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Neoplasias Hematológicas

Linfomas Não-Hodgkin. Graus Intermediário e Alto

Jacques Tabacof e Bernardo Garicochea

C83

CLASSIFICAÇÃO

A classificação mais recente das neoplasias linfoides é a quarta atualização da

Organização Mundial da Saúde (OMS) [Blood 112:4384, 2008]. Aqui abordaremos
apenas as formas agressivas dos linfomas não-Hodgkin de células B, tais como linfoma não-
Hodgkin difuso de grandes células B, linfoma de grandes células B mediastinal, linfoma de
células do manto e linfoma de Burk itt. Os linfomas derivados de precursores de células B ou T
(linfomas linfoblásticos) serão abordados no capítulo sobre leucemias agudas.

COMO ESTADIAR

Recomendação. Tomografias computadorizadas (TC) de tórax, de abdome e de pelve, biópsia

de medula óssea bilateral. A avaliação laboratorial deve incluir hemograma completo,
desidrogenase láctica (DHL), ácido úrico, cálcio iônico, funções renais, hepáticas, sorologia para
HIV e hepatites B e C. A avaliação liquórica está indicada aos pacientes com linfoma de Burkitt e
com outros tipos de linfomas agressivos envolvendo o anel de Waldeyer, seios da face,
testículo e com dois ou mais sítios extranodais comprometidos. Ecocardiograma é
recomendado para pacientes com maior risco de toxicidade por antraciclina. Realizar
tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-TC) se disponível. Para linfoma
do manto, embora controverso, favorecemos a realização de avaliação endoscópica do trato
digestivo (endoscopia e colonoscopia).

Nota. Os critérios de resposta para linfomas do International Working Group

incorporam PET-TC, análise na medula óssea por imuno-histoquímica (IHQ) e citometria de
fluxo para detecção de doença residual mínima [J Clin Oncol 25:579, 2007]. Recomendamos
fortemente a incorporação do exame por PET-TC no estadiamento inicial e na avaliação de resposta
dos linfomas ávidos, como o linfoma difuso de grandes células. O mapeamento com gálio,
utilizado na impossibilidade de realizar o exame por PET-TC, pode detectar doença residual,
principalmente se o pré-tratamento for positivo [J Clin Oncol 8:1966, 1990]. No caso de linfoma do
manto, embora tenha se mostrado superior à TC no estadiamento inicial para sítios nodais, esse
exame não substituiu a necessidade de avaliação de medula óssea [Eur J Nucl Med Mol Imaging
37:1633, 2010]. Além disso, não se mostrou superior a exames endoscópicos na avaliação de doença
no trato gastrintestinal, um achado comum nesse subtipo de linfoma [Eur J Nucl Med Mol
Imaging 37:1633, 2010]. Apesar de o trato gastrintestinal estar frequentemente acometido, o
uso rotineiro de exames endoscópicos ao diagnóstico não faz parte de rotina de investigação
inicial [NCCN v1, 2010, Mantle Cell Lymphoma].
 ESTADIAMENTO (ANN ARBOR, SIMPLIFICADO)

Ver capítulo 34, Linfomas Não -Hodgkin. Baixo Grau.

Índice Prognóstico Internacional (IPI)

Fatores prognósticos (total de cinco parâmetros)

Fatores de prognóstico adverso – Idade > 60 anos; estádio Ann Arbor III e IV (avançado);
índice de desempenho pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2;
número de locais extranodais > 1; DHL sérico elevado [N Engl J Med 329:987, 1993]. Análise
recente de uma série de estudos alemães sugere a aplicabilidade do IPI na era do rituximabe [J
Clin Oncol 28:2373, 2010].

Risco baixo – Número de fatores: nenhum ou apenas 1; resposta completa (RC) de 87%,
sobrevida em 5 anos de 73%.
Risco intermediário baixo – Número de fatores: 2; RC=67%, sobrevida em 5 anos de 51%.
Risco intermediário alto – Número de fatores: 3; RC=55%, sobrevida em 5 anos de 43%.
Risco alto – Número de fatores: 4 ou 5; RC=44%, sobrevida em 5 anos de 26%.

