Revisiones

Estrés, disfunción en la regulación de los circuitos

de recompensa y transición a la dependencia de sustancias

George Koob, Ph.D. Esta revisión ofrece una perspectiva neuroadap-
tativa sobre el papel de los sistemas hormonales
y de estrés cerebral en la drogadicción, centrada
Mary Jeanne Kreek, M.D. en los cambios que se producen durante la tran-
sición desde el escaso acceso a las sustancias
hasta su uso compulsivo a largo plazo. El au-
mento exagerado del consumo de sustancias,
con un acceso amplio a la autoadministración,
se caracteriza por una disfunción en la regula-
ción de las vías de recompensa del cerebro. Los
estudios hormonales que utilizan un modelo de
atracones de cocaína administrada por el expe-
rimentador y un modelo de aumento de la au-
toadministración han revelado grandes incre-
mentos de la ACTH y la corticosterona en ratas
durante un atracón agudo, con atenuación du-
rante la etapa de atracón crónico y una reacti-
vación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal
durante la abstinencia aguda. La activación del
eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal con la co-
caína parece depender de la activación anteró-
grada del sistema dopaminérgico mesolímbico.
A su vez, el aumento del consumo de sustancias,
tanto con un mayor acceso como con la induc-
ción de dependencia, produce una activación de
la corticoliberina del sistema del estrés cerebral
fuera del hipotálamo en la amígdala extendida,
que se vuelve especialmente evidente durante la
abstinencia aguda. Se presenta un modelo del
papel que desempeñan diferentes niveles de ac-
tivación hormonal/ estrés cerebral en la adicción,
modelo que tiene un valor heurístico para la de-
pendencia de sustancias y los nuevos tratamien-
tos para el trastorno.

Am J Psychiatry (Ed Esp) 2007; 10:594-604 Am J Psychiatry 2007; 164:1149-1159

L a adicción a sustancias se ha entendido como un tras-

torno crónico y recidivante caracterizado por una conducta
compulsiva de consumo de sustancias, con deterioro de la ac-
tividad social y laboral. Desde una perspectiva psiquiátrica, la
adicción a sustancias tiene aspectos tanto de los trastornos del
control de los impulsos como de los trastornos compulsivos
(1). Los trastornos del control de los impulsos se caracterizan
por un aumento de la sensación de tensión o activación antes
de llevar a cabo un acto impulsivo; placer, gratificación o ali-
vio en el momento de llevar a cabo el acto, y presencia, o no,
de arrepentimiento, autorreproches o culpa tras el acto (2). En
cambio, los trastornos compulsivos se caracterizan por ansie-
dad y estrés antes de llevar a cabo el comportamiento com-
pulsivo repetitivo y alivio del estrés al llevarlo a cabo. Cuando
un individuo pasa de un trastorno impulsivo a un trastorno
compulsivo, se produce un cambio de un refuerzo positivo que
impulsa el comportamiento motivado a un refuerzo negativo
que impulsa el comportamiento motivado. La drogadicción se
ha entendido como un trastorno que avanza desde la impul-
sividad hasta la compulsividad en un ciclo fracasado de la adic-
ción compuesto por tres etapas: preocupación/anticipación,
atracón/intoxicación y abstinencia/sentimiento negativo (3).
Diferentes perspectivas teóricas, que van desde la psicología
experimental a la psicología social y a la neurobiología, pue-
den superponerse a estas tres etapas, que se entienden como
que se alimentan entre ellas, que se vuelven más intensas y
que, en última instancia, provocan el estado patológico cono-
cido como adicción (3). La tesis de la presente revisión es que
la ingesta excesiva de una sustancia en animales con depen-
dencia puede estudiarse en modelos con animales, que im-
plica alteraciones importantes en los sistemas de respuesta al
estrés del organismo y que contribuye tanto al refuerzo posi-
tivo asociado a la impulsividad (estado de atracones del ciclo
de la adicción) como al refuerzo negativo de la etapa de abs-
tinencia/sentimiento negativo del ciclo adictivo.
Durante varios años, el deseo de desarrollar modelos de au-
toadministración en roedores que se parezcan más a los patro-
nes de autoadministración de sustancias concretas de abuso en
los seres humanos constituyó el centro de la investigación de
los grupos de Koob y Kreek. Los modelos más utilizados son ade-
cuados para evaluar el efecto de una exposición muy baja y de
una primera exposición a una sustancia de abuso así como de
la exposición continuada a cantidades muy bajas de una sus-
tancia de abuso de una forma limitada, pero no están diseña-
dos para estudiar patrones seudoadictivos de autoadministra-
ción. Desde el punto de vista clínico, hace tiempo que se ha
reconocido y está bien claro que los adictos a opiáceos y los adic-
tos a cocaína presentan patrones muy diferentes de autoadmi-
nistración. En los individuos que abusan de opiáceos (funda-
mentalmente los heroinómanos), el uso intermitente de
opiáceos es el patrón inicial de consumo y puede prolongarse
durante períodos imprevisibles de tiempo, que fluctúan desde
1 o 2 semanas hasta varios años o incluso a lo largo de toda la
vida (p. ej., los consumidores –chippers– de fin de semana). Por
otra parte, desde el primer trabajo sobre el desarrollo de la mo-
dalidad de tratamiento con agonistas en la Rockefeller Univer-
sity, está bastante claro que los adictos a la heroína (y los adic-
tos a otros opiáceos de acción corta) se autoadministran la
droga a diario y en múltiples momentos del día con intervalos
regulares (4). Estos intervalos están bien planeados, para pre-
venir el inicio y el desarrollo de los síntomas de abstinencia o
para aumentar al máximo los limitados efectos euforizantes que
pueden darse con una dosis única de un opiáceo de acción
corta, como la heroína, sobre todo cuando aparece tolerancia.
Sin embargo, el adicto a la heroína al acabar el día acaba dur-
miéndose. Después de despertarse por la mañana o al medio-
día, aparecen los signos y los síntomas de abstinencia y, por lo
tanto, se produce inmediatamente la adquisición de la «dosis
matinal» de heroína. En los adictos a la cocaína, el modo de au-
toadministración más frecuente tras un primer consumo es un

594 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:10, Noviembre-Diciembre 2007 30


