31/8/2015 Penicilina ­ Wikipedia, la enciclopedia libre

Penicilina
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Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente
en  el  tratamiento  de  infecciones  provocadas  por  bacterias  sensibles.  La  mayoría  de  las
penicilinas  son  derivados  del  ácido  6­aminopenicilánico,  difiriendo  entre  sí  según  la
Penicilina
sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el
primer  antibiótico  empleado  ampliamente  en  medicina;  su  descubrimiento  ha  sido
atribuido  a  Alexander  Fleming  en  1928,  que  obtuvo  el  Premio  Nobel  en  Fisiología  o
Medicina  en  1945  junto  con  los  científicos  Ernst  Boris  Chain  y  Howard  Walter  Florey,
creadores de un método para producir el fármaco en masa.

No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a
la  D­alanil­D­alanina  terminal,  situada  en  la  cadena  lateral  peptídica  de  la  subunidad  del
peptidoglicano,  sugiere  que  su  carácter  bactericida  deriva  de  su  intervención  como
inhibidor  del  proceso  de  transpeptidación  durante  la  síntesis  de  aquel.  De  este  modo,  la
penicilina  actúa  debilitando  la  pared  bacteriana  y  favoreciendo  la  lisis  osmótica  de  la
bacteria durante el proceso de multiplicación.1
Nombre (IUPAC) sistemático
Existe  una  gran  diversidad  de  penicilinas.  Algunas  especies  de  hongos  del  género
Ácido 4­Tia­1­azabiciclo(3.2.0)heptano­2­carboxílico, 3,3­dimetil­
Penicillium  sintetizan  de  forma  natural  penicilinas,  como  el  primer  tipo  aislado,  la
7­oxo­6­((fenilacetil)amino)­ (2S­(2alfa,5alfa,6beta))
penicilina G. No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras
familias  siguiendo  básicamente  dos  estrategias:  la  adición  de  precursores  para  la  cadena Identificadores
lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la producción de Número CAS 61­33­6
penicilinas  biosintéticas;  y  la  modificación  química  de  la  penicilina  obtenida  por  la
Código ATC J01CE01
fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas semisintéticas.2
PubChem 5904
Las  penicilinas  difieren  entre  sí  según  su  espectro  de  acción.  Por  ejemplo,  la DrugBank DB01053
bencilpenicilina  es  eficaz  contra  bacterias  Gram  positivas  como  estreptococos  y ChEBI 18208
estafilococos,  y  Gram  negativas,  como  gonococos  y  meningococos,  pero  debe
administrarse  por  vía  parenteral  debido  a  su  sensibilidad  al  pH  ácido  del  estómago.  La Datos químicos
fenoximetil  penicilina  es,  en  cambio,  resistente  a  este  pH  y  puede  administrarse  por  vía Fórmula C16H18N2O4S 
oral.  La  ampicilina,  además  de  mantener  esta  resistencia,  es  eficaz  contra  otras  bacterias Peso mol. 334,4 ­ 356,34 g/mol
Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1 Datos físicos

Si  bien  las  penicilinas  son  los  antibióticos  menos  tóxicos,  pueden  causar  alergias,  en Densidad 1,41 g/cm³
ocasiones severas. Sin embargo, solo el 1 % de los pacientes que reciben tratamientos con P. de ebullición 97 °C (207 °F)
betalactámicos  las  desarrollan.3  Puesto  que  un  shock  anafiláctico  puede  conducir  a  la Solubilidad en 0,285 mg/mL (20 °C)
muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento. agua

