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lia corticotrofina
fenilbutazona
ico
prednisolona
Sistemas alifaticos
Idos de la nifedipina y carbociclicos total
o parcialmente saturados
OOmetacina
eI propranolol
grupo acet6nido
lOSina (ECA)
En este capitulo indicaremos los metod os generales utilizados mas frecuente
monas hipofisarias mente en la sintesis de farmacos que contienen grupos funcionales simples como
alcoholes, cetonas, esteres, carbamatos 0 guanidinas, en un sistema alifatico 0 car
bocfclico, total 0 parcialmente saturado.
2. 1. Alcoholes y cetonas
-'
o terapeutico. Como
EI esquema retrosintetico que conduce a la obtencion de alcoholes, tanto secun
mrcas registradas de
darios como terciarios, y compuestos carbonflicos (cetonas y aldehidos) se indica
~o de Especialidades
en la figura 2.1.
mnaceuticos, 2001):
D, Aspac®, Bandol®,
En general, los alcoholes se obtienen a partir de los correspondientes aldehi
luorol®, Efferalgan®, dos 0 cetonas por reaccion con nucleofilos, bien sea por reduccion con hidruros 0
por adicion de reactivos organometalicos (reactivos de Grignard, derivados orga
Melabon Infantil®,
opain®, Temperal®, noliticos, etc.). Asimismo, tambien es posible el empleo de nucleofilos carbonados
generados por tratamiento con una base adecuada a partir de esteres, nitrilos 0 deri
vados nitrados que posean atomos de hidrogeno acid os en posicion u.
lIlarcas registradas y
EI zeranol es un estrogeno semisintetico no esteroideo que se obtiene a partir
!ncia entre ambas es
de la zeralenona, un producto natural,por hidrogenacion con Ni-Raney (figura 2.2).
f<irmaco 0 principio
Los dos diastereomeros formados se separan por cristalizacion.
, las marcas registra
Por otra parte, la sintesis del coleretico Jenipentol y del analgesico tramadol se
IIlbre atiende a inte
lleva a cabo por adicion de reactivos de Grignard sobre precursores carbonflicos
!ca.
adecuados (figura 2.3).
- - - - - - - - - - -
- - - - - -
- - ----
-
- -
- - - - -
22 PARTE I: METOOOS GENERALES DE SiNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO
retrosintesis
Rl OH
R2XR 3
l
sintesis
l
1. H2 , Ni-Raney
HO 2. cristaUzaci6n fracc.
o
zeralenona z.,.anol
fenipentol I
b)
Q OCH3
Mg,THF,
Br
{:t}-tramadol
FIGURA 2.3. Oblencion d. olcoholes par odicion de reoctivos de Grignord sobre derivodos
corbonilicos.
rUEs TERAPEunco SISTEMAS AliFATICOS Y CARBOcicLiCOS TOTAL 0 PARCIALMENTE SATURADOS 23
Por ultimo, una de las sintesis descritas para el eutomero del tuberculostatico
etambutol se inicia con la preparacion del (±)-2-amino-l-butanol mediante una reac
cion de Henry entre ell-nitropropano y el formaldehido (figura 2.4). Posteriormente
el amino alcohol racemico se resuelve por cristalizacion fraccionada de su sal con
acido L-tartarico. Es de sefialar que este compuesto se administro durante mucho
tiempo como mezc1a de isomeros obtenidos a traves de esta misma secuencia obvian
do la etapa de resolucion del racemico.
CH
31 . . . . . CI
CI' ..........
'MlS.
etambutol
~~~:
~"'CH3
N
~
1.CHiMgBr : CH3
2. HaO(±) r'1 r'1
~ ~
CHa 0 CH 3 0
(±)-metadona (R)-metadona
--fX H3CH
~'~'
FIGURA 2.5. Sintesis de 10 (R)-metadono.
