HS =reactie imunologica care produce distructie tisulara in caz de expunere la antigene

I. HS de tip I (imediata, IgE mediata)

*Prima expunere a cel B la alergen => formare de plasmocite secretoare de IgE => IgE se
leaga de rec. Fc de inalta afinitate pt. IgE de pe mastocite si bazofile
*A doua expunere => legarea incrucisata a alergenelor la IgE de pe mastocite/bazofile =>
degranulare -> eliberarea de mediatori vasoactivi preformati (in special histamina dar si
triptaza - care persista mai mult decat histamina -dg retrospectiv, heparina, serotonina,
proteaze). Histamina se leaga de receptori din celulele endoteliale => cel endot sintetizeaza si
elibereaza PGi2, NO si PAF => vasodilatatie si cresterea permeabilitatii vasculare -> edem;
tot prin mediatori se produce contractia muschilor netezi.
1. Reactia imediata de tip papula si eritem apare de obicei in 5-10 minute si dispare in mai
putin de 1 ora.
2. Reactia de faza intarziata: Urmeaza reactiei imediate de tip papula-eritem la 2-4 ore si
consta in acumularea de neutrofile, eozinofile, bazofile si Limf Th2 atingand un maxim la 24
de ore dupa care scade gradual in intensitate.
Mastocitele produc citokine IL4 IL13, inclusiv TNF, care upreguleaza expresia
endoteliala a moleculelor de adeziune leucocitare (E-selectina si ICAM-1) si chemokine
(eotaxina) care recruteaza alte leucocite (eozinofile, cel Th2 si neutrofile).
Clinic: prurit, urticarie, bronhospasm, edem laringian, soc anafilactic.
exemple: rinoconjunctivita alergica, astm, atopie, urticarie, angioedem, anafilaxie,
alergie medicam (penicilina).
Explorare prin: teste cutanate (prick, IDR), niv IgE, RAST(IgE serice Ag-specifice)
Alergeni exogeni: pneumalergeni, trofalergene alimentare,
bioalergeni(bact,fungi,paraz), medicamente, de contact.

II. HS de tip II = ADCC (citotoxica, mediata de anticorpi)

Celulele tinta invelite in Ac liberi in ser (opsonizate) sunt distruse printr-un proces extracelular
nonfagocitic implicand leucocite (LTc) care se leaga de tinta prin receptori Fc specifici (FcγRI
pt IgG).
Mediata de cel NK (prin receptori FcγRIII), neutrofile (FcγRI), monocite si eozinofile.
Mecanism important functional in situatia in care tinta este prea mare pentru ingestia de catre
fagocite (paraziti mari si tumori solide)
1. Reactiile transfuzionale

1
 Grupele antigenice A si B sunt derivate din substanta H prin actiunea
glucoziltransferazei codata de genele A si B. Indivizii cu ambele G (grup AB) au ambele
antigene pe eritrocite iar cei fara aceste gene (grup O) sintetizeaza doar substanta H.
Anticorpi anti-A sau B apar spontan cand antigenul este absent de pe suprafata eritrocite
=> o persoana cu grup A poseda Ac anti B si asa mai departe. Acesti Ac=izohemaglutinine sunt
de tip Ig M si apartin clasei Ac naturali (apar la contactul cu antigene de la nivelul florei
intestinale care sunt similare structural cu carbohidratii grupe sanguine). In caz de transfuzie
intre grupe diferite eritrocitele vor fi invelite de izohemaglutinine => hemoliza intravasculara
mediata de complement => hemoglobinurie si hiperbilirubinemie
Refractaritatea la transfuzii de trombocite se datoreaza in mare parte alloimunizarii HLA dar
poate fi evitata prin separarea leucocitelor de trombocite.
2. Incompatibilitatea Rh
Grupele sanguine rhesus (Rh) alcatuiesc celalalt sistem major antigenic, antigenul Rh D fiind
cauza majoritatii reactiilor izoimune.
O mama cu Rh D negativ (genotip dd) poate fi usor sensibilizata de eritrocitele copilului cu Rh
D pozitiv (DD sau Dd) in cazul primei sarcini in momentul nasterii cand sangerarea placentara
poate elibera o mare cantitate din eritrocitele fat in circulatia mamei => se formeaza Ac de tip
predominant Ig G care pot strabate placenta in cazul unei sarcini viitoare => reactie cu Ag D de
pe eritrocitele fetale => distrugere prin opsonizare => boala hemolitica a noului nascutului.
Daca mama are izohemaglutinine naturale care pot reactiona cu eritrocitele fetale care ajung in
circulatie, sensibilizarea la antigenul RhD este mai putin probabila (doar 1-2 % risc) datorita
indepartarii rapide a eritrocite fetale din circulatie.
Mamele cu Rh neg sunt tratate profilactic cu cantitati mici de IgG anti-D la momentul nasterii
primului copil reducandu-se riscul sensibilizarii.
Trombocitopenia neonatala aloimuna apare in urma trecerii transplacentare a Ac materni =>
ameliorata prin injectare de IgIV (blocarea receptori Fcγ)
3. Transplantul de organe – rejetul hiperacut al grefei, mediat de Ac preformati ai donatorului
4. Reactii autoimune de HS de tip II
a. AHAI (anemia hemolitica autoimuna)
AutoAc anti-eritrocitari reactioneaza la 37 gr C cu epitopi ai Ag Rhesus diferiti de cei
implicati in reactii trasfuzionale.
Eritrocitele invelite in acesti Ac au o durata de viata redusa datorita aderentei la
fagocitele splenice.
b. Boala hemaglutininelor reci
Ac monoclonali anti-I dupa infectia cu M. Pneumoniae
c. Hemoglobinuria paroxistica
Asociata cu anticorpi litici activi Donath-Landsteiner specifici pentru grupul sanguin P
(IgM care reactioneaza doar la 37 gr C)
d. PTI
Autoanticorpi impotriva unor glicoproteine de suprafata trombocitelor => depletia
plachete prin clearence FcγR dependent de macrofage tisulare din splina si ficat
e. Tiroidita Hashimoto
AutoAc -> activare complement -> citotoxicitate fata de cel tiroidiene
f. Sdr. Goodpasture

