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6;36(5):545–551
Original
Historia del artículo: Antecedentes: La proteinuria postrasplante renal se asocia a una disminución en la supervi-
Recibido el 16 de noviembre de 2015 vencia del injerto y del paciente. Para reducir la proteinuria y mejorar el pronóstico renal
Aceptado el 28 de enero de 2016 se recomienda asociar fármacos bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona
On-line el 16 de julio de 2016 (RAA). Aunque en los pacientes no trasplantados se ha demostrado que la dieta rica en sal
reduce el efecto antiproteinúrico de los IECA y ARA-II, este efecto no se ha estudiado en los
Palabras clave: trasplantados renales.
Angiotensina Objetivo: Valorar la relación entre la ingesta de sodio y el efecto antiproteinúrico de los
Antagonistas del receptor de IECA/ARA-II en los trasplantados renales.
angiotensina Métodos: Seleccionamos a 103 trasplantados tratados con IECA/ARA-II más de 6 meses por
Inhibidores de la enzima proteinuria > 1 g/día. La proteinuria se analizó al inicio del tratamiento y a los 6 meses. La
convertidora de angiotensina ingesta de sal se estimó con el cociente urinario sodio/creatinina (uNa/Cr).
Proteinuria Resultados: En 46 pacientes (44,7%) la proteinuria disminuyó < 1 g/día. Un uNa/Cr elevado se
Renina relaciona con un menor descenso de la proteinuria (r = −0,251; p = 0,011). El porcentaje de
Trasplante renal reducción de la proteinuria fue significativamente menor en los pacientes en el tercil más
alto de uNa/Cr [63,9% (RIC 47,1%); 60,1% (RIC 55,4%); 38,9% (RIC 85,5%); p = 0,047]. Un uNa/Cr
elevado se relaciona de forma independiente (OR 2,406 por 100 mEq/g; IC 95%: 1,008-5,745;
p = 0,048) a una respuesta antiproteinúrica < 50% tras el bloqueo del eje RAA.
Conclusiones: En los trasplantados renales con proteinuria tratados con IECA/ARA-II una
ingesta elevada de sal se asocia con un menor descenso de la proteinuria.
© 2016 Sociedad Españ ola de Nefrologı́a. Publicado por Elsevier Españ a, S.L.U. Este es un
art´ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).
ab strac t
Keywords: Background: Post-transplant proteinuria is associated with lower graft and patient survival.
Angiotensin Renin-angiotensin-aldosterone system blockers are used to reduce proteinuria and improve
Angiotensin II receptor blocker renal outcome. Although it is known that a high salt intake blunts the antiproteinuric effect
Angiotensin-converting-enzyme of ACEI and ARB drugs in non-transplant patients, this effect has not been studied in kidney
inhibitor transplant recipients.
Proteinuria Objective: To analyse the relationship between sodium intake and the antiproteinuric effect
Renin of ACEI/ARB drugs in kidney transplant recipients.
Kidney transplantation Methods: We selected 103 kidney transplant recipients receiving ACEI/ARB drugs for more
than 6 months due to proteinuria > 1 g/day. Proteinuria was analysed at baseline and at
6 months after starting ACEI/ARB treatment. Salt intake was estimated by urinary sodium
to creatinine ratio (uNa/Cr).
Results: Proteinuria fell to less than 1 g/day in 46 patients (44.7%). High uNa/Cr was asso-
ciated with a smaller proteinuria decrease (r = −0.251, P=.011). The percentage proteinuria
reduction was significantly lower in patients in the highest uNa/Cr tertile [63.9% (IQR 47.1%),
60.1% (IQR 55.4%), 38.9% (IQR 85.5%), P=.047]. High uNa/Cr independently relates (OR 2.406
per 100 mEq/g, 95% CI: 1.008-5.745, P=.048) to an antiproteinuric response <50% after renin-
angiotensin-aldosterone system blockade.
Conclusions: A high salt intake results in a smaller proteinuria decrease in kidney transplant
recipients with proteinuria treated with ACEI/ARB drugs.
© 2016 Sociedad Españ ola de Nefrologı́a. Published by Elsevier Españ a, S.L.U. This is an
open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).
seleccionamos a 137 pacientes: 1) con más de 3 meses de evo- Las variables recogidas fueron la edad del donante y del recep-
lución postrasplante, 2) que presentaban proteinuria mayor tor, el peso, la causa de la ERC, la causa de la proteinuria, los
de 1 g/día, 3) que hubieran recibido tratamiento con IECA o fármacos inmunosupresores, el tiempo desde el trasplante al
ARA-II durante más de 6 meses y 4) en los que se dispusiera inicio del bloqueo RAA y los datos analíticos. La proteinuria se
de una determinación del cociente sodio/creatinina en orina determinó por el método del rojo de pirogalol-molibdato en
antes de iniciar IECA o ARA-II. Se excluyó a 34 pacientes con orina de 24 h. La ingesta de sodio se estimó con la excreción
variaciones de la creatinina plasmática mayores del 25% antes de sodio en la orina de 24 h y se normalizó con la excreción de
de iniciar IECA o ARA-II, y a aquellos en que se había modifi- creatinina mediante el cociente sodio/creatinina para evitar
cado el tratamiento diurético en el mes previo al inicio de IECA posibles errores en la recogida. La presión arterial se midió 3
o ARA-II o a lo largo de los 6 meses de seguimiento. En nues- veces, separadas 5 min por un sistema automático y se utilizó
tra unidad todos los pacientes son entrenados para realizar la última lectura.
una recogida precisa de orina de 24 h en cada visita de rutina
y todos reciben consejo dietético específico para seguir una Análisis estadístico
dieta pobre en grasas y sal. Un total de 40 pacientes (38,8%)
estaban recibiendo tratamiento diurético. Las dosis de IECA y Las variables categóricas se expresaron como frecuencias
ARA-II fueron estandarizadas para una dosis equivalente de relativas y las continuas como medias ± desviación estándar,
enalapril de acuerdo con guías farmacológicas y estudios pre- excepto aquellas que no tenían distribución normal que se
vios sobre el efecto antiproteinúrico a dosis equivalentes23–25. reportaron como mediana y rango intercuartílico (RIC). Se
El estudio se realizó cumpliendo los criterios de la Declaración establecieron los terciles del cociente sodio/creatinina uri-
de Helsinki. nario y se estimó su ingesta de sal (<87 mEq/g; entre 87 y
138 mEq/g; >138 mEq/g; los puntos de corte de 87 y 138 mEq/g
Recogida de datos son equivalentes a 6,4 y 9,4 g de sal al día). La proteinuria, el
cociente sodio/creatinina en orina, la excreción de creatinina
Las características de los pacientes y los datos analíticos se en orina, la función renal y el potasio sérico se compararon en
recogieron al inicio del bloqueo del eje RAA y a los 6 meses el momento basal y a los 6 meses mediante la prueba t para
(tabla 1) y se extrajeron de la base de datos de trasplantados muestras pareadas. Se analizó la relación entre las variables
renales de nuestro centro alimentada de forma prospectiva. cuantitativas mediante análisis de correlación. Se utilizó el
ARA-II; antagonistas del receptor de angiotensina; ERC: enfermedad renal crónica; FIAT: fibrosis intersticial y atrofia tubular; IECA: inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina; mTOR: mammalian target of rapamycin; RIC: rango intercuartílico; TA: tensión arterial.
Entre paréntesis, se expresa la desviación estándar.
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120 en valor absoluto a los 6 meses fue menor para el tercil más
Porcentaje de reducción de la proteinuria %
Tabla 2 – Factores de riesgo relacionados con un porcentaje de descenso de la proteinuria mayor del 50%
Porcentaje ≥ 50% Porcentaje < 50% p
(n = 53) (n = 50)
Causa de proteinuria, %
Afectación glomerular 30,0 15,1 0,287
FIAT 60,0 69,8
Inhibidores mTOR 6,0 11,3
No filiada 4,0 3,8
Uso de inhibidores mTOR 26,4 10,0 0,032
Dosis normalizada a enalapril, % 0,149
2,5 mg 4 (8) 0 (0)
5 mg 24 (48) 31 (58,5)
10 mg 18 (36) 17 (32,1)
20 mg 2 (4) 5 (9,4)
30 mg 1 (2) 0 (0)
40 mg 1 (2) 0 (0)
Tiempo desde el trasplante al inicio de IECA/ARA-II, días 1.097 (RIC 2.630) 1.111 (RIC 1.874) 0,444
ARA-II: antagonistas del receptor de angiotensina; FIAT: fibrosis intersticial y atrofia tubular; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina; mTOR: mammalian target of rapamycin; RIC: rango intercuartílico.
Entre paréntesis, se expresa la desviación estándar.
la causa de la nefropatía influían en la capacidad de los estu- descenso de la proteinuria con ramipril (20%) que los pacien-
dios para demostrar beneficio del bloqueo del eje RAA30. En el tes con menor ingesta de sal (25 y 31%) lo que llevó a un
trasplante renal es difícil llevar a cabo estudios a largo plazo mayor riesgo de desarrollar ERC estadio 517. En nuestra pobla-
y con gran número de pacientes que permitan corroborar el ción de trasplantados renales el porcentaje de reducción en
beneficio a largo plazo de IECA y ARA-II. la proteinuria del tercil superior del cociente sodio/creatinina
El efecto de la dieta sosa sobre la TA está reconocido tanto al inferior fue 16, 41 y 43%, respectivamente. La magnitud del
en población trasplantada como en la población general31. A efecto antiproteinúrico de la dieta sosa se ha demostrado que
pesar de ello, un elevado número de pacientes con ERC pre- puede llegar a ser más eficaz, incluso, que el doble bloqueo del
senta una ingesta de sal por encima de las recomendaciones sistema RAA o tan eficaz como el tratamiento diurético18,20.
de la OMS (por debajo de 5 g/día)32. Entre los trasplantados Así, en un ensayo aleatorizado de 52 pacientes con nefropa-
renales, hasta un 87% presentan una excreción urinaria de tía no diabética la reducción de la proteinuria al añadir dieta
sodio que refleja una ingesta de sal por encima de 5 g. Ade- sosa al tratamiento con IECA fue significativamente mayor que
más, la ingesta de sal se mantiene a lo largo del tiempo en cada la reducción de proteinuria al añadir ARA-II al IECA (51 vs.
paciente y en la población global, a pesar de las recomendacio- 21%; p < 0,001)18. También en 34 pacientes con proteinuria sin
nes realizadas31,33,34. Todo ello refleja que, a pesar de su difi- diabetes en los que el tratamiento con losartan disminuía la
cultad, disponemos de una oportunidad para mejorar la evo- proteinuria un 30%, la adición de hidroclorotiazida conseguía
lución de los receptores de trasplante renal intensificando las una reducción del 56% y, al añadir dieta sosa, del 55%20 .