TRATAMENTO DA DOENÇA INICIAL

Linfoma difuso de células grandes

Doença localizada (estádios I e II)

Recomendação. R-CHOP – rituximabe, 375 mg/m² EV, no D1, em combinação com CHOP
(ciclofosfamida, 750 mg/m² EV, no D1, doxorrubicina, 50 mg/m² EVP, no D1, vincristina,
1,4 mg/m² EV, no D1 [dose máxima de 2 mg] e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, repetidos
com intervalos de 21 dias) – por 4 ciclos, seguido de radioterapia (RT) de campo envolvido, 4.000
cGy (com boost até 5.500 cGy).

Nota. Pacientes com doença limitada, mas com pelo menos um fator prognóstico
adverso (DHL elevado, idade > 60 anos, índice de desempenho 2), apresentam
sobrevida de 70% em 5 anos com CHOP x 3 e RT. Pacientes em estádio I sem nenhum
desses fatores prognósticos apresentam excelente sobrevida de 90% em 10 anos. Estudo
0014 do Southwest Oncology Group (SWOG), incluindo apenas pacientes com pelo menos
um fator desfavorável, mostrou benefício em termos de sobrevida livre de progressão
com a incorporação de rituximabe a 3 ciclos de CHOP e RT. A comparação com o controle
histórico SWOG 8736 mostrou sobrevida livre de progressão, em 4 anos, de 88 versus 78% com
e sem rituximabe, respectivamente. A sobrevida em 4 anos foi de 92% com o uso do
anticorpo monoclonal [J Clin Oncol 26:2258, 2008]. Na ASCO 2010, o grupo da Columbia
Britânica mostrou a possibilidade da redução do campo de irradiação com o intuito de
reduzir toxicidade no longo prazo. A irradiação nodal envolvida de 30 a 45 Gy dos
linfonodos afetados com margem de segurança de 5 cm mostrou-se segura em relação
ao clássico campo envolvido [J Clin Oncol 28:abstr 8009, 2010].
Dica. Pacientes com doença volumosa ou outros fatores prognósticos
desfavoráveis devem ser tratados como em estádios avançados (III e IV ). Após o
primeiro ciclo, encurtamos o tempo de infusão do rituximabe para 90 minutos [Leuk
Lymphoma 48:1875, 2007].

Doença avançada (estádios III e IV)

Recomendação. Rituximab e, 375 mg/m² EV, no D1, em combinação com CHOP

(ciclofosfamida, 750 mg/m² EV, doxorrubicina, 50 mg/m² EV, vincristina, 1,4 mg/m² E V
[máximo de 2 mg] e prednisona, 100 mg VO, do D1 ao D5, repetidos a cada 21 dias) por 6 a 8
ciclos. Pré-medicar rituximabe com acetaminofeno, 750 mg VO, difenidramina, 50 mg
EV, e dexametasona, 20 mg EV, principalmente na primeira dose de rituximabe. A velocidade
de infusão é de 50 mg/h na primeira hora, podendo ser aumentada em 50 mg/h a cada 30
minutos, na ausência de reação infusional, até o máximo de 400 mg/h.