2
 AutoAc recunosc domeniul non-colagen al lantului α3 al colagen de tip IV din
MBGlomerulara => activare complement => distructie tisulara
g. Miastenia gravis – distrugerea receptori pt Ach de la nivelul placii neuro-musculare de catre
autoAc
5. Reactii postmedicamentoase de tip II
Medicamentul formeaza un complex antigenic cu suprafata unui element sanguin constitutiv =>
productie de Ac citotoxici anti-complex medicament-celula
Ex. Anemia hemolitica aociata cu administrarea continua a clorpromazinei sau fenacetin
(penicilina, cefalosporina, streptomicina)
Agranulocitoza asociata cu liza plachetara in prezenta sedormid – efecte abolite prin inactivarea
complementului
Trombocitopenia indusa de heparina.

III. HS de tip III (mediata de complexe imune)

Expunere la exces de Ag o perioada indelungata de timp (infectie persistenta, r. autoimune,
contact repetat cu agenti de mediu) => formarea de complexe Ag-Ac => r. inflam acute prin
diverse mecanisme:
- agregare plachetara => eliberare de amine vasoactive si formare de microtrombi cu ischemie
locala
- stimulare macrofage prin rec. FcγR => elib de citokine proinflamatorii IL-1 si TNF, ROS si
NO
- activarea complementului pe calea clasica cu eliberare de C5a => chemotactic pt
neutrofile care fagociteaza CI => eliberare de enzime proteolitice; eliberare de C3a si C5a =>
elib de mediatori mastocitari care intretin si accentueaza procesul inflamator.

Evolutia formarii de CI depinde nu numai de cantitatile absolute de Ag si Ac care

determina intensitatea reactiei (capacitatea de clearence a RER este depasita) dar si de
proportiile lor relative care guverneaza natura complexelor, de distributia lor in interiorul
corpului si de dimensiunile lor (CIC de dimensiuni medii - cele mici nu sunt daunatoare, cele
mari se elimina). In caz de exces de Ac sau exces usor de Ag complexele precipita rapid si tind
sa fie localizate la locul de inductie antigenica, in timp ce excesul moderat spre mare de Ag
determina formarea de complexe solubile.
Legarea covalenta a C3b impiedica interactiunile Fc-Fc necesare pentru formarea de
agregate insolubile iar aceste complexe mici se leaga de CR1 de pe eritrocite, sunt transportate
la nivelul macrofagelor hepatice unde sunt inactivate.

1.R. Arthus intrapulmonara

- la antigene inhalate
Plamanul de fermier – la 6-8 ore de la expunere, sensibilizare la actinomicetele termofile care
cresc in fanul mucegait
Plamanul crescatorilor de pasari – Ag=proteine serice prezente in praful din fecale uscate

2. Reactii la antigene interne

3
-distructia unui numar mare de bacterii secundara chimioterapiei => eliberare brusca de Ag
microbiene la indivizii cu niveluri ridicate de Ac => reactii mediate de CI precum eritema
nodosum leprosum pe pielea pacienti cu lepra tratati cu dapsona sau r. Jarisch-Herxheimer in
sifilisul sec tratat cu penicilina