medidas dietéticas sin requerir tratamientos farmacológicos. Por todo ello, parece recomendable insistir en que tam-
El hallazgo principal de nuestro estudio es que la dieta bién el paciente trasplantado siga una dieta baja en sal,
rica en sal limita el efecto antiproteinúrico de los IECA y especialmente en los que presentan proteinuria que no ha
ARA-II en la población trasplantada renal, de forma similar respondido, o solo lo ha hecho parcialmente, al bloqueo del
a lo anteriormente publicado en pacientes con ERC. En un eje RAA. Dadas las diferencias entre el tercil superior de
estudio prospectivo de 500 pacientes no diabéticos con ERC, consumo de sal y los terciles medio e inferior en nuestro
Vegter et al. demostraron que los pacientes en el tercil alto estudio, podemos recomendar al menos una disminución
del cociente urinario sodio/creatinina presentaron un menor moderada en la ingesta de sodio para mejorar la respuesta
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antiproteinúrica al tratamiento con IECA/ARA-II, sin que sea creatinina. No encontramos respuestas antiproteinúricas dis-
precisa una restricción severa. Es previsible que, de forma tintas normalizando a una dosis estándar de enalapril, lo que
paralela a lo observado en población ERC no trasplantada, puede explicarse porque la mayoría de los pacientes estaban
una mayor reducción de la proteinuria contribuya a mejorar recibiendo 5 mg de enalapril y se mantuvo la misma dosis
la supervivencia del injerto renal. durante todo el periodo de estudio (tabla 2). Como se comentó
No se conocen completamente los mecanismos fisiopato- anteriormente, la ausencia de relación entre los cambios de
lógicos que contribuyen al efecto antiproteinúrico de asociar TA y el efecto antiproteinúrico de la restricción de sal indica
la restricción de sal. En condiciones normales la ingesta de que la dieta sosa ejerce su efecto antiproteinúrico adicional a
sal se asocia con un aumento en el sodio sérico que activa el través de mecanismos parcialmente independientes del des-
centro de la sed y estimula la secreción de hormona antidiu- censo de la TA y de la dosis de IECA/ARA-II utilizada. Una
rética. Todo ello conlleva un aumento del volumen circulante, segunda limitación es que es un estudio de un solo centro,
de la presión arterial y del filtrado glomerular, que disminuye con un tamaño muestral limitado. A pesar de ello, la relación
el estímulo activador de la renina, lo que hace menos efi- significativa entre el cociente urinario de sodio/creatinina y la
caz el bloqueo del eje RAA para la hipertensión arterial y la respuesta antiproteinúrica apunta a que existe una asociación
proteinuria. Si disminuye el sodio sérico, se reduce el volu- entre ambas. Son necesarios estudios más grandes, multicén-
men circulante y la presión arterial, se activa el eje RAA y tricos y prospectivos para confirmar el papel de la ingesta de
su bloqueo se vuelve más efectivo22. Por otro lado, el sodio sodio en la respuesta antiproteinúrica del bloqueo de eje RAA
parece jugar un papel en el endotelio. Verhave et al. demos- en los trasplantados renales.
traron que la ingesta de sal aumenta la albuminuria de forma Para concluir, nuestro estudio señala que, en los trasplan-
independiente de la presión arterial35, un hecho que refleja el tados renales con proteinuria tratados con IECA/ARA-II, una
dañ o específico endotelial. Nosotros tampoco encontramos ingesta elevada de sal se asocia con un menor descenso de
una relación entre los cambios en la presión arterial y la res- la proteinuria y, posiblemente, con una menor supervivencia
puesta antiproteinúrica, un hallazgo previamente descrito por del injerto. Evitar una ingesta excesiva de sal es una medida
algunos autores y que apunta a que la reducción en la pro- necesaria y efectiva que debe asociarse al bloqueo del eje RAA.
teinuria inducida por la restricción de sal está influida tanto
por la presión intraglomerular como por la TA sistémica17.
Este daño endotelial podría estar mediado también por meca- Conflicto de intereses
nismos inflamatorios: se ha observado incluso que la ingesta
elevada de sal se asocia tanto con mayor albuminuria como Los autores no tienen conflictos de interés.
con una PCR elevada en pacientes hipertensos22,36.
Al analizar los factores que se podrían relacionar con la res-
bibl iograf ía
puesta antiproteinúrica, observamos que el uso de inhibidores
de mTOR se asocia a una mayor respuesta antiproteinúrica
con IECA/ARA-II, aunque este hallazgo no se confirmó en el
1. Fernández-Fresnedo G, Escallada R, Rodrigo E, De Francisco
análisis multivariante. El uso de IECA/ARA-II se ha demos- AL, Cotorruelo JG, Sanz de Castro S, et al. The risk of
trado eficaz en la literatura para tratar e, incluso, prevenir cardiovascular disease associated with proteinuria in renal
la proteinuria desarrollada tras la conversión desde antical- transplant patients. Transplantation. 2002;73(8):1345–8.
cineurínicos a inhibidores de mTOR37. Se han descrito varios 2. Knoll GA. Proteinuria in kidney transplant recipients:
mecanismos que contribuyen a la aparición de proteinuria Prevalence, prognosis, and evidence-based management. Am
J Kidney Dis. 2009;54:1131.
con los inhibidores de mTOR. La mayoría de la veces la pro-
3. Rodrigo E, Ruiz JC, Fernández-Fresnedo G, Fernández MD,
teinuria aparece tras la conversión desde inhibidores de la
Piñera C, Palomar R, et al. Cystatin C and albuminuria as
calcineurina, probablemente en relación con la suspensión predictors of long-term allograft outcomes in kidney
de su efecto vascoconstrictor38,39. Hay algunas hipótesis que transplant recipients. Clin Transplant. 2013;27:E177–83.
apuntan a un posible daño tubular y glomerular directo y 4. Amer H, Fidler ME, Myslak M. Proteinuria after kidney
se han reportado casos de glomerulosclerosis segmentaria y transplantation, relationship to allograft histology and
survival. Am J Transplant. 2007;7:2748–56.
focal39,40. No se dispone de estudios específicos que demues-
5. Halimi JM, Laouad I, Buchler M, Al-Najjar A, Chatelet V,
tren una mayor respuesta antiproteinúrica con IECA/ARA-II
Houssaini TS, et al. Early low-grade proteinuria: Causes,
en pacientes tratados con inhibidores de mTOR. Para explicar short-term evolution and long-term consequences in renal
nuestro hallazgo, podemos especular con 2 potenciales meca- transplantation. Am J Transplant. 2005;5:2281–8.
nismos; 1) IECA y ARA-II reducen la presión capilar glomerular 6. Fontan MP, Rodriguez-Carmona A, Garcia FT, Valdes F. Early
que habría aumentado tras la retirada de los anticalcineurí- proteinuria in renal transplant recipients treated with
nicos y el inicio del inhibidor de mTOR y 2) tanto IECA como cyclosporin. Transplantation. 1999;67:561–8.
ARA-II revierten el daño mediado por angiotensina-II específi- 7. Amer H, Cosio F. Significance and management of proteinuria
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camente inducido por mTOR sobre la recaptación de albúmina
2009;20:2490–2.
en el túbulo proximal40. 8. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)
La principal limitación de nuestro estudio está derivada de Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for
que es un estudio observacional en que los pacientes tienen the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant.
fármacos y dosis diferentes de IECA y ARA-II. Sin embargo, 2009;9 Suppl 3:S1–155.
sí refleja la práctica clínica habitual en que las dosis se ajus- 9. Jafar T, Stark P, Schmid C. Progression of chronic kidney
disease: The role of blood pressure control, proteinuria, and
tan en función de la evolución de la TA, del potasio y de la
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artículo original
Med Int Méx 2015;31:389-394.
Rosaura Padilla-Anaya1,2
enfermedad renal crónica por Enrique Villarreal-Ríos1,3
Emma Rosa Vargas-Daza1
estadio secundaria a diabetes Lidia Martinez-González1
Liliana Galicia-Rodríguez1
Miguel Ángel Villatoro-Padilla4
reSUMen 1
Unidad de Investigación Epidemiológica y en Ser-
antecedentes: la enfermedad renal crónica secundaria a diabetes es vicios de Salud Querétaro, Instituto Mexicano del
un problema de salud pública con serio problema de subregistro y Seguro Social.
diagnóstico en estadios tardíos. 2
Unidad de Medicina Familiar núm. 16, Instituto
Mexicano del Seguro Social, Querétaro.
objetivo: determinar el tiempo de evolución de la diabetes y prevalencia Licenciatura en Medicina, División de Ciencias de
3
por estadio de la enfermedad renal crónica. la Salud, Universidad del Valle de México campus
Querétaro.
Material y método: estudio transversal, descriptivo, efectuado en 236
4
Jefatura de Prestaciones Médicas Querétaro, Insti-
tuto Mexicano del Seguro Social.
pacientes diabéticos tipo 2. Se incluyeron todos los pacientes con
más de cinco años de evolución de la diabetes tipo 2, el tamaño de la
muestra se calculó con la fórmula de promedios para población finita y
la selección fue aleatoria simple. Se estudiaron variables sociodemográ-
ficas y de salud, el estadio de la enfermedad renal crónica se determinó
mediante la ecuación de Cockcroft-Gault. El análisis estadístico incluyó
promedios, porcentajes e intervalos de confianza.
objective: To determine the evolution time of diabetes and prevalence Este articulo debe citarse como
for stages on chronic kidney disease. Padilla-Anaya R, Villarreal-Ríos E, Vargas-Daza ER,
Martinez-González L y col. Enfermedad renal crónica
Material and method: A cross-sectional and descriptive study was done por estadio secundaria a diabetes. Med Int Méx
on 236 patients diabetic type 2. There were included all of them that 2015;31:389-394.
389
Medicina Interna de México Volumen 31, Núm. 4, julio-agosto, 2015
have more than 5 years of evolution on the diabetes type 2, the sample
was calculated with the averages formula for finite population and the
selection was simple random. Sociodemographic variables and health
variables were studied, the stage of chronic kidney disease were esti-
mated by the Cockcroft-Gault equation. The statistic analysis included
averages, percentages and confidence intervals.
results: The evolution time average of the DM2 from the patients on
stage 5 was of 21.25 years (CI 95%; 18.65-23.76). There were identi-
fied 12% (CI 95%; 8.1-16.5) of patients on stage 5. The evolution time
average from a stage 1 to 5 was 11.19 years.
390
Padilla-Anaya R y col. Enfermedad renal crónica por estadio
existe una pérdida progresiva de la velocidad de aquéllos en los que se diagnosticó hipertensión
filtración glomerular que corresponde a 1 mL arterial antes de diabetes.
por año. Este deterioro progresivo se asocia con
reemplazo del tejido renal por tejido fibroso, El tamaño de la muestra (n=236) se calculó con la
lo que implica glomeruroesclerosis progresiva, fórmula de promedios para población finita, con
nefroesclerosis y fibrosis túbulo-intersticial.11 95% de confianza (Z=1.64), poder de la prueba
de 80% (Z=0.84) y tiempo promedio de evolución
La declinación de la función renal se asocia de la diabetes en el estadio 3 de 15 años.
directamente con la acumulación de complica-
ciones que ocasionan un pronóstico adverso. El La técnica muestral fue bietápica; en la primera
paciente puede experimentar progresión renal se estratificó proporcionalmente por unidad
durante la evolución silenciosa y la probabilidad médica, en la segunda etapa se usó la técnica
de que el paciente fallezca por complicaciones aleatoria simple considerando marco muestral el
cardiovasculares es mucho mayor que la progre- censo de pacientes con diabetes tipo 2 de 2011
sión a insuficiencia renal terminal.12,13 de cada unidad médica. Cuando el sujeto de
estudio no cumplía los criterios de selección se
En las etapas 1, 2 y 3 la mayoría de los pacientes tomó el inmediato siguiente; se recabaron 236
no progresará a la fase terminal de enfermedad expedientes electrónicos.
renal crónica si se encuentran con glucosa
controlada; no obstante, en las etapas 4 y 5 el En el expediente electrónico se recabaron las
pronóstico es adverso, de ahí la importancia de siguientes variables:
adoptar medidas para mejorar la evolución a
través de la prevención, detección, evaluación • Sociodemográficas (sexo, escolaridad,
y tratamiento.14 edad).
