PARCIAL #2

Tema 5 CITOESQUELETO
El citoesqueleto es un orgánulo de entramado tridimensional de proteínas que provee
soporte interno en las células eucariotas, organiza las estructuras internas e interviene en los
fenómenos de transporte, tráfico y división celular. En las células eucariotas, consta
de filamentos de actina, filamentos intermedios, microtúbulos y séptinas.

FUNCION
El citoesqueleto es una estructura dinámica que mantiene la forma de la célula, facilita la
movilidad celular (usando estructuras como los cilios y los flagelos), y desempeña un
importante papel tanto en el tráfico intracelular (por ejemplo, los movimientos
de vesículas y orgánulos) y en la división celular.

1. Un andamio dinámico que brinda soporte estructural, el cual puede determinar la forma de
la célula y resistir fuerzas que tiendan a deformarla.
2. Un marco interno encargado de establecer las posiciones de los orgánulos dentro de la
célula. Esta función resulta muy evidente en las células epiteliales polarizadas, en las que
ciertos orgánulos están dispuestos en un orden definido del extremo apical de la célula a la
parte basal.
3. Una red de rieles que dirigen el movimiento de materiales y orgánulos dentro de las
células. Los ejemplos de esta función comprenden el traslado de las moléculas de mRNA a
partes específicas de una célula, el movimiento de portadores membranosos del retículo
endoplásmico al aparato de Golgi y el transporte de vesículas que contienen
neurotransmisores a todo lo largo de la célula nerviosa. Los microtúbulos son los rieles sobre
los que los peroxisomas se transportan en las células de los mamíferos.
4. El aparato generador de fuerza que mueve las células de un sitio a otro. Los organismos
unicelulares se mueven por “arrastramiento” sobre la superficie de un sustrato solido o al
propulsarse por su ambiente acuoso con la ayuda de orgánulos locomotores especializados
que contienen microtúbulos (cilios y flagelos) que sobresalen de la superficie celular. Los
animales tienen diversas células con capacidad de locomoción independiente, como los
espermatozoides, los leucocitos y los fibroblastos. La punta de un axón en crecimiento
también tiene una gran movilidad y su movimiento se parece al de una célula sanguínea que
“se arrastra”.
5. Un componente esencial de la maquinaria para la división celular. Los elementos del
citoesqueleto constituyen el aparato que se encarga de separar los cromosomas durante la
mitosis y la meiosis, además de dividir la célula madre en dos células hijas durante la
citocinesis.

COMPPONENTES DEL CITOESQUELETO

Microfilamentos (actina y miosina)
Se componen de dos cadenas de actina, que forman una hélice. Su mayor concentración se
encuentra justo por debajo de la membrana plasmática, porque una de sus funciones es
mantener la forma de la célula. Otras funciones son la formación de protuberancias
citoplasmáticas como pseudópodos y microbillo, participar en las uniones intercelulares o de
células con la matriz, la transducción de señales, la movilidad celular (en el caso de
las células musculares, y junto con la miosina, permiten la contracción muscular) y en la
citocinesis de células animales, la formación de un anillo contráctil que divide la célula en
dos.

Filamentos intermedios
Son filamentos de proteína fibrosa de unos 12 nm de diámetro, que constituyen los
componentes del citoesqueleto más estables (dando soporte a los orgánulos por sus fuertes
enlaces) y más heterogéneos. Las proteínas que conforman estos
filamentos, citoqueratina, vimentina, neurofilamentos, desmina y proteína fibrilar acídica de la
glia, son dependientes del tejido en el que se hallen. Su función principal es la de organizar la
estructura tridimensional interna de la célula (por ejemplo, forman parte de la envoltura
nuclear y de los carcomeros). También participan en algunas uniones intercelulares
(desmosomas).

Microtúbulos
Los microtúbulos son estructuras tubulares de 25 nm de diámetro que se originan en
los centros organizadores de microtúbulos y se extienden a lo largo del citoplasma. Se
pueden polimerizar y despolimerizar según las necesidades de la célula. Se hallan en las
células eucariotas y están formados por la polimerización de un dímero de dos proteínas
globulares, túbulinas alfa y beta. Cada microtúbulo está compuesto de 13 protofilamentos
formados por los dímeros de tubulina. Intervienen en diversos procesos celulares que
involucran desplazamiento de vesículas de secreción, movimiento de orgánulos, transporte
intracelular de sustancias, así como en la división celular (mitosis y meiosis), ya que forman
el huso acromático. Además, constituyen la estructura interna de cilios y flagelos. Los
microtúbulos son más flexibles pero más duros que la actina.

Tema 6 RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO Y APARATO DE GOLGI

 Organelo endomembranoso
 Sistema de túbulos, cisternas y vesículas que rodea un espacio o luz
 Espacio luminal (dentro) y un espacio citosólico (fuera)
 Síntesis proteica, metabolismo de lípidos, esteroides, así como el transporte
intracelular

RETICULO ENDOPLASMATICO RUGOSO

 Orgánulo que se encarga de la síntesis y transporte de proteínas de secreción o de
membrana
 Junto a la envoltura nuclear para que se puedan introducir los ARNm que contienen la
información.
 Serie de canales o cisternas distribuidos por todo el citoplasma
 sacos aplanados que se introducen cadenas polipeptídicas formaran proteínas no
citosolicas que pasaran al REL y luego al A. Golgi para su procesamiento y
exportación.
 Tiene continuidad física con el REL
 El RER apariencia se debe a la presencia de múltiples ribosomas en su superficie.
 Ubicado junto a la envoltura nuclear para recibir el ARNm que contienen la
información
  Esta desarrollado en aquellas células con gran actividad secretora de proteínas, las
células pancreáticas que fabrican enzimas digestivas, en los hepatocitos y en las
células renales
 Síntesis de proteínas
 Acumulación de productos
 Glucosilación

RETICULO ENDOPLASMATICO LISO
 Entramado de túbulos interconectados que se continúan con las cisternas del RER.
 No tiene Ribosomas asociados, las Proteínas que contiene son sintetizadas en el
RER.
 Abundante en células implicadas en el metabolismo de lípidos, desintoxicación,
almacenamiento de CA++.
 El REL, membrana de bi-capa lipídica, carece de ribosomas y esta estructurado en
forma de túbulos en continuidad con el RER
 Síntesis de lípidos
 Desintoxicación
 Almacenamiento de Calcio