Nota. A sobrevida em 6 anos, com 8 ciclos de CHOP, foi de 33% no estudo intergrupo [N Engl J
Med 328:1002, 1993]. Três estudos randomizados e um com controle histórico revelaram
evidente benefício com a associação rituximabe-CHOP. O estudo francês randomizado GELA 98.5
demonstrou superioridade da combinação de CHOP e rituximabe em comparação ao tratamento
com CHOP apenas (RC de 76 versus 63%, p=0,005; sobrevida livre de doença aos 12 meses: 69 versus
49%; sobrevida global (SG) aos 12 meses: 83 versus 68%) [N Engl J Med 346:235, 2002]. Resultados
desse estudo, com 7 anos de acompanhamento, continuam a mostrar superioridade da combinação
de rituximabe-CHOP, mesmo em pacientes com fatores de risco desfavoráveis [J Clin Oncol 25:abstr
8009, 2007]. Análise retrospectiva de subgrupo revelou que pacientes com bcl-2 positivo por IHQ
foram os que mais se beneficiaram da adição do anticorpo monoclonal. O estudo com a participação
de três grupos cooperativos americanos (ECOG, Cancer and Leukemia Group B [CALGB] e SWOG),
incluindo 632 pacientes acima de 60 anos, também revelou aumento significativo da sobrevida
livre de falha ao tratamento, em 3 anos, de 39% com CHOP para 52% com R-CHOP (HR=0,64;
IC de 95%: 0,47-0,85; p=0,003) e da SG de 57 para 67% (HR=0,72; IC de 95%: 0,52-1,00; p=0,05) [J Clin
Oncol 24:3121, 2006]. Uma segunda randomização dos pacientes responsivos foi realizada com um
grupo designado para observação e outro para manutenção com rituximabe, revelando
benefício somente para aqueles tratados com CHOP na fase de indução. Entretanto, preferimos
utilizar o regime francês sem manutenção. Um estudo canadense feito com a população da
Columbia Britânica avaliou os resultados do tratamento de pacientes adultos com linfomas agressivos
antes e após a incorporação do rituximabe ao CHOP na prática clínica. Na era pós-rituximabe, as
taxas de sobrevida foram significativamente superiores [J Clin Oncol 23:5027, 2005]. Para elucidar o
papel do rituximabe associado ao CHOP, em comparação com CHOP, em pacientes de 18 a 60 anos e
com IPI favorável (0 ou 1 fator prognóstico negativo), foi realizado o estudo Mabthera International Trial
(MINT ), que revelou superioridade favorecendo o braço com rituximabe e quimioterapia (QT ) com
CHOP (ou CHOP equivalente – esquemas CHOEP-21, MACOP-B e PMitCEBO), em comparação ao
braço com CHOP (ou equivalente), na primeira análise interina com 326 pacientes. O benefício
foi evidente em termos de remissão completa, tempo para progressão e SG. Esse estudo consagra o
uso de rituximabe e CHOP a cada 21 dias, por 6 ciclos, em pacientes de 18 a 60 anos, com linfoma
difuso de grandes células e IPI favorável [Lancet Oncol 7:379, 2006]. O grupo cooperativo alemão D
eutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) publicou os resultados de
estudo randomizado em pacientes acima de 60 anos, comparando CHOP a cada 21 dias versus
CHOP com G-CSF com intervalo entre ciclos de 14 dias (CHOP-14) [Blood 104:634, 2004]. Nesse
estudo, a sobrevida em 5 anos foi de 53,3% para CHOP-14 e 40,6% para CHOP a cada 21 dias
(HR=0,58, IC de 95%: 0,43-0,79, p<0,001). Subsequentemente o mesmo grupo demonstrou que a
adição de rituximabe a CHOP-14 melhora significativamente as taxas de sobrevida livre de eventos
e SG. Nesse estudo, denominado Ricover60, o melhor resultado em termos de SG foi obtido com 6
ciclos de RCHOP-14 [Lancet O ncol 9:105, 2008]. A análise inicial de uma comparação direta entre RCHOP-
14 e RCHOP-21 foi apresentada na ASCO 2009 por um grupo britânico. No estudo, randomizado com
1.080 pacientes, as taxas de RC foram semelhantes nos dois braços, assim como a toxicidade. Os
dados de sobrevida ainda não estavam disponíveis [J Clin Oncol 27:abstr 8506, 2009]. Quando utilizamos
RCHOP-14 realizamos apenas 6 ciclos e quando utilizamos RCHOP-21 utilizamos 6 a 8 ciclos. Com o
objetivo de melhorar os resultados do tratamento dos linfomas agressivos com IPI desfavorável, alguns
grupos têm avaliado a utilização de QT em doses altas com transplante autólogo de células progenitoras
como parte do tratamento inicial, obtendo resultados conflitantes [Bone Marrow Transplant 24:271,
1999]. No nosso serviço, consideramos candidatos a esse tratamento mais intensivo pacientes jovens com
IPI de riscos intermediário e alto, respondendo a 6 ciclos de R-CHOP. O regime de QT em doses altas
utilizado é CBV ou BEAM, e o resgate hematológico é realizado com células-tronco periféricas.
Publicação do grupo francês Groupe Ouest-Est des Leucémies Aiguës et Maladies du Sang com
207 pacientes que apresentaram até dois fatores prognósticos adversos do IPI revelou ganho de
sobrevida livre de eventos no grupo que foi transplantado em primeira linha em relação ao grupo
controle, tratado com 8 ciclos de CHOP [N Engl J Med 350:1287, 2004]. Os pacientes com risco
intermediário alto (IPI ajustado para idade), transplantados e tratados com CHOP obtiveram SG, em 5
anos, de 74 versus 44%.