• De salud (años de evolución de la dia-
En este contexto, el objetivo del artículo es de- betes mellitus, años de evolución de
terminar el tiempo de evolución de la diabetes y hipertensión arterial, concentración de
prevalencia por estadio de la enfermedad renal glucosa e índice de masa corporal).
crónica. • Estadio de enfermedad renal crónica: el
diagnóstico se realizó en hombres y muje-
MATERIAL Y MÉTODO res usando la fórmula de Cockcroft-Gault:
391
Medicina Interna de México Volumen 31, Núm. 4, julio-agosto, 2015
años (IC 95%; 61.08-63.16) y la media de Cuadro 2. Tiempo promedio de evolución de la diabetes
mellitus tipo 2 por estadio en pacientes con enfermedad
glucosa fue de 167.25 mg/dL (IC 95%; 160.10-
renal crónica
174.40). El Cuadro 1 muestra el resto de las
características sociodemográficas y de salud. tiempo de evolución de la diabetes melli-
tus tipo 2 (años)
estadio Promedio Intervalo de confianza 95%
El tiempo de evolución de la diabetes mellitus 2
Inferior Superior
de los pacientes en estadio 5 fue de 21.25 años
(IC 95%; 18.65-23.76) y en los pacientes en es- Estadio 1 10.02 9.14 10.89
Estadio 2 12.29 10.84 13.75
tadio 1 fue de 10.02 años (IC 95%; 9.14-10.89).
Estadio 3 14.85 13.22 16.49
En el Cuadro 2 se muestra el resto del tiempo de
Estadio 4 16.57 14.73 18.41
evolución de la diabetes mellitus 2 por estadio Estadio 5 21.21 18.65 23.76
de enfermedad renal crónica.
392
Padilla-Anaya R y col. Enfermedad renal crónica por estadio
Cuadro 4. Porcentaje de población por estadio en pacientes mujeres. No obstante, la edad fue similar a lo
con enfermedad renal crónica
referido en otros estudios.15
Población por estadio
Porcentaje Intervalo de confianza 95% Se ha descrito el descontrol metabólico del
estadio
Inferior Superior paciente diabético como factor de riesgo de
Estadio 1 26 20.2 31.4 enfermedad renal crónica y su progresión; por
Estadio 2 23 17.9 28.7 ello, cuando se identifican las cifras de glucosa
Estadio 3 26 20.2 31.4 sanguínea en la población estudiada se tornan
Estadio 4 13 8.5 16.9 preocupantes los resultados por dos razones: por
Estadio 5 12 8.1 16.5 el propio descontrol bioquímico que augura un
mal pronóstico y por tratarse de una población
Cuadro 5. Tiempo de evolución en años de un estadio a otro de pacientes diabéticos que están en vigilancia
en pacientes con enfermedad renal crónica permanente en un sistema de salud que se su-
pone asigna recursos económicos para alcanzar
estadios tiempo promedio de evolu-
ción (años)
éxitos clínicos.
De estadio 1 a estadio 2 2.27
De estadio 2 a estadio 3 2.56 Es preocupante el tiempo de evolución de la
De estadio 3 a estadio 4 1.71 diabetes encontrado en los pacientes con en-
De estadio 4 a estadio 5 4.65 fermedad renal crónica; los resultados reportan
De estadio 1 a estadio 3 4.83 que el tiempo transcurrido desde el diagnóstico
De estadio 1 a estadio 5 11.19
de la diabetes hasta el estadio 5 es de 21 años
De estadio 2 a estadio 4 4.27
De estadio 2 a estadio 5 8.92
que, comparados con los 25 años que refiere
De estadio 3 a estadio 5 6.36 la historia natural de la enfermedad, evidencia
una diferencia de tiempo no despreciable. Esto
se puede interpretar en varios sentidos: ausen-
acerca del padecimiento; de ahí la importancia cia de un diagnóstico temprano de la diabetes
de este estudio, en el que se analiza el tiempo de mellitus o de la enfermedad renal crónica, así
evolución de la diabetes y población por estadio como el cuestionamiento al manejo integral de
de la enfermedad renal crónica. la población, lo que se acentúa por tratarse de
una población cautiva de los servicios de salud
Haber utilizado para el diagnóstico del estadio que está en vigilancia constante.
de la enfermedad renal crónica la ecuación de
Cockcroft-Gault es un acierto del trabajo porque La depuración de creatinina reportada en el
éste es un índice aceptado en la práctica clínica límite inferior de los estadios 4 y 5 denota la
para evaluar la función renal. En este mismo importancia de utilizar la fórmula propuesta
sentido, se expresa la técnica muestral y el marco para establecer el diagnóstico de enfermedad
muestral usado, en este caso al evitar el sesgo renal crónica en la visita de control efectuada
de selección. por el paciente con el médico tratante y otorgar
el tratamiento y seguimiento adecuados.2,3
Contrario a lo reportado en la bibliografía, en
este estudio predominó el género femenino, lo El porcentaje de población en los estadios 1, 2 y 3
que puede explicarse por el comportamiento de coincide con lo publicado; sin embargo, las cifras
la población diabética usuaria de los servicios difieren cuando se aborda el estadio 5; esto puede
de salud caracterizada por el predominio de las sugerir que una mayor cantidad de pacientes en
393
Medicina Interna de México Volumen 31, Núm. 4, julio-agosto, 2015
estadio 4 está pasando al estadio 5. La implicación 2. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Gui-
delines for chronic kidney disease: evaluation, classification
de este tránsito acelerado reside en el tratamiento and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:S1-S266.
sustitutivo renal y se manifiesta en dos sentidos:
3. National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guide-
hacia el propio paciente, que ve afectada la calidad lines and clinical practice recommendations for anemia in
de vida, y en el sistema de salud, que debe asignar chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2006;47:S1-S145.
una mayor cantidad de recursos para la atención. 4. Instituto Mexicano del Seguro Social. Guía de práctica clíni-
Este panorama pone de manifiesto la necesidad de ca. Prevención, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad
realizar acciones clínicas más enérgicas de control renal crónica temprana. Secretaría de Salud. 2009:7-15.
[acceso 21 de enero 2013] Disponible en: http://www.
que permitan retrasar la aparición del daño renal. cenecet.salud.gob.mx/interior/gpc.html
5. Díaz J, Ochoa A, Ortega D, Fariñas J. Determinación de
La historia natural de la enfermedad identifica cin- la incidencia de insuficiencia renal crónica en pacientes
diabéticos e hipertensos. Revista de Endocrinología y
co años como tiempo de evolución para pasar de
Nutrición 2006;17:19-28.
un estadio a otro; sin embargo, en este estudio, con
6. Gracía S, Montañés R, Bover J, Cases A. Documento de
excepción del tránsito del estadio 4 al 5, en el resto consenso: recomendaciones sobre la utilización de ecua-
de los estadios la cantidad se reduce a dos años; ciones para la estimación del filtrado glomerular en adul-
escenario preocupante porque necesariamente se tos. Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología
Molecular y Sociedad Española de Nefrología. Nefrología
reduce el tiempo para alcanzar el estadio 5 con 2006;6:658-665.
todas las implicaciones que lo acompañan. De 7. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, et al. A new
acuerdo con estos resultados, pasar del estadio 1 al equation to estimate GFR from serum creatinine: Improved
5 requiere 11 años, cantidad muy por debajo de los accuracy and updated estimates of prevalence of chronic
kidney disease in the United States. Renal Week American
25 años reportados en la bibliografía. Nuevamente Society Nephrology 2008;2:48-58.
este panorama refuerza la necesidad de realizar 8. Levey A, Eckardt K, Tsukamoto Y, Levin A, et al. Definición
acciones de detección y tratamiento oportunos en y clasificación de la enfermedad renal crónica: Propuesta
cada uno de los estadios e incluso antes de ellos de KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes).
Kidney Int 2005;1:135-146.
con la finalidad de retrasar el daño renal, disminuir
9. Mezzano S, Aros C. Enfermedad renal crónica: clasificación,
la morbilidad y mortalidad y mejorar la calidad de mecanismos de progresión y estrategias de renoprotec-
vida de los pacientes diabéticos. ción. Rev Med Chile 2007;133:338-348.
10. Serna L, Pineda N, García A, Aguirre M, et al. Nefropatia
diabética. Medicina UPB 2009;28:42-53.
CONCLUSIÓN
11. González C, González M, Rivera D, Stern M. Complicaciones
microvasculares en la diabetes mellitus tipo 2. Revista de
El panorama del paciente diabético con enfer- Endocrinología y Nutrición 2004;12:S31-S44.
medad renal crónica no es muy halagador, se 12. American Diabetes Association. Standard medical care in
diabetes. Diabetes Care 2012;34:11-47.
distingue por tiempos de evolución cortos entre
13. Egocheaga MI, Orte L, Lobos JM, González E, Álvarez F. Do-
los estadios y porcentaje de población alto en cumento de consenso sobre la enfermedad renal crónica.
estadios 4 y 5. Sociedad Española de Nefrología. Sociedad Española de
Medicina Familiar y Comunitaria. Nefrología 2008;3:273-282.
REFERENCIAS 14. Martinez A, Górriz J, Alcázar R, Orte L. Estrategias en salud
renal: un proyecto de la Sociedad Española de Nefrología.
Nefrología 2009;29:185-192.
1. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, et al. Enfermedad
renal crónica como problema global en salud pública: 15. Cusumano A. Enfermedad renal crónica: necesidad de
implementar programas para su detección precoz y pre-
Abordajes e iniciativas propuesta de la Kidney Disease
vención de su progresión. Sociedad Latinoamericana de
Improving Global Outcomes. Conferencia KDIGO Kidney
Nefrología e Hipertensión 2007;5:139-146.
Int 2007;3:232-245.
394
http://www.revistanefrologia.com
originales © 2015 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Nefrologia 2015;35(1):42-9
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Oct.12735
Palabras clave: Hipertensión arterial maligna. Nefropatía IgA. Keywords: Malignant hypertension. IgA nephropathy. Kidney
Trasplante renal. trasplantation.