TABLA 1. Dosis máxima de sustancia (media) alcanzada en modelos de incremento de la ingesta de sustancia en animales
Sustancia Pauta de dosificación
Cocaína 0,50-0,75 mg/kg/infusión
0,25, 0,50, 1,00, 2,00 mg/kg/infusión
0,50-2,00 mg/kg/infusión 3 horas (dosis múltiple) + 7 horas (dosis alta)
Morfina 0,30, 1,00, 3,00 mg/kg/infusión
Alcohol Oral 10 % (razón volumen a volumen) (no dependiente frente a dependiente)
(150-200 mg % durante 2-4 semanas)
a
Valores medios.
patrón en atracones, en el que se producen 3-12 o más autoad-
ministraciones de cocaína en intervalos de 30 minutos a 2 ho-
ras en una salva, o atracón, sin autoadministrarse cocaína du-
rante 1 día o incluso 1 semana después de una larga cadena de
autoadministraciones en atracones.
En la presente revisión nos basaremos en los trabajos pre-
vios (1, 5-27) para explorar el papel de los sistemas cerebrales
y hormonales del estrés en la adicción. Para conseguir este ob-
jetivo, exploraremos fundamentalmente una extensión de los
modelos de autoadministración utilizados con anterioridad
para incluir modelos animales de transición a la adicción
como: 1) acceso amplio a la autoadministración de la sustan-
cia, 2) exposición a largo plazo antes de la autoadministración
y 3) uso de dosis muy elevadas por unidad autoadministrada
(comparada con dosis moderadas o bajas más convenciona-
les).
Nuevos hallazgos que no invalidan
nuestras hipótesis previas sino
que las refuerzan
Además de las principales fuentes de refuerzo en la de-
pendencia de sustancias, tanto la persistencia de la adicción
en curso como la recaída en la drogadicción días, meses o
años después del último consumo de la sustancia pueden ser
debidas, en parte, no sólo al refuerzo condicionado positivo
y negativo sino también al refuerzo negativo de la abstinen-
cia prolongada cuando existe (como se ha constatado con
claridad, por ejemplo, en el caso de la adicción a opiáceos) y
también a factores mucho más sutiles que resultan de cam-
bios o anomalías a largo plazo en el cerebro tras la exposi-
ción a largo plazo a una droga, debidos a la neuroplasticidad
intrínseca del cerebro (4, 28, 29). Estos cambios pueden con-
tribuir a una sensación general y mal definida de disforia, an-
siedad o anomalía y también podría considerarse una forma
de abstinencia prolongada (3). Además, factores genéticos y
factores ambientales tempranos pueden contribuir a varia-
ciones o anomalías en la función neurobiológica que pueden
hacer más vulnerables a algunos individuos, tanto a la ad-
quisición de la drogadicción como a la recaída del consu-
mo de la sustancia después de alcanzar el estado de absti-
nencia (5).
Algo también novedoso desde 1998 son las pruebas consi-
derables para nuestra subhipótesis de que la corticoliberina
(CRF), mediante sus acciones de activación del eje hipotá-
lamo-hipófiso-suprarrenal (HHS) y los sistemas cerebrales del
estrés en la amígdala extendida, es un elemento fundamental
que contribuye a la disfunción de la regulación emocional de
la dependencia de sustancias.
31 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:10, Noviembre-Diciembre 2007
KOOB Y KREEK
Dosis alcanzada en Referencia
Incremento del acceso el grupo con incremento bibliográfica
1 hora frente a 6 horas 83 mg/kg/día 30
10 horas 27, 48, 75, 102 mg/kg/día 34, 35
170 mg/kg/díaa 36
4 horas frente a 18 horas 165 mg/kg/díaa 38
100-150 mg % 39
Modelos de consumo excesivo
de sustancias en animales
con dependencia
En la mayoría de los modelos de autoadministración en ani-
males hasta la fecha, las sesiones duran sólo 1 o 2 horas al día,
sin posibilidad de acceso durante períodos más prolongados
de tiempo, como 6 a 24 horas, situación que se parecería más
a la humana. Además, las dosis por inyección permitidas en
animales suelen ser entre bajas y extremadamente bajas, con
el propósito científico supuesto de alterar al mínimo los siste-
mas neurobiológicos para elucidar los efectos umbral con la
razón práctica de prevenir sobredosis accidentales en anima-
les. Ninguna de estas limitaciones atañen a los humanos; los
adictos a la heroína se administran la máxima dosis que se
pueden costear y dentro de los límites de la tolerancia fisioló-
gica para prevenir sobredosis accidentales de opiáceos (aun-
que a veces éstas se producen en la calle al aumentar la pureza
de la heroína). Los cocainómanos se administran cocaína de
una forma parecida hasta donde se lo permiten sus ingresos
momentáneos y dentro de los límites de los efectos secunda-
rios tolerables, básicamente nerviosismo, inquietud, disforia
y depresión.
Los grupos de Koob y Kreek han creado nuevos modelos más
parecidos a las situaciones humanas. En el grupo de Koob se
han desarrollado modelos de acceso más amplio para la au-
toexposición, la extinción, la reexposición y la recaída a largo
plazo, y se han incluido estudios muy a largo plazo para cada
una de las diferentes sustancias de abuso (30-33). En el grupo
de Kreek se han utilizado sesiones incluso más prolongadas
de acceso amplio a la exposición de corto a largo plazo, y al-
gunos estudios han incluido la adquisición, la extinción y la
reexposición (34-38). Se han utilizado dosis altas y moderadas
de cocaína y morfina, además de las dosis bajas y muy bajas
por inyección más habituales. El acceso más amplio a las sus-
tancias de abuso produce con el tiempo incrementos enormes
en el consumo de la droga muy parecidos a la situación hu-
mana, que a nivel neurobiológico se parecen claramente al pa-
trón de atracones administrado por el investigador.
Para explorar la posibilidad de que el diferente acceso a la
autoadministración intravenosa de cocaína en ratas produzca
distintos patrones de consumo de la sustancia (el grupo de
