SAÚDE DA MULHER II | Eduardo Araújo

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ANOMALIAS DA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO ÚTERO E DA VAGINA

EMBRIOLOGIA E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL

Sexo genético: determinado no momento da fecundação, sendo responsável pela diferenciação sexual (46XX ou 46XY).

Na 5ª semana da embriogênese, tem-se a gônada indiferenciada; a diferenciação gonadal feminina ocorre proximadamente
2 semanas mais tarde que o inicio da diferenciação testicular. Na 6ª semana da embriogênese, as células germinativas
começam a penetrar na gônada indiferenciada.

Gônada indiferenciada:
 Células epiteliais: células de Sertoli;
 Células mesenquimais: células de Leydig;
 Células germinativas: precursoras dos oócitos e das espermatogônias.

As células de Sertoli e de Leydig produzem fator antimilleriano, produzem testosterona, que vai sofrer ação da 5-alfa redutase
para fazer diidrotestosterona, fazer genitália externa.

O FDT é produzido por um gene localizado no segmento SRY do cromossomo Y, vai fazer diferenciação testicular – no
testículo, tem células de Sertoli e de Leydig. Na 7ª semana, tem-se as células de Sertoli, que fazem o fator antimilleriano e as
células de Leydig que fazem o processo ativo, fazem testosterona.

O processo de diferenciação masculino é sempre ativo (dependente da presença do TDF e de androgênios) e o feminino é
sempre passivo; a diferenciação do ovário é passivo pela ausência do fator de diferenciação testicular – ovários normais: 2
cromossomas X normais.

 Quando tem ausência ou anomalias cromossômicas em m dos X, é disgenesia ovariana (ou ovário rudimentar).
 Os ductos de Wolff (que são os ductos mesonéfricos) – originam o epidídimo, vesícula seminal e ducto deferente.
 Os ductos de Muller (que são os ductos paramesonéfricos) fazem o útero, os 2/3 superiores da vagna e as trompas.

Embrião masculino: as células de Leydig fazem testosterona (8ª semana) e as células de Sertoli fazem o fator inibidor
mülleriano, que fazem involução dos ductos de Muller para que se desenvolvam os ductos de Wolff (formação da genitália
externa masculina).

Embrião feminino: processo passivo que se inicia por volta da 8ª semana de vida intra-uterina (ou seja, 2 semanas depois do
masculino). Há ausência do cromossoma Y e de testículo funcional – não tem fator antimilleriano, havendo o
desenvolvimento do ducto de Müiller (formação da genitália interna feminina (que são o útero, trompas e 2/3 superiores da
vagina)).

ATENÇÃO: O homem está totalmente formado com 14 semanas e a mulher com 20 semanas.

A genitália externa é indiferenciada em ambos os sexos até a 8ª semana; vem a partir do seio urogenital sob ação da
dihidrotestosterona (5-alfa redutase).

Presença do androgênio: genitália externa masculina (que não é pela testosterona e sim pela dihidrotestosterona).

Ausência de androgênio: a genitalia externa será feminina. Todas vindas do seio urogenital.

Se tiver exposição a androgênio de um feto feminino, tem-se uma virilização da genitália externa em graus variáveis, que
chamamos de pseudo-hermafroditismo feminino (que geralmente é causado pela deficiência da 21-hidroxilase, que
transforma a 17-hidróxi progesterona em cortisol, mas pode ser por outras causas também (mãe tomar drogas anabolizantes
durante a gravidez, pode ter um tumor de supra-renal produtor de androgênio que vai causar a virilização desse feto, pode
ter um tumor de ovário, que vai causar virilização desse feto – então, várias causas podem causar o pseudo-hermafrotidismo
feminino; geralmente é hiperplasia congênita da supra-renal). Se for na forma da 11-hidróxi desidrogenase ou da 3-betaol,
geralmente essas formas são as formas perdedoras de sal e esse recém-nascido não vai sobreviver, pois vai morrer de
desidratação; só sobrevive quando é deficiência da 21-hidroxilase.

O processo finaliza por volta da 14ª semana no sexo masculino e por volta da 20ª semana no sexo feminino.