INTRODUCCIÓN
Correspondencia: Ángel M. Sevillano
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. La nefropatía IgA (NIgA) es la glomerulopatía primaria más
Avda. de Córdoba, S/N. 28041, Madrid, España. frecuente, siendo la hematuria (macro o microscópica) y la
sevillano.am@gmail.com proteinuria las manifestaciones clínicas más habituales en su
42
Ángel M. Sevillano et al. HTAM en la NIgA. Un factor de mal pronóstico
originales
presentación1. Sin embargo, otras expresiones menos frecuen- do basal como durante el seguimiento): TA, creatinina sérica
tes (atípicas) pueden ocurrir en esta enfermedad. Una de ellas es (Crs), TFGe, proteinuria y sedimento de orina, así como la
la hipertensión arterial maligna (HTAM)2. La asociación entre evolución del injerto renal en aquellos pacientes de nuestra
NIgA e HTAM (NIgA-HTAM) fue descrita por primera vez en cohorte que fueron trasplantados tras llegar a la IRCT. Se re-
el año 1973 y desde entonces se han publicado múltiples casos gistraron todos los tratamientos recibidos por los pacientes
de manera aislada o en series, sumando un total de 179 pacien- durante el seguimiento.
tes4-16. La patogenia de esta complicación es desconocida y la
información disponible acerca de su pronóstico a largo plazo, y Se revisaron para el presente estudio las biopsias renales de
de la eficacia de las posibles medidas terapéuticas, muy escasa. los pacientes incluidos. Las muestras de los más antiguos es-
En este estudio hemos revisado todos los pacientes diagnosti- taban deterioradas. Para una correcta evaluación de estas se
cados de NIgA en nuestro centro, identificando a aquellos que realizaron nuevos cortes a los bloques fijados en parafina y
presentaron una HTAM. Sus características clínicas, hallazgos se volvieron a teñir. Se recogieron las siguientes característi-
anatomopatológicos, tratamientos recibidos, evolución clínica cas histológicas: número de glomérulos esclerosados (de ma-
y evolución postrasplante renal fueron recogidos y analizados nera global o segmentaria); grado de proliferación mesangial,
para el presente trabajo. Realizamos además una revisión bi- atrofia tubular y fibrosis intersticial; aparición de datos de mi-
bliográfica sobre la asociación NIgA-HTAM. croangiopatía trombótica (trombos hialinos en la microcircu-
lación; alteración endotelial con tumefacción y disminución
de la luz capilar). El grado de afectación mesangial, tubular
MATERIAL Y MÉTODOS e intersticial y la presencia de nefroangioesclerosis se graduó
entre 0 y +++ (ausente, leve, moderado y severo). Los ha-
Pacientes llazgos histológicos también fueron recogidos y expresados
según la clasificación de Oxford.
Se revisaron todos los pacientes diagnosticados de NIgA (pri-
marias y secundarias) en nuestro centro entre los años 1975
y 2013, incluyendo en el estudio a aquellos que presentaron Análisis estadístico
HTAM en cualquier momento de su evolución.
Las variables cuantitativas con distribución normal se expre-
saron como media ± desviación estándar, mientras que aque-
Definiciones llas con distribución no normal se expresaron como mediana
(rango). Las variables categóricas se expresan como porcen-
El diagnóstico de NIgA se basó en el hallazgo en una biopsia tajes. La supervivencia renal se definió como el tiempo trans-
renal de depósitos mesangiales predominantes de IgA en las currido entre el diagnóstico y el ingreso a diálisis o trasplante.
técnicas de inmunofluorescencia. La presencia de una pre- El análisis de supervivencia se realizó utilizando el método de
sión arterial (TA) superior a 140/85 se consideró hipertensión Kaplan-Meier. Un valor de P inferior a 0,05 (p < 0,005) fue
arterial (HTA). Se realizó el diagnóstico de HTAM en los pa- considerado como estadísticamente significativo. El análisis
cientes que presentaron una TA sistólica/diastólica superior estadístico se realizó mediante el programa SPSS (versión 17
a 180/120 mmHg y que en el fondo de ojo tenían una reti- para Windows).
nopatía hipertensiva grado III o III/IV de la clasificación de
Keith-Wagener-Barker. El estudio de fondo de ojo se realizó
inicialmente por un nefrólogo y fue confirmado posterior- RESULTADOS
mente por un oftalmólogo.
Pacientes
El período de seguimiento se definió como el intervalo esta-
blecido entre la realización de la biopsia renal y la última vi- Del total de 186 pacientes diagnosticados de NIgA en el pe-
sita a consultas, la pérdida del seguimiento o el desarrollo de ríodo 1975-2013, identificamos 13 con HTAM. Esto supone
una insuficiencia renal crónica terminal (IRCT). La IRCT se un 7 % sobre el total de enfermos con NIgA. En la figura 1
definió por una tasa de filtrado glomerular estimado (TFGe) se refleja la distribución temporal (año de diagnóstico) de los
inferior a 15 ml/min/1,73 m2 o la necesidad de un trasplante 13. Siete de ellos se diagnosticaron en la década comprendida
renal o diálisis crónica. La TFGe se calculó mediante la ecua- entre 1984 y 1994, y los otros seis posteriormente.
ción Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-4).
Las características epidemiológicas y los antecedentes per-
sonales más relevantes de los enfermos están recogidos en
Recolección de datos la tabla 1. Ninguno había sido diagnosticado previamente de
NIgA ni había sido estudiado por sospecha de enfermedad
Revisamos las historias clínicas de los enfermos selecciona- renal, aunque cuatro referían brotes previos de hematuria
dos y recogimos los siguientes parámetros (tanto en el perío- macroscópica. La edad media en el momento de la biopsia
Nefrologia 2015;35(1):42-9 43
Ángel M. Sevillano et al. HTAM en la NIgA. Un factor de mal pronóstico
originales
Número de pacientes
Figura 1. Año del diagnóstico de los pacientes con nefropatía IgA e hipertensión arterial maligna.
Tabla 1. Características al diagnóstico renal fue de 37 ± 12 (21-63) años. Once enfermos (84 %)
eran varones. Cinco (38 %) presentaban una serología po-
N 13
sitiva para virus de la hepatitis C (VHC), tres de los cuales
Edad (años) 37 ± 12 (21-63) eran cirróticos. Uno de los enfermos presentaba co-infección
Sexo (varón/mujer) 11/2 por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y otro
HTA antes del episodio de HTAM 11 (84 %) por VIH y por el virus de la hepatitis B (VHB). Ninguno es-
Diabetes mellitus 2 (15 %)
taba en tratamiento para el VHC. Los dos enfermos con VIH
recibían terapia antirretroviral de gran actividad. Un paciente
VHC + 5 (38 %)
consumía cocaína de manera ocasional.
VHB + 1 (7 %)
VIH + 2 (15 %)
Episodios previos de hematuria Manifestaciones clínicas y analíticas al ingreso
4 (31 %)
macroscópica (episodio de hipertensión arterial maligna)
TA al debut de la HTAM TAS 219 ± 32 (190-280)
(mmHg) TAD 132 ± 18 (120-170) Como muestra la tabla 1, la TA media sistólica/diastólica du-
I 0 rante el cuadro de HTAM fue de 219 ± 32/132 ± 18 mmHg.
Todos los casos presentaban insuficiencia renal al ingreso: Crs
Grado de retinopatía II 0
4,3 (2,05-8,75) y TFGe 16,42 (8,12-34,66) ml/min/1,73 m2.
hipertensiva III 9 (69 %) En todos los pacientes se detectó proteinuria no nefrótica:
IV 4 (31 %) 1,74 g/día (0,85-3,37 g/día) y hematuria. La hematuria fue
Crs inicial (mg/dl) 4,3 (2,05-8,75) macroscópica en dos casos (15 %) y microscópica en los res-
TFGe inicial (ml/min/1,73 m2) 16,42 (8,12-34,66) tantes. Ningún enfermo presentó datos analíticos sugerentes
Proteinuria inicial (g/día) 1,74 (0,85-3,37) de microangiopatía trombótica: anemia con trombopenia,
Hematuria macroscópica asociada
aumento de la LDH o presencia de esquistocitos en frotis de
sangre periférica.
2 (15 %)
a HTAM
Crs: creatinina sérica; HTA: hipertensión arterial;
HTAM: hipertensión arterial maligna; TA: tensión arterial; Biopsia renal
TAD: tensión arterial diastólica; TAS: tensión arterial sistólica;
TFGe: tasa de filtrado glomerular estimado según la ecuación La tabla 2 resume los principales hallazgos histológicos y
MDRD; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis
la tabla 3 su clasificación de acuerdo con la clasificación de
C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Oxford. En diez pacientes (77 %) se realizó biopsia renal pre-
44 Nefrologia 2015;35(1):42-9
Ángel M. Sevillano et al. HTAM en la NIgA. Un factor de mal pronóstico
originales
Tabla 2. Características histológicas de la población de la TA, la función renal de los pacientes no dependientes de
en la biopsia renal diálisis experimentó cierta mejoría. No obstante, desde el sexto
mes tras el control tensional los enfermos volvieron a presentar
N 13
un progresivo deterioro de la función renal, que se mantuvo
Enfermos con esclerosis glomerular 11 (84 %) durante el resto del seguimiento en todos ellos (figura 2). Al
Porcentaje de glomérulos esclerosados 34 ± 30 % final del seguimiento un paciente había fallecido como conse-
0 0 cuencia de un ictus isquémico, diez habían requerido inicio de
+ 7 (54 %) hemodiálisis (HD) (77 %) y los otros dos permanecían en se-
Proliferación mesangial
guimiento (15 %). El tiempo medio para el inicio de la HD fue
++ 6 (46 %)
57 ± 73 (1-252) meses. Cuatro pacientes empezaron la terapia
+++ 0 renal sustitutiva durante el ingreso inicial por presentar un fra-
Proliferación extracapilar 0 (0 %) caso renal grave que no llegó a mejorar pese a las medidas esta-
0 2 (15 %) blecidas. Los dos enfermos que permanecieron en seguimiento
+ 5 (38 %) presentaron una insuficiencia renal crónica (IRC) con Crs de
Daño crónico tubular-intersticial ++ 5 (38 %)
2,66 y 2,44 mg/dl, una TFGe de 31,04 y 30,82 ml/min/1,73 m 2
y una proteinuria de 1,09 g/día y 0,18 g/día, respectivamente.
+++ 1 (7 %)
La probabilidad de supervivencia renal en la población del es-
Signos de microangiopatía trombótica 4 (31 %) tudio fue del 69% y del 35% a los 3 y 6 años de seguimiento,
0 2 (15 %) respectivamente (figura 3).