Koob), a las ratas se les permitió el acceso a la autoadminis-
tración intravenosa de cocaína durante 1 hora y 6 horas al día
(30, 34-36, 38, 39) (tabla 1). Con el acceso durante 1 hora (ac-
ceso breve) a la cocaína por sesión mediante autoadministra-
ción intravenosa, la ingesta de la sustancia se mantuvo baja y
estable, sin cambiar de un día a otro como se había observado
con anterioridad. En cambio, con el acceso durante 6 horas
(acceso prolongado) a la cocaína, la ingesta de sustancia fue
595
ESTRÉS Y DEPENDENCIA DE SUSTANCIAS
FIGURA 1. Efecto de la disponibilidad de la sustancia en la ingesta de
cocaínaa
120
100
80
Total
60
40
Infusiones de cocaína
20
0
25
c c c
20 c c c
c
En la primera hora
c 0
15
10
Grupo de acceso prolongado
Grupo de acceso breve
5
0 ción de Springer de Mantsch Jr, Ho A, Schlussman SD, Kreek MJ: Predictable
0 2 4 6 8 10 12
Sesión
a 2001; 157:31-39, figura 1A, pág. 34.
Reproducido con autorización de AAAS/Science de Ahmed SH, Koob GF: Tran-
sition from moderate to excessive drug intake: change in hedonic set point.
Science 1998; 282: 298-300, figuras 2A y 2B, pág. 299.
b
En ratas con acceso prolongado (n = 12), pero no en ratas con acceso breve
(n = 12), la ingesta total media de cocaína empezó a aumentar significativa-
mente a partir de la sesión 5 (p < 0,05; sesiones 5-22 comparadas con la se-
sión 1) y continuó aumentado a partir de entonces (p < 0,05; sesión 5 en com-
paración con las sesiones 8-10, 12, 13 y 17-22).
c
Durante la primera hora, las ratas con acceso prolongado se autoadministra-
ron más infusiones que las ratas con acceso breve durante las sesiones 5-8, 11,
12, 14, 15 y 17-22 (p < 0,05).
aumentando paulatinamente con los días (figura 1). En el
grupo con incremento, se produjo un aumento temprano del
consumo, un mantenimiento de éste durante la sesión y un
cambio ascendente en la función dosis-efecto, lo que sugiere
un incremento en el punto hedónico establecido.
En un modelo similar de acceso prolongado de 10 horas (el
grupo de Kreek), la autoadministración intravenosa de coca-
ína se realizó con ratas asignadas aleatoriamente a la posible
autoadministración de 0,25, 0,50, 1,00 o 2,00 mg/kg por infu-
sión intravenosa en un programa continuado de refuerzo de
cocaína durante cinco sesiones diarias consecutivas de 10 ho-
ras (34) (tabla 1). Cuando se reunieron los datos de los anima-
les que se autoadministraron cualquier dosis de cocaína en un
grupo único, la cantidad media de cocaína autoadministrada
superaba los 60 mg/kg por día, significativamente superior
que en nuestra administración de atracones por el investiga-
dor con 3 Χ 15 mg/kg de cocaína al día (hasta un total de 45
mg/kg al día). Además, cuando se analizaron los datos de los
animales en función del grupo al que habían sido asignados
aleatoriamente, la dosis diaria total administrada por los ani-
males a los que se les permitió autoadministrarse las dosis más
596 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:10, Noviembre-Diciembre 2007
FIGURA 2. Incremento de la ingesta de cocaína en función de la dosisa
b 120
Dosis de cocaína
(mg/kg/infusión)
0,25
100
0,50
1,00
Ingesta de cocaína (mg/kg)
2,00
80
60
40
20
c c c
c c c
1 2 3 4 5
Sesión
a
Las ratas tuvieron acceso a la autoadministración de cocaína (0,25, 0,50, 1,00
y 2,00 mg/kg/infusión) durante 5 sesiones consecutivas de 10 horas al día. A
medida que aumentaba la dosis de cocaína disponible, la ingesta total de co-
caína aumentó (y el número de infusiones autoadministradas disminuyó). Se
observaron incrementos significativos relacionados con el tiempo tanto en la
respuesta a la cocaína reforzada como en la ingesta de cocaína en compara-
ción con la autoadministración en el día 1 (p < 0,05) en todas las dosis de co-
caína, excepto en la dosis más baja (0,25 mg/kg). Reproducido con autoriza-
14 16 18 20 22
individual differences in the initiation of cocaine self-administration by rats
under extended access conditions are dose-dependent. Psychopharmacology
altas e intermedias de cocaína (2,00 y 1,00 mg/kg, respectiva-
mente) representó una cantidad total diaria de cocaína auto-
administrada con un incremento mucho más pronunciado
que los grupos con dosis bajas y muy bajas. Los animales a los
que se les permitió acceder a las dosis más altas (2,00 mg/kg
por inyección) se administraron alrededor de 100 mg/kg al fi-
nal del período de 5 días. La pendiente de esta adquisición fue
mucho más pronunciada en los grupos con dosis moderadas
y altas que en los animales a los que se les permitió autoad-
ministrarse dosis muy bajas (0,25 mg/kg) o bajas (0,50 mg/kg)
de cocaína (34, 35) (figura 2).
En otros estudios sobre el incremento del consumo de sus-
tancias con acceso más amplio, las ratas fueron asignadas ale-
atoriamente a grupos de acceso breve y de acceso prolongado
(36) (tabla 1). En los animales con acceso breve se estudió cada
día la autoadministración de múltiples dosis durante 3 horas.
En los animales con acceso prolongado se estudió inicial-
mente la autoadministración de múltiples dosis durante 3 ho-
ras. Durante las 7 horas siguientes, a los animales se les per-
mitió autoadministrarse una dosis relativamente alta de
cocaína (2,0 mg/kg). Transcurridos 14 días, se extinguió la con-
ducta de presionar la palanca en 10 sesiones consecutivas de
extinción de 3-5 horas. Después de la extinción, se estudió la
capacidad de una única infusión no contingente de 0,50 o 2,00
mg/kg de cocaína administrada por el investigador para reins-
taurar la conducta extinguida de presionar la palanca. La au-
toadministración no se alteró con el tiempo en las ratas con
acceso breve. Sin embargo, se constató un incremento gene-
ral de la ingesta de cocaína en las ratas con acceso prolongado
32

