Fármacos
que
afectam
a
coagulação
sanguínea


Fármacos
pró­coagulantes,
anticoagulantes
injectáveis
e
anticoagulantes
orais








Fármacos
pró‐coagulantes



 V ITAMINA
K 



 A
 vitK
 reduzida
 é
 um
 co‐factor
 na
 carboxilação
 γ
 pós‐transducional
 dos
 resíduos
 de
 ácido
 glutâmico
 (Glu),
 nos

factores
II,
VII,
IX
e
X.
Os
resíduos
de
ácido
glutâmico
(Glu)
γ‐carboxilados
(Gla)
são
essenciais
para
a
interacção

2+
desses
factores
com
o
Ca 
e
os
fosfolípidos
de
carga
negativa.






Anticoagulantes
injectáveis



 H EPARINA 


 H EPARINAS
DE
↓PM 



 Potenciam
a
antitrombina
III
–
inibidor
natural
que
inactiva
o
factor
Xa
e
a
trombina.

 Actuam
in
vivo
e
in
vitro.

 Actividade
anticoagulante
deve‐se
a
uma
sequência
pentassacarídea
de
elevada
afinidade
pela
antitrombina
III.

 O
tto
com
heparina
é
monitorizado
pelo
tempo
de
tromboplastina
parcial
activada
e
a
dose
é
individualizada.

 As
 heparinas
 de
 ↓PM
 exercem
 efeito
 no
 factor
 X
 (tal
 como
 a
 heparina),
 mas
 têm
 menor
 efeito
 na
 trombina.
 A

eficácia
 terapêutica
 é
 semelhante
 à
 da
 heparina,
 não
 sendo
 necessária
 monitorização
 nem
 individualização
 da

dose.
Permite
administração
no
domicílio,
pelo
paciente.






Anticoagulantes
orais



 V ARFARINA 


 

 Inibem
a
redução
da
vitK
e,
consequentemente,
a
carboxilação
γ
de
Glu
nos
factores
II,
VII,
IX
e
X.

 Actuam
apenas
in
vivo.
O
efeito
é
retardado
até
que
os
factores
de
coagulação
pré‐formados
sejam
depletados.

 Muitos
factores
modificam
a
sua
acção,
sendo
as
interacções
medicamentosas
muito
importantes.

 Há
 uma
 grande
 variação
 na
 resposta;
 o
 efeito
 é
 monitorizado
 pela
 determinação
 do
 índice
 internacional

normalizado
(INR)
e
a
dose
varia
de
acordo
com
ele.








 ANTICOAGULANTES
–
USO
CLÍNICO
 ‐Trombose
e
embolização
em
pacientes
com
fibrilhação
atrial


 ‐
Trombose
venosa
profunda
 ‐
Trombose
em
próteses
valvares

‐
Extensão
da
trombose
venosa
profunda
estabelecida
 ‐
Coagulação
em
circulação
extra‐corpórea
(hemodiálise)

‐
Embolia
pulmonar
 ‐
Enfarte
do
miocárdio
em
pacientes
com
angina
instável



1



 Fármacos
pró‐coagulantes



 V ITAMINA
K 



VitK
natural
–
FITOMENADIONA
(lipossolúvel)

VitK
sintética
–
FOSFATO
SÓDICO
DE
MENADIOL
(hidrossolúvel)








Características

Vitamina
lipossolúvel.

Essencial
para
a
formação
dos
factores
de
coagulação
II,
VII,
IX
e
X.

A
carboxilação
γ
ocorre
após
a
síntese
da
cadeia,
sendo
que
a
enzima
carboxilase
requer
a
vitK
como
co‐factor.

2+
A
ligação
do
factor
Xa
e
a
protrombina
(factor
II)
com
o
Ca 
e
os
fosfolípidos
só
ocorre
com
carboxilação
γ.



 A
forma
reduzida
da
vit
K
é
um
co‐factor
essencial
para
a
carboxilação
dos
resíduos
de
glutamato.





Indicações

‐
Hemorragias
por
excesso
de
dosagem
de
antivitamínicos
K;


‐
 Profilaxia
 da
 doença
 hemorrágica
 do
 RN
 (em
 particular
 dos
 prematuros
 e
 nos
 doentes
 das
 unidades
 de

cuidados
intensivos)
pela
dieta
pobre,
na
nutrição
parenteral,
na
uremia.





