3.

Tipos de TPH

El trasplante hemopoyético exige como requisito imprescindible la obtención de

células progenitoras que puedan regenerar la función medular tras ser
trasplantadas a un paciente al que se ha suprimido su médula ósea. Los trasplantes
se clasifican en varios tipos según el donante y según la fuente de células
progenitoras.
Tipos de trasplante según el donante:
a)Trasplante singénico. Es el realizado entre hermanos gemelos univitelinos. Dada
la total identidad antigénica no existirán problemas inmunológicos, ni rechazo ni
enfermedad injerto contra huésped. Sin embargo, es un tipo de trasplante
excepcional ya que es muy poco frecuente que un paciente tenga un hermano
gemelo univitelino.
b)Trasplante alogénico. Es el realizado entre dos individuos con diferencias
genéticas, pero con la mayor identidad posible en los antígenos del sistema HLA.
Existen varias posibilidades dentro del TPH alogénico:

– Hermanos HLA idénticos: con total identidad en los HLA de clase I y clase II. Es la
mejor situación, pero sólo un 25-30% de los pacientes tienen un hermano
totalmente idéntico.

– Hermanos u otros familiares no totalmente idénticos: con disparidad en 1 ó 2

locus. Existe un aumento de complicaciones por mayor incidencia de EICH.
– Donantes haploidénticos: comparten un haplotipo del HLA con el paciente,
generalmente son el padre o la madre. Tienen un riesgo mucho mayor de EICH por
lo que se realizan con depleción de linfocitos T como profilaxis.
– Donantes no emparentados: obtenidos a partir de los diversos registros
internacionales de donantes de médula ósea, tienen que ser idénticos en todos los
locus del HLA y aún así tienen mayor riesgo de complicaciones.

El trasplante alogénico fue posible gracias a la identificación y descripción del

sistema HLA, el complejo mayor de histocompatibilidad 6. Los genes del HLA se
encuentran en el cromosoma 6 y se heredan como haplotipos, de forma que la
probabilidad de ser HLA idénticos de 2 hermanos es del 25%, incluyendo otros
familiares o disparidades menores se considera posible encontrar un donante
familiar compatible en un tercio de los pacientes. En las últimas décadas se están
utilizando cada vez más donantes no familiares, actualmente hay más de 10
millones de donantes voluntarios en los registros, y es posible encontrar un
donante para la mayoría de los pacientes7. También se ha mejorado en los
trasplantes de donantes parcialmente compatibles, como los trasplantes
haploidénticos, generalmente con células de uno de los padres o hijos del paciente,
y que explota un mecanismo de alorreactividad antitumoral diferente, el efecto de
las células NK (natural killer). Se ha demostrado que cuando hay diferencia en los
receptores de inhibición del efecto NK (KIRs) se estimula la alorreactividad NK, que
facilita el injerto y reduce la incidencia de EICH y, al menos en el caso de la
leucemia mieloide aguda, reduce las recaídas8.

c)Autotrasplante. Consiste en extraer y conservar células progenitoras del propio

paciente, que le serán reinfundidas tras haberle sometido a tratamiento erradicativo
de su enfermedad. Tiene el riesgo de que con el injerto se pueden reinfundir células
tumorales contaminantes y no se puede emplear en pacientes con enfermedades
primarias de la médula ósea. A diferencia del alotrasplante no tiene el
 inconveniente de la enfermedad injerto contra huésped, pero tampoco tiene la
ventaja del efecto injerto contra tumor. Aunque se inició casi en paralelo al
trasplante alogénico9, los primeros resultados frenaron su desarrollo hasta la
mejoría de los tratamientos de quimioterapia, siendo actualmente el tratamiento de
elección en algunas neoplasias hematológicas.

Tipos de trasplante según la fuente de progenitores:

a)Médula ósea. Es la fuente original de las células progenitoras hematopoyéticas y
la única utilizada durante mucho tiempo, pero cuya utilización está disminuyendo
progresivamente al ser sustituida por la obtención de progenitores a partir de
sangre periférica. La extracción se realiza en quirófano bajo anestesia general o
epidural. Se practica una incisión de 2-3 cm sobre ambas crestas ilíacas posteriores
y a través de ellas se punciona el hueso con un trócar especial y se aspira la
médula con una jeringa. Generalmente se extraen entre 10 y 20 ml de médula por
Kg. La cantidad total a extraer se calcula por el contaje celular que se realiza
durante la extracción con el fin de obtener un número de células predeterminado,
que normalmente es de 3 x 108 células/Kg de peso del paciente.
b)Sangre periférica. En la sangre periférica en condiciones normales existe una
mínima cantidad de células madre hematopoyéticas circulantes, que aumentan
durante la fase de recuperación de una aplasia inducida por quimioterapia o tras la
administración de diversos factores de crecimiento hemopoyético, el más utilizado
es el G-CSF (Factor de crecimiento de colonias de granulocitos). Una vez
conseguido el aumento de células progenitoras circulantes, se somete al paciente a
sesiones de aféresis para obtener la fracción de células mononucleadas, en la que
se encuentran las células CD34+ que son las utilizadas como referencia para el
trasplante, recogiéndose entre 2 y 5 x 10 6 células CD34+/Kg de peso. La ventaja
fundamental es que la recuperación hematológica es más rápida que con médula
ósea y esto disminuye las complicaciones y los tiempos de hospitalización 10. Es la
fuente más utilizada en la actualidad; prácticamente todos los autotrasplantes se
realizan con progenitores de sangre periférica, y aunque durante mucho tiempo se
dudó de su utilidad en el trasplante alogénico, por el temor de que la mucho mayor
dosis de linfocitos T del donante en las aféresis podría incrementar mucho el riesgo
de EICH y las complicaciones del trasplante, diversos estudios randomizados han
demostrado que los resultados son similares o mejores en la mayoría de los
casos11.
c)Cordón umbilical. Las células progenitoras hemopoyéticas obtenidas a partir de la
sangre del cordón umbilical se utilizan desde el año 1988 para trasplantes
alogénicos de donantes no emparentados12. La sangre de cordón umbilical es rica
en progenitores hemopoyéticos, pero su volumen es limitado, lo que hace que el
número total de células madre sea pequeño y la recuperación inmunohematológica
lenta. Inicialmente se usó sólo en niños, por la menor dosis celular necesaria, pero
actualmente se está utilizando con éxito en pacientes adultos13. Se obtiene por
punción de la vena umbilical una vez producido el alumbramiento y recogiendo la
sangre directamente en una bolsa con anticoagulante. La mejoría en los sistemas
de recogida y el aumento del número de unidades almacenadas hace que el
número de trasplantes realizados a partir de sangre de cordón umbilical aumente
cada año.