FIGURA 3. Incremento de la ingesta de morfinaa
200
Autoincremento b,c
175
Sin incremento
Consumo total de morfina
150
125
(mg/kg/día)
b autoadministran tres o cuatro veces más etanol (tabla 1). Con
b el acceso ilimitado al etanol durante 12 horas completas de
100
75
50
25
0 milares e incluso más exagerados con el acceso intermitente
1 2 3 4 5 6
Sesión
a
Reproducido con autorización de John Wiley & Sons.
b
Diferencia significativa entre grupos en la administración de morfina.
c
Incremento significativo entre grupos de ingesta de morfina en las sesiones 6 y
7 frente a las sesiones 1-5.
a las dosis elevadas, lo que demostró una mayor vulnerabili-
dad a la reinstauración.
Se han observado cambios similares en la autoadministra-
ción de heroína y de alcohol en animales con acceso más pro-
longado (31) o con antecedentes de dependencia (39). En tra-
bajos relacionados, el acceso prolongado a dosis crecientes de
morfina en un modelo de autoadministración en ratas, en el
que éstas se autorregulaban la dosis de la sustancia, mostró
que la ingesta repetida de opiáceos se asociaba a un aumento
significativo del consumo. Las ratas se autoadministraron una
dosis de morfina entre las tres posibles (0,30, 1,00 o 3,00 mg/kg
por infusión) durante 7 sesiones diarias de 4 horas (acceso
breve). En un segundo experimento, a todos los animales se
les permitió la autoadministración en sesiones de 18 horas du-
rante 7 días consecutivos y se les asignó aleatoriamente a un
grupo de elección de autoaumento o a un grupo de dosis fija
de morfina (38) (tabla 1). En las sesiones de 4 horas de acceso
breve, la dosis de 0,30 mg/kg de morfina por inyección no con-
firmó de manera adecuada la autoadministración estable,
pero sí las dosis más altas. Los animales con acceso amplio du-
rante 18 horas en el modelo de autoaumento incluso el día 1
se administraron más morfina que el grupo con una dosis fija.
El consumo diario total a partir del día 1 fue aproximadamente
de 45 mg/kg, y con el incremento alcanzó significación en el
día 4 y continuó hasta el día 7. En el día 7, los animales se au-
toadministraron un promedio de 165 mg/kg de morfina al día.
Estos resultados demuestran claramente un aumento de la in-
gesta de morfina, que coincide con los estudios del incremento
del consumo de heroína descrito por los heroinómanos (38)
(figura 3). Se obtuvieron resultados similares en cuanto al ac-
ceso a la heroína durante 23 horas, en el cual las ratas alcan-
zaron niveles diarios de hasta 3,0 mg/kg por día y mostraron
cambios significativos en los patrones circadianos que discu-
rrían en paralelo al incremento de la ingesta (40).
Las ratas dependientes del etanol se autoadministrarán
significativamente más etanol durante la abstinencia aguda
que las ratas en un estado de no dependencia. En estos es-
tudios, las ratas Wistar son entrenadas mediante un proce-
dimiento con solución azucarada para autoadministrarse
33 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:10, Noviembre-Diciembre 2007
KOOB Y KREEK
etanol en una situación operante de dos palancas, en las que
una suministra 0,1 ml de etanol al 10 % y la otra suministra
0,1 ml de agua. Los animales sin dependencia normalmente
b,c
se autoadministran dosis de etanol suficientes para obtener
niveles medios de alcohol en sangre de 25-30 mg % al final
de una sesión de 30 minutos, pero las ratas convertidas en
dependientes del etanol con cámaras de vapor de etanol se
abstinencia, los animales mantuvieron los niveles de alcohol
en sangre por encima de 100 mg % (39). Cuando se sometió
a los animales a retiradas repetidas del etanol y se registró
gráficamente su ingesta durante la abstinencia repetida, la
respuesta operante aumentó en un 30-100 % hasta 4-8 se-
manas después de la retirada. Se han obtenido resultados si-
7 a vapores de etanol (14 horas con acceso, 10 horas sin él) (41-
43). Estos resultados sugieren un incremento de la autoad-
ministración de etanol en animales con antecedentes de de-
pendencia, el cual no se observa en animales mantenidos
previamente con un acceso limitado al etanol de 30 minu-
tos/día. Se ha planteado como hipótesis que el incremento
en la respuesta está relacionado con cambios en el punto de
recompensa establecido que invocan los conceptos teóricos
de tolerancia o alostasia.
Disfunción de la recompensa cerebral
en el incremento
Para poner a prueba la hipótesis de que el incremento del
consumo de sustancias refleja el desarrollo de dependencia
motivacional, se compararon los umbrales de recompensa ce-
rebral en ratas con incremento y sin éste antes y después de
una sesión de autoadministración de cocaína. Se expusieron
de forma diferente dos grupos de ratas a la autoadministra-
ción de cocaína durante 1 hora (acceso breve) o 6 horas (ac-
ceso prolongado). A los animales se les preparó con electro-
dos bipolares en el hipotálamo lateral posterior derecho o
izquierdo. Una semana después de la cirugía, se les entrenó
para que respondieran a la estimulación eléctrica cerebral. Los
umbrales de recompensa a la estimulación cerebral se eva-
luaron en microamperios (mA) según un procedimiento mo-
dificado de umbral actual de ensayo discreto (44). Se midie-
ron los umbrales de recompensa en todas las ratas dos veces
al día, a las 3 horas y a las 17-22 horas después de cada sesión
diaria de autoadministración.
La elevación de los umbrales iniciales de recompensa pre-
cedió al incremento de la ingesta de cocaína y presentó una
correlación elevada con él (32) (figura 4). Una observación pos-
terior constató que las elevaciones tras las sesiones de los
umbrales de recompensa no volvieron a recuperar los niveles
iniciales antes del inicio de cada sesión posterior de autoad-
ministración, por lo que se alejaban cada vez más de los nive-
les de control. La elevación progresiva de los umbrales de re-
compensa se asoció a un gran incremento del consumo de
cocaína en ratas con acceso prolongado, como se había ob-
servado previamente. El índice de elevación de los umbrales
de recompensa medidos 1 hora antes del acceso diario a la co-
caína (es decir, la pendiente de la elevación) presentó una es-
trecha relación con la intensidad del incremento de la ingesta
total de cocaína. Estos resultados muestran que la elevación
de los umbrales de recompensa cerebral después del acceso
597
ESTRÉS Y DEPENDENCIA DE SUSTANCIAS