+ 4 (31 %)
Grado de nefroangioesclerosis
++ 4 (31 %)
Trasplante renal
+++ 3 (23 %)
Seis de los enfermos que alcanzaron la IRCT recibieron un
coz en el primer mes desde el ingreso por HTAM. En los tres trasplante renal tras 19 ± 18 (5-54) meses en HD. Al final del
restantes, la biopsia se efectuó a los 14 ± 8 (6-22) meses. La seguimiento (137 ± 88 meses) el 50% de los pacientes habían
proliferación mesangial leve fue el hallazgo histológico más
frecuentemente observado. Se encontraron datos de glomeru-
loesclerosis (segmentaria o global) en once de los enfermos
Tabla 3. Hallazgos histológicos según la clasificación
(84 %). El porcentaje medio de glomérulos esclerosados fue
de Oxford
del 34 ± 30 %. Se observó daño intersticial crónico en once
Variable Número de pacientes
pacientes, cuyo grado fue principalmente leve-moderado. Por
definición, todos los casos presentaban depósitos mesangiales M0 10 (77 %)
M
predominantes de IgA en la inmunofluorescencia. En un pa- M1 3 (23 %)
ciente había también depósitos de IgM y en cuatro de C3. Se S0 2 (15 %)
encontraron datos de microangiopatía trombótica en cuatro de S
S1 11 (84 %)
los pacientes (31 %). Ninguno presentó proliferación extraca-
E0 13 (100 %)
pilar. Solo dos pacientes no tenían datos de nefroangioescle- E
rosis en la biopsia renal. El grado de nefroangioesclerosis de E1 0
los restantes se recoge en la tabla 2. T0 2 (15 %)
T T1 9 (69 %)
T2 2 (15 %)
Tratamiento y evolución a largo plazo
E: proliferación endocapilar; E0: ausencia de proliferación
endocapilar; E1: presencia de proliferación endocapilar;
Tras el diagnóstico de HTAM, se inició tratamiento con
M: hipercelularidad mesangial; M0: hipercelularidad mesangial
bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona en menos del 50 % de los glomérulos; M1: hipercelularidad
(BSRAA) en todos los casos. Cuando fue necesario, se aso- mesangial en más del 50 % de los glomérulos;
ciaron otros fármacos hipotensores al tratamiento. En todos S: glomeruloesclerosis segmentaria; S0: ausencia de cualquier
los casos se logró un adecuado control tensional y los tras- grado de esclerosis del ovillo glomerular; S1: presencia de
tornos visuales asociados a la retinopatía hipertensiva fueron cualquier grado de esclerosis del ovillo glomerular, salvo
desapareciendo paulatinamente. Los BSRAA se mantuvieron esclerosis completa, o presencia de adhesiones; T: atrofia
durante toda la evolución posterior. Dos pacientes recibieron tubular/fibrosis intersticial; T0: 0-25 % del porcentaje del área
un curso de esteroides orales tras el diagnóstico de NIgA. cortical presenta atrofia tubular o fibrosis intersticial; T1: 25-
50 % del porcentaje del área cortical presenta atrofia tubular o
Como se muestra en la tabla 4, el tiempo de seguimiento me- fibrosis intersticial; T2: > 50 % del porcentaje del área cortical
presenta atrofia tubular o fibrosis intersticial.
dio fue de 75 ± 85 (1-252) meses. Tras el adecuado control
Nefrologia 2015;35(1):42-9 45
Ángel M. Sevillano et al. HTAM en la NIgA. Un factor de mal pronóstico
originales
3,5
2,5
1,5
0,5
Crs (mg/dl)
Figura 2. Evolución de la función renal y proteinuria de los pacientes sin entrada inmediata en diálisis.
Crs: creatinina sérica; TA: tensión arterial.
retornado a HD por pérdida de la función del injerto. Los tres combinados con datos de nefropatía crónica del injerto
que no regresaron a diálisis presentaban una Crs de 1,50 (NCI). A pesar de que los tres enfermos que retornaron a
(1,22-1,65) mg/dl, una TFGe de 57,29 (47,17-67,10) HD tenían recidiva de la NIgA, la causa de la pérdida del
ml/min/1,73 m2 y una proteinuria de 0,70 (0,60-2,03) g/día. injerto en todos los pacientes fue atribuida a la NCI.
Cinco pacientes fueron biopsiados por la aparición de
deterioro de la función renal o proteinuria. En cuatro de ellos Una paciente presentó un episodio de microangiopatía
se observaron datos compatibles con recidiva de la NIgA trombótica con criterios de HELLP (anemia hemolítica
microangiopática, trombopenia y elevación de transami-
nasas) durante un embarazo. Asociado a él, se detectó de
nuevo una HTAM, con cifras muy elevadas de TA y retino-
Tabla 4. Tratamiento y evolución patía hipertensiva grado III. La finalización del embarazo
mediante cesárea resolvió el cuadro y la paciente desde
N 13
entonces ha presentado una TA controlada y una función
Período de seguimiento (meses) 75 ± 85 (1-252) renal estable.
Tratamiento con bloqueo SRAA 13 (100 %)
Tratamiento inmunosupresor (esteroides) 2 (15 %)
IRC 2 (15 %) DISCUSIÓN
Resultados finales IRCT (HD) 10 (77 %)
Exitus 1 (7 %) La HTAM es, junto con el síndrome nefrótico y el fracaso
renal agudo, una de las formas atípicas de presentación de la
Tiempo hasta inicio de HD (meses) 57 ± 73 (1-252) NIgA1. Estas formas de presentación, aunque menos frecuen-
HD tras debut del cuadro 4 (31 %) tes, son importantes, ya que pueden dificultar el diagnóstico
Trasplante renal 6 (46 %) de la NIgA y su aparición condiciona la evolución y el trata-
miento del trastorno2.
HD: hemodiálisis; IRC: insuficiencia renal crónica;
IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; SRAA: sistema renina-
angiotensina-aldosterona. A pesar de la literatura sobre NIgA-HTAM4-16, existe muy
escasa información acerca del pronóstico a largo plazo y de la
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Ángel M. Sevillano et al. HTAM en la NIgA. Un factor de mal pronóstico
originales
Supervivencia renal
Tiempo de seguimiento
efectividad del control de la TA u otros tipos de tratamientos grado de esclerosis glomerular y de fibrosis intersticial
en esta clase de enfermos. tan solo leve-moderada (tabla 2). Otro dato interesante
es que solo cuatro de nuestros enfermos tenían datos de
La prevalencia de HTAM en la NIgA varía según el área geo- microangiopatía trombótica en la biopsia, al contrario de
gráfica. En Europa se sitúa en torno al 7-15 %7-9 y en Asia en lo observado en la serie francesa, en la que todos aquellos
torno al 1,2 %4. No obstante, en los países asiáticos la NIgA con HTAM presentaban este hallazgo histológico 7.
se define como una de las causas de HTAM secundaria más
frecuente10. En nuestra serie, la HTAM representó un 7 % de La patogenia de la NIgA-HTAM es completamente descono-
los casos de NIgA (13 de 186). Es posible, por otra parte, cida. Un estudio mostró una mayor prevalencia de anticuerpos
que la prevalencia pueda ser mayor, teniendo en cuenta que contra las células endoteliales en pacientes con NIgA-HTAM
en no pocos casos de HTAM no se realiza biopsia renal, bien que en aquellos con NIgA sin HTAM o casos de HTAM
por la gravedad de la HTA o de la IRC o por asumir que se trata esencial11. No obstante, no se han publicado más estudios
de casos de HTA esencial malignizada. Por ello, la presencia de al respecto y no disponemos de información acerca de las
hematuria, proteinuria significativa y una IgA sérica elevada en causas de aparición de tales anticuerpos antiendotelio en los
un paciente con HTAM deben hacer sospechar que se trata pacientes con NIgA-HTAM. También se ha descrito que cier-
de una NIgA con esta presentación clínica. Asimismo, la au- tas mutaciones en los genes que regulan la liberación de la
sencia del perfil clínico característico de las HTA esencia- cromogranina son más frecuentes en pacientes con HTAM-
les (ausencia de antecedentes familiares, edad < 30-40 años, NIgA que en los grupos control6. Una hipótesis atractiva se-
ausencia de factores asociados como obesidad o tabaquismo) ría la implicación de una disregulación del sistema del com-
debe también orientar hacia causas secundarias de HTAM, plemento, particularmente de la vía alterna, en la patogenia
incluida la NIgA4,5,9. de estos casos. La activación anómala del complemento en
prácticamente todos los tipos de microangiopatía trombótica17
En el pasado se postulaba que los pacientes con NIgA que y la importancia que anomalías de este sistema parecen tener
presentaban brotes de HTAM eran enfermos con una IRC en la patogenia de la NIgA y en la gravedad de su expresión
avanzada o terminal, y que la misma insuficiencia renal podía clínica18-21 hacen plausible esta posibilidad.
justificar la aparición de HTAM por mal control de volumen
y otros factores asociados a la IRC8,9. No obstante, estudios Un dato que se ha de resaltar de nuestro estudio es el mal pro-
realizados a posteriori, en los que se demostraba mediante nóstico renal de los pacientes con NIgA-HTAM. A pesar de
biopsia renal que más de la mitad de los pacientes con HTAM existir una mejoría inicial tras el control tensional (figura 2), de
y NIgA presentaban a nivel histológico lesiones solo modera- los trece pacientes incluidos, el 77 % acabó en diálisis y hasta
das sin muchos datos de cronicidad, rebaten esta hipótesis11. el 31% iniciaron técnicas de depuración renal inmediatamente
Los hallazgos histológicos de nuestra serie son acordes con tras el brote de HTAM. Los dos enfermos que no iniciaron
los publicados en los estudios más modernos, mostrando un diálisis acabaron el seguimiento con IRC avanzada (TFGe de
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Ángel M. Sevillano et al. HTAM en la NIgA. Un factor de mal pronóstico
originales
30,03 ± 0,15 ml/min/1,73 m2). Las curvas de Kaplan-Meier togenia del trastorno para recomendar el eculizumab en el
mostraron una supervivencia renal del 69 % y del 35 % a los tratamiento de esta entidad.
3 y 6 años, respectivamente. Esta mala evolución de la enfer-
medad ya había sido descrita en publicaciones previas. Así, en Cinco de nuestros pacientes presentaban infección por VHC,
la experiencia de dos grupos la probabilidad de llegar a HD de tres de ellos con datos de cirrosis. Uno de los enfermos era
dos cohortes de enfermos con NIgA-HTAM fue del 60 % y el VIH positivo y otro VHB y VIH positivo. La aparición de
80 % a los 14 y 55 meses, respectivamente7,9. Esta superviven- NIgA se ha descrito en pacientes tanto VIH como VHC posi-
cia renal fue significativamente inferior a la observada en los tivos, sin quedar clara la patogenia de su asociación27-30. Tam-
grupos control, enfermos con NIgA sin HTAM. bién es conocida la asociación entre HTAM y enfermedad
VIH, que es especialmente frecuente en enfermos que sufren
Es importante también recalcar que la HTAM asociada a una glomerulopatía, sobre todo NIgA31. No obstante, en las
NIgA conlleva un significativo peor pronóstico que la de los grandes series de HTAM-NIgA esta asociación con VHC,
pacientes con HTA esencial malignizada, que constituye el VHB y VIH no ha sido descrita.
grupo más frecuente de HTAM. En un estudio previo de nues-
tro grupo acerca del pronóstico a largo plazo de una cohorte Nuestra serie de casos es la única publicada en la literatura en
de 197 pacientes con HTA esencial malignizada, un 75 % pre- la que se realiza el seguimiento de los pacientes que tras llegar
sentó una mejoría o estabilización de la función renal basal a HD fueron trasplantados. De los seis trasplantados, la NIgA
y la supervivencia renal fue del 85 % y el 72 % a los 5 y reapareció en un 66 %. La recidiva de la NIgA en el paciente
10 años, respectivamente22. Un 63 % de los casos presentaba trasplantado renal aparece en aproximadamente un 33 % de los
insuficiencia renal al ingreso y la creatinina media inicial era casos, variando esta prevalencia en función de la serie entre un
2,49 ± 2,9 mg/dl (0,6-24,9). A pesar de estos datos de mal 9 % y un 61 %32. A pesar de que todos los pacientes trasplanta-
pronóstico, el control de la TA con un tratamiento antihiper- dos estaban en tratamiento con inhibidores de la calcineurina,
tensivo intensivo, que incluyó BSRAA de manera priorita- fármacos que tienen entre sus efectos adversos causar HTA y
ria, permitió una evolución favorable en la mayoría de los en ocasiones microangiopatía trombótica, solo una enferma
pacientes22. Por el contrario, los pacientes con NIgA-HTAM presentó un nuevo cuadro de HTAM, en el seno de una mi-
del presente estudio mostraron una evolución uniformemente croangiopatía trombótica tipo HELLP en el embarazo. El es-
desfavorable a pesar de un buen control de la TA y el empleo tricto control de la TA que se da en los pacientes trasplantados,
de BSRAA en todos los casos. Dos de ellos recibieron ade- gracias al estrecho seguimiento al que son sometidos en con-
más esteroides, pero sin observarse ningún efecto favorable. sulta, puede justificar la no aparición de recidivas de la HTAM.