SINTESIS DE LIPIDOS
 Se sintetizan en el REL. Proteínas de membrana que tienen sus centros activos
orientados hacia el citosol. Ambiente hidrófobo
 Glicerofosfolípidos y colesterol
 Las vesículas de transporte se separan del REL y migran hasta el A. de Golgi
 Flipasa, flopasa y otros complejos enzimáticos que transloca los lípidos
de la cara citosolica a la luminal.
 Triacilgliceroles que serán almacenados. En los adipocitos, con dos funciones: reserva
alimenticia y aislamiento térmico
SINTESIS DE PROTEINAS
 Síntesis de proteínas en ribosomas unidos a la membrana del RER o en ribosomas
libres
 Secreta la célula, integrales de membrana y las solubles que se encuentran en
compartimientos (RE, A. Golgi, lisosomas, endosomas y vesículas)
 Permanecen en el citosol (glucolisis y del citoesqueleto), transportadas al núcleo, las
que se incorporan a otros organelos.
 Síntesis de proteínas en los ribosomas unidos a la membrana del RER
 Se trasladan completas a la luz o lumen del RER
 Todas las proteínas comienzan a sintetizarse en los ribosomas
 Si van a ir al RER, lo primero que se sintetiza es la señal (PRS)
 Proteínas secretoras se regulan mediante la unión del GTP (PRS, rPRS

DEL RETICULO AL APARATO DE GOLGI

 Abandonan el RE en vesículas hacia el Aparato de Golgi. Las vesículas y los procesos
tubulares se forman y salen de la zona de transición o dominios de exportación
reticular.
 Las zonas de transición están asociadas a las pilas del aparato de Golgi.
 Región ERGIC y Transportadores vesículotubulares VTC se mueven por rieles de
microtúbulos
  Cubiertas proteicas: COPII (RE-AG o ERGIC), COPI (AG o ERGIC-RE) y vesículas
cubiertas con clatrina (TGN-ribosomas, lisosomas y la membrana)
APARATO DE GOLGI
 Sistema mixto de cisternas apiladas: Dictiosomas
 Compartimentos y vesículas que se localiza en el citoplasma de las células
 Es un organelo presente en todas las células eucariotas. Pertenece al sistema de
endomembranas
 Planta empaquetadora, modifica las vesículas. El material nuevo de las membranas se
forma en varias cisternas

Tipo Descripción Ejemplo

Vesículas de Liberadas al medio extracelular. Se Anticuerpos liberados por

exocitosis fusiona con la membrana linfocitos B activados
(constitutivas)

Vesículas de Se almacenan en la célula, donde Liberación de

secreción espera de su señal para activarse. neurotransmisores desde las
(reguladas) neuronas

Vesículas Destinadas a los lisosomas, Proteasas digestivas

lisosomales orgánulos de degradación destinadas a los lisosomas

 + Células que sintetizan y secretan sustancias

 Cisternas aplanadas parecidas a discos
 Bordes dilatados
 Vesículas y túbulos relacionados
 Diámetro entre 0,5 y 1,0 mm, pilas ordenadas
 Se observan entre 4 y 8, pero se han llegado a observar más de 60 dictiosomas
 Varios compartimientos
 Región Cis-Golgi
 Región medial
 Región Trans-Golg

FUNSION
 Modificación de sustancias sintetizadas en el RE: se transforman las sustancias
procedentes del RE. Estas transformaciones pueden ser agregaciones de restos de
carbohidratos para conseguir la estructura definitiva.
 Secreción celular: llegan a la cara trans del dictiosoma, en forma de vesículas de
secreción, son transportadas a su destino fuera de la célula, atravesando la
membrana por exocitosis
 Producción de membrana plasmática: las vesículas pasan a formar parte de esta,
aumentando el volumen y la superficie de la célula
VESICULAS DE TRANSPORTE
MOVIMIENTO DE MATERIALES EN EL A.G
  Se mueven a través de dos modelos

 A.G, altamente dinámico

 Se mueve del extremo cis al trans y cambia de composición

 Modelo de transporte vesicular

 Población distinta de enzimas
 La vesículas se desprenden de cis y se fusionan con otras en región trans

GLUCOSILACION
 Empieza en el RER y termina en el Golgi, donde se empaqueta y exporta desde el
retículo trans-golgi como una proteína madura hasta su sitio de secreción
 Ensamble del componente carbohidrato de las glucoproteínas y glucolípidos
 La secuencia en la que se trasfieren los azucares depende de la disposición de la GT

Tema 7 CICLO CELULAR

El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de
la célula y la división en dos células hijas.
ETAPAS O FASES
La célula puede encontrarse en dos estados muy diferenciados:
 El estado de no división o interfase. La célula realiza sus funciones específicas y, si está
destinada a avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN.
 El estado de división, llamado fase M.

1.- Interfase
Es el período comprendido entre mitosis. Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando
casi el 90 % del ciclo, transcurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:
 Fase G1 (del inglés Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la que existe
crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el período que trascurre entre
el fin de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. Tiene una duración de entre 6 y 12
horas, y durante este tiempo la célula duplica su tamaño y masa debido a la continua
síntesis de todos sus componentes, como resultado de la expresión de los genes que
codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular. En cuanto a carga
genética, en humanos (diploides) son 2n 2c.
 Fase S (del inglés Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce
la replicación o síntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda
formado por dos cromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el
doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duración de unas 10-
12 horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una célula
de mamífero típica.
 Fase G2 (del inglés Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del ciclo celular en
la que continúa la síntesis de proteínas y ARN. Al final de este período se observa al
microscopio cambios en la estructura celular, que indican el principio de la división
celular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas. Termina cuando la cromatina empieza a
condensarse al inicio de la mitosis. La carga genética de humanos es 2n 4c, ya que se
han duplicado el material genético, teniendo ahora dos cromátidas cada uno.
2.- Fase M (mitosis y citocinesis)
REGULACION DEL CICLO
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones
concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la
etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene. 1
Existen cuatro transiciones principales:
 Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferación.
 Transición de G1 a S: iniciación de la replicación.
 Paso de G2 a M: iniciación de la mitosis.
 Avance de metafase a anafase.
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:
1. Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis de
ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
2. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: también
llamados protooncogenes. Las proteínas que codifican activan la proliferación celular,
para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos
genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de
ciclina. Pueden ser:
 Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con
factores de crecimiento, sin necesidad de síntesis proteica;
 Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después del tratamiento
con factores de crecimiento, su inducción parece estar causada por las proteínas
producidas por los genes de respuesta temprana.
3. Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo: También
llamados genes supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de
protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente.
Fosforilan serinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos celulares.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a oncogenes pueden estimular el
desarrollo de cáncer. Cuando se activan exageradamente en las células normales provocan
que ellas pierdan el control de la división y se mantengan proliferando sin control.
Expresión diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.
Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas con una masa de 36 a 87 kDa. Se
distinguen según el momento del ciclo en el que actúan. Las ciclinas son proteínas de vida
muy corta: tras disociarse de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK) son moléculas de mediano peso molecular que
presentan una estructura proteica característica, consistente en dos lóbulos entre los cuales
está el centro catalítico, donde se inserta el ATP (que será el donador de grupos fosfato). En
el canal de la entrada al centro catalítico existe una treonina que debe estar fosforilada para
que la quinasa actúe. No obstante, en el propio centro hay dos treoninas que, al ser
fosforiladas, inhiben a la quinasa y una región de unión a la ciclina llamada PSTAIRE. Existe
una tercera región en las CDK, alejada del centro catalítico, a la que se une la proteína CKS,
que regula la actividad kinasa de la CDK.

REGULACIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINA/CDK

Existen multitud de proteínas que modulan la actividad del complejo ciclina/CDK. Como vías
de activación, se conoce que el complejo ciclina A/CDK2 activa la proteína CAK, quinasa
activadora de CDK, y la proteína CAK fosforila a la CDK, activándola. En cambio, la fosfatasa
PP2a desfosforila a la CDK, inactivándola. A su vez, hay descritos complejos inhibidores CKI
como la p27 y p21 que se unen a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo bloqueando el sitio
activo.
Las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la ubiquitinación de las ciclinas, lo que las
marca para su degradación en el proteasoma y, por tanto, destruye la funcionalidad del
complejo con la CDK. Una enzima ligasa de ubiquitina implicada en este proceso de
regulación del ciclo celular es el complejo SCF, que actúa sobre las ciclinas G1/S. Otro
complejo denominado APC ( anaphase promoting complex) actúa sobre ciclinas M.
 Ciclinas G1 y G1/S: Durante G1, la proteína Rb (retinoblastoma) está unida a la proteína
E2F, que a su vez está unida al ADN promotor de genes necesarios para la entrada en S.
Al acumularse ciclinas de G1, los complejos ciclina G1/CDK fosforilan a Rb, que se
inactiva y deja de inactivar a E2F. La actividad de E2F permite la transcripción de genes
para la fase S. Se forman entonces complejos ciclina G 1S/CDK y ciclina S/CDK, que
inactivan más unidades de Rb, favoreciendo todavía más la actividad de E2F.
 Ciclinas S: El complejo ciclina S/CDK promueve la actividad de la ADN polimerasa y de
otras proteínas de la replicación. EL complejo
multiproteico ORC (origin recognition complex) está asociado al origen de replicación del
ADN. En G1 forma el complejo prerreplicativo al asociarse a la proteína CDC6 y al anillo
proteico MCM. Las MCM actúan como helicasas promoviendo la replicación. El complejo
ciclina S/CDK también fosforila la CDC6, dejándola accesible para la ubiquitinación por
SCF. Así evita una nueva replicación.
 Ciclinas M: El complejo ciclina M/CDK activado por CAK está presente en todo el ciclo,
pero está inhibido por la quinasa WEE1, que la fosforila. Al final de G 2 la fosfatasa CDC25
desfosforila la CDK y activa el complejo ciclina M/CDK.El complejo ciclina M/CDK fosforila
varia proteínas durante la mitosis:
 laminas, componentes de la lámina nuclear, al final de la profase, para desestructurar
la envoltura nuclear
 proteína condensina que condensa los cromosomas
 proteínas reguladoras del huso mitótico
 complejo APC que separa las cromátidas hermanas
El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinas M para salir de la fase M.
 Genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores regulan
negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no continúe si se ha producido
una alteración del proceso normal. Entre estos genes, también llamados 'de
verificación', se encuentran los que codifican:
 productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
 proteínas que inactivan las CDK por fosforilación/desfosforilación
(ej. quinasa WEE1, fosfatasa CDC25)
 proteínas CKI inhibidoras del ciclo (por ejemplo, p53, p21, p16)
 proteína Rb (proteína del retinoblastoma), cuya alteración génica recesiva causa
el cáncer de retina con ese nombre.
 proteínas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o
hacia apoptosis (p. ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando de Fas)
La verificación se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la
replicación y segregación del genoma. Algunos componentes, además de detectar
fallos, pueden poner en marcha la reparación.
El proceso de síntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK está regulado por tres tipos de
factores: mitógenos, que estimulan la división celular; factores de crecimiento (GFs),
que producen un aumento de tamaño al estimular la síntesis proteica; y factores de
supervivencia, que suprimen la apoptosis
Puntos de control

Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresión sin fallos de éste,
evaluando el correcto avance de procesos críticos en el ciclo, como son la replicación del
ADN o la segregación de cromosomas. Estas rutas de verificación presentan dos
características, y es que son transitorias (desaparecen una vez resuelto el problema que las
puso en marcha) y que pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo.
Dichos puntos de control son:1
 Punto de control de ADN no replicado, ubicado al final de G1 antes de iniciar la fase S.
Actúa inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B Cdk1.
 Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de mitosis), antes del proceso de
anafase. Se activa una proteína Mad2 que impide la degradación de la segurina, lo que
impide la segregación de las cromátidas hermanas hasta que todas se hayan unido al
huso. Es pues el punto de control de la separación de cromosomas, al final de la mitosis.
En caso de que fuera incorrecto, se impediría la degradación de la ciclina B por parte de
APC.
 Punto de control del daño del ADN, en G 1, S o G2. El daño celular activa a p53, proteína
que favorece la reparación del ADN, detiene el ciclo promoviendo la transcripción de p21,
inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula la apoptosis

CICLO CELULAR Y CANCER

Cuando las células normales se lesionan o envejecen, mueren por apoptosis, pero las
células cancerosas la evitan. Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud
de pasos, de los que una alteración mutagénica no reparada del ADN podría ser el primer
paso. Las alteraciones resultantes hacen que las células inicien un proceso de proliferación
descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor maligno requiere de
muchas transformaciones genéticas. La alteración genética progresa, reduciendo cada vez
más la capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del ciclo.
Los genes que participan de la carcinogénesis resultan de la transformación de los genes
normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparación de daños en el ADN y la
adherencia entre células vecinas. Para que la célula se transforme en neoplásica se
requieren, al menos, dos mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un
protooncogén, que dé lugar, entonces, a un oncogén.