Linfoma de grandes células B mediastinal

Recomendação. R- CHOP a cada 21 dias por 6 a 8 ciclos.

Nota. O linfoma primário de mediastino é uma entidade clínico-patológica distinta de

linfoma difuso de grandes células e tem assinatura gênica própria, bastante similar à do linfoma
de Hodgkin. Em casos em que o diagnóstico é duvidoso, a imunofenotipagem positiva para
CD30, TRAF-1 e c-Rel nuclear define o diagnóstico [Am J Surg Pathol 29:196, 2005]. Apesar
de não existirem estudos randomizados, resultados de estudos de fase II inicialmente sugeriam
benefício com regimes de terceira geração seguidos de RT mediastinal [Blood 94:3289, 1999].
Análise retrospectiva da Columbia Britânica com 153 pacientes confirmou melhor prognóstico
em comparação com linfoma difuso de grandes células B. Os regimes MACOP-B ou VACOP-B
foram superiores ao CHOP, com sobrevida em pacientes com menos de 65 anos, aos 5 anos,
de 87 versus 71%. Na era mais recente foi utilizado o regime R-CHOP, com sobrevida, aos 5
anos, na mesma população, de 81%, resultado estatisticamente semelhante a MACOP-
B/VACOP-B. Nesse estudo, retrospectivo, a recomendação rotineira de RT mediastinal não
trouxe benefícios em termos de sobrevida [Ann Oncol 17:123, 2006]. No nosso serviço
passamos a utilizar o regime R-CHOP, reser vando a RT apenas para casos selecionados,
principalmente utilizando o exame por PET-TC ao término da QT. Desenvolvido no NCI, o
regime DA-EPOCH-R, que incorpora o rituximabe ao regime infusional EPOCH com doses
ajustadas à neutropenia, mostrou-se superior ao mesmo regime sem o rituximabe numa
comparação histórica [Blood 99:2685, 2002]. Nesse estudo, com 58 pacientes, em que raros
receberam RT como consolidação, a sobrevida livre de progressão e a SG em 3 anos de
acompanhamento foram, respectivamente, de 93 e 100% para o grupo com rituximabe
contra 67 e 78% para o grupo sem o anticorpo monoclonal [Ann Oncol 19 (supl 4):abstr 43,
2008]. O regime RCHOP-21 é a nossa escolha, reservando a RT para casos selecionados na
ausência de estudos randomizados definitivos.

LINFOMAS RECIDIVADOS

R eco m e nd aç ão . P a c i en t e s co m l i n f o m a s r ec i d i v a d o s devem ser submetidos à

QT de resgate, com uma chance de resposta entre 55 e 75%, utilizando algum dos
regimes a seguir. No momento, preferimos o esquema R-ICE por 3 ciclos em pacientes
com linfomas CD20 positivo. Pacientes com linfomas recidivados e sensíveis ao regime
de resgate devem ser submetidos à QT em doses altas e a resgate hematológico com
células-tronco do sangue periférico ou da medula óssea (transplante autólogo de medula
óssea).