La tasa de mortalidad en las personas con diagnóstico de HTAM Como conclusiones, la HTAM es una forma de presentación
era muy elevada hasta las últimas décadas del pasado siglo. Tras de la NIgA no excepcional (7 % de los casos en nuestra expe-
la introducción del bloqueo del SRAA, dicha mortalidad ha dis- riencia), acompañada de deterioro agudo de la función renal
minuido de manera significativa22,23. En nuestra serie de casos en todos los casos y con un pronóstico renal muy desfavo-
destaca que, pese a la mala supervivencia renal y que muchos rable. Por el contrario, la mortalidad fue escasa, con solo un
pacientes fueron diagnosticados de HTAM en la década de los fallecimiento en el seguimiento. Hemos de sospechar la exis-
ochenta, solo un enfermo falleció en el seguimiento. tencia de una NIgA en un paciente con HTAM cuando este
presente hematuria (micro o macroscópica), proteinuria o su
No existen tratamientos que hayan demostrado efectividad en perfil clínico sea diferente al habitual en una HTA esencial
la NIgA-HTAM para prevenir la progresión del daño renal. malignizada. La patogenia de esta complicación es descono-
El tratamiento antihipertensivo es, lógicamente, obligado en cida y no disponemos de tratamientos específicos, aparte del
pacientes con HTAM y parece razonable que los BSRAA for- obligado tratamiento intensivo de la HTA. Son necesarios es-
men parte central de la terapia, extrapolando los resultados de tudios para dilucidar las vías patogénicas y así abrir nuevas
otros estudios22,24. Pero no hay evidencia de que este control posibilidades terapéuticas.
de la TA logre frenar la progresión del daño renal, como nues-
tros casos ilustran y al contrario de lo que ocurre en otros tipos
de HTAM. Por otra parte, la posible implicación de una acti-
vación anómala del complemento en casos de NIgA-HTAM Agradecimientos
podría suscitar el uso de eculizumab, bloqueante del C5 que
ha demostrado una gran eficacia en el síndrome hemolítico- Este estudio fue financiado parcialmente con ayudas del Fondo de In-
urémico atípico y en otras diversas microangiopatías25, en el vestigaciones Sanitarias (10/02668 y 10/02581), de la Asociación para
tratamiento de este trastorno. Hasta ahora solo se ha descrito la Investigación y estudio de las Enfermedades Renales (AITER), REDin-
en un caso la eficacia del eculizumab en el tratamiento de REN (RD012/0021), programa FIS (Programa Miguel Servet: CP10/00479,
una NIgA agresiva con proliferación extracapilar26. Aunque el PI13/00802 y PI14/00883) y Sociedad Española de Nefrología a Juan An-
paciente estaba hipertenso, no consta que presentara HTAM. tonio Moreno. Dar también las gracias por la colaboración al grupo de
Se necesita una mayor experiencia y conocimiento en la pa- Investigación Complemento-Comunidad de Madrid (S2010/BMD-2316).
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originales
Conflictos de interés 17. Noris M, Mescia F, Remuzzi G. STEC-HUS, atypical HUS and
TTP are all diseases of complement activation. Nat Rev Nephrol
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés po- 2012;8:622-33.
tenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 18. Espinosa M, Ortega R, Sanchez M, Segarra A, Salcedo MT, González
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ARTÍCULO ORIGINAL
MSc. María del Carmen Saura Hernández, MSc. Elsa Brito Machado,
Dra. Dilayda Duménigo Lugo, MSc. Isandra Viera Pérez, MSc. Guillermo
Ramón González Ojeda
RESUMEN
40
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ABSTRACT
Introduction: renal and/or urinary pathway malformations are the frequent cause of
chronic renal disease at pediatric ages worldwide.
Objective: to describe the alteration of the renal functioning in these patients, by
age, at the time of diagnosis of renal and urinary pathway malformations.
Methods: a cross-sectional descriptive study of patients diagnosed with renal and
urinary duct malformations was made in Villa Clara province from January 2012
through December 2013.
Results: forty patients were diagnosed at prenatal phase, 75 % of them were males;
85 were diagnosed after birth and 38 of them after one year of age, 60 % were girls.
One hundred and twenty five renal units had reflux and 60 % of them located on the
left kidney. It was observed that left kidney malformations prevailed, with 57 patients
(45.6 %), but in 28 of patients, the renal damage was bilateral.
Conclusions: vesicoureteral reflux, mainly on the left one, was the most diagnosed
malformation; postnatal diagnosis predominated and although there was no difference
in terms of sex, males prevailed in patients with prenatal diagnosis and females were
the most diagnosed after birth. The left kidney was more frequently affected, but the
renal damage was detected more often in bilateral condition.
INTRODUCCIÓN
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MÉTODOS
RESULTADOS
Al analizar la edad del diagnóstico en relación con el sexo (tabla 1), se destaca, que si
bien es cierto que de forma general, no existieron diferencias, vale la pena señalar
que en los 40 pacientes diagnosticados en etapa prenatal, el 75 % (30 niños)
corresponden al sexo masculino; y en los enfermos diagnosticados después del
nacimiento, predominó el sexo femenino (51 pacientes). Se diagnosticaron
85 pacientes luego del nacimiento, y de ellos, 38 posterior al año de vida.
En este estudio se analizó la afectación de cada unidad renal por separado (Fig. 1), y
se apreció un predominio, de forma importante, del riñón izquierdo, con 57 pacientes
(45,6 %), 48 pacientes tuvieron afectación renal bilateral (38,4 %) y solo en el 16 %
de la muestra (20 pacientes) correspondió al riñón derecho.
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En la figura 2 se observa que aunque el riñón izquierdo fue afectado por mayor
cantidad de malformaciones, el daño renal al diagnóstico fue más frecuente en
pacientes con afectación bilateral, asociación que fue estadísticamente significativa
(X2= 8,11886834; p= 0,017).
DISCUSIÓN
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Las malformaciones del riñón y de las vías urinarias son la causa más frecuente de
enfermedad renal crónica en la infancia. Este fenómeno es multifactorial, pues se
debe tanto a la reducción prenatal del número de nefronas en algunos casos, como a
la formación secundaria de cicatrices renales, generalmente secundarias a episodios
de pielonefritis aguda.27 Se considera, según varios informes, que la nefropatía
cicatrizal se desarrolla después de una infección urinaria alta en 25-60 % de los
enfermos.28
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Por otro lado, evidencias de humanos afectados sugieren que tanto el RVU como la
nefropatía cicatrizal, parecen resultar de una anomalía en la posición de la yema
ureteral a lo largo del conducto mesonéfrico. Las experiencias en ratones demuestran
que cuando hay alteraciones en los genes que regulan la posición de la yema uretral,
se ponen de manifiesto el RVU y la nefropatía cicatrizal al nacimiento.31,32
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Correo electrónico: guillermogo@hped.vcl.sld.cu
49
http://scielo.sld.cu
ARTÍCULO ORIGINAL Rev. Arg. de Urol. · Vol. 80 (3) 2015 (121-125)
O R I G I N A L AR T I C L E ISSN 0327-3326
Objetivos: Monitorear la función renal en el seguimiento de pacientes Objectives: Monitor kidney function in patients undergoing radical
sometidos a nefrectomía radical e identificar factores de riesgo nephrectomy, and identify preoperative risk factors for the development of
preoperatorios para el desarrollo de insuficiencia renal crónica (IRC). chronic kidney disease (CKD).
Material y métodos: Estudio retrospectivo, analítico, de corte transversal. Material and methods: A retrospective, analytical cross-sectional study
Evaluación de pacientes sometidos a nefrectomía radical por patología was conducted. Patients undergoing radical nephrectomy for tumor
tumoral, con función renal preoperatoria normal y seguimiento mayor al pathology, with normal kidney function preoperatively, and a follow up
año en el Hospital Privado de Comunidad, durante el período comprendido longer than a year at the Hospital Privado de Comunidad in a period from
entre enero de 2006 y diciembre de 2011. Los datos se obtuvieron del January 2006 to December 2011. Data was obtained from the analysis
análisis de las historias clínicas. Se determinó la prevalencia de IRC of clinical records. CKD prevalence at follow-up and time until the
en el seguimiento y el tiempo hasta la aparición de la misma. Análisis appearance of it was determined. In addition, pre-operative risk factors
de factores de riesgo prequirúrgicos para su desarrollo. Evaluación de for its development were analyzed. Data was analyzed according to Mann-
datos con test de Mann-Whitney y curvas de Kaplan-Meier con prueba Whitney and curve comparison of Kaplan-Meier log-rank test. Multivariate
de logaritmo de rango. Análisis multivariado con modelo de riesgo analysis with proportional hazard model Cox.
proporcional de Cox. Results: 100 patients completed the study with a mean follow up
Resultados: Ingresaron al estudio 100 pacientes con un seguimiento of 44 months. (50% were males). The median age was 65 years in
promedio de 44 meses (50% varones). Media de edad de 65 años en mujeres women and 59 in men. 27% had arterial hypertension (AHT) and 7%
y de 59 en varones. El 27% presentaba hipertensión arterial (HTA) y el 7% diabetes (DBT). Preoperative creatinine averaged was 0.87 mg/dl
diabetes (DBT). Creatinina preoperatoria promedio de 0,87 mg/dl (rango (rank 0.43-1.27), glomerular filtration rate (GFR) was 85 mL/min per
0,43-1,27), tasa de filtrado glomerular (TFG) de 85 ml/min por 1,73 m2 (rango 1.73 m2 (rank 61-173). All patients had preoperative creatinine
61-173). Todos los pacientes presentaban una TFG preoperatoria mayor a 60. clearance greater than 60. At follow-up, 48 patients (48%) developed
En el seguimiento, 48 pacientes (48%) desarrollaron IRC. Ninguno requirió CKD. No patient required hemodialysis. In the univariate analysis of
hemodiálisis. En el estudio univariado de factores de riesgo asociados con risk factors associated with the development of CKD, age (p≤0.0001),
desarrollo de IRC, edad (p≤0,0001), TFG (p≤0,0001) y antecedente de DBT GFR (p≤0.0001) and history of DBT (p=0.117) had p>0.15 and they
(p=0,117), presentaron una p<0,15 e ingresaron al estudio multivariado. El entered into the multivariate analysis. Multivariate analysis showed
análisis multivariado evidenció que la edad (p=0,001) y la TFG preoperatoria that age (p=0.001) and preoperative GFR (p≤0.0001) are risk factors for
(p≤0,0001) constituyen factores de riesgo para el desarrollo de IRC en el developing CKD postoperative after radical nephrectomy.
posoperatorio de nefrectomía radical. Conclusions: The development of CKD posterior to radical nephrectomy is
Conclusiones: La prevalencia de desarrollo de IRC posterior a high. Patients with advanced age and low preoperative GFR are associated
nefrectomía radical es elevada. Pacientes con edad avanzada y baja with development of CKD in the postoperative from radical nephrectomy.