prolongado a la cocaína no volvió a recuperar los niveles ini- FIGURA 4. Relación entre la elevación de los umbrales de recompensa
ciales entre la exposición prolongada repetida a la autoadmi- de la autoestimulación intracraneal y el incremento de la ingesta de
cocaínaa
nistración de cocaína, por lo que se produjo una elevación
cada vez mayor de los umbrales iniciales de recompensa. Es-
40 b
tos datos proporcionan pruebas convincentes de la disfunción Grupo con acceso prolongado b

Cambio desde el inicio en el

b b

umbral de recompensa (%)

de la recompensa cerebral en la autoadministración creciente Grupo con acceso breve b
30 b
de cocaína. Resultados similares se han obtenido durante el b
b
incremento de la ingesta de heroína en ratas con un acceso de 20 b
b b
23 horas (45).
10

Mediciones de las hormonas de estrés 0

en modelos de incremento de – 10
la autoadministración de sustancias
– 20
Trabajos previos han constatado el papel fundamental de la
activación del eje HHS en todos los aspectos de la dependen- b
30
b
cia de la cocaína medidos en modelos con animales (46), En b b
b

cocaína en la primera hora

un modelo de incremento, cuando se dividía a las ratas en gru- 25

pos en función de las dosis de cocaína de las que disponían
para autoadministrarse, se encontraron correlaciones positi-
vas entre los niveles de corticosterona previos a la sesión y la
cantidad de cocaína autoadministrada (pero sólo en el nivel
más bajo de 0,25 mg/kg y no con 0,50, 1,00 o 2,00 mg/kg) (34).
La actividad locomotora y los niveles plasmáticos de corticos-
terona antes de la administración y presionar la palanca por
el refuerzo de la comida predecían la autoadministración
junto con una alta respuesta a la novedad, pero de nuevo sólo
con la dosis más baja de cocaína (0,25 mg/kg). No se produje-
ron correlaciones entre ninguno de estos factores de exposi-
ción previos a la cocaína y el patrón posterior de autoadmi-
nistración en dosis bajas, moderadas o altas de cocaína (0,50,
1,00 o 2,00 mg/kg por infusión) (35). Estos hallazgos indicaron
que las diferencias individuales predecibles en la autoadmi-
nistración de cocaína sólo fueron relevantes cuando se em-
plearon dosis muy bajas y desaparecieron inmediatamente al
incrementar las dosis de cocaína (34, 35). Los efectos de dosis
bajas de psicoestimulantes pueden estar relacionados con una
vulnerabilidad inicial al consumo de la sustancias, y la activa-
ción del eje HHS puede contribuir a esta vulnerabilidad (47,
48). Dichas acciones iniciales con dosis bajas pueden discu-
rrir paralelas al fenómeno de la sensibilización locomotora, en
la que la activación del eje HHS ha demostrado que facilita la
sensibilización locomotora (49). Asimismo, los antagonistas
de los glucocorticoides bloquean la autoadministración de co-
caína en dosis bajas (50) y la reinstauración de la autoadmi-
nistración de cocaína inducida por estrés (51).
La prolactina es una hormona sensible al estrés involucrada
en mecanismos de las regiones hipotalámica y suprarrenal.
Durante cada uno de los 5 días de autoadministración de co-
caína (el grupo de Kreek), los niveles de prolactina fueron sig-
nificativamente más bajos al final del período de autoadmi-
nistración que al principio, seguramente por el incremento de
los niveles de dopamina perisináptica en el mesencéfalo y en
el sistema dopaminérgico tuberoinfundibular, el sitio de mo-
dulación de la liberación de prolactina en los mamíferos. A di-
ferencia de los niveles de cortisol, que continuaban alterados
durante varios días tras la retirada de la cocaína, los de pro-
lactina recuperaban los valores iniciales durante el primer día
tras la retirada (35). Estos resultados sugieren la hipótesis de
que la prolactina también puede contribuir a la disfunción de
la regulación de la actividad neuroendocrina que caracteriza
a la retirada aguda de sustancias psicoestimulantes.
Número de inyecciones de
b
b
20
15
10
5
0
0 2 4 6 8 10 12
Sesión
a
Adaptado con autorización de Nature Publishing Group (http://www.nature.
com/).
b
Las pruebas de efectos principales simples mostraron una diferencia significa-
tiva (p < 0,05) en comparación con ratas que no habían tomado la sustancia
y/o con acceso breve.
Papel de la corticoliberina
en los efectos motivacionales
del consumo excesivo de sustancias
en animales con dependencia
La exposición a largo plazo a vapores de etanol suficientes
para provocar dependencia produce incrementos en la auto-
administración de etanol durante la retirada aguda y durante la
abstinencia prolongada (52-54). Los estudios neurofarmacoló-
gicos han constatado que la autoadministración potenciada de
etanol durante la retirada aguda y la abstinencia prolongada
pueden reducirse en función de la dosis mediante la adminis-
tración intracerebroventricular de un antagonista competidor
de la CRF (55). Sin embargo, dosis idénticas y la administración
de antagonistas de la CRF a ratas sin dependencia no afectaron
a la autoadministración del etanol. En estos estudios se entrenó
a las ratas macho Wistar para que respondieran al etanol (10 %)
o al agua en un diseño con elección libre de dos palancas. Las
ratas recibieron vapor de etanol (grupo dependiente) o control
con aire (grupo no dependiente). Ambos grupos de ratas fue-
ron estudiadas durante un período de 3-4 semanas, en el cual
las ratas dependientes presentaron niveles de alcohol en san-
gre de 150-200 mg % en las cabinas con vapor de alcohol. Se es-
tudió a las ratas en sesiones de 30 minutos, 2 horas después de
retirar las ratas dependientes de las cabinas. Los resultados
mostraron que la D-Phe-CRF12-41, antagonista de la CRF, dismi-

598 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:10, Noviembre-Diciembre 2007 34

 KOOB Y KREEK

FIGURA 5. Efectos de la D-Phe-CRF12-41 en respuesta al etanol y al agua entre 2 y 5 semanas después de la exposición a vapor de etanol a largo pla-
zoa

b
50 Etanol Agua
Número de suministros

Control
40
Vapor de etanol
30 c
c
20
d
10

0
0 1 5 10 0 1 5 10
Dosis de D-Phe-CRF12-41 (µg)
a
Reproducido con autorización de Lippincott Williams & Wilkins de Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorilla EP, Koob GF: Increased ethanol self-ad-
ministration and anxiety-like behavior during acute ethanol withdrawal and protracted abstinence: regulation by corticotrophin-releasing factor. Alcoholism: Clini-
cal and Experimental Research 2002; 26: 1498, figura 2. Las ratas de control se expusieron a vapor de aire. Las ratas se sometieron a una microinyección intracere-
broventricular de 0-10 µg de D-Phe-CRF12-41 (n = 8 por grupo) con un diseño de cuadrados latinos en cada animal, 2 semanas después de retirarlas de las cabinas con
vapor. El número de presiones de palanca para el etanol y el agua se midieron 10 minutos después de la inyección. Después de la primera sesión de prueba, se re-
tornaron las ratas a sus cajas y se mantuvieron sin alteraciones. Los procedimientos de prueba se repitieron durante las 3 semanas siguientes hasta que se completó
el diseño de cuadrados latinos. p < 0,05.
b
Prueba de Tukey, comparación con controles; p < 0,05.
c
Prueba de Tukey, comparación con ratas expuestas a etanol a las que se inyectó 0 µg de D-Phe-CRF12-41; p < 0,05.
d
Prueba de Tukey, comparación con ratas expuestas a etanol a las que se inyectó 0 µg de D- Phe-CRF12-41 y controles.