Contra­indicações
e
precauções

‐
A
injecção
IV
deve
ser
lenta
porque
a
infusão
rápida
pode
produzir
dispneia,
dor
torácica
e
mesmo
morte;


‐
Reduzir
a
dosagem
nos
idosos
e
insuficientes
hepáticos;


‐
Não
usar
na
gravidez.




Farmacocinética

Administração:
oral
ou
parentérica.

Absorção:
na
natural
são
necessários
sais
biliares;
a
sintética
não
requer
sais
biliares
para
ser
absorvida.

Eliminação:
renal
(urina)
e
biliar
(bílis).




Farmacodinânima

MA:
co‐factor
na
γ‐carboxilação,
permitindo
a
formação
dos
factores
de
coagulação
II,
VII,
IX
e
X.




Uso
clínico

 Tto
ou
prevenção
do
sangramento

• 
Por
tto
excessivo
com
anticoagulante
oral
(ex.
pela
varfarina)

• Em
bebés
–
prevenção
da
doença
hemorrágica
do
recém
nascido

 Deficiências
de
vitK
em
adultos

• Espru,
doença
celíaca,
esteatorreia

• Ausência
de
bílis
(ex.,
na
incterícia
obstrutiva)


 




2



 Anticoagulantes
injectáveis


 Prevenção
do
trombo
“vermelho”
na
fase
aguda
(pois
a
heparina
tem
acção
imediata)





HEPARINA
NÃO
FRACCIONADA
(NF)


Farmacocinética

Início
de
acção:
imediato
se
por
via
IV;
por
via
SC,
60min.
 Considerações:


Duração
de
acção:
curta.
 ‐
 A
 heparina
 não
 atravessa
 a
 placenta
 e
 não
 é

Administração:
IV
ou
SC.
 teratogénica.

Tempo
 de
 ½
 vida:
 40‐90
 min
 (30
 min
 se
 por
 via
 IV);
 ‐
 Esta
 forma
 de
 heparina
 é
 pouco
 eficaz
 na
 inibição
 da

dependente
da
dose.
 trombina
 ligada
 aos
 coágulos,
 o
 que
 pode
 conduzir
 à

Intervalo
 de
 tempo
 para
 níveis
 terapêuticos
 estáveis:
 reactivação
 da
 trombose
 quando
 se
 interrompe
 a

grande;
a
terapêutica
com
heparina
IV
não
satisfaz.
 terapêutica,
 sem
 substituição
 por
 uma
 anticoagulação

Controlo
 dos
 parâmetros
 de
 coagulação:
 necessário
 no
 oral
 adequada
 ou
 quando
 a
 terapêutica
 fibrinolítica

uso
 de
 doses
 terapêuticas
 ‐
 tempo
 de
 tromboplastina
 liberta
a
trombina
dos
coágulos.

parcial
activada
(APTT)
deve
ser
mantido
entre
1,5
e
2,5
 ‐
 Mais
 adequada
 em
 indivíduos
 com
 risco
 hemorrágico,

vezes
o
valor
dos
controlos.
 porque
 o
 seu
 efeito
 pode
 ser
 terminado
 quase
 de


 imediato
ao
suspender
a
infusão.




Farmacodinâmica

MA:
inibição
da
coagulação
por
activação
da
ANTITROMBINA
III.

1. Antitrombina
III
tem
a
sua
acção
sobre
o
factor
Xa
potenciada

x
coagulação

2. A
antitrombina
III
deixa
de
inibir
a
trombina
(por
impossibilidade
de
ligação
ao
sítio
activo
da
serina,
dado
que

a
heparina
de
liga
à
enzima
e
à
antitrombina
III).


Isto
altera
a
sua
conformação
e
acelera
a
velocidade
de
acção

x
coagulação




Uso
clínico

‐
Profilaxia
e
tratamento
das
afecções
tromboembólicas
e
embolismo
pulmonar
em
doentes
de
alto
risco

‐
Adjuvante
da
terapêutica
fibrinolítica

‐
Precursor
da
terapêutica
anticoagulante
oral,
durante
a
hemodiálise
e
outros
procedimentos
da
circulação
extracorporal

‐
Prevenção
da
coagulação
do
sangue
para
transfusões
e
de
amostras
para
doseamentos
diversos




Formas
de
administração

Sal
sódico

HEPARINA
SÓDICA:
administração
IV,
SC
ou
infusão
contínua.

