่า “hyperalgesia”
- central reorganization ของ Aß fibers
ในสภาพปกติ Aß fibers เป็ น sensory fiber ทีร่ บั รู้ nonnoxious stimuli เช่นการสัมผัส และจะ
terminate ที่ laminae III, IV และ V ของ dorsal horn แต่ neuropathic pain syndrome บางชนิดซึง่ ทํา
ให้เกิดการตายของ C-fiber จะมีการ sprout ของ Aß fiber ไปยัง laminae II ของ dorsal horn ซึง่ มีผล
ให้รบั ความรูส้ กึ สัมผัสเป็ นความปวดได้
ตัวอย่างเช่น ใน post-herpetic neuralgia ซึง่ ผูป้ ว่ ยบางคนเมือ่ บริเวณทีม่ กี ารบาดเจ็บของ
เส้นประสาทสัมผัสกับเสือ้ ผ้าจะปวดมาก เป็ นต้น
- เพิ่ มปริ มาณและ activity ของ N-type calcium channels
การเพิม่ ดังกล่าวเกิดขึน้ ทีท่ งั ้ ที่ presynaptic terminal ของ c-fiber และ post synaptic dorsal
horn neuron เมือ่ มี nerve injury เกิดขึน้
- การลดลงของ inhibitory control process
ในสภาพปกติ dorsal horn จะมี inhibitory input เช่น จาก inhibitory interneurons ซึง่ ใช้
GABA และ glycine เป็ น neurotransmitter มาช่วยลดหรือควบคุมการส่ง pain impulse จาก spinal
cord ขึน้ ไปยัง cortex พบว่าภายหลังจากทีม่ ี peripheral nerve injury จะมีการลดลงของ inhibitory
 BY MIKE142&BALL147 RX17

interneurons ใน spinal cord รวมทัง้ ปริมาณของ GABA, glycine และ GABA receptors ก็ลดลงด้วย
เช่นกัน
- การลดลงของ opioid binding site
พบว่า μ binding site ทีป่ ลายประสาท C-fiber จะลดจํานวนลงเมือ่ เส้นประสาทมีการบาดเจ็บ
ดังนัน้ การใช้ยาแก้ปวดในกลุ่ม opioids อาจไม่ได้ผลดีมากนักในการลดอาการปวดจาก neuropathic
pain
จากทีก่ ล่าวมาทัง้ หมด จะเห็นได้ว่ายาทีใ่ ช้ลดอาการปวดจาก neuropathic pain จึงมักเป็ นยาที่
ใช้ในการลดการกระตุ้น dorsal horn ด้วยกลไกต่างๆกัน
ยาที่ใช้ลดอาการปวดที่เกิ ดจาก Neuropathic pain
1. nonselective sodium channel blocker
กลไกการออกฤทธิ ์: prolong refractory period โดยยากลุ่มนี้จะไปยับยัง้ sodium channel ทีม่ ี
การเพิม่ ปริมาณขึน้ ในบริเวณเส้นประสาททีบ่ าดเจ็บ ซึง่ ในทีส่ ุดจะมีผลยับยัง้ ectopic discharge ได้
ตัวอย่างยากลุ่มนี้ได้แก่ ยากันชักต่างๆ เช่น phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine,
topiramate เป็ นต้น และ lidocaine เป็ นlocal anesthetic โดยใช้แบบแปะ
2. Tricylic antidepressants
ยากลุ่มนี้ออกฤทธิ ์ลดอาการปวดใน neuropathic pain และใช้เป็ น co-analgesics ร่วมกับ
morphineและ NSAIDsในการลดอาการปวดอื่นๆ
กลไกการออกฤทธิ ์: ยากลุ่มนี้จะยับยัง้ การเก็บกลับของ serotonin (5-HT) และ noradrenaline
(NE) จากปลายประสาท ทําให้ม ี 5-HT และ NE ที่ synaptic cleft เพิม่ ขึน้ ซึง่ neurotransmitters ทัง้
สองตัวนี้เป็ น neurotransmitters ของ descending inhibitory pathway ทีส่ ่งมาจาก raphe nuclei และ
locus coeruleus ไปที่ spinal cord และมีผลยับยัง้ pain transmission ดังนัน้ antidepressants จึงมีผล
เสริมการทํางานของ descending inhibitory pathway ที่ spinal cord ทําให้อาการปวดลดลงได้
ยา antidepressants ทีม่ ขี อ้ มูลการวิจยั ทางคลินิก ได้แก่ amitriptyline, nortriptyline และ
venlafaxine เป็ นต้น นอกจากนนี้ยงั พบว่า amitriptyline สามารถปิ ดกัน้ NMDA receptor ได้ดว้ ย dose
ทีใ่ ช้ 5-75mg/day
3. ยาที่ มีฤทธิ์ เพิ่ มปริ มาณ GABA หรือ การทํางานของ GABA
ยาทีม่ ฤี ทธิ ์นี้ ได้แก่
- sodium valpoate ซึง่ มีฤทธิ ์ยับยัง้ เอนไซม์ GABA transaminase ซึง่ เป็ นเอนไซม์ทใ่ี ช้ทาํ ลาย
GABA
- gabapentin ซึง่ มีฤทธิ ์กระตุน้ เอนไซม์ glutamic acid decarboxylase ซึง่ เป็ นเอนไซม์ทใ่ี ช้
สังเคราะห์ GABA จาก glutamate เริม่ ที1่ 00mg
- clonazepam ซึง่ ออกฤทธิ ์เป็ น positive allosteric modulator ของ GABAA receptor ทําให้
เพิม่ การทํางานของ GABA ที่ GABAA receptor โดยทัวไปไม่ ่ ควรเลือกใช้ยานี้เป็ นตัวแรกเพราะอาจทํา
ให้เกิดการติดยาได้
 BY MIKE142&BALL147 RX17