Tema 8 MITOSIS, APOSTOSIS Y NECROSIS/CANCER

1.- Fase M o Mitosis

Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas -
células comunes del cuerpo-) se divide en dos células hijas idénticas.
Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y
la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mitótica. Si el ciclo completo durara 24 horas, la
fase M duraría alrededor de 30 minutos
Es un proceso que ocurre en el núcleo de las células eucariotas y que precede
inmediatamente a la división celular, consistente en el reparto equitativo del material
hereditario (ADN) característico.1Este tipo de división ocurre en las células somáticas y
normalmente concluye con la formación de dos núcleos separados (cariocinesis), seguido
de la separación del citoplasma (citocinesis), para formar dos células hijas.
La mitosis completa, que produce células genéticamente idénticas, es el fundamento del
crecimiento, de la reparación tisular y de la reproducción asexual. La otra forma de división
del material genético de un núcleo se denomina meiosis y es un proceso que, aunque
comparte mecanismos con la mitosis, no debe confundirse con ella, ya que es propio de la
división celular de los gametos. Produce células genéticamente distintas y, combinada con la
fecundación, es el fundamento de la reproducción sexual y la variabilidad genética.
La división de las células eucariotas es parte de un ciclo vital continuo, el ciclo celular, en el
que se distinguen dos períodos mayores, la interfase, durante la cual se produce la
duplicación del ADN, y la mitosis, durante la cual se produce el reparto idéntico del material
antes duplicado. La mitosis es una fase relativamente corta en comparación con la duración
de la interfase.
Interfase
Durante la interfase, la célula se encuentra en estado basal de funcionamiento. Es cuando se
lleva a cabo la replicación del ADN y la duplicación de los orgánulos para tener un duplicado
de todo antes de dividirse. Es la etapa previa a la mitosis donde la célula se prepara para
dividirse, en ésta, los centríolos y la cromatina se duplican, aparecen los cromosomas los
cuales se observan dobles. El primer proceso clave para que se de la división nuclear es que
todas las cadenas de ADN se dupliquen (replicación del ADN); esto se da inmediatamente
antes de que comience la división, en un período del ciclo celular llamado interfase, que es
aquel momento de la vida celular en que ésta no se está dividiendo. Tras la replicación
tendremos dos juegos de cadenas de ADN, por lo que la mitosis consistirá en separar esas
cadenas y llevarlas a las células hijas. Para conseguir esto se da otro proceso crucial que es
la conversión de la cromatina en cromosomas.
La duración del ciclo celular en una célula típica es de 16 horas: 5 horas para G1, 7 horas
para S, tres horas para G2 y 1 hora para la división. Este tiempo depende del tipo de célula
que sea.
Profase
Se produce en ella la condensación del material genético (ADN, que en interfase existe en
forma de cromatina), para formar unas estructuras altamente organizadas, los cromosomas.
Como el material genético se ha duplicado previamente durante la fase S de la Interfase, los
cromosomas replicados están formados por dos cromátidas, unidas a través
del centrómero por moléculas de cohesinas
Uno de los hechos más tempranos de la profase en las células animales es la duplicación
del centrosoma; los dos centrosomas hijos (cada uno con dos centriolos) migran entonces
hacia extremos opuestos de la célula. Los centrosomas actúan como centros organizadores
de unas estructuras fibrosas, los microtúbulos, controlando su formación mediante la
polimerización de tubulina soluble. De esta forma, el huso de una célula mitótica tiene dos
polos que emanan microtúbulos.
En la profase tardía desaparece el nucléolo y se desorganiza la envoltura nuclear.
Prometafase
La envoltura nuclear se ha disuelto, y los microtúbulos (verde) invaden el espacio nuclear.
Los microtúbulos pueden anclar cromosomas (azul) a través de los cinetocoros (rojo) o
interactuar con microtúbulos emanados por el polo opuesto. La envoltura nuclear se separa y
los microtúbulos invaden el espacio nuclear. Esto se denomina mitosis abierta. Los hongos y
algunos protistas, como las algas o las tricomonas, realizan una variación denominada
mitosis cerrada, en la que el huso se forma dentro del núcleo o sus microtúbulos pueden
penetrar a través de la envoltura nuclear intacta.
Cada cromosoma ensambla dos cinetocoros hermanos sobre el centrómero, uno en cada
cromátida. Un cinetocoro es una estructura proteica compleja a la que se anclan los
microtúbulos. Aunque la estructura y la función del cinetocoro no se conoce completamente,
contiene varios motores moleculares, entre otros componentes. Cuando un microtúbulo se
ancla a un cinetocoro, los motores se activan, utilizando energía de la hidrólisis del ATP para
"ascender" por el microtúbulo hacia el centrosoma de origen. Esta actividad motora, acoplada
con la polimerización/despolimerización de los microtúbulos, proporciona la fuerza de empuje
necesaria para separar más adelante las dos cromátidas de los cromosomas.
Cuando el huso crece hasta una longitud suficiente, los microtúbulos asociados a cinetocoros
empiezan a buscar cinetocoros a los que anclarse. Otros microtúbulos no se asocian a
cinetocoros, sino a otros microtúbulos originados en el centrosoma opuesto para formar el
huso mitótico. La prometafase se considera a veces como parte de la profase.