DESENVOLVIMENTO DA GENITÁLIA EXTERNA FEMININA

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Ausência de Androgênios  Feminilização.

 Falo: alonga-se,  crescimento  clitóris
 Pregas genitais não fundidas  pequenos lábios. Exceto na parte posterior: frênulo dos pequenos lábios.
 Eminências genitais  grandes lábios

Q50 A Q56 - MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS DOS ÓRGÃOS GENITAIS

Q50 - Malformações congênitas dos ovários, das trompas de Falópio e dos ligamentos largos

 Q50.0 Ausência congênita dos ovários

o Exclui: Síndrome de Turner (Q96.-)
 Q50.1 Cisto ovariano de desenvolviment
 Q50.2 Torção congênita do ovário
 Q50.3 Outras malformações congênitas do ovário
o Inclui: Aplasia ovariana, Malformação congênita do ovário SOE, Ovário supranumerário
 Q50.4 Cisto embrionário da trompa de Falópio
o Inclui: Cisto da fímbria ovariana
 Q50.5 Cisto embrionário do ligamento largo
o Inclui: Cisto (de):- canal de Gartner, - epoóforo, - paraovariano
 Q50.6 Outras malformações congênitas das trompas de Falópio e dos ligamentos largos
o Inclui: Atresia das trompas de Falópio, Ausência das trompas e dos ligamentos largos, Presença supranumerária das trompas de
Falópio, Malformação congênita das trompas de Falópio e dos ligamentos largos SOE.

Q51 - MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS DO ÚTERO E DO COLO DO ÚTERO

 Q51.0 Agenesia e aplasia do útero

o Inclui: Ausência congênita do útero
 Q51.1 Útero duplo com duplicação do colo uterino e da vagina
 Q51.2 Outra duplicação do útero
o Inclui: Útero duplo SOE
 Q51.3 Útero bicórneo
 Q51.4 Útero unicórneo
 Q51.5 Agenesia e aplasia do colo do útero
o Inclui: Ausência congênita do colo do útero
 Q51.6 Cisto embrionário do colo do útero
 Q51.7 Fístula congênita útero-digestiva ou útero-urinária
 Q51.8 Outras malformações congênitas do útero e do colo do útero
o Inclui: Hipoplasia do útero e do colo do útero
 Q51.9 Malformação congênita não especificada do útero e do colo do útero SOE

Q52 - OUTRAS MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS DOS ÓRGÃOS GENITAIS FEMININOS

 Q52.0 Ausência congênita da vagina

 Q52.1 Duplicação da vagina
 Inclui: Vagina septada
 Exclui: Duplicação da vagina com duplicação do útero e do colo do útero (Q51.1)
 Q52.2 Fístula reto-vaginal congênita
 Exclui: Cloaca (Q43.7)
 Q52.3 Imperfuração do hímen
 Q52.4 Outras malformações congênitas da vagina
 Inclui: Cisto (do): - canal de Nuck, congênito e - embrionário vaginal; Malformação congênita da vagina SOE
 Q52.5 Fusão dos lábios vulvares

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 Q52.6 Malformação congênita do clitóris

 Q52.7 Outras malformações congênitas da vulva
 Inclui: Ausência congênita da vulva, Cisto congênita da vulva, Malformação SOE congênita da vulva
 Q52.8 Outras malformações congênitas especificadas dos órgãos genitais femininos
 Q52.9 Malformação congênita não especificada dos órgãos genitais femininos

ETIOLOGIA DAS ANOMALIAS DA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL

1. Excesso de androgênios, virilização de feto 46XX
a. Hiperplasia Adrenal Congênita
2. Defeito da síntese ou da ação androgênica (hipovirilização 46XY)
a. Sindrome da Feminização Testicular
3. Anormalidade da formação das gônadas (Disgenesias Gonadais) ou ADS ovotesticular

HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA

Distúrbio AR da biossíntese do cortisol que resulta na virilização de fetos femininos. Hipertrofia do clitóris, fusão parcial dos
grandes lábios e persistência do seio urogenital. Em casos mais graves: uretra clitoriana. Mais comum: deficiência da enzima
21-hidroxilase (21-OH) (>95% dos casos de HAC).