Además de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antídoto contra los Farmacocinética
efectos del envenenamiento por α­amanitina, uno de los aminoácidos tóxicos de los hongos Biodisponibilidad 60­75 % (humanos);
del género Amanita.4 30 % (animales)
Unión proteica 50­80 %, principalmente
albúmina
Índice Vida media 30 minutos­3 horas
Excreción Renal
1 Historia de las penicilinas Datos clínicos
1.1 Alexander Fleming
1.2 Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento Cat. embarazo B (EUA)
1.3 Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas Estado legal ?
1.4 Penicilinas sintéticas Vías de adm. Intramuscular y oral
2 Estructura química
2.1 Propiedades  Aviso médico
2.2 Alérgenos [editar datos en Wikidata]
3 Clasificación
3.1 Penicilinas naturales y biosintéticas
3.1.1 Bencilpenicilina o penicilina G
3.1.2 Fenoximetilpenicilina o penicilina V
3.2 Penicilinas semisintéticas
3.2.1 Resistentes a β­lactamasas
3.2.2 Aminopenicilinas
3.2.3 Antipseudomónicas
3.2.3.1 Carboxipenicilinas
3.2.3.2 Ureidopenicilinas
3.2.4 Amidinopenicilinas
3.2.5 Resistentes a betalactamasas de Gram negativos
4 Mecanismo de acción
5 Uso en clínica
5.1 Aplicación veterinaria
5.2 Implicaciones clínicas
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6 Farmacología
6.1 Unidades
6.2 Reacciones adversas
6.2.1 Alergia a la penicilina
6.2.2 Interacciones medicamentosas
6.3 Resistencia a la penicilina
7 Producción biotecnológica
7.1 Biosíntesis y semisíntesis
7.2 Regulación de la síntesis
8 Véase también
9 Notas
10 Referencias
11 Enlaces externos

Historia de las penicilinas
Véase también: Anexo:Descubrimiento de la penicilina

Aunque  generalmente  se  atribuye  a  Alexander  Fleming  el  descubrimiento  de  la  penicilina,  muchas  épocas  y  culturas  diferentes  llegaron
mediante la observación y la experiencia a conocer y emplear las propiedades bactericidas de los mohos. Se han descubierto precedentes en la
Grecia e India antiguas, y en los ejércitos de Ceilán del siglo II. Ha estado también presente en las culturas tradicionales de regiones tan distintas
y distantes como Serbia, Rusia o China, así como en los nativos de Norteamérica.5 6 Se solía aplicar alimentos florecidos o tierra del suelo que
contuviera hongos a las heridas de guerra. Desde el siglo VIII por lo menos, los médicos árabes curaban infecciones untando las heridas con una
pasta blanca que se formaba en los arneses de cuero con que se ensillaban los burros de carga. A lo largo del siglo XVII algunos farmacólogos y
herboristas ingleses, como John Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros de farmacia.N 1

A  finales  del  siglo XIX, Henle  (uno  de  los  grandes  científicos  de  la  llamada  "generación  intermedia")
suscita en su discípulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el interés por los trabajos de Agostino
Bassi y Casimir Davaine, que le llevaría a investigar a los microorganismos como agentes causales de las
enfermedades.  Esto  le  conduciría  en  1876  a  descubrir  que  Bacillus  anthracis  era  el  agente  causal
específico del carbunco, en la línea de la teoría microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus célebres
postulados.9  Más  tarde,  Paul  Ehrlich,  que  trabajó  con  Koch  en  Berlín,  desarrolló  el  concepto  de
"Magische  Kugel"  o  bala  mágica,  denominando  así  a  aquellos  componentes  químicos  que  pudieran
eliminar  selectivamente  a  los  gérmenes.  Finalmente,  en  1909  consiguió  sintetizar  un  compuesto,  el  Nº
606,  más  tarde  conocido  como  salvarsán,  que  se  mostró  eficaz  contra  la  sífilis.10  Este  descubrimiento
influyó  posteriormente  en  Alexander  Fleming,  hasta  el  punto  de  que  existen  caricaturas  del  joven Hospital St. Mary de Londres, en
Fleming caracterizado y apodado como "recluta 606".11 cuya famosa ala Clarence estaba
situada el departamento de
Al mismo tiempo o poco después, conocido el hecho de que las bacterias podían provocar enfermedades, inoculación de Almroth Wright y
se  sucedieron  multitud  de  observaciones,  tanto  in  vivo  como  in  vitro,  de  que  los  mohos  ejercían  una Alexander Fleming donde tuvo lugar
acción bactericida. Por solo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de John Scott Burdon­ el descubrimiento de la penicilina. 7  8
Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John  Tyndall,  Louis  Pasteur  y  Jules  Francois  Joubert,  Carl
Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath.