Metafase
A medida que los microtúbulos encuentran y se anclan a los cinetocoros durante la
prometafase, los centrómeros de los cromosomas se congregan en la "placa metafásica" o
"plano ecuatorial", una línea imaginaria que es equidistante de los dos centrosomas que se
encuentran en los 2 polos del huso. Este alineamiento equilibrado en la línea media del huso
se debe a las fuerzas iguales y opuestas que se generan por los cinetocoros hermanos. El
nombre "metafase" proviene del griego μετα que significa "después".
Dado que una separación cromosómica correcta requiere que cada cinetocoro esté asociado
a un conjunto de microtúbulos (que forman las fibras cinetocóricas), los cinetocoros que no
están anclados generan una señal para evitar la progresión prematura hacia anafase antes
de que todos los cromosomas estén correctamente anclados y alineados en la placa
metafásica. Esta señal activa el checkpoint de mitosis.
Anafase
Cuando todos los cromosomas están correctamente anclados a los microtúbulos del huso y
alineados en la placa metafásica, la célula procede a entrar en anafase (del griego ανα que
significa "arriba", "contra", "atrás" o "re-"). Es la fase crucial de la mitosis, porque en ella se
realiza la distribución de las dos copias de la información genética original.
Entonces tienen lugar dos sucesos. Primero, las proteínas que mantenían unidas ambas
cromátidas hermanas (las cohesinas), son cortadas, lo que permite la separación de las
cromátidas. Estas cromátidas hermanas, que ahora son cromosomas hermanos diferentes,
son separados por los microtúbulos anclados a sus cinetocoros al desensamblarse,
dirigiéndose hacia los centrosomas respectivos.
A continuación, los microtúbulos no asociados a cinetocoros se alargan, empujando a los
centrosomas (y al conjunto de cromosomas que tienen asociados) hacia los extremos
opuestos de la célula. Este movimiento parece estar generado por el rápido ensamblaje de
los microtúbulos.
Estos dos estados se denominan a veces anafase temprana (A) y anafase tardía (B). La
anafase temprana viene definida por la separación de cromátidas hermanas, mientras que la
tardía por la elongación de los microtúbulos que produce la separación de los centrosomas.
Al final del anafase, la célula ha conseguido separar dos juegos idénticos de material
genético en dos grupos definidos, cada uno alrededor de un centrosoma.
Telofase
La telofase (del griego τελος, que significa "finales") es la reversión de los procesos que
tuvieron lugar durante la profase y prometafase. Durante la telofase, los microtúbulos no
unidos a cinetocoros continúan alargándose, estirando aún más la célula. Los cromosomas
hermanos se encuentran cada uno asociado a uno de los polos. La envoltura nuclear se
reforma alrededor de ambos grupos cromosómicos, utilizando fragmentos de la envoltura
nuclear de la célula original. Ambos juegos de cromosomas, ahora formando dos nuevos
núcleos, se descondensan de nuevo en cromatina. La cariocinesis ha terminado, pero la
división celular aún no está completa. Sucede una secuencia inmediata al terminar.
Aunque los errores en la mitosis son muy poco frecuentes, este proceso puede fallar,
especialmente durante las primeras divisiones celulares en el cigoto. Los errores mitóticos
pueden ser especialmente peligrosos para el organismo, porque el descendiente futuro de la
célula madre defectuosa mantendrá la misma anomalía.
Un cromosoma puede no separarse durante la anafase. Este fenómeno se denomina "no-
disyunción". Si esto ocurre, una célula hija recibirá dos cromosomas hermanos y la otra se
quedará sin ninguno. Esto da lugar a que una célula tenga tres cromosomas que codifiquen
la misma información genética (dos hermanos y un homólogo), una condición conocida
como trisomía, y la otra célula, que solamente tiene un cromosoma (el cromosoma
homólogo), tendrá monosomía. Estas células se consideran aneuploides, y
la aneuploidía puede causar inestabilidad genética, un hecho frecuente en cáncer