nuía la respuesta operante al etanol en función de la dosis en
ratas expuestas a vapor de etanol durante la retirada temprana,
pero no tenía efecto en las ratas de control con aire (55) (figura
5). El mismo antagonista competitivo de la CRF también dis-
minuía la respuesta operante en función de la dosis de etanol
tras la retirada aguda (3-5 semanas después de la exposición al
vapor) en las ratas con el antecedente de exposición al vapor de
etanol, pero no afectaba a las ratas de control con aire. Resulta-
dos similares se han obtenido con la administración directa de
D-Phe-CRF12-41, antagonista competitivo de la CRF1/CRF2, en
la amígdala (42) y con una administración sistémica de anta-
gonistas de la CRF de pequeña molécula (43, 56). Se ha obser-
vado que la disfunción de la regulación del CRF en la amígdala
persiste durante 6 semanas tras la abstinencia (57). Estos resul-
tados sugieren que durante el desarrollo de la dependencia del
etanol se produce una incorporación de la actividad de la CRF
en la rata de significación motivacional que perdura en la abs-
tinencia prolongada. Los resultados preliminares han demos-
trado efectos similares tras la administración sistémica de an-
tagonistas del receptor CRF1 en el incremento del consumo de
cocaína asociado al acceso prolongado (estudio no publicado
realizado por Specio SE et al.) y en ratas con acceso prolongado
y amplio a la heroína (estudio no publicado llevado a cabo por
Greenwell TN et al.). El antagonista de la CRF1 antalarmina y
los antagonistas de la CRF relacionados disminuían en función
de la dosis la autoadministración de cocaína y de heroína en
animales con incrementos.
Los estudios sobre la CRF en la adicción en seres humanos
se han limitado claramente a estudios de provocación con CRF
y a mediciones de la CRF en muestras de líquido cefalorra-
quídeo (LCR) lumbar. Durante la abstinencia a corto plazo y
prolongada, los alcohólicos humanos presentaron una res-
puesta suave del cortisol a la CRF (58, 59). Se ha observado una
elevación de la CRF en el LCR a partir de muestras lumbares
en alcohólicos humanos durante la retirada aguda (día 1) (60).
Estos resultados coinciden con los estudios en animales men-
cionados antes en que reflejan una disfunción de la regulación
del eje HHS durante la abstinencia prolongada y una posible
activación de la CRF extrahipotalámica durante la retirada
aguda.
Cambios hormonales y cerebrales
en la ingesta excesiva de sustancias
asociada al incremento
A los animales a los que se les permitió autoadministrarse
cocaína durante 10 horas en su período activo presentaron un
aplanamiento del ritmo circadiano normal de los niveles plas-
máticos de cortisol al final del primer día de autoadministra-
ción (34). Al tercer día de autoadministración de cocaína se
produjo una inversión completa del ritmo normal circadiano
de cortisol, con niveles de cortisol plasmático mucho más al-
tos al final de la sesión de autoadministración de cocaína que
al principio, cuando deberían haber sido más elevados. El
aplanamiento del ritmo circadiano normal de los niveles de
cortisol continuó durante la retirada a los días 1 y 4 después
de la última autoadministración de cocaína.
Con la autoadministración repetida de dosis altas de coca-
ína de acceso prolongado, los niveles de corticosterona, me-
didos por el área bajo la curva de tiempo de corticosterona
plasmática, disminuyeron progresivamente (y mucho más de
lo que se había observado con 5 días de autoadministración
de cocaína). Se han obtenido resultados similares en seres hu-
manos adictos a la cocaína a largo plazo en un contexto clí-
nico de laboratorio (61). En cambio, el área de corticosterona
diaria bajo la curva de tiempo de concentración plasmática en
ratas con acceso breve aumentó entre pruebas, a pesar de un
índice relativamente constante de autoadministración (36) (fi-
gura 6). Además, los niveles de ARNm de proopiomelanocor-
tina y el receptor de glucorticoides en la hipófisis anterior fue-
ron significativamente más bajos en las ratas con acceso
prolongado que en las ratas con acceso breve. Sin embargo, no
se constataron diferencias en las mediciones cuantitativas de

35 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:10, Noviembre-Diciembre 2007 599