I
innecesario la activaci6n de una de las dos posiciones a de la cetona de partida fren
"
l
te ala otra.
o
CH30~,,<:::
'.7 '.7 OCH 3
~ I I
HO ~ ~ OH
ciclovalona
b)
tenilidona
cloruro de acetilcolina
b) o
O)lCH 3
~CH3
~ 0-y CH 3
o
acetato de menadiol
FIGURA 2.7. Farmacos obtenidos por esterificaci6n de alcoholes 0 fenoles.
TERES TERAPEUTICO SISTEMAS ALiFATICOS Y CARBOcicLiCOS TOTAL 0 PARCIALMENTE SATURADOS 25
etona de partida fren Los carbamatos son esteres de acidos carbamicos, compuestos inestables que
se descomponen produciendo anhfdrido carbonico y una amina 0 amoniaco, si se
trata de un carbamato no sustituido. A diferencia de los acidos carbamicos, los car
bamatos son compuestos estables cuya sfntesis puede llevarse a cabo de acuerdo
con los procedimientos que se indican en la figura 2.8.
I retrosintesis
oII a aO b
1 H ~ II ~ 2
Y-C-0-R 2 ¢::= R -N-rC-r0-R
isocianato cianato
Y = CI: cloroformiato
2
il a +
b
Y = R 0: carbonato
oII
CI-C-Cl
fosgeno
)n ald6lica.
)nsisten en la reaccion
iSe, general mente trie
D disolvente de la reac
FIGURA 2.8. Mlltodos de obtenci6n de carbamatos.
cilo pueden usarse los
lie a la de aquellos. La
~ ya que son numerosos
El metodo mas frecuente para la obtencion de carbamatos consiste en la reac
Iced/colina, un neuro
cion de un c1oroformiato con una amina 0 amoniaco cuando se desea un carbamato
ID dos ejemplos repre
no sustituido sobre el :itomo de nitrogeno. A su vez, el cloroformiato procede de
la reaccion de un equivalente de alcohol con fosgeno. De esta forma se obtiene el
estiramato, un relajante muscular, el hipnotico etinamato 0 el para simpatico mime
tico betanecol (figura 2.9). No obstante, la reaccion del fosgeno con exceso de un
alcohol conduce a los correspondientes carbonatos, que pueden emplearse tambien
en la sintesis de carbamatos por reaccion con una amina.
Aunque menos empleados, los isocianatos son tambien precursores de carba
rum de acetilcolina matos por reaccion con alcoholes. En este caso se obtienen carbamatos sustituidos
sobre el atomo de nitrogeno. Es interesante mencionar que los isocianatos proce
o den de la alquilacion del cianato, que pese a tratarse de un anion bidentado da lugar
0)lCH3 a reacciones de N-alquilacion con haluros de alquilo (figura 2.10).
~CH3
~ °i(CH 3
2.3. Guanidinas
.CH
Na HX 1.COCI2
+ HC"'CH - -
U
NH 2. 3
etinamato
c) CH 3 o CH3
1. COCI 2 G
HO~ H
2
NAo..-l-
10
CI
CH3-~-CH3
CI
CH 3
betanecol
acfc;e]
l ~=c=9.
t ~ R-N=C=O
isocianatos
retrosintesis
NH NH
H 2
S=C=N-R 2
1 H II H 2 II
R -N-C-N-R ==> CH 3S-C-N-R ==>
guanidinas S-metiltioureas isotiocianatos
sintesis
SCH 3 NH
1 H II H 2
I R -N-C-N-R
C=NH
I guanidinas
NH
R2
FIGURA 2.11. Esquema general para la sintesis de guanidinas.
tiene lugar sobre el atomo de azufre, mas blando que el de nitr6geno. Por otra par
te, las tioureas se obtienen por tratamiento de isotiocianatos con aminas.
EI antiarritmico meobentina contiene una N,N' -dimetilguanidina procedente de la
reacci6n de la S-metiltiourea convenientemente sustituida con metilamina (figura 2.12).
--- ~------------,--
---
- -
flIRES TERAPEUTICO SISTEMAS AliFATICOS Y CARBOCicliCOS TOTAL 0 PARCIAlMENTE SATURADOS 27
~'
N
~\ ~ CH CH3'NANLCH3
~~6 H H
meobentina
CH3
'O~· G El guanadrel es un antihipertensor que posee una estructura de guanidina. Su
, 10CI sintesis comprende la preparaci6n de una amina primaria por el metodo de Gabriel.