Sal
de
cálcio

HEPARINA
CÁLCICA:
administração
SC.




Efeitos
adversos

‐
Hemorragia

Pode
estar
relacionada
com
a
dose
e
ser
mediada
por
efeito
directo
sobre
as
plaquetas.
Deve,
por
isso,
usar‐se
com
extrema

prudência
nos
doentes
com
riscos
hemorrágicos.
Nas
hemorragias,
o
efeito
da
heparina
pode
ser
rapidamente
revertido
pela

infusão
 IV
 lenta
 de
 sulfato
 de
 protamina.
 A
 protamina
 pode
 raramente
 ocasionar
 reacções
 anafilácticas
 em
 doentes
 com

diabetes
mellitus
que
receberam
insulina
protamina
zinco.


‐
Trombose

trombocitopénia
que
pode
complicar‐se
de
trombose
arterial,
gangrena
e
perda
de
membros.


‐
Reacções
de
hipersensibilidade.

‐
Irritação
no
local
de
injecção.

‐
Osteoporose
(quando
usada
em
doses
altas,
por
períodos
longos,

>6
meses).



3



HEPARINAS
DE
BAIXO
PESO
MOLECULAR
(HBPM)


Farmacocinética

Duração
de
acção:
maior.

Actividade
biológica:
heterogénea.

Administração:
subcutânea
(SC).

Tempo
de
½
vida:
>
que
40‐90min;
também
dependente
da
dose.

Controlo
dos
parâmetros
de
coagulação:
não
é
necessária
a
monitorização.

Eliminação:
renal

Características:
tão
seguras
e
eficazes
como
a
heparina
NF;
mais
fáceis
de
usar;
sem
necessidade
de
exames
de
sangue
nem

ajustes
de
dose.
Menor
risco
de
trombose
e
trombocitopénia.




Farmacodinâmica

MA:
ligam‐se
à
ANTITROMBINA
III
e
potenciam
a
sua
acção
sobre
o
factor
Xa.

Não
têm
acção
na
trombina
(são
demasiado
pequenas
para
se
ligarem
simultaneamente
ao
inibidor
e
à
enzima).




















































4







Anticoagulantes
orais



 V ARFARINA 



 
Prevenção
do
trombo
“vermelho”


 Factores
 ½
vida

VII
 6
h


Farmacocinética
 IX
 24
h

Início
de
acção:
demorada;
depende
das
meias‐vida
de
eliminação
dos
factores
II,
VII,
IX
e
X.

 X
 40
h

Absorção:
rápida;
no
intestino.
 II
 60
h

Administração:
oral.

Ligação
à
albumina
plasmática:
forte.

Pico
de
concentração
no
sangue:
1h.

Pico
do
efeito
farmacológico:
48h.

Metabolização:
hepática
(sistema
hepático
de
função
mista
P450
oxidase).

Efeito
no
tempo
de
protrombina
(TP):
começa
em
12‐16h;
dura
4‐5
dias.

Monitorização
do
efeitos
da
varfarina:
dosagem
do
TP.

Considerações:


‐
Atravessa
a
placenta
e
é
teratogénica


‐
Não
administrada
nos
1.ºs
meses
de
gravidez
porque
é
teratogénica;
não
administrada
nos
últimos
estágios
da
gravidez

porque,
durante
o
parto,
causa
hemorragia
intracraneana
no
feto.

‐
Aparece
no
leite,
durante
a
amamentação.


Farmacodinâmica

MA:
inibição
competitiva
da
redução
enzimática
da
vitK
à
sua
forma
activa
hidroquinona.

 
Interfere
com
a
γ‐carboxilação
pós‐traducional
dos
resíduos
de
ácido
glutâmico
dos
factores
de
coagulação
II,
VII,

IX
e
X.