2.- Apoptosis
La apoptosis es una vía de destrucción o muerte celular programada o provocada por el
mismo organismo, con el fin de controlar su desarrollo y crecimiento, puede ser de naturaleza
fisiológica y está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. La
apoptosis tiene una función muy importante en los organismos, pues hace posible la
destrucción de las células dañadas, evitando la aparición de enfermedades como el cáncer,
consecuencia de una replicación indiscriminada de una célula dañada.
Tejidos dañados o infección
La apoptosis puede ocurrir por ejemplo, cuando una célula se halla dañada y no tiene
posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido infectada por un virus. La "decisión" de
iniciar la apoptosis puede provenir de la célula misma, del tejido circundante o de una
reacción proveniente del sistema inmunológico. Cuando la capacidad de una célula para
realizar la apoptosis se encuentra dañada (por ejemplo, debido a una mutación), o si el inicio
de la apoptosis ha sido bloqueado (por un virus), la célula dañada puede continuar
dividiéndose sin mayor restricción, resultando en un tumor, que puede ser un tumor
canceroso
Regulación del sistema inmunitario
Ciertas células del sistema inmunitario, los linfocitos B y linfocitos T, pueden llegar a
desarrollar propensión a atacar células de tejido sano del propio organismo al que
pertenecen. Estas células autorreactivas son eliminadas mediante apoptosis. Por ejemplo,
antes de ser liberados hacia el resto del organismo, los linfocitos T, una vez formados en la
médula ósea, son sometidos a pruebas de reacciones autoinmunes dentro del timo, que es el
órgano encargado de su maduración para evitar reacciones de autoinmunidad. De esta
forma, alrededor del 95% de los linfocitos T recién creados —y que son los que han
mostrado propensión a atacar tejido propio— son destruidos vía apoptosis.
Desarrollo
La muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas
(viridiplantae) como de animales pluricelulares (metazoa), y no provoca la respuesta
inflamatoria característica de la necrosis (sobre apoptosis en metazoarios, véase
"Mechanisms and Genes of Cellular Suicide", por Hermann Steller, Science Vol. 267, 10 de
Mar., 1995, p. 1445). En otras palabras, la apoptosis no se parece al tipo de reacción
resultante del daño a los tejidos debido a infecciones patogénicas o accidentes. En lugar de
hincharse y reventar -y, por tanto, derramar su contenido, posiblemente dañino, hacia el
espacio intercelular-, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos se encogen, y con
frecuencia se fragmentan. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas
vía fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por
células del tejido adyacente.
Existen dos razones diferentes para explicar por qué las células mueren por apoptosis: La
eliminación de células en exceso y la eliminación de células que representan un peligro para
la integridad del organismo.
Ejemplos de eliminación de células en exceso:
 La reabsorción de la cola de los renacuajos
 La eliminación de las membranas interdigitales en la formación de los dedos en el feto.
 Para llegar al estado adulto el nematodo el C.elegans tiene que perder por apoptosis 131
células
 La eliminación del endometrio al iniciarse la menstruación
 La formación de las sinapsis entre neuronas en cerebro requiere la eliminación por
apoptosis de una serie de células.
Ejemplos de eliminación de células que representan un peligro para la integridad del
organismo:
 Células infectadas con virus, son destruidas por los linfocitos T citotóxicos.
 Células del sistema inmune. Después de la respuesta inmune, las células efectoras han
de ser eliminadas para prevenir que ataquen a los constituyentes propios del organismo.
Los linfocitos T citotóxicos inducen la apoptosis en cada una de las distintas células del
sistema inmune e incluso en ellas mismas. Cualquier defecto en la maquinaria apoptótica
de estas células inmunes, se encuentran asociados con enfermedades autoinmunes tales
como el lupus eritematoso o la artritis reumatoide.
 Células con DNA lesionado. La lesión en su genoma hace que las células puedan llegar a
desarrollar cáncer. Las células responden a la lesión al DNA incrementando la producción
de p53, un poderoso inductor de la apoptosis. Las mutaciones en p53 producen una
proteína defectuosa que a menudo se detecta en células cancerosas
 Células cancerosas. La radioterapia y la quimioterapia inducen la apoptosis en algunos
tipos de cáncer.
Homeóstasis
En un organismo adulto, la cantidad de células que componen un órgano o tejido debe
permanecer constante, dentro de ciertos límites. Las células de la sangre y de piel, por
ejemplo, son constantemente renovadas por sus respectivas células progenitoras. Por lo
tanto, esta proliferación de nuevas células tiene que ser compensada por la muerte de otras
células. A este proceso se le conoce como homeostasis, aunque algunos autores e
investigadores como Steven Rose y Antonio Damasio han sugerido homeodinámica como un
término más preciso y elocuente (véase Damasio: The Feeling of What Happens, Harcourt
Brace & Co., New York, 1999, p. 141)
Mecanismos de la apoptosis
Los procesos de la apoptosis pueden ser activados por:
 una inducción negativa: como la pérdida de una actividad supresora, la falta de factores
de crecimiento o la disminución de los contactos con las células que la rodean.
 una inducción positiva: como es el resultado de la unión de un ligando a un receptor o la
recepción de señales conflictivas.
Investigación científica indica que hay tres vías de apoptosis, el extrínseco, el intrínseco y el
perforina/granzima.
La vía extrínseca de señalización es la encargada del inicio de apoptosis, se encuentra
involucrada a interacciones mediadas por receptores transmembranales como los receptores
de muerte caracterizados por presentar un dominio extracelular, rico en cisteína con
dominios citoplásmicos de aproximadamente 80 aminoácidos, y un segundo dominio de
localización citoplasmática conocido como el «dominio de la muerte» que es el responsable
de la apoptosis. Su activación siempre conduce a la muerte de la célula, en estos
encontramos a:
 receptores del factor de necrosis tumoral (TNF)- se conectan con complejos como el
TRADD (TNFR-asociado al dominio de muerte) que actúa como una plataforma de
adaptación para reclutar moléculas de señalización, como la proteína de interacción con
el receptor, y activa factores de transcripción (NFk B y el JNK/AP-1. A diferencia de Fas,
el receptor de TNF raramente activa procesos de apoptosis, a menos que la síntesis de
proteínas se encuentre bloqueada, sugiriendo la existencia de factores celulares que
suprimen los estímulos apoptóticos generados por el TNF. Los modelos FasL/FasR y
TNF-α/TNFR1 mejor caracterizan los eventos de la vía extrínseca.
 los receptores Fas- proteínas transmembranales que en la porción intracelular se enlaza
con FADD (factor asociado al dominio de muerte) activando caspasas 8 y 10 (grupo de
proteínas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas, caracterizadas por presentar un
residuo de cisteína que media la ruptura de otras proteínas). En el modelo de FasL/FasR,
la aglutinación del Fas ligando al receptor Fas causa la aglutinación de la proteína
adaptador FADD. Después de esto, un complejo de muerte inducida señalización es
formado y como resultado la procaspasa-8 se activa. Una vez que procaspasa-8 se
activa, la fase de ejecución de apoptosis se inicia. Esta fase es considerada la vía final de
apoptosis. Caspasas de ejecución activan endonucleasas citoplasmáticas que degradan
material nuclear y proteasas que degradan proteínas nucleares y citoesqueletos.
Caspasas-3, caspasas-6 y caspasas-7 funcionan como efector caspasas que henden
varios sustratos que incluyen citoqueratinas, PARP, la membrana plasmática del
citoesqueleto proteína alfa fodrin, la proteína nuclear NuMA y otros que causan los
cambios en morfología y bioquímica en las células apoptóticas. Estos tipos de receptores
y su ligando desempeñan un papel importante en modelos apoptóticos como son la
supresión periférica de las células T maduras al final de una respuesta inmune, la muerte
de células diana (células infectadas por virus), la destrucción de células cancerosas
mediada por células T citotóxicas y por natural killer, así como la eliminación de las
células inmunes reactivas a tumores que expresan constitutivamente el ligando de Fas. 7
Apoptosis mediada por receptores de muerte se puede inhibir por la proteína c-FLIP lo cual
se ata a FADD y la caspasa-8 causando ineficaces (Elmore 2007).
 receptores de glutamato, de trombina y canales iónicos dependientes de voltaje:
desempeñan una función fisiológica, pero su sobreactivación puede conducir también a la
muerte. los receptores del aminoácido neurotransmisor glutamato participan en más del
80% de las sinapsis excitadoras del SNC y se han relacionado con los procesos que
rodean a la memoria y a la transmisión nerviosa. Sin embargo, su sobreestimulación
puede desencadenar la muerte neuronal —excitotoxicidad— descrita en los procesos