CH:t-~-CH3
CH 3
EI posterior tratamiento de la misma con S-metiltiourea conduce al farmaco indi
cado (figura 2.13).
IIanecoI
I carbamato.
()
p-TsOH o~o H
NaH
:Ie alquilo.
sotiocianatos guanadrel
NH
, II H 2
t-C-N-R 2.4. Sistemas carbociclicos
uanidinas
En este apartado se introduciran algunos de los procesos mas representativos
que conducen ala obtenci6n de cicloa1canos de interes terapeutico. En el caso de
onidinas. cic1opropanos y cic1obutanos se prestara especial atenci6n a los metodos que ori
ginan dichos sistemas a partir de precursores de cadena abierta. Para los deriva
litr6geno. Por otra par
dos cic1opentanicos (a excepci6n de los analogos de prostaglandinas, que se trata
)S con aminas.
ran en el capitulo 17), cic1ohexanicos y sus hom610gos superiores, resulta dificil ele
IDidina procedente de la
gir criterios que permitan una sistematizaci6n adecuada de los distintos metodos
netilamina (figura 2.12).
sinteticos que pueden emplearse para su obtenci6n. Por ello, no los vamos a con
28 PARTE I: METODOS GENERALES DE SiNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO
siderar de forma independiente sino que, a 10 largo del texto, se iran comentando
individualmente aquellos aspectos que se consideren de inten!s.
yu
TBOMSO
CH 2CI 2 l?
TBOMSO
amilogo vitamina 0 3
(±)-cifenlina
8<B
"-':: "-':::: 1. N=N=CH-C02 Et
I
(h
) 2. separacion cis/trans
(±)-tranilcipromina
'. se iran comentando de 2-imidazolina. Los metod os generales de sfntesis para este heterociclo se des
:res. criben en el apartado 4.6.
La sintesis de la tranilcipromina es tambien interesante por otros aspectos. Asi,
la reacci6n de inserci6n del carbeno conduce a la mezc1a de is6meros cis y trans
del2-fenilcicIopropanocarboxilato de etilo, que deben separarse en una etapa pos
terior. Por otra parte, el grupo amino procede de la reacci6n de degradaci6n de
dopropanos se basan Curtius, que consiste en la pir6lisis de una acilazida para dar un isocianato. Dicho
reacci6n clasica es la isocianato es precursor de una amina primaria por hidr6lisis 0 bien de carbamatos
arbeno in situ por des por tratamiento con un alcohol (figura 2.16).
:mativamente, de die
in en el contexto de la
oII 0(\ H20 ~ R-NH 2
;arrollo como antic an II+~. ~.
R-C-N=N=N R-C-N: ----. R-N=C=O
~ ____ ~H
R'OH R'O-C-N-R
5 es la descomposici6n
rritmico cifenlina y del
tiene ademas un nucleo
H'C,H
1\
-~-CH-CH-
(±)-cifenlina
o
oII
CH 3 -S-CH 3
_ I
) if ~
"'NH
(±)-tranilcipromina
2
cetonas a/~insaturados,
1. NaNH2 • tolueno
~ 2·cl~
~CN 3.NaOH 0
midalcipran
La estrategia anterior es tambien una de las que suele emplearse para la sinte
sis de ciclobutanos. Un ejemplo 10 encontramos en el antidepresivo y anorexigeno
(±)-sibutramina, en el que la formaci6n del anillo de ciclobutano tiene lugar por
doble alquilaci6n del grupo metileno del 4-clorofenilacetonitrilo con ell ,3-dibro
mopropano (figura 2.19).
1. HCONH 2 • HCOOH
2.H30
o
(±)-sibutramina
I 1. AgNOy H20 e
2. Diaion SA10A, OH NH
~ (resina de intercambio ionico)
-------------.
O'~
',p{
2 orO
(±)-sibutramina