Uso
clínico

‐
Profilaxia
e
tratamento
das
afecções
tromboembólicas
e
embolismo
pulmonar
em
doentes
de
alto
risco

‐
Adjuvante
da
terapêutica
fibrinolítica

‐
Precursor
da
terapêutica
anticoagulante
oral,
durante
a
hemodiálise
e
outros
procedimentos
da
circulação
extracorporal

‐
Prevenção
da
coagulação
do
sangue
para
transfusões
e
de
amostras
para
doseamentos
diversos

‐
Ataques
isquémicos
transitórios

‐
Profilaxia
após
inserção
de
prótese
valvular
cardíaca






Efeitos
adversos

‐
Hemorragia
 Contra­indicações

‐
Anemia
(consequência
da
hemorragia)
 ‐
Úlcera
péptica

‐
Teratogenicidade
 ‐
Alterações
cerebrovasculares

‐
Hepatotoxicidade
 ‐
Endocardite
bacteriana

‐
Necrose
dos
tecidos
moles
 ‐
IR
ou
IH

‐
Alopécia
 ‐
Hipertensão
grave


‐
Distúrbios
GI:
náuseas
e
diarreia
 ‐
Doentes
que
consomem
álcool

‐
Icterícia
 

‐
IH
 


5








Precauções

 As
alterações
da
dosagem
devem
ser
acompanhadas
de
um
controlo
regular
da
coagulação
(TP
ou
INR)
e
do
estado

clínico.


 Não
usar
durante
a
gravidez
por
ser
um
teratogénio
reconhecido,
causando
embriopatia
característica,
aumento

da
frequência
de
abortos,
nados‐mortos
e
hemorragias
fetais.


 O
aparecimento
de
hemorragias
impõe
a
suspensão
da
varfarina
durante
1
ou
2
dias
e
a
administração
de
5
mg
de

vitamina
K1
IV
lenta
ou
0,5
a
2
mg
por
via
oral
se
a
hemorragia
for
ligeira.




Interacções

São
frequentes
e
ocorrem
por
mecanismos
diversos.


Deverão
 constituir
 objecto
 de
 vigilância
 particular
 os
 consumidores
 de
 álcool,
 tabaco,
 analgésicos
 e
 de
 AINEs,

antiarrítmicos,
antibacterianos,
antidepressores,
antiepilépticos,
antiplaquetários,
cisaprida,
tiroxina,
uricosúricos
e
muitos

outros
fármacos.






Factores
que
potenciam
os
anticoagulantes
orais

Doença

 Doença
hepática
(interfere
na
síntese
dos
factores
de
coagulação).

 Febre
e
tireotoxicose
(alta
taxa
metabólica
‐>
aumento
da
degradação
dos
factores
de
coagulação
pelos
anticoagulantes).



Fármacos

 Agentes
 que
 inibem
 o
 metabolismo
 hepático
 de
 fármacos:
 CIMETIDINA,
 IMIPRAMINA,
 COTRIMOXAZOL,
 CLORANFENICOL,

CIRPOFLOXACINO,
METRONIDAZOL,
AMIODARONA,
AZÓIS
ANTIFÚNGICOS.

 Fármacos
que
inibem
a
função
plaquetária:
ASPIRINA
(aumenta
o
risco
de
sangramento);
outros
AINES
(efeito
na
síntese

de
tromboxano
e
inibição
do
metabolismo
da
varfarina);
ANTIBIÓTICOS
–
MOXALACTAM
e
CARBENICILINA.

 Fármacos
que
deslocam
a
varfarina
dos
sítios
de
ligação
na
albumina
plasmática:
AINES;
HIDRATO
DE
CLORAL.

 Fármacos
que
inibem
a
redução
de
vitK:
CEFALOSPORINAS.

 Fármacos
 que
 diminuem
 a
 disponibildiade
 de
 vitamina
 K:
 ANTIBIÓTICOS
 DE
 AMPLO
 ESPECTRO;
 SULFONAMIDAS;
 MA
 –

depressão
da
flora
intestinal
que
sintetiza
vitK2.






Factores
que
diminuem
o
efeito
dos
anticoagulantes
orais

Estado
fisiológico/Doença

 Gravidez:
aumento
da
síntese
dos
factores
de
coagulação

resposta
diminuída
à
varfarina.

 Hipotiroidismo:
menor
degradação
dos
factores
de
coagulação.



Fármacos

 VitK

 Fármacos
 que
 induzem
 enzimas
 hepáticas
 P450:
 RIFAMPICINA,
 CARBAMAZEPINA,
 BARBITÚRICOS,
 GRISEOFULVINA;
 MA
 –

aumentam
a
velocidade
de
degradação
da
varfarina.

 Fármacos
que
reduzem
a
absorção:
COLESTIRAMINA;
MA
–
liga
a
varfarina
no
intestino.




6