TFG preoperatoria se asocian con desarrollo de IRC en el posoperatorio
de una nefrectomía radical. KEY WORDS: Radical nephrectomy, chronic renal failure, risk factors.
Recibido en julio de 2015 - Aceptado en julio de 2015 Received on July 2015 - Accepted on July 2015
Conflictos de interés: ninguno Conflicts of interest: none
Correspondencia
Email: gonzalezagustin21@gmail.com
El objetivo de este trabajo fue monitorear la función renal Tabla 1. Clasificación de IRC según National Kidney
en el seguimiento de pacientes sometidos a nefrectomía Foundation practice guidelines.
radical e identificar factores de riesgo preoperatorios
para el desarrollo de IRC. Se determinó la prevalencia de IRC en el seguimiento y
el tiempo hasta la aparición de la misma. Se analizaron
MATERIALES Y MÉTODOS factores de riesgo prequirúrgicos para el desarrollo de IRC.
Se realizó un estudio retrospectivo, analítico, de corte Se excluyó a aquellos pacientes en quienes se realizó
transversal, en el que se evaluó a pacientes sometidos a nefrectomía por causa no tumoral, que presentaran un
nefrectomía radical por patología tumoral, con función EFR previo a la cirugía de 3 o mayor, que tuvieran un
renal preoperatoria normal y seguimiento mayor al breve tiempo de seguimiento (menor a un año) y datos
año en el Hospital Privado de Comunidad, durante el insuficientes.
período comprendido entre enero de 2006 y diciembre
de 2011.
122
El análisis estadístico se efectuó mediante el software p<0,15 e ingresaron al modelo de estudio multivariado
StatsDirect. Las variables interválicas con distribución (Tabla 2).
normal se describieron con media y desvío estándar, y
las de distribución anormal con medianas y cuartiles. Sin IRC Con IRC p
Las variables categoriales se describieron mediante Edad* 54 años (14-78) 67 años (49-79) p≤0,0001
frecuencias. Para la evaluación de factores de riesgo, TFG preoperatoria* 95,5 (64-173) 73 (60-105) p≤0,0001
se utilizó el test de Mann-Whitney para las variables
Sexo** HR=1,33 (0,75-2,36) p=0,289
no paramétricas y comparación de curvas de Kaplan-
Meier con prueba de logaritmo de rango en las DBT** HR=0,49 (0,14-1,72) p=0,117
variables dicotómicas. HTA** HR=0,75 (0,38-1,49) p=0,367
Referencias: * test de Mann-Whitney; ** logaritmo de rango comparando curvas de Kaplan-
Se llevó a cabo el análisis multivariado con modelo de Meier; DBT, diabetes; HR, hazard ratio; HTA, hipertensión arterial; IRC, insuficiencia renal
crónica; TFG, tasa de filtrado glomerular.
riesgo proporcional de Cox, realizando introducción
paso a paso de variables estadísticamente significativas Tabla 2. Análisis univariado de factores de riesgo
que en el bivariado presentaron una p<0,15. Se preoperatorio para desarrollo de IRC.
determinó una significación estadística con una p<0,05.
Los resultados obtenidos en el presente trabajo son Somos conscientes de las limitaciones de nuestro trabajo,
comparables a la bibliografía evaluada. En este estudio como el carácter retrospectivo, la falta de inclusión de
se observó un 48% de pacientes que desarrollan una algunos factores de riesgo —quizá relevantes—, como
IRC (EFR de 3 o mayor) en un tiempo promedio de son el índice de masa corporal y el tabaquismo, y la
seguimiento de 44 meses, condescenso de la TFG dentro pérdida de seguimiento de algunos pacientes.
de los 3 primeros años del posoperatorio (Gráfico 1).
CONCLUSIÓN
90
La prevalencia de desarrollo de IRC en el seguimiento de
80 85
pacientes posterior a nefrectomías radicales es elevada.
70 Pacientes con edad avanzada y valores bajos de TFG
66
60 64 preoperatorios se asocian con desarrollo de IRC en el
61
50 posoperatorio de una nefrectomía radical.
40
30
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ARTÍCULO ORIGINAL
María Paz Cubillos C.1,*, Paulina Salas del C.2, Pedro Zambrano O.2,3
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Turu I, Jimenez O, Godoy J, Gaete J, Maluenda X, Villegas R: 22. Garg AX, Salvadori M, Okell JM, Thiessen-Philbrook HR, Suri
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Artículo Original
Rev Peru Med Exp Salud Publica
RESUMEN
Objetivos. Evaluar el efecto de espironolactona (SPL) sobre la pérdida de los podocitos durante la progresión de la
nefropatía diabética (ND) experimental. Materiales y métodos. Aleatoriamente un grupo de ratas macho Holtzman
recibieron estreptozotocina (grupo diabético) o citrato buffer (grupo control). Las ratas diabéticas fueron tratadas con
SPL (50 mg/kg/día). El área glomerular y la celularidad fueron evaluadas por métodos histomorfométricos. La lesión
y pérdida de podocitos fue evaluada por la expresión de desmina y Wt-1, respectivamente. La expresión génica del
TGF-β1 se evaluó mediante RT-PCR. Resultados. Los niveles de glucosa, el área glomerular, la expansión mesangial
y el contenido de colágeno se incrementaron significativamente en las ratas diabéticas. La administración de SPL
previno estos cambios sin modificar los niveles de glucosa. La inmunotinción para Wt-1 se redujo significativamente,
mientras que la inmunotinción para desmina se incrementó drásticamente en las ratas diabéticas. El tratamiento con
SPL previno el incremento de expresión de desmina y la pérdida de expresión de Wt-1. Asimismo, la administración
de SPL previno el incremento de la expresión del mRNA del TGF-β1 en las ratas diabéticas. Conclusiones. El
tratamiento con SPL, a través de efectos glucosa independientes, atenúa la perdida de podocitos y la progresión de
los cambios morfológicos de la ND. Los presentes resultados sugieren que estos efectos son mediados, al menos en
parte, por la inhibición de la la expresión del mRNA del TGF-β1.
Palabras clave: Nefropatías diabéticas; Podocitos; Fibrosis; Espironolactona; Ratas (fuente: DeCS BIREME).
1
Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Lima, Perú.
2
Laboratorio de Biología Molecular, Facultad de Biología, Universidad Nacional Pedro Ruiz Gallo. Chiclayo, Perú.
3
Laboratorio de Investigación y Diagnóstico en Genética y Biología Molecular GEN MOL. Trujillo, Perú.
a
Médico cirujano; b biólogo doctor en Ciencias con mención en Genética
Recibido: 24-08-12 Aprobado: 14-11-12
Citar como: Aguilar C, Rodríguez-Delfín L. Efecto de la administración de espironolactona sobre la pérdida de podocitos y la progresión de la nefropatía
diabética experimental. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2012;29(4):490-7.
490
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2012; 29(4):490-97. Espironolactona y nefropatía diabética
491
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2012; 29(4):490-97. Aguilar C & Rodríguez-Delfín L
día por gavaje diario. El tratamiento se continúo durante intensidad de expresión de desmina en el glomérulo se
doce semanas. Los animales fueron mantenidos determinó en base al porcentaje del área glomerular
bajo condiciones estándar de iluminación (ciclo luz- ocupado por las células inmunoreactivas.
oscuridad de doce horas) y alimentados con una dieta
estándar y agua ad libitum. Al final del seguimiento, se DETERMINACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN LA
procedió a pesar y sacrificar a los animales tras haber CORTEZA RENAL
obtenido muestras de sangre para las determinaciones
bioquímicas. Inmediatamente después del sacrificio se Para determinar si la transcripción del TGF-β1 en
practicó una laparotomía mediana para extraer ambos la corteza renal se vio afectada por la diabetes, la
riñones. expresión del mRNA del TGF-β1 se evaluó mediante
transcripción reversa acoplada a la reacción en cadena
Al final del seguimiento, las ratas fueron sometidas a de ADN polimerasa (RT-PCR). El ARN total fue extraído
un ayuno de 12 h, luego del cual se tomaron muestras de la corteza renal utilizando el kit PureLink™ Micro- to-
de sangre por punción cardiaca. El suero fue separado Midi Total RNA Purification System (Invitrogen, CA,
y posteriormente se analizó los niveles de glucosa y USA). Diez microlitros de ARN total fue utilizado para
creatinina por colorimetría (biochemical diagnostic kit, sintetizar la cDNA usando el kit SuperScript III First-
Human, Germany) mediante un espectrofotómetro UV/ Strand Synthesis (Invitrogen, CA, USA). El cDNA fue
Vis (Jenway 6505 UV/VIS, Felsted, UK). amplificado por PCR mediante el kit Platinum®Taq
DNA Polymerase (Invitrogen, CA, USA) para TGF-β1
DETERMINACIÓN DEL REMODELADO RENAL POR y gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH),
HISTOMORFOMETRÍA utilizando las siguientes secuencias de primers: TGF-β1
sentido 5’-ACCGCAACAACGCAATCTAT-3’; TGF-β1
La relación entre el peso renal (PR) y el peso corporal antisentido 5’-ACGCCAGGAATTGTTGCTAT-3’; GAPDH
de la rata (PC) fue utilizada para estimar la masa renal sentido 5’-CCCTCAAGATTGTCAGCAATGC-3’; GAPDH
relativa (PR/PC). Posteriormente, el tejido renal fue antisentido 5’-GTCCTCAGTGTAGCCCAGGAT-3’ (16),
fijado en formalina, embebido en parafina y coloreado 30 ciclos fueron usados para amplificar cada gen. La
con la tinción ácido periódica de Schiff (PAS) y tricromica intensidad de las bandas se cuantificó por densitometría
de Masson. Para estimar la hipertrofia glomerular, el (ImageJ, NIH, USA) en gel de poliacrilamida al 4% y
área de cada glomérulo (Ag) se determinó trazando se normalizó con respecto a la banda del gen control
manualmente la superficie de la cápsula de Bowman GADPH, con expresión estándar en la corteza renal.
con la ayuda de un planímetro digital (ImageJ, NIH,
USA) en 25 glomérulos de cada espécimen. El índice DETERMINACIÓN DEL CONTENIDO DE COLÁGENO
de expansión mesangial (IEM) se estimó a través del
cálculo del porcentaje del área glomerular ocupada por La determinación del contenido de colágeno renal se
el mesangio en 25 glomérulos consecutivos de cada realizó mediante un método bioquímico basado en la
muestra coloreada con PAS (16). Un solo investigador cuantificación de hidroxiprolina (HOP) modificado (16).