La mayoría de las enfermedades para las que se utiliza el trasplante sólo involucran una
estirpe celular (tabla 1) y en teoría podrían corregirse con un trasplante selectivo
de la línea afectada. Desafortunadamente esto no es técnicamente posible en
la actualidad. Los esfuerzos en este sentido apuntan a la corrección por terapia
génica del defecto molecular de la patología en células progenitoras y posterior
injerto de estas células en el paciente. La inmunodeficiencia combinada severa
por deficiencia de adenosín deaminasa es la única patología humana que ha
podido ser corregida de forma transitoria, utilizando esta aproximación.

Los LT son los principales responsables del rechazo de los injertos

sólidos y pueden llegar a hacerlos sin ayuda de los LB. Esto no significa
que que no intervengan otros factores como los Ac, que provocan lesiones en
los injertos y también es posible que los macrófagos intervengan en las
reacciones inflamatorias que se producen en los tejidos del donante. Los Ac
pueden acelerar el proceso de rechazo, sobre todo si el receptor está
sensibilizado. Hay infiltración de linfocitos y macrófagos que destruyen el tejido
en una respuesta parecida a la DTH.
Los receptores de los linfocitos T (TCR) reconocen a antígenos expresado en
el tejido injertado asociados a antígenos HLA (o CPH) expresados en este
tejido también.

Las células T colaboradoras también intervienen en el rechazo, en concreto en

el rechazo agudo. Las células Th son activadas por CPA (células
presentadoras de antígeno) procendentes de la méducla ósea del receptor y
expresan moléculas CPH o HLA de clase II.

Los LT son los principales responsables del rechazo de los injertos

sólidos y pueden llegar a hacerlos sin ayuda de los LB. Esto no significa
que que no intervengan otros factores como los Ac, que provocan lesiones en
los injertos y también es posible que los macrófagos intervengan en las
reacciones inflamatorias que se producen en los tejidos del donante. Los Ac
pueden acelerar el proceso de rechazo, sobre todo si el receptor está
sensibilizado. Hay infiltración de linfocitos y macrófagos que destruyen el tejido
en una respuesta parecida a la DTH.
Los receptores de los linfocitos T (TCR) reconocen a antígenos expresado en
el tejido injertado asociados a antígenos HLA (o CPH) expresados en este
tejido también.

Las células T colaboradoras también intervienen en el rechazo, en concreto en

el rechazo agudo. Las células Th son activadas por CPA (células
presentadoras de antígeno) procendentes de la méducla ósea del receptor y
expresan moléculas CPH o HLA de clase II.

Los LT CD4+ producen citocinas requeridas como factores de crecimiento y

diferenciación de otras células que intervienen en el rechazo:

a) IL-2: activan a los LT citotóxicos.

b) IFN-gamma:
– Induce la expresión del Ag MHC, aumentando la actividad de las CPA, activa
a las LGL, y junto al TNF-beta (linfotoxina), activan a los macrófagos.

– El IFN-gamma y el TNF-beta forman el antiguo MAF (factor activador de

macrófagos). Esta mezcla también regula positivamente las moléculas de
adhesión sobre el endotelio vascular.
– El IFN-gamma induce la expresión de MHC-I y II en las células que
normalmente no lo expresan, aumentando el estímulo de la respuesta de
rechazo y proporcionando un gran número de moléculas dianas.

IMAGENES

1. Antes que las células T alorreactivas indiferenciadas puedan ocasionar

rechazo, deben ser activadas por células presentadoras de antígeno portadoras
de las moléculas del MHC alogénico y que tengan una actividad
coestimuladora.

Los injertos de órganos son portadores de células presentadoras de antígeno

originadas en el donador, las cuales son un estímulo importante para la
alorreactividad. Esta vía de sensibilización del receptor a un injerto parece implicar que
las células presentadoras de antígeno donadas dejen el injerto y se desplacen por la
linfa hacia los ganglios linfáticos regionales. Aquí pueden activar las células T del
hospedador que portan los receptores de célula T correspondientes.
Las células T efectoras alorreactivas activadas son después transportadas de nuevo al
injerto, al cual atacan de forma directa. A esta vía de reconocimiento se le conoce
como alorreconocimiento directo.
Asimismo, si el sitio del injerto carece de drenaje linfático, no sobreviene ninguna
respuesta al injerto.
2. Se considera que el alorreconocimiento directo en gran parte es causa del
rechazo agudo, sobre todo cuando las incompatibilidades de MHC signifi can
que es elevada la frecuencia de células T del receptor alorreactivo. Además, un
ataque directo de células citotóxicas a las células del injerto sólo pueden
realizarlo las células T que reconocen de forma directa las moléculas del MHC
del injerto.
A los anticuerpos producidos contra antígenos no propios de otro miembro de la
misma especie
se les conoce como aloanticuerpos.