como isquemia/reperfusión, infarto, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de
Parkinson.
En contraste con la vía extrínseca que se induce extracelularmente, la vía intrínseca se
induce intracelularmente. La vía intrínseca de la apoptosis puede ser desencadenada por
daño en el ADN, grandes aumentos en la concentración de calcio citosólico o estrés celular,
así como un aumento en la generación de especies reactivas de oxígeno en la mitocondria.
Esto activa la expresión del gen supresor de tumores p53, que a continuación, activa las
proteínas pro-apoptóticas. PUMA y NOXA se expresan por el gen p53 y codifican para los
dos miembros de la familia Bcl2 que gobiernan la permeabilización de la membrana
mitocondrial externa, Bax y Bak. La expresión de estas proteínas provoca una translocación
de la mitocondria, reduciendo la su membrana que resulta en la liberación de citocromo
C y Apaf-1. Una vez que el citocromo C se une a Apaf-1 y procaspasa-9, se forma un
apoptosoma. Este apoptosoma a continuación, activa la caspasa-9. Una vez que la caspasa-
9 se activa, la mayor activación de otras caspasas, como las caspasas-3 y -7 permiten la
digestión de los objetivos esenciales que afectan a la viabilidad celular.
La activación de los segundos mensajeros (p 53 y Bcl2) suele conducir a la disfunción de las
organelas citoplasmáticas, como la mitocondria y el retículo endoplásmico, o la regulación de
la actividad de complejos enzimáticos como cinasas y fosfatasas que a su vez regulan la
función de otras proteínas.
Durante el procesamiento normal de señales tienen lugar aumentos transitorios de la [Ca2+]
i. Sin embargo, incrementos aberrantes pueden producir daño celular y en algunos casos su
muerte. En estos procesos el calcio puede activar enzimas como proteasas y lipasas,
induciendo la producción de radicales libres, además de regular y potenciar la expresión
génica al modular la actividad de factores de trasncripción. En condiciones fisiológicas, las
células presentan un equilibrio entre la generación de radicales libres y los sistemas
antioxidantes de defensa. En algunos procesos de muerte celular se ha descrito la ruptura de
este equilibrio, observándose un aumento en la oxidación de proteí-nas con la formación de
grupos carbonilo y peroxidación lipídica, habiéndose demostrado la existencia de una
localización compartimentada de derivados carbonílicos libres a partir de lípidos, proteínas,
hidratos de carbono y ácidos nucleicos (2,4- dinitrofenilhidracina).
La translocación de la ceramida a la mitocondria provoca cambios iónicos entre la matriz
mitocondrial y el citoplasma, produciendo un descenso del potencial transmembranal y la
formación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial, conduciendo a la
apoptosis. Los valores de ceramida pueden ser aumentados tanto por factores externos
(radiación UV, agentes oxidantes), como a través de receptores de membrana (FasR y
TNFR) o directamente por glucocorticoides.
El aumento en los valores p53 conduce a la inducción en la transcripción de otros genes
como p21/WAF1/Cip1, un inhibidor de proteínas cinasas reguladas por ciclinas, inhibiendo la
entrada en fase S del ciclo celular. Como resultado la célula se detiene en la fase G1, la cual
provee de una barrera cinética en la replicación de un genoma potencialmente dañado. Si la
célula no puede reparar el daño genético, p53 induce la muerte celular por un mecanismo
que se postula que puede estar mediado por aumentos en la síntesis de Bax, una proteína
de la familia de Bcl-2 con propiedades proapoptóticas. Un mal funcionamiento del gen p53
puede promover el desarrollo de tumores debido a la proliferación de células con una
reparación del ADN de forma incompleta.
Fase de decisión
Una vez que la célula recibe una señal de muerte, debe decidir si debe sobrevivir o
desencadenar los procesos de muerte. En esta fase de decisión se ha situado a la
mitocondria como organelo fundamental. Como uno de los acontecimientos principales se
altera la permeabilidad de las membranas mitocondriales a causa de la formación de un
complejo multiproteico que conduce a la liberación del contenido intramitocondrial como el
citocromo C, el factor inductor de apoptosis y miembros de la familia de caspasas. otros
acontecimientos desencadenados en la membrana son la alteración de la cadena
transportadora de electrones, la perdida de potencial electroquímico y cambios en el ciclo
metabólico de óxido/reducción
Fase de ejecución
Una vez que la célula ha tomado la decisión de morir, en su interior se produce una serie de
procesos bioquímicos que conducen a la degradación de proteínas y de la cromatina. Entre
las proteasas implicadas en los procesos de muerte celular se encuentran las caspasas,
las calpaínas, la granzima B y el complejo multiproteico denominado proteosoma.
La activación de las caspasas puede tener lugar en respuesta a estímulos tanto
extracelulares como intracelulares. Estas hidrolizan secuencias específicas de tetrapéptidos
que contienen un residuo aspartato. Entre sus sustratos se encuentran: elementos del
citoesqueleto (actina, fodrina, proteína Tau y catenina), enzimas encargadas de reparar
(PARP) o degradar (ADNasa) el ADN celular, factores de transcripción (retinoblastoma,
HDM2), proteínas reguladoras (proteína cinasa C, fosfatasas 2A, cinasas de adhesión focal),
así como miembros de la familia del oncogén Bcl-2 (Bid). Las calpaínas son cisteína
proteasas que requieren Ca2+ para su traslocación hasta la membrana citoplasmática,
rápida autólisis y activación. Entre sus sustratos se encuentran también factores de
transcripción, oncogenes, proteí-nas de membrana y del citoesqueleto. Estas están
sobreactivadas durante procesos excitotóxicos e isquémicos y en patologías como la
enfermedad de Alzheimer.
La célula puede morir de dos formas diferentes:
 Necrosis: comprende un estado irreversible de la célula, con incapacidad de
mantenimiento de la integridad de la membrana plasmática y escapatoria de
elementos citoplasmáticos, desnaturalización de las proteínas por acción de
los lisosomas (autólisis) o proveniente de enzimas líticas de leucocitos vecinos
(heterolisis); ya que la necrosis atrae los componentes de la inflamación. Todos estos
cambios condenan a la célula a perder su función específica, y solamente forma parte de
restos celulares que serán fagocitados por los macrófagos. Si bien, la necrosis es, en la
mayoría de los casos irreversible, no resulta mortal siempre y cuando el tejido dañado no
forme parte de un órgano vital, habiendo casos donde se extiende por más del 90% de la
piel del paciente, estando este vivo.
Los cambios típicos de una célula necrótica son: aumento de la eosinofilia y apariencia
homogénea, por perdida de ARN y por desnaturalización proteica; aparición de la figura de
mielina; en el núcleo cariolisis (rompimiento del núcleo), picnosis (reducción del tamaño del
núcleo) y cariorrexis (fragmentación del núcleo).
 Apoptosis: Es una vía de muerte celular, programada. Suicidio de la célula que no
provoca inflamación. El proceso puede ser iniciado por la misma célula, por el tejido
circundante o por el sistema inmunitario (apoptosis inducida).
CANCER
El cáncer es una enfermedad que incluye defectos heredables en los mecanismos de control
celular que conducen a la formación de tumores invasivos capaces de liberar células que
diseminan la enfermedad a sitios distantes del cuerpo. Muchas de las características de las
células tumorales pueden observarse en cultivo. En tanto que las células normales proliferan
hasta que forman una sola capa (monocapa) sobre el fondo de la caja de cultivo, las células
cancerosas continúan su crecimiento en cultivo y se acumulan unas sobre otras para formar
cúmulos. Otras propiedades frecuentes de las células cancerosas incluye un numero anormal
de cromosomas, la capacidad para continuar las divisiones de manera indefinida y la falta de
respuesta a las células contiguas
Las células normales pueden convertirse en células cancerosas mediante el tratamiento con
una gran variedad de sustancias, radiación ionizante y diversos virus que contienen DNA y
RNA; todos estos agentes actúan mediante la inducción de cambios en el genoma de la
célula transformada. El análisis de las células de un tumor canceroso casi siempre muestra
que las células provienen del crecimiento de una sola célula (se dice que el tumor es
monoclonal). El desarrollo de un tumor maligno es un proceso de múltiples pasos
caracterizado por una progresión de alteraciones genéticas que reducen cada vez más la
capacidad de respuesta de la célula a la maquinaria reguladora normal del cuerpo e
incrementan la de invadir tejidos normales. Los genes participantes en la carcinogénesis
constituyen un subgrupo específico del genoma cuyos productos intervienen en actividades
como el control del ciclo celular, adhesión intercelular y reparación de DNA. El nivel de
expresión de genes particulares en distintos tipos de canceres puede identificarse mediante
microseries de DNA. Además de la alteración genética, el crecimiento de las células
tumorales también depende de influencias no genéticas y epigeneticas que permiten a la
célula expresar su fenotipo maligno