(CA) desconocedor de la naturaleza de los grupos Brevemente, el tejido (50 mg) fue homogeneizado
experimentales estuvo a cargo del análisis histológico. manualmente en agua destilada. Los homogeneizados
se hidrolizaron en un volumen de NaOH 4N a 120 °C
ANÁLISIS INMUNOHISTOQUÍMICO DE LA CORTEZA durante 20 min. Las muestras se oxidaron con 450 μL
RENAL de reactivo de cloramina T durante 25 min a temperatura
ambiente. Las muestras se mezclaron luego con 500 µL de
La inmunotinción fue realizada aplicando el método reactivo de Erlich e incubados a 65 °C durante 20 min.
estreptavidina-biotina peroxidasa con ligeras La absorbancia de la muestra fue leída a 550 nm en un
modificaciones. Brevemente los tejidos fijados espectrofotómetro (Jenway 6505 UV/VIS, Felsted, UK).
fueron desparafinados y rehidratados. Luego de la El contenido de colágeno fue estimado a partir de una
recuperación antigénica, los cortes se incubaron con curva de calibración (0-10 μg/mL de la L-hidroxiprolina),
el anticuerpo monoclonal contra los antígenos del gen suponiendo que el contenido de HOP representa el
supresor del tumor de Wilms (Wt-1; 1:100; Dako, CA, 12,5% del tejido colágeno (19).
USA) y Desmina (Desmin; 1:100; Dako, CA, USA). La
inmunotinción se reveló con el cromógeno DAB (3, 3´- ANÁLISIS ESTADÍSTICO
diaminobenzidine) y las secciones fueron contrastadas
con hematoxilina. El número de podocitos por glomérulo Los resultados fueron expresados como medianas y
se determinó por el número de células que mostraban rangos intercuartílicos. Se aplicó la prueba de Kruskal
expresión nuclear para Wt-1 dentro del glomérulo. La Wallis para establecer la diferencia entre los grupos, con
492
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2012; 29(4):490-97. Espironolactona y nefropatía diabética
Tabla 1. Efecto de espironolactona sobre las variables EFECTO SOBRE LA EXPANSIÓN MESANGIAL
morfométricas y metabólicas. INDUCIDA POR STZ
493
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2012; 29(4):490-97. Aguilar C & Rodríguez-Delfín L
a b c
d e f
STZ-SPL tuvo una menor expresión de desmina en el TGF-β1. Estos resultados muestran un incremento
glomérulo en comparación con el grupo STZ (1,12 [1,5] significativo en 2,4 veces los niveles de mRNA para
frente a 2,25 [1]; p=0,017) (Figura 2d, 2e, 2f). TGF-β1 en la corteza renal de las ratas del grupo STZ
respecto a las ratas control (1,41 [0,20 frente a 0,58
EFECTO SOBRE LA EXPRESIÓN DEL mRNA TGF-β1 [0,24]; p=0,001). En el grupo STZ-SPL la expresión
génica para TGF-β1 fue significativamente menor
El remodelado renal inducido por la hiperglicemia respecto al grupo STZ (0,79 [0,42] frente a 1,41
se asocia con un incremento en la expresión del [0,20]; p=0,01).
494
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2012; 29(4):490-97. Espironolactona y nefropatía diabética
Estudios clínicos han demostrado que el aldosteronismo El grado de lesión túbulo-intersticial, en especial la
primario se asocia con una albuminuria excesiva extensión de la fibrosis intersticial, se correlaciona
comparada con la producida por la hipertensión estrechamente con la función renal en una variedad
esencial (18). Asimismo, se ha demostrado que el de enfermedades glomerulares primarias (26). En un
bloqueo de aldosterona reduce la albuminuria en los contexto de hiperglucemia, TGF-β1 constituye el principal
pacientes hipertensos. Estas observaciones sugieren factor condicionante para el desarrollo de fibrosis
que la aldosterona puede causar directamente la renal, al estimular el incremento de MEC y la transición
disfunción de la barrera de filtración glomerular. Aunque epitelio-mesenquimal (TEM) en el intersticio renal (8).
los mecanismos exactos de lesión renal inducida Estudios recientes han demostrado que el incremento
por la aldosterona aún no están claros, la evidencia de aldosterona intrarrenal se asocia con un marcado
495
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2012; 29(4):490-97. Aguilar C & Rodríguez-Delfín L
incremento de la síntesis de mRNA del TGF-β1 (27) y que de la aldosterona para contribuir directamente a la
el bloqueo selectivo de aldosterona reduce la síntesis progresión del remodelado estructural en diversos
de colágeno en el riñón (15,16). Fujisawa et al. (17) fueron modelos de nefropatía, incluso a través de efectos
los primeros en reportar la capacidad de SPL para independientes a la generación de Ang II (29,30). Del
atenuar la fibrosis renal a través de la inhibición de la mismo modo, numerosos ensayos clínicos han
expresión del mRNA del TGF-β1 en ratas diabéticas. reportado que el bloqueo de la aldosterona tiene efectos
Nuestros resultados muestran que la administración beneficiosos independientes al bloqueo del SRAA en la
de SPL previene significativamente el depósito del ND (12-14). Nuestros hallazgos nos permiten sugerir que
hidroxiprolina y la extensión de fibrosis intersticial en el los efectos nefroprotectores de SPL en el riñón diabético
riñón diabético, efecto que sería mediado, al menos en estarían mediados, al menos en parte, por la inhibición
parte, por la inhibición de la sobreexpresión del mRNA de la sobreexpresión del mRNA del TGF-β1 inducida por
del TGF-β1 inducida por la diabetes. aldosterona.
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ARTÍCULO ORIGINAL
Enf. Constanza Neira Urrutia; MSc. Patricio Oliva Mella; Enf. Claudio Osses Paredes
RESUMEN
INTRODUCCIÓN
Una vez establecida la presencia de daño renal se incorporan otras pruebas que
forman parte de la evaluación clínica. El examen del sedimento urinario se realiza para
detectar proteinuria, que es un predictor de pronóstico renal fuerte e
independiente.18 Por otra parte la microalbuminuria (30-300 mg/día) también es
considerada, ya que constituye el signo más precoz de aparición de nefropatía
diabética y cuando aparece la macroalbuminuria (>300 mg/día) junto a una elevación
de la presión arterial, se produce el compromiso progresivo de la función renal. 19,20 Por
último, se recomiendan las imágenes renales a través de una ecotomografía, ya que
entregan información sobre la antigüedad, presencia de obstrucción, severidad, y
permite hacer un diagnóstico diferencial.21 En algunos casos calificados puede ser
necesario realizar eco-doppler, tomografía axial computada o angio-TAC.22,23
Las patologías de gran prevalencia como la DM, HTA, dislipidemia (DLP) y obesidad,
están directamente relacionadas con los estilos de vida poco saludables, que incluyen:
ingesta de alcohol, tabaquismo, alimentación rica en grasas y sedentarismo. 31,32 Todo
orientado a producir un daño o lesión vascular.33 Al existir un daño a nivel vascular,
cambia el flujo sanguíneo y la resistencia de los vasos, lo que genera la activación de
mecanismos compensatorios para mantener un equilibrio y funcionamiento
aparentemente normal.34 El riñón es clave en los mecanismos compensatorios, por
ende cualquier daño a nivel vascular recarga el funcionamiento renal, lo que conlleva a
una disfunción de este.35
Por otra parte, el uso de fármacos nefrotóxicos es uno de los factores de riesgo más
estudiados y dentro de los fármacos que producen nefrotoxicidad están los
antiinflamatorios, que debido a sus propiedades farmacológicas se ubican entre los
medicamentos más utilizados en el mundo.36
MÉTODOS
1. La glicemia en ayunas fue de 92,5 mg/dl con una DS de ± 8,4 mg/dl, el promedio
de colesterol total fue de 171,7 mg/dl con una DS de ± 36,3 mg/dl.
2. La función renal mediante la creatinina sérica media fue de 0,98 mg/dl ± 0,124
mg/dl.
a) Análisis descriptivo
b) Análisis asociativo
A través del análisis con test T-Student para muestras relacionadas, las siguientes
variables mostraron asociación significativa con la VFG, con un p valor menor 0,05:
edad (p=0,01), índice de masa corporal (p=0,02), presión arterial sistólica y diastólica
(p=0,01), glicemia (p=0,024), colesterol total (p=0,041) y creatinina sérica (p=0,01).
La significancia estadística demuestra además una relación clínica entre cada una de
las variables con la VFG.
Por medio del análisis con la prueba de Wilcoxon para muestras relacionadas las
siguientes variables mostraron asociación significativa con la VFG, con un nivel de
significancia menor 0,05: nivel de escolaridad (p=0,01), estado nutricional (p=0,01),
consumo de tabaco (p=0,013), frecuencia de consumo de tabaco (p=0,016), consumo
de alcohol (p=0,023), frecuencia de consumo de alcohol (p=0,03), consumo de
antiinflamatorios (p=0,02), frecuencia de consumo de antiinflamatorios (p=0,015),
sedentarismo (p=0,018), patología base (p=0,036), uso de medicamentos que no
sean antiinflamatorios (p=0,04), consumo de anticonceptivos (p=0,01), ingesta de
líquido (p=0,02), consumo de carnes rojas (p=0,03), ausencia de control de salud
2013 (p=0,01), ausencia de examen médico preventivo 2013 (p=0,02), infección del
tracto urinario y/o cálculos urinarios y familiar de 1ergrado con ERC (p=0,034). Esto
implica que las variables se asocian estadísticamente con la VFG, además de
evidenciar un vínculo clínico por medio de dicho procedimiento metodológico.
Para la frecuencia de consumo de tabaco la fuerza fue positiva (0,33), lo que significa
que a medida que aumenta el consumo de tabaco disminuye la velocidad de filtración
glomerular (ver tabla 3).
DISCUSIÓN
Los factores no modificables, evidenciaron una relación entre la edad y la VFG, que
demostrando que a mayor edad existe una menor velocidad de filtración glomerular,
como afirma Górriz y Otero (2008),31lo que no se puede explicar solamente por el
proceso involutivo. Otros antecedentes de salud como tener familiares de 1 er grado con
ERC o la presencia de cálculos urinarios, aumentan el riesgo de desarrollar la
patología, demostrando asociación entre éstos factores y la VFG, coincidiendo
con Alcázar y cols. (2008).25
En cuanto a los factores de riesgo modificables, el porcentaje de sujetos con mal
nutrición por exceso, se asemeja a los resultados obtenidos en la última Encuesta
Nacional de Salud de Chile (2009 - 2010), al igual que el porcentaje de tabaquismo y
sedentarismo. El único que difiere es el consumo de alcohol, que se presenta en un
porcentaje más elevado en los sujetos estudiados. De estos factores, el tabaquismo
demuestra una fuerza significativa en relación a la frecuencia de consumo, lo que
coincide con Cases (2004),38 demostrando que el riesgo es dosis dependiente. El
carácter oxidativo del tabaco trae como consecuencia daño endotelial y vascular, lo
que explica que sea factor de riesgo para todas las patologías vasculares. El uso
continuo de fármacos por otro lado genera daño y problemas con la VFS, sobre todo
cando el uso es sostenido en el tiempo, lo que concuerda con García de Vinuesa
(2008).39 Esto se debe principalmente a la nefrotoxicidad que producen, basada en su
mecanismo de acción.
2. Existe relación significativa entre la VFG y todos los factores de riesgo estudiados.
3. Los factores de riesgo que presentan una fuerza significativa son: edad, creatinina y
frecuencia de consumo de tabaco.
4. Existe desconocimiento por parte de la población respecto a la enfermedad renal
crónica, sus exámenes preventivos y las múltiples complicaciones.
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