ESTRÉS Y DEPENDENCIA DE SUSTANCIAS
ARNm de la CRF en la amígdala en una comparación directa
de animales con dosis bajas con acceso breve y prolongado y
animales con dosis altas con acceso prolongado. Además, el
ARNAm de la CRF hipotalámica y la corticosterona aumenta-
ron durante la retirada aguda a partir de la administración de
cocaína a largo plazo (62). Disminuciones similares en la ac-
tividad del HHS se han observado con la administración re-
petida de alcohol en un modelo de atracones (63-65). La ad-
ministración diaria a largo plazo de alcohol en una dieta
líquida se asoció a una disminución de la actividad del eje HHS
que perduró hasta 3 semanas después de la abstinencia (66).
Los estudios neuroquímicos revelaron incrementos en el
ARNm de la encefalina en el putamen del caudado e incre-
mentos en el receptor D2 de la dopamina en el núcleo accum-
bens en ratas con dosis altas con acceso prolongado (37). No
se encontraron diferencias en los niveles de ARNm de la pre-
prodinorfina en ninguno de estos tres grupos. A diferencia de
los resultados en el núcleo accumbens, los niveles del recep-
tor D2 en la hipófisis anterior fueron significativamente más
bajos en las ratas con acceso prolongado que en las ratas con
acceso breve. Estos resultados sugieren que en el modelo de
incremento existen diferencias significativas neuroendocri-
nas y neuroquímicas en las respuestas a las hormonas del eje
HHS que responden al estrés y algunas diferencias significati-
vas en los niveles de ARNm medidos cuantitativamente de ge-
nes de posible interés para los efectos de refuerzo y de re-
compensa y para los sistemas de respuesta al estrés (37).
En estudios del incremento del consumo de morfina, la do-
sis autorregulada de morfina se asoció a un incremento rápido
del consumo total diario pero no a una alteración en los índi-
ces de consumo. El grupo de Kreek constató que el sistema de
receptor opiáceo µ tiene una relevancia fundamental en la re-
compensa y desempeña un papel en la modulación de la ex-
presión de muchos de los genes que responden al estrés hor-
monal tanto en el hipotálamo como en la hipófisis anterior. Se
han llevado a cabo estudios para determinar el estado de la ac-
tivación del sistema del receptor opiáceo µ centrado en dos
áreas relacionadas con la recompensa y el dolor, respectiva-
mente: la amígdala y el tálamo. Los animales del grupo con ac-
ceso prolongado y dosis incrementada presentaron significa-
tivamente una menor fijación al [35S]GTPγS estimulado por la
morfina en membranas preparadas de la amígdala y los nú-
cleos talámicos en comparación con los grupos con una dosis
fija y de control con estudios de ensayo biológico celular (38).
Las dosis incrementadas, que se parecen al patrón humano del
consumo de morfina o heroína, están asociadas a alteraciones
profundas en la función de los receptores opiáceos µ. Se han
observado cambios en el marcador NR1 del ácido N-metil-D-
aspartato (NMDA) en la vía solitaria y también cambios en el
marcador de la subunidad GluR1 del AMPA en dendritas en la
amígdala basolateral en animales sometidos a un incremento
similar en la dosis de morfina (67). Estos resultados sugieren
que la dosificación regulada por el individuo es una estrategia
útil para elaborar un modelo de escalada de la dosis asociado
con la dependencia y la adicción a opiáceos (38).
Alostasia frente a homeostasia
en la dependencia y papel
de los sistemas cerebrales del estrés
Alostasia se define como el proceso de alcanzar estabilidad
a través del cambio. Un estado alostático es un estado de des-
600 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:10, Noviembre-Diciembre 2007
FIGURA 6. Áreas bajo la curva diarias de corticosterona plasmática en
situaciones iniciales (previas a la prueba de autoadministración y des-
pués del entrenamiento en autoadministración) en los días 1, 8 y 14
de prueba de autoadministración y en los días 1 y 10 de extinción en
ratas con acceso breve (n = 7) y ratas con acceso prolongado (n = 6)a
Autoadministración Extinción
Nivel plasmático de corticosterona
3.000
Grupo con acceso
prolongado
(área bajo la curva)
Grupo con acceso
2.000 breve
1.000
0
Nivel basal 1 8 14 1 10
Sesión
a
Las áreas bajo la curva se calcularon a partir de las concentraciones plasmáti-
cas de corticosterona determinadas en tres momentos del día: 07:30, 11:00 y
18:30 horas. Adaptado de Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia A-M, Ho A, Kreek
JM: Neuroendocrine alterations in a high-dose, extended access rat self-adm-
nistration model of escalating cocaine use. Psychoneuroendocrinology © 2003;
28:836-862, figura 2, con autorización de Elsevier.
viación crónica del sistema de regulación con respecto a su ni-
vel operativo normal (homeostático). La alostasia originaria-
mente se formuló como una hipótesis para explicar la base fi-
siológica de los cambios en los patrones de morbilidad y
mortalidad humanas asociados a la vida moderna (68). La hi-
pertensión arterial y otras enfermedades se asociaron con la
alteración social por las interacciones entre el cerebro y el
cuerpo. La carga alostática es el coste para el cerebro y el or-
ganismo de la desviación que se acumula con el tiempo y que
refleja en muchos casos estados patológicos y la acumulación
de daños. Utilizando el continuum activación/estrés como su
esquema fisiológico, Sterling y Eyer (68) aseguraron que la ho-
meostasia no era adecuada para explicar dichas interacciones
entre cerebro y cuerpo. El concepto de alostasia tiene varias
características únicas que le confieren mayor potencia expli-
cativa. Estas características son la reevaluación continua de
las necesidades del organismo y las readaptaciones perma-
nentes a nuevos puntos establecidos en función de la de-
manda. La alostasia puede prever la alteración de una necesi-
dad, y el sistema puede realizar los ajustes de antemano.
También se ha planteado la hipótesis de que los sistemas de
alostasia utilizan la experiencia pasada para adelantarse a la
demanda (68).
La autoadministración de sustancias puede iniciar una cas-
cada de respuestas de estrés que desempeñan un papel en las
respuestas alostáticas, en oposición a las homeostáticas (69)
(figura 7). Un atracón agudo de la sustancia más allá del ac-
ceso limitado produce una activación del eje HHS, que esti-
mula o prolonga la activación de los sistemas de recompensa
cerebrales y que, durante un atracón más prolongado, activa
los sistemas de estrés del cerebro. Sin embargo, el aspecto neu-
roendocrino de la respuesta al estrés también presenta un
aplanamiento de su capacidad, por retroalimentación nega-
tiva, por agotamiento o por ambos. La retirada aguda de sus-
tancias de abuso produce cambios similares a un proceso de
oposición en los neurotransmisores de recompensa en ele-
36
 KOOB Y KREEK

FIGURA 7. Circuitos cerebrales que se postula que intervienen en las diferentes etapas del ciclo de la adicción a medida que ésta se traslada del
refuerzo positivo al refuerzo negativoa

Circuito neuronal de recompensa Sistema de estrés HHS

Refuerzo Núcleo paraventricular
Corteza prelímbica dorsal Amígdala Globo pálido positivo
Subículo ventral extendida ventral
Amígdala basolateral ventromedial Hipófisis anterior

Hipotálamo Suprarrenal
lateral
Tálamo Circuito neuronal Circuito neuronal
dorsomedial de recompensa extrahipotálamico
del estrés
Circuito neuronal del TOC Circuito neuronal extrahipotalámico del estrés
Corteza prefrontal dorsal CRF
Corteza cingular Cuerpo Globo CRF
Corteza orbitofrontal estriado pálido Amígdala CRF
NBET
Hipotálamo Tronco cerebral
NA
Tálamo Refuerzo NA
negativo NA

a
El circuito de la zona superior izquierda se refiere al sistema de recompensa cerebral, centrado en el circuito amígdala extendida/hipotálamo lateral y en el circuito
amígdala extendida/globo pálido ventral. El circuito de la parte inferior izquierda se refiere al circuito obsesivo-compulsivo del cuerpo estriado dorsal/globo pálido
y tálamo. El circuito de la parte superior derecha se refiere al eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS) que: 1) se retroalimenta para autorregularse, 2) activa el cir-
cuito neuronal cerebral de recompensa y 3) facilita el circuito neuronal extrahipotálamico del estrés. El circuito de la parte inferior derecha se refiere a los circuitos
cerebrales del estrés en circuitos que se retroalimentan hacia adelante. CRF, corticoliberina; NA, noradrenalina; NBET, núcleo de la base de la estría terminal. Adap-
tado con autorización de Cambridge University Press de Koob GF, Le Moal M: Drug addiction and allostasis, en: Allostasis, Homeostasis, and the Costs of Physiologi-
cal Adaptation. Editado por Schuckin J. Nueva York, 2004, págs. 150-153, figura 3, pág. 155.