 Bloqueio enzimático que impede a produção de cortisol

 Manifestações clínicas dependem do nível do bloqueio enzimático
 Apresentação variável: grau de aumento do falo, extensão da fusão das pregas uretrais, tamanho e nível de entrada
da vagina no seio urogenital
 Estruturas müllerianas internas preservadas
 Requer estabilização endócrina

Forma clássica:

 Virilizantesimples (PHF ou puberdade precoce)

 Perdedora de sal (75%)

–Forma não-clássica

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SINDROME DA FEMINIZAÇÃO TESTICULAR

A feminização testicular, mais corretamente chamada de síndrome de insensibilidade androgénica (AIS) verifica-se quando
uma pessoa geneticamente do sexo masculino (tem um cromossoma X e um cromossoma Y) é resistente a hormonas
masculinas chamadas andrógenos. Como resultado, a pessoa possui algumas ou mesmo todas as características físicas de
uma mulher, apesar de possuir a composição genética de um homem.

46,XY; genitais externos femininos aparentemente normais (graus variados); vagina em fundo cego, não apresentam
estruturas paramesonéfricas (útero e tubas).

A síndrome de insensibilidade androgênica (AIS), antes conhecido como feminização testicular, é uma condição recessiva
ligada ao X que resulta em falha na masculinização normal da genitália externa em indivíduos com cariótipo 46, XY (sexo
masculino). O defeito na virilização pode ser devido a uma síndrome de insensibilidade total aos androgênios (CAIS) ou parcial
(PAIS), dependendo da função residual do receptor.

O paciente com CAIS tem genitália externa feminina com clitóris e introito vaginal. O fenótipo de indivíduos com PAIS pode
variar de uma genitália feminina leve a genitália externa masculina não virilizada.

Em ambos os casos, indivíduos afetados possuem produção normal de testosterona e conversão normal em
diidrotestosterona.

 Testículo, no abdome ou no canal inguinal, produz testosterona normalmente.

 Ausência de receptores nas células-alvo.
 Herança: Recessiva ligada ao cromossomo X.

O teste genético molecular do gene AR, o único gene conhecido como sendo associado à síndrome de insensibilidade aos
andrógenos, detecta as mutações em mais de 95% dos probandos com insensibilidade completa aos andrógenos. Sua
produção nos indivíduos com formas parciais ou leves de AIS é desconhecida; entretanto, é menor que 50% para PAIS.

Os testículos produzem hormônios masculinos chamados androgênios, que geralmente formam órgãos sexuais masculinos,
como o pênis, e ajudam no seu desenvolvimento.

No entanto, quando uma pessoa tem AIS, o corpo ignora o androgênio ou é insensível a ele. As genitais, então se desenvolvem
ao longo de linhas femininas e os testículos geralmente permanecem dentro do corpo.

CATEGORIAS

AIS é dividido em três categorias que são diferenciados pelo grau de masculinização genital:

 Síndrome de insensibilidade aos andrógenos completa (CAIS): quando a genitália externa é semelhante a de uma
pessoa diádica ovariada;
 Síndrome de insensibilidade androgênica parcial (PAIS): quando a genitália externa é parcialmente andrógina;
 Síndrome de insensibilidade androgênica moderada (MAIS): quando a genitália externa é semelhante à de uma
pessoa diádica testiculada;

QUADRO CLÍNICO

Variam dependendo da intensidade da insensibilidade, em XY parciais incluem:

 Menor masculinização das genitais;

 Menor desenvolvimento de pelos;
 Menor desenvolvimento de musculatura;
 Esterilidade;

DIAGNÓSTICO

 PAIS geralmente é diagnosticada no nascimento, pois os órgãos genitais aparecem diferente. Diagnosticar CAIS pode
ser mais difícil porque a genitália feminina geralmente parece normal.
 Muitas crianças com CAIS são diagnosticadas no início da vida, quando seus testículos causam hérnias. Os testículos
são descobertos quando as hérnias são operadas.
 Em outros casos, o CAIS pode não ser diagnosticado até a puberdade, quando os períodos em um uma menina não
começam e ela tem uma falta de pelos pubianos e nas axilas. Desenvolvimento da mama tende a ser normal.