Nota. O estudo de Par ma demonstrou a superioridade do transplante autólogo para

pacientes recidivados e quimiossensíveis, em comparação apenas à QT de resgate em doses
convencionais (DHAP) [N Engl J Med 333:1540, 1995]. O regime R-ICE tem bom perfil de toxicidade e
permite adequada coleta de células CD34 na maioria dos pacientes [Blood 103:3684, 2004]. O
estudo CORAL, em andamento na Europa, está comparando de forma randomizada o esquema R-
ICE com o R-DHAP. Na ASCO 2009, os primeiros resultados foram apresentados mostrando
equivalência dos dois regimes em termos de taxas de resposta, coleta de células, sobrevida livre
de eventos e SG. Fatores de mau prognóstico identificados foram recidiva em menos de um ano e
exposição prévia a rituximabe [J Clin Oncol 27:abstr 8509, 2009]. Na ASCO 2010, o grupo francês
apresentou dados do protocolo R-GEMOX (rituximabe, gencitabina e oxaliplatina) para
resgate de pacientes não candidatos à QT em doses altas. A taxa de resposta global foi 66%, das
quais 44% foram completas. A sobrevida livre de progressão aos 3 anos foi dependente da
exposição prévia a rituximabe: apenas 11% para os previamente expostos e 35% para os não
expostos [J Clin Oncol 28:abstr 8011, 2010].

Regimes de resgate

R-ICE – rituximabe, 375 mg/m², no D1; ifosfamida, 5 g/m², em infusão de 24 h (mesna 1:1 no
mesmo frasco), no D2; etoposídeo, 100 mg/m², durante 60 minutos, do D1 ao D3, e c
arboplatina, AUC de 5, no D2, durante 1 h [Ann Oncol 14:17, 2003].

R-DHAP – rituximabe, 375 mg/m², no D1; dexametasona, 40 mg EV, do D1 ao D4; cisplatina, 100
mg/m², em infusão contínua durante 24 h, no D1; citarabina, 2.000 mg/m² EV, durante 2 h, de
12/12 h, em 2 doses, iniciadas ao término da infusão da cisplatina no D1. Repetir a cada 21 ou
28 dias [Blood 71:117, 1988].

ESHAP – etoposídeo, 40 mg/m² EV, durante 60 minutos, do D1 ao D4; metilprednisolona, 500

mg EV, durante 15 minutos, do D1 ao D4; cisplatina, 25 mg/m², em infusão contínua de 24 h,
do D1 ao D4, citarabina, 2.000 mg/m² EV, durante 2 h, no D5. Repetir a cada 21 dias [J Clin
Oncol 12:1169, 1994].

EPOCH – etoposídeo, 50 mg/m²/dia EV, em infusão contínua, do D1 ao D4; doxorrubicina, 10

mg/m²/dia EV, em infusão contínua, do D1 ao D4; vincristina, 0,4 mg/m²/dia EV, em infusão
contínua, do D1 ao D4; ciclofosfamida, 750 mg/m² EVP, no D5; prednisona, 60 mg/m² VO, do
D1 ao D5. Repetir a cada 21 dias [J Clin Oncol 18:3633, 2000].

R-GEMOX – rituximabe, 375 mg/m² no D1; gencitabina, 1.000 mg/m², no D2,

oxaliplatina, 100 mg/m², no D2, a cada 2 semanas, por 8 ciclos [J Clin Oncol 28:abstr 8011,
2010].

Dica. Etoposídeo, doxorrubicina e vincristina podem ser misturados na mesma

solução. Não limitar a dose de vincristina.