3. Afectiuni cu complexe imune circulante

a. GN cu complexe imune
CI de dimensiune mica ajung la nivelul versant epitelial dar cele de dimensiune mai mare sunt
retinute progresiv in sau pe versantul endotelial al membranei bazale. CI se leaga de celule cu
receptori Fc (bazofile si plachete) => eliberare de mediatori vasoactivi => separarea celule
endoteliale si atasarea complexe mai mari la mb. Bazala expusa. CI induc agregarea plachetara,
iar neutrofilele atrase chemotactic elibereaza continutul granule (fagocitoza frustrata) =>
distructia membranei bazale si pierderea de proteine serice (proteinurie).
Depunerea CI in capilarele glomerulare este favorizata de faptul ca acestea reprezinta un loc
major de filtrare si are o preziune mare hemodinamica

b. Depunerea CI in alte situsuri

Plexurile coroide (retele de capilare in peretii ventriculilor cerebrali) sunt un loc major de
filtrare => depunere de CI in LES (Ig-ADN)
Vasculite cutanate – aderarea de CIC form din Ag-IgG la nivelul vaselor sanguine (tipic
venule, dar si capilare si mai rar arteriole) -> activ C' calea clasica -> C3b,C5b -> chemotaxie
-> distrugere tisulara, microtrombi.

IV. HS tip IV (intarziata, mediata celular)

Spre deosebire de celelalte tipuri nu poate fi transferata de la un individ sensibilizat la altul
nesensiblizat prin intermediul Ac serici (nu sunt implicati, prezenta lor nefiind necesara),
necesitand prezenta limfocite T.
Rezulta din interactiunea exagerata dintre Ag si mecanisme normale imune mediate
celular.
Vechea clasificare a lui Gell și Coombs a fost stabilită înaintea analizei detaliate a
diferitelor subtipuri de limfocite T și a funcțiilor acestora. Cercetările imunologice ulterioare
au relevat faptul că toate cele 4 tipuri de reacții de hipersensibilitate necesită participarea
limfocitelor T care produc citokine cu rol în modificarea izotipului anticorpilor implicați. Mai
mult decât atât, celulele T pot orchestra diferite forme de inflamație (granulomatoasa, de tip
dermatita). Datorită acestor descoperiri reacțiile de hipersensibilitate mediate celular de tip IV
au fost subîmpărțite în IVa-IVd (tabelul 1). Această clasificare este în principal bazată pe tipul
de celule implicate (monocite/macrofage, eozinofile, limfocite T și PMN) dar trebuie avut în
vedere că într-o anumită reacție participă mai multe tipuri de celule și implicit mai multe
subtipuri de hipersensibilitate de tip IV.

4
Tabelul 1. Reacțiile de hipersensibilitate de tip IV revizuite (adaptat după Leonard Bernstein
et al. Allergy Diagnostic Testing: An Updated Practice Parameter)
Mecanism
Tip de reacție Tip de celule T Reactant imun Exemple clinice
efector
Testul cutanat la
Activare
tuberculină, dermatita
Tip IVa Th1 IFN-γ, TNF-α monocite/
de contact, exantemul
macrofage
bulos
Celulele T Exantem
IL-5, IL-4, generează maculopapulos și
Tip IVb Th2
IL-13, eotaxina inflamație bulos, infecții cu
eozinofilică nematode, astm, rinită
Dermatita de contact,
Perforine, Citotoxicitate
Celule T exantem
Tip IVc granzime B, CD4+/CD8+
citotoxice maculopapulos,
FasL mediată
pustulos sau bulos
Recrutarea și
CXCL-8/IL8, Exantem pustulos
Tip IVd Celule T activarea de
GM-CSF generalizat
neutrofile

Reacțiile de hipersensibilitate întârziată se produc în 2 faze separate: faza de

sensibilizare sau activare și faza efectoare.

1. Faza de sensibilizare sau activare

Faza de sensibilizare în hipersensibilitatea întârziată durează aproximativ 8-14 zile. În
timpul acestei faze organismul vine în contact cu antigenul iar acesta este endocitat de către
celulele prezentatoare de antigene și prezentat împreună cu moleculele MHC de clasa II
celulelor Th naive (Th0). O gamă largă de celule prezentatoare de antigen sunt implicate,
incluzând celulele Langerhans, macrofagele și celulele vasculare endoteliale. Acestea
transportă antigenele până în ganglionii limfatici sau splină unde activează celulele Th0.
Urmează proliferarea clonală și diferențierea acestor celule Th0 în celule Th1 și Th17.
Limfocitele Th17 sunt un tip de limfocite T efectoare recent descoperite, diferențiate pe o
cale separată de Th1 și Th2, care se caracterizează prin producție de IL-17A-F (dar si
IL21,22).