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TRATAMENTO

Várias opções de tratamento estão disponíveis para alguém com AIS, incluindo cirurgia de reconstrução genital e terapia
hormonal. No entanto, o apoio psicológico é,provavelmente, o aspecto mais importante do tratamento.

 Cirurgia reconstrutiva Genital

 A remoção dos testículos
 Cirurgia vaginal
 A terapia hormonal
 Apoio psicológico

ANEUPLOIDIAS SEXUAIS
Alterações no número de cromossomos encontrados em cada célula (geralmente é aumento ou diminuição de 1
cromossomo de cada par).

 47,XXY  S. de Klinefelter: Desenvolvimento sexual retardado (indicando a necessidade de realização de análise

cariotípica em adolescentes de baixa estatura que não apresentarem desenvolvimento das mamas até os 13 anos e
apresentarem amenorréia primária ou secundária);
 47,XXX+  S. do Poli X ou Super Fêmea -47,XYY
 S. do duplo Y ou Super Macho
 45,X0  S. de Turner

ANAMNESE E EXAME FÍSICO

Avaliação Clínica
 Uso de medicações pela mãe durante a gestação
 Casos semelhantes na família
 Casos de infertilidade primária na família
 Mortes no 1° ano de vida em familiares

Exame Físico
Simetria da genitália externa
•Presença de gônadas palpáveis
•Presença de outras anomalias: hipospádias, micropênis
•Descrição detalhada da genitália (medidas do falus, número e localização dos orifícios, grau de fusão labioescrotal,
localização das gônadas)
• Genitália externa
– Tamanho e grau de diferenciação do falo
• Clitoromegalia
• Hipospádia
– Posição do meato uretral
– Pregas labio-escrotais separadas ou fundidas na linha média
– Rugosidade escrotal ou pregas labio-escrotais pigmentadas sugerem síndrome adrenogenital
• Palpação das gônadas
– Gônada inguinal palpável  afasta sexo gonadal feminino, síndrome de Turner e disgenesia gonadal pura
– Gônadas impalpáveis mesmo em virilização completa  suspeitar de HCSR

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DIAGNÓSTICO

 Genitália aparentemente feminina: medida do falo, fusão labial posterior, presença de seio urogenital (orifício no
períneo além do ânus) massa em região inguinal.
 Genitália aparentemente masculina: tamanho do falo (abaixo de 2.5 desvio padrão, gônadas não palpáveis; meato
uretral não tópico associado à glândula não descida.
 Adolescentes com amenorréia, desenvolvimento deficiente de mamas ou virilização, meninos com ginecomastia,
hematúria cíclica, hipovirilização.

CLASSIFICAÇÃO DE PRADER AVALIAÇÃO DO GRAU DE VIRILIZAÇÃO

Exames laboratoriais

 Análise cromossômica - Cariótipo / cromatina sexual

 Avaliação endocrinológica
 Testes séricos/eletrólitos
 Níveis de receptores de androgênios
 Níveis de 5-redutase tipo II
 Dosagens hormonais:
o 17 OH-progesterona (HAC por def 21OH)
o Teste do ACTH, eletrólitos e renina
o LH, FSH, testosterona, estradiolno período neonatal
o Teste do HCG: testosterona e DHT (dihidrotestosterona)
o AMH/MIS

Exames de imagem

 Ressonância
 Exames invasivos
 Laparoscopia diagnóstica com biópsia gonadal
 Ecografia de trato urinário

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 Visualização das supra-renais

 Identificação das estruturas müllerianas
 Genitografia
 Anatomia ductal

Tratamento: CLÍNICO, HORMONAL, CIRÚRGICO; PSICOLÓGICO

 Clínico: na criança, avaliação da suprarrenal, eletrólitos desidratação, crescimento, desenvolvimento e idade ossea
 Hormonal: insuficiência suprarrenal, usar corticoide
 46xx são pctes férteis usar aco como ciproterona para controle acne e hirsutismo; aquelas com defeito de síntese
simular puberdade verdadeira com baixas doses de estrogênio seguido de progesterona e ir aumentando
 cirurgico; feminilizantes: clitoroplastia-vaginoplastia-vulvoplastia ideal entre 6sem a 15 meses; neovagiva
postergar até adolescência
 Masculinizantes, maioria correção da hipospadia e do encurvamento, orquidopexia.