4. ยาที่ มีผลยับยัง้ N-type calcium channel

กลไกการออกฤทธิ ์: ยากลุ่มนี้จะจับกับ alpha-2-delta subunit ของ N-type calcium channel
ทัง้ ที่ presynaptic terminal ของ C-fiber และที่ postsynaptic dorsal horn cell ผลที่ presynaptic
terminal คือ ลดการหลังของ ่ glutamate และ substance P จากปลายประสาท C-fiber ส่วนผลที่
postsynaptic คือ ลด intracellular Ca2+ influx ซึง่ เกิดจากการเปิดของ Ca2+ channel จากการจับของ
glutamate กับ NMDA receptors มีผลทําให้อาการปวดลดลง ยาทีใ่ ช้ได้แก่ gabapentin และ
pregabalin
5. NMDA receptor antagonists
กลไกการออกฤทธิ ์: ยากลุ่มนี้จะไปยับยัง้ การจับของ glutamate ทีห่ ลังจากปลายประสาท
่ C-
fiber กับ NMDA receptors ยาในกลุ่มนี้ เช่น ketamine, dextromethorphan แต่เนื่องจาก ketamine
ต้องให้ทางหลอดเลือดดํา และมี therapeutic window ทีแ่ คบ และมีโอกาสทําให้เกิดอาการข้างเคียงทาง
ระบบประสาทส่วนกลาง เช่น ความรูส้ กึ ไม่สบาย กระสับกระส่าย กังวล (dysphoria) ได้สงู ส่วน
dextromethorphan เป็ น NMDA receptor antagonist ทีอ่ ่อน ในผูป้ ว่ ยบางรายจึงจําเป็ นต้องให้ขนาดยา
ทีส่ งู กว่าขนาดยาทีใ่ ช้แก้ไอและอาจทําให้ทอ้ งผูกมากขึน้ ด้วย
6. ยาในกลุ่ม opioids เช่น tramadol และ morphine
7. ยาอื่นๆเช่น topical capsaicin, baclofen, clonidine และ tizanidine
หลักการรักษาความปวดแบบ neuropathic pain
1. ปวดแปลบ (lancinating or shooting pain) การรักษาคือให้ยากลุ่ม anticonvulsant โดยเริม่
ทีข่ นาดน้อยๆ และเพิม่ ขนาดเมือ่ ผูป้ ว่ ยปรับตัวได้ ง่วงน้อยลง ยาทีใ่ ช้ในทางคลินิกมีหลายชนิด เช่น
carbamazepine และ oxcarbazapine
2. ปวดแสบร้อน (burning pain) ปวดเมือ่ ได้รบั สิง่ กระตุ้นทีป่ กติไม่ทาํ ให้เกิดความปวด
(allodynia) และปวดมากกว่าปกติเมือ่ ได้รบั สิง่ กระตุน้ ทีป่ กติทาํ ให้เกิดความปวด (hyperalgesia) การ
รักษาคือให้ยากลุ่ม
2.1 Antidepressant ไดแก่ amitriptyline, nortriptyline ได้ผลดีแม้ในขนาดตํ่า โดยไม่
ขึน้ กับฤทธิ ์ลดอาการซึมเศร้าโดยเริม่ ทีข่ นาดน้อยๆ ก่อนละค่อยปรับขึน้ เมือ่ ผูป้ ว่ ยเริม่ ปรับตัวได้
และง่วงน้อยลง
2.2 Anticonvulsant ได้แก่ gabapentin และ pregabalin โดยเริม่ ทีข่ นาดน้อยๆ และ
เพิม่ ขนาดเมือ่ ผูป้ ว่ ยปรับตัวได้ ง่วงน้อยลง