Los genes que intervienen en la carcinogénesis se dividen en dos grandes categorías:

genes supresores de tumores y oncogenes. Los genes supresores tumorales codifican
proteínas que limitan el crecimiento celular e impiden que la célula se vuelva maligna. Los
genes supresores tumorales actúan en forma recesiva porque deben eliminarse o mutarse
ambas copias antes de perder su función protectora. Por el contrario, los oncogenes
codifican proteínas que fomentan la pérdida del control de crecimiento y la malignidad. Los
oncogenes provienen de los protooncogenes, genes que codifican proteínas que participan
en las actividades normales de la célula. Las mutaciones que alteran la proteína o su
expresión hacen que los protooncogenes actúen de manera anormal y promuevan el
desarrollo de un tumor. Los oncogenes actúan de manera dominante, esto es, que una sola
copia hace que la célula exprese el fenotipo alterado. La mayoría de los tumores contienen
alteraciones en los genes supresores tumorales y los oncogenes. Mientras la célula conserve
al menos una copia de todos estos genes supresores tumorales, debe estar protegida contra
las consecuencias de la aparición de un oncogén. Por el contrario, la perdida de una función
supresora tumoral no debe ser suficiente por si sola para que la célula se torne maligna
El primer gen supresor tumoral que se identifcó fue RB, causante de un raro tumor
retiniano llamado retinoblastoma, muy frecuente en ciertas familias, aunque también
puede aparecer de manera esporádica. Los niños con la forma familiar de la enfermedad
heredan una copia mutada del gen. Estas personas desarrollan el cáncer solo después de un
daño esporádico en el segundo alelo en una de las células de la retina. RB codifica una
proteína llamada pRb que participa en la regulación del paso de una celula de la etapa G1 a
la S en el ciclo celular. La forma no fosforilada de pRb interactúa con ciertos factores de
transcripción y previene que estos se unan con el DNA para activar los genes necesarios
para ciertas actividades de la fase S. Una vez que pRb se fosforila, la proteína libera su
factor de transcripción unido, que entonces puede activar la expresión génica e iniciar la fase
S
El gen supresor tumoral referido con mayor frecuencia en el cáncer humano es TP53,
cuyo producto (p53) es capaz de suprimir la aparición de cáncer por varios
mecanismos distintos. En una de sus acciones, p53 funciona como factor de transcripción
que activa la expresión de una proteína (p21) que inhibe la cinasa dependiente de ciclina que
hace avanzar a la célula por el ciclo celular. El daño en el DNA inicia la fosforilación y
estabilización de p53, lo que conduce a la detención del ciclo celular hasta que se repara el
dano. El p53 también puede redirigir a las células que están en camino a la transformación
maligna para que sigan una vía alternativa hacia la muerte programada o apoptosis. Los
ratones con eliminación de TP53 empiezan a desarrollar tumores varias semanas después
de nacer. Otros genes supresores tumorales incluyen APC, que al mutar predispone al
individuo a desarrollar cáncer colonico, y BRCA1 y BRCA2 que al mutar tornan proclive al
sujeto al cáncer mamario
La mayoría de los oncogenes conocidos derivan de protooncogenes que tienen alguna
función en las vías que transmiten señales de crecimiento del ambiente extracelular al
interior de la célula, sobre todo el núcleo celular. Se han identificado varios oncogenes que
codifican receptores para factores de crecimiento, incluidos los receptores para el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y para el factor de crecimiento epidérmico
(EGF). Es posible que las células malignas contengan una cantidad mucho mayor de alguno
de estos receptores para factores de crecimiento en la membrana plasmática en
comparación con las células normales. El exceso de receptores torna a la célula sensible a
concentraciones menores del factor de crecimiento y por tanto se estimulan para dividirse en
condiciones que no influirían en las células normales. Varias cinasas de proteína
citoplasmatica, incluidas las cinasas de serina/treonina y las de tirosina, se incluyen en la
lista de oncogenes. En este grupo se incluye RAF, que codifica una cinasa de proteína en la
cascada de cinasa de MAP. Las mutaciones en RAS se encuentran entre los oncogenes más
frecuentes en los diferentes tipos de cáncer en humanos.
Ras activa la función de cinasa de proteína de Raf. Si Raf permanece en su estado activado,
emite señales continuas por la vía de la cinasa de MAP, lo que conduce a la estimulación
continua de la proliferación celular. Varios oncogenes, como MYC, codifican proteínas que
actúan como factores de transcripción. En condiciones normales, Myc es una de las primeras
proteínas en aparecer cuando se estimula a una célula para reingresar al ciclo celular a partir
de la fase G0 quiescente. Otro grupo de oncogenes, como BCL-2, codifica proteínas que
intervienen en la apoptosis. La expresión excesiva del gen BCL-2 suprime la apoptosis en los
tejidos linfoides, lo que permite que las células anormales proliferen hasta formar tumores
linfoides
Los genes que codifican proteínas participantes en la reparación del DNA también
intervienen en la carcinogénesis. El genoma de los sujetos con la forma hereditaria más
frecuente de cáncer de colon, llamado cáncer hereditario de colon sin poliposis (HNPCC),
contiene secuencias microsatelites con un numero anormal de nucleótidos. Los cambios en
la longitud de una secuencia microsatelite surgen como un error durante la replicación, que
en condiciones normales reconocen las enzimas de reparación de discrepancias, lo que
sugiere que los defectos en tales sistemas pueden ser causantes del cáncer. Esta conclusión
se apoya con los hallazgos de que los extractos de las células tumorales de HNPCC
muestran deficiencias en la reparación del DNA. Se esperaría que las células que contienen
tales deficiencias presentaran un nivel muy alto de mutación en los genes supresores
tumorales y oncogenes que conducen a un riesgo mucho mayor de malignidad.
Determinados microRNA también se han implicado como oncogenes (o supresores
tumorales)

En la actualidad, el cáncer se trata con cirugía, quimioterapia y radiación. Existen

varias terapias más en prueba. Pueden mencionarse la inmunoterapia, terapia génica,
inhibidores de proteínas codificadas por oncogenes e inhibición de angiogénesis. Hasta
ahora, el mayor éxito se ha obtenido con el desarrollo de un inhibidor de la cinasa de Ablen
pacientes con leucemia mielogena crónica. Un segundo éxito es el desarrollo de anticuerpos
humanizados que se unen con una proteína en la superficie de las células B malignas en
casos de linfoma no Hodgkin. Las terapéuticas contra la angiogénesis intentan prevenir que
un tumor solido induzca la formación de los nuevos vasos sanguíneos necesarios para llevar
a las células neoplásicas nutrimentos y otros materiales. Se han identificado varios agentes
que bloquean la angiogénesis en ratones pero han tenido poco éxito en pruebas clinicas