LINFOMA DAS CÉLULAS DO MANTO

Recomendação. R ituximabe, 375 mg/m², no D1 de cada ciclo, associado a Hyper-CVAD
(desenvolvido para o tratamento de LLA) por 4 ciclos, seguidos de transplante autólogo
ou alogênico de medula. Pacientes acima de 65 anos têm sido tratados apenas com o
regime Hyper-C VAD por 8 ciclos. Nesse programa de tratamento, o esquema Hyp er-
CVAD (ciclos ímpares) é alternado com o regime de metotrexato e citarabina em doses altas
(ciclos pares). Hyper-CVAD consiste em ciclofosfamida, 300 mg/m² EV, durante 3 h, de 12/12
h, do D1 ao D3 (total de 6 doses); mesna em infusão contínua, na mesma dose de
ciclofosfamida, iniciando junto à primeira dose de ciclofosfamida e terminando 6 h após a
última dose; vincristina, 2 mg EV, nos D4 e D11; doxorrubicina, 50 mg/m² E V, no D4;
dexametasona, 40 mg EV, do D1 ao D4 e do D11 ao D14; metotrexato e citarabina em doses
altas (ciclos pares) consistem em metotrexato, 200 mg/m² EV, durante 2 h, e 800 mg/m²
EV, em infusão de 24 h, no D1; D L- leucovorin, 15 mg (ou L-leucovorin, 7,5 mg)* EV, de 6/6 h, por
8 doses, iniciando 24 h após o término da infusão de metotrexato (incrementar a dose de DL-
leucovorin para 50 mg [ou L-leucovorin para 25 mg], de 6/6 h, se o nível sérico de
metotrexato for > 20 micromol/L ao término da infusão, > 1 micromol/L 24 h após, ou > 0,1
micromol/L 48 h após o término da infusão de metotrexato; continuar com essas doses até
nível sérico < 0,1 micromol/L); citarabina, 3 g/m² EV, durante 2 h, de 12/12 h, nos D2 e D3 (4
doses); e metilprednisolona, 50 mg EV, de 12/12 h, do D1 ao D3. O fator de crescimento de
granulócitos é utilizado nos ciclos pares e ímpares, iniciando -se no dia seguinte ao término da QT
até neutró los > 5.000.

*as doses de leucovorin no MOC são dadas para a forma DL (dextro-levógira) que é duas
vezes maior que a forma L (levógira). Ambas as formas são igualmente e cazes [Clin Colorectal
Cancer 9:E5, 2010].

Nota. Devido a resultados insatisfatórios com os regimes quimioterápicos COP e

CHOP, vários grupos têm investigado for mas alternativas de tratamento dessa nova
entidade. Um dos melhores resultados em estudos de fase II foi publicado pelo
grupo do MD Anderson Cancer Center, que utilizou o esquema Hyp er- CVAD, aper
feiçoado com a adição de rituximab e [J Clin Oncol 23:7013, 2005]. O grupo alemão
German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) randomizou 122 pacientes e
demonstrou super ioridade das taxas de resposta global (RG) e RC com a adição de
rituximabe a CHOP, em comparação a CHOP; entretanto, sem benefícios em termos de SG
[J Clin Oncol 23:1984, 2005]. O grupo europeu de linfoma de células do manto
randomizou 122 pacientes após QT de indução tipo CHOP para transplante autólogo de
medula óssea (TAMO) com RT no regime de condicionamento versus manutenção com
interferon-alfa. O braço tratado com TAMO apresentou aumento da sobrevida livre
de progressão (39 versus 17 meses), ainda sem ganho em SG [Bloo d 105:2677, 2005].
Para pacientes recidivados, o uso do esquema FCM-R ( udarabina, ciclofosfamida,
mitoxantrona e rituximabe) mostrou superioridade ao FCM clássico em estudo de fase III
com 29% de RC contra zero do grupo sem o anticorpo monoclonal e com vantagem
signi cativa na SG [J Natl Cancer Inst 99:706, 2007]. Novos esquemas muito promissores
incluem o bortezomibe, que pode, como droga isolada, produzir respostas em até 33% e
estabilização em outros 33% de pacientes tratados com 1,3 mg/m² nos D1, D4, D8 e D11,
a cada 21 dias [J Clin Oncol 24:4867, 2006], e combinações de rituximabe com talidomida,
RC de 31% em estudo de fase II [Blood 104:2269, 2004], ou lenalidomida como droga
única, 25 mg/dia, por 21 dias, em ciclos de 4 semanas, por 52 semanas, resultando em
respostas de 35%, sendo 12% de RCs [J Clin Oncol 26:4952, 2008].