mentos específicos de circuitos de recompensa asociados con
el prosencéfalo ventral, así como la inclusión de sistemas de
estrés con oposición motivacional a los efectos hedónicos de
las sustancias de abuso.
Desde la perspectiva de la adicción a sustancias, la alosta-
sia constituye el proceso de mantenimiento de una aparente
estabilidad de la función de la recompensa mediante cambios
en los circuitos neuronales del sistema de recompensa y del
estrés. Se ha planteado la hipótesis de que los cambios en los
sistemas cerebrales y hormonales asociados con el desarrollo
de aspectos motivacionales de la retirada son la fuente prin-
cipal de posibles cambios alostáticos que impulsan y mantie-
nen la adicción. Se ha postulado que la contribución neuro-
farmacológica a la alteración del punto establecido implica no
sólo disminuciones en la función de recompensa, que com-
prende la dopamina, la serotonina y péptidos opiáceos, sino
también la participación de sistemas de estrés cerebral como
la CRF. Se ha planteado la hipótesis de que todos estos cam-
bios se centran en la disfunción de la regulación de la función
dentro del circuito neuronal del prosencéfalo basal asociado
con la amígdala extendida (núcleo central de la amígdala y nú-
cleos de la base de la estría terminal). La formulación presente
es una ampliación del proceso opuesto de Solomon y Corbit
(70) a un esquema alostático con un mecanismo neurobioló-
gico planteado como hipótesis.
La primera experiencia con una sustancia, sin antecedentes
de sustancias previas, produce una respuesta hedónica posi-
tiva (proceso a) y posteriormente una respuesta hedónica ne-
gativa no relevante (proceso b), representadas, respectiva-
mente, por una actividad funcional aumentada y disminuida
de los transmisores de la recompensa. También se ha plante-
ado la hipótesis de que el proceso b implica la incorporación de
la función de los neurotransmisores cerebrales del estrés. Sin
embargo, el tiempo insuficiente entre la readministración de
la sustancia para conservar el proceso a y limitar el proceso b
provoca la transición a un estado de recompensa alostático,
como se ha observado en el incremento de la ingesta de coca-
ína, metanfetamina, heroína y etanol en los modelos con ani-
males. En condiciones de estado de recompensa alostática, el
proceso b nunca retorna al nivel homeostático original antes de
dejar de tomar la sustancia. Esta disfunción de la regulación
está guiada en parte por un eje HHS hiperactivo y posterior-
mente por un sistema hiperactivo de CRF en el sistema ner-
vioso central (SNC) y, por lo tanto, origina un estado alostático
cada vez mayor en los sistemas de recompensa cerebral y, por
extrapolación, una transición a la adicción.
Por lo tanto, en situaciones de incremento (acceso prolon-
gado), el proceso opuesto de adaptación contraria no equili-
bra sencillamente el proceso de activación (proceso a), sino
que, en realidad, muestra una histéresis residual. Los resulta-
dos con el incremento de cocaína y los umbrales de recom-
pensa cerebral proporcionan datos empíricos a favor de esta
hipótesis. Se ha postulado que los cambios neuroquímicos,
hormonales y en los circuitos neuronales observados durante
la retirada aguda perduran de alguna forma incluso durante la
desintoxicación posterior, definiendo un estado de «absti-
nencia prolongada». Los resultados descritos arrojan luz so-
bre el posible papel de la CRF cerebral y de los sistemas de es-
trés hormonales en la abstinencia prolongada.
Por lo tanto, la perspectiva alostática de la drogadicción pro-
porciona un modelo heurístico con el que explorar los cam-
bios residuales después de los atracones de sustancias que
contribuyen a la vulnerabilidad a la recaída (1, 15, 71). Debe
destacarse que, desde una perspectiva alostática, la carga alos-

37 Am J Psychiatry (Ed Esp) 10:10, Noviembre-Diciembre 2007 601

ESTRÉS Y DEPENDENCIA DE SUSTANCIAS
tática en la adicción es un estado persistente de estrés en el
que el SNC y el eje HHS presentan una disfunción crónica de
su regulación. Dicho estado proporciona un cambio inicial tal
que los fenómenos ambientales que normalmente suscitarían
una conducta de búsqueda de la sustancias tiene incluso más
impacto. Recientemente se han constatado datos directos de
ello en adictos humanos a la cocaína (72, 73). Todavía debe ha-
cerse mucho trabajo para definir la neuroquímica y los circui-
tos neuronales de este estado residual de estrés, y dicha infor-
mación será la clave para su anulación y proporcionará datos
importantes para la prevención y el tratamiento de la droga-
dicción. La hipótesis que se plantea aquí es que bases neuro-
biológicas de este síndrome complejo de la abstinencia pro-
longada pueden implicar cambios moleculares y celulares
sutiles en los circuitos neuronales del sistema de estrés aso-
ciados con la amígdala extendida.
Esta revisión se ha centrado en el sistema CRF y en el eje
HHS porque se sabe que este sistema es un modulador fun-
damental de las respuestas hormonales y conductuales a los
factores estresantes (74-79). Sin embargo, existen muchos más
sistemas reguladores del estrés en el cerebro que también pue-
den contribuir a los cambios alostáticos planteados como fun-
damentales para el desarrollo y mantenimiento de la home-
ostasia motivacional, entre ellos la noradrenalina (17), el
neuropéptido Y (80, 81), la nociceptina (82), la orexina y la va-
sopresina (83). Estos sistemas neuroquímicos pueden estar in-
volucrados en los trastornos de ansiedad y otros trastornos re-
lacionados con el estrés, y la elucidación del papel del eje del
estrés en la dependencia de sustancias también puede pro-
porcionar información sobre el papel que desempeñan estos
sistemas en otras psicopatologías.
Recibido el 22 de marzo de 2005; revisión recibida el 2 de noviembre de 2005; acep-
tado el 14 de diciembre de 2005 (doi: 10.1176/appi.ajp.2007.05030503). Procedente
de Committee on the Neurobiology of Addictive Disorders, Scripps Research Institute
y Laboratory on the Biology of Addictive Diseases, Rockefeller University, Nueva York.
Todos los autores declaran la ausencia de conflicto de intereses.
Financiado por subvenciones del NIH DA04398 (al Dr. Koob), DA04043 (al Dr. Koob),
DA05130 (al Dr. Kreek) y DA00049 (al Dr. Kreek) del National Institute on Drug Abuse;
AA06520 (al Dr. Koob) y AA08459 (al Dr. Koob) del National Institute on Alcohol Abuse
and Alcoholism; RR024143 (al Dr. Barry Coller, vicepresidente de Rockefeller Univer-
sity) del National Center for Research Resources; MH076537 (al Dr. Keek) del NIMH, y
DK26741 (al Dr. Koob) del National Institute on Diabetes and Digestive and Kidney Di-
seases.
Los autores expresan su agradecimiento a Mike Arends, Mellany Santos y Kitt La-
voie por su ayuda en la preparación de este artículo.
Es el número de publicación 16873-NP del Scripps Research Institute.
Este artículo se redactó como parte de la celebración del 30 aniversario del co-
mienzo del National Institute on Drug Abuse y constituye una síntesis del trabajo lle-
vado a cabo por los dos laboratorios de los autores.
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