MALFORMAÇÕES UTERINAS

 Perturbações na embriogénese uterina normal originam diferentes malformações congénitas uterinas por aplasia
ou hipoplasia, defeitos na fusão dos canais de Müller e anomalias na reabsorção do septo inter-Mülleriano.
 Há vários fatores etiológicos possivelmente envolvidos, mas não está completamente esclarecida a sua influência
e/ou forma de atuação.
 Fusão inadequada dos ductos paramesonéfricos (útero duplo, útero bicórneo);
 Desenvolvimento incompleto de um dos ductos paramesonéfricos;
 Falhas no desenvolvimento de parte de um ou de ambos os ductos;
 Falha total no desenvolvimento dos ductos (Seqüência de Rokitansky).

A necessidade de correção das malformações uterinas varia caso a caso. O útero septado é a anomalia uterina mais
prevalente, com piores resultados reprodutivos e mais facilmente passível de tratamento

DISGENESIA GONODAL

Disgenesia ovariana: ou ovário rudimentar. É quando tem ausência ou anomalias cromossômicas em um dos “X”. A disgenesia
ocorre devido a uma falha no desenvolvimento do folículo primordial nas células da granulosa que faz com que ocorra um
esgotamento por atresia acelerada dos oócitos. Então o RN já nasce com o óvulo falido, como se fosse uma menopausa,
aumenta então o tecido fibroso e as gônadas ficam em fita. O consenso é que se faça exérese de toda gônada disgenética
pelo risco de malignidade na puberdade.

MALFORMAÇÕES HIMENAIS

SEPTOS VAGINAIS

ANOMALIAS MULLERIANAS

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Esses hipogonadismos são HIPERGONADOTRÓFICOS, ou seja, cursam com FSH e LH aumentados, pois o organismo entende
que se a gônada não está respondendo, tem que aumentar a produção de gonadotrofinas.

SINDROME DE MAYER-ROKITANSKI-KUSTER-HAUSER (disgenesia dos ductos de Muller)

Tem gônadas normais (ovários), má formação renal ou esquelética (40% dos casos), amenorréia primária, hematométrio. O
útero é rudimentar ou ausente. Tem caracteres sexuais secundários (mama, pelos pubianos). Possui ¹/3 inferior da vagina
(pois vem do seio urogenital), então pode ter relações sexuais.
Essas mulheres podem ser mães genéticas (se tirar a gônada), pois o ovario é funcionante.
SÍNDROME DE ROKITANSKY: há agenesia dos ductos de Muller. A mulher tem a genitália externa feminina (seio urogenital),
mas não tem genitália interna (trompas, útero e ²/3 superiores da vagina). Vagina em fundo cego. A menina nunca menstrua.

SEPTO VAGINAL TRANSVERSO

Obstrutivo: amenorréia primária com formação de hematocolpo e hematométrio, sendo causa de dores cíclicas.
Não obstrutivo
Predispõe a endometriose (não consegue ter escoamento do fluxo menstrual).

HÍMEN IMPERFURADO
Decorre da persistência da membrana urogenital. Suspeitar em toda adolescente com dor pélvica e que não tenha
menstruado. Causa hematocolpo e hematométrio. Predispõe a endometriose.

SÍNDROME DE TURNER
Só tem cromossomo materno (45X; 0Y). Paciente tem gônada disgenética (não funcionante). Tem baixa estatura (não passam
de 1,45m), pescoço alado, braços compridos, infantilismo sexual, sindactilia e baixa implantação da orelha. Não tem
desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários (não tem gônada funcionante). Retardo mental, gônada em fita. Não
ovula, tem vagina (seio urogenita). Não tem telarca e pubarca (mama e pelos pubianos).