Fig. 2. Fazele reacției de hipersensibilitate întârziată (adaptat după Goldsby & Kuby)

5
2. Faza efectoare
La întâlnirea cu același antigen limfocitele Th1 și Th17 sensibilizate secretă o varietate
de citokine printre care IFN-γ, TNF-α, TNF-β, GM-CSF, IL-2, IL-3 (tabelul 2) care
recrutează și activează celule inflamatorii antigen-NEspecifice (macrofage, celule NK,
limfocite citotoxice CD8+, neutrofile, limfocite B etc.) Această fază devine aparentă clinic la
aproximativ 18-24 de ore de la contactul cu antigenul și duce la apariția de leziuni tisulare.
Reacția atinge intensitatea maximă la 48-72 de ore după expunerea secundară, moment în
care un număr foarte mare de limfocite infiltrează țesutul și induc o reacție inflamatorie
localizată.
Reacțiile de hipersensibilitate întârziată implică și limfocitele T CD8+ care inițial se
activează și expansionează în faza de sensibilizare. Aceste celule distrug la rândul lor
țesuturile prin citotoxicitate mediată celular. Cel T CD8 TCRαβ recunosc MHC I asociat cu
proteine virale procesate iar cel CD8 TCRγδ se leaga de proteine virale native de la
suprafata celule infectate

Tabelul 2. Citokine implicate în reacțiile de hipersensibilitate întârziată (adaptat după Fahim

Halim Khan, The Elements of Immunology)
Citokine Surse Funcții majore
Crește activitatea celulelor B,
IL-2 Limfocite Th1, celule NK
T și NK
Crește activitatea
antimicrobială a
IFN-γ Limfocite Th1, celule NK
macrofagelor, celulelor NK,
creste expresia ICAM-1
Induce apoptoza celulelor
tumorale, crește activitatea
TNF-α, TNF-β Limfocite Th1, macrofage
limfocitelor B și a
neutrofilelor
Induce diferențierea și
IL-12 Macrofage, celule dendritice proliferarea limfocitelor Th1
și citotoxice
Recrutarea limfocitelor,
Chemokine Macrofage, celule endoteliale
inducerea inflamației

Cel Th17 si Th1 activeaza cel NK => eliberare de citokine proinflam si inducerea apoptozei in
celulele tinta.
IL-17 si IFN-γ upreguleaza ICAM-1 si productia de chemockine a keratinocite => grabeste
distructia acestora

Exemple de afectiuni

1. Infectii
- Eruptia din rujeola
- Leziunile asociate cu HSV
- Candidiaza
- Coccidiomicoza

6
- Histoplasmoza
- Leishmanioza
2. Afectiuni inflamatorii intestinale
- Boala Crohn – infiltrat transmural granulomatos care afecteaza intreg peretele intestinal
(mucoasa => seroasa) => dezvoltarea de fibroza, microperforatii si fistule
- Colita ulcerativa – inflamatie mai superficiala (colon + rect)

3. Sarcoidoza
Raspuns inflam cronic Th1 la infectii, Ag de mediu sau autoantigene => creste nr. cel B si este
prezenta hipergamaglobulinemie
Reactia Kveim – aparitia unei reactii granulomatoase la cateva saptamani (6) dupa injectarea
intradermica a unui extract splenic de la un alt pacient cu sarcoidoza
4.Dermatita de contact alergica
5.Alte exemple
- Rejetul alogrefei
- DZ de tip I
- Boala celiaca – activitate crescuta determinata genetic a transglutaminazei mucosale care
indeparteaza reziduurile de glutamina din gliadina si creeaza un nou epitop al cel T care se
leaga de DQ 2/8 si este recunoscut de cel Th1 CD4+ secretoare de IFN-γ
- Psoriazis – cel Th17 secreta IL-22/IL-17 ??? => proliferare keratinocite si hiperplazia celule
epiderm

V. HS de tip V (de stimulare)

Mediata de Ac impotriva componente ale suprafetei celulare (receptori celulari) fara
fixarea complement (un fel de subdiviziune a HS de tip II)
Ac actioneaza ca agonisti => stimularea celulei

Ex:
1.B. Graves – Ac tiroido-stimulanti = autoAc impotriva rec. TSH care mimeaza efectul TSH =>
stimulare continua a tiroidei => hipertiroidism
2. Hipertiroidismul neonatal – Ac IgG materni cu rol stimulator trec transplacentar
3.Miastenia gravis
4.Preeclampsia si HTA – autoAc agonist care stimuleaza rec. AT1 al angiotensinei II
5.Apoptoza Fas/FasL – Sdr. Stevens-Johnson/TEN