Síndrome de Turner e síndrome de Swyer são disgenesias gonádicas; a diferença é a síndrome de Turner é X0 e a síndrome
de Swyer é XY com testículo rudimentar no canal inguinal.

Não tem mamas e nem pêlos pubianos (telarca e pubarca) e nunca menstruou e está na adolescência – a 1ª a pensar é a
Síndrome de Turner (disgenesia gonadal) que geralmente cursa com baixa estatura. Há presença de vagina, devido ao seio
urogenital. Às vezes, tem epicanto (1/3 externo da sobrancelha ralo ou não tem pêlo) e baixa implantação da orelha também.

Se a paciente não menstrua, mas tem mamas, pêlos pubianos, deve pensar na Síndrome de Rokitanski ou outras causas de
amenorréia primária (deve investigar tireóide, prolactina, ver se ela é virilizada ou não, se tem bigode ou não, se tem barba
ou não, pois se tiver sinais de virilização e não menstruar, também pode pensar em tumor ovariano, tumor de supra-renal,
mas geralmente nesses casos, ela já menstruou e parou de menstruar depois). Na amenorréia primária, não esquecer da
Síndrome de Kalman (é aquela que dá anosmia por deficiência dos pulsos de GnRH no hipotálamo; a paciente tem estatura
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normal, nunca menstruou, mas ela não sente cheiro (cursa com anosmia)), pensar na síndrome de Savage (que é
insensibilidade dos receptores ovarianos à ação das gonadotrofinas; é como se fosse uma menopausa).

ATENÇÃO: Infantilismo sexual e amenorréia = a 1ª coisa a pensar é na síndrome de Turner. O tratamento consiste em dar GH
até a idade óssea (12 anos de idade óssea) – por isso é importante fazer o diagnóstico precoce, pois se conseguir fazer o
diagnóstico precoce, com o tratamento, no final, consegue fazer com que ela tenha uma estatura maior; depois que há a
fusão das epífises ósseas, se o diagnóstico for tardio, não vai adiantar e ela ficará baixa; então, é bom dar só GH até a idade
óssea de 12 anos. De 12 a 15 anos, dar só estrogênio numa dose mais baixa (geralmente 0,3mg/dia de estrogênio) – só
estrogênio sem contraposição da progesterona. Quando ela tiver 15 anos de idade óssea, acrescenta-se uma progesterona
da 2ª fase do ciclo menstrual. Geralmente, ela vai menstruar (pois tem útero), só que não tem ovário para ovular (não
engravida). Então, terá a menstruação causada pela medicação.

Dentro da Síndrome de Turner, há a síndrome de Roeslle (que é uma variação da síndrome de Turner) – só terá baixa estatura,
amenorréia primária e infantilismo sexual; o único estigma é a baixa estatura.

 Síndrome de ROESLLE: variante da Sd. de Turner.o único estigma é a baixa estatura. Tem amenorréia e infantilismo sexual.
 Síndrome de BONEVIE-ULRICH: tem os estigmas tullerianos, mas não tem baixa estatura.
 Disgenesia gonádica pura: Mulher normal só que com gônada disgenética. Não menstrua. Tem infantilismo sexual.

DIAGNÓSTICO

A associação de histeroscopia/laparoscopia, a histerossonografia, a ecografia tridimensional e a ressonância magnética são

consideradas meios complementares de diagnóstico/terapêutica com grande acuidade. De primeira linha deve ser utilizada
a ecografia bidimensional muitas vezes complementada com estudos tridimensionais ou mesmo com recurso à ressonância
magnética.

POR FIM...

O útero arqueado geralmente é inocente, sem benefícios com intervenção cirúrgica.

Os úteros bicorno e didelfo, são associados a maus resultados reprodutivos, são passíveis de correção com a metroplastia de
reunificação de Strassman.
Deve monitorizar-se cuidadosamente a gestação no útero unicorno, e remover-se cornos uterinos rudimentares, pelo risco
de complicações graves.
Nos casos de agenesia ou hipoplasia do útero, podem considerar-se a maternidade de substituição e a transplantação uterina.