En marzo de 2000, médicos del Hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaron los escritos del científico y médico costarricense
Clodomiro  Clorito  Picado  Twight  (1887­1944).  En  el  reporte  explican  las  experiencias  que  adquirió  Picado  entre  1915  y  1927  acerca  de  la
acción inhibitoria de los hongos del género Penicillium sobre el crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de
infecciones humanas).12 Aparentemente, Clorito Picado reportó su descubrimiento a la Academia de Ciencias de París,  pero  no  lo  patentó,  a
pesar de que su investigación había sido iniciada unos pocos años antes que la de Fleming.13 14

Alexander Fleming
El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo «icónico» de cómo procede el
método  científico  a  través  de  la  observación,  y  de  la  habilidad  singular  de  Alexander  Fleming
interpretando  un  fenómeno  casual.15  El  propio  Fleming  abona  esta  versión  en  su  conferencia  de
recepción del premio Nobel.16 Sin embargo, algunos autores revisan esta historia oficial, y opinan que,
sin  restar  méritos,  está  distorsionada  por  mitos,  la  necesidad  de  propaganda  en  la  Segunda  Guerra
Mundial y también una cierta lucha por el prestigio de instituciones con influencias sobre áreas del poder
y la prensa.17  18  19 George Wong, al considerar la versión de un descubrimiento casual, hace notar los
siguientes antecedentes:20

Conocía a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran número es ya por si Fotografía de Alexander Fleming,
solo  indicador  de  que  existía  toda  una  corriente  que  investigaba  en  el  campo  con  mutuo descubridor de la penicilina, en su
conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo admite en su conferencia de Nobel. 16 laboratorio
Buscaba activamente una sustancia bactericida: impresionado por los campos de guerra europeos
en la Primera Guerra Mundial y las bajas por infección en las heridas, ensayó con salvarsán, descubrió la lisozima constatando que no
afectaba a ninguno de los organismos problemáticos de la penicilina, y ello aun en contra de la línea marcada por su jefe, Almroth Wright,
más interesado en la inmunización. Compara en su primer trabajo el espectro de acción de la penicilina y la lisozima.

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El descubrimiento de la penicilina según Fleming ocurrió en la mañana del viernes 28 de septiembre de 1928, cuando estaba estudiando cultivos
bacterianos de Staphylococcus aureus en el sótano del laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte del
Imperial College.21 Tras regresar de un mes de vacaciones, observó que muchos cultivos estaban contaminados y los tiró a una bandeja de lysol.
Afortunadamente, recibió una visita de un antiguo compañero y, al enseñarle lo que estaba haciendo con alguna de las placas que aún no habían
sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del hongo contaminante, se había creado un halo de transparencia, lo que indicaba
destrucción celular. La observación inmediata es que se trataba de una sustancia difusible procedente del contaminante. Posteriormente aisló y
cultivó el hongo en una placa en la que disponía radialmente varios microorganismos comprobando cuáles eran sensibles. La identificación del
espécimen  como  Penicillium  notatum  la  realizó  Charles  Tom.  Publicó  su  descubrimiento  sin  que  recibiera  demasiada  atención  y,  según  los
compañeros de Fleming, tampoco él mismo se dio cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino progresivamente, en especial por su baja
estabilidad. En su trabajo obtuvo un filtrado libre de células que inyectó a conejos, comprobando así que carecía de toxicidad. También apreció
su utilidad para aislar Haemophilus influenzae a partir de esputos.20 22 23

Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento
Debido  a  su  carácter  tímido,  Fleming  no  conseguía  transmitir  entusiasmo  sobre  su  descubrimiento,
aunque continuó durante mucho tiempo trabajando en él, hasta 1934 en que lo abandonó para dedicarse a
las sulfamidas.20 La primera demostración de que la penicilina era útil para la medicina la llevó a cabo
en 1930 el patólogo inglés Cecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que intentó tratar la psicosis,
pero  sin  éxito,  probablemente  porque  el  medicamento  no  era  administrado  con  suficiente  profundidad.
Sin  embargo,  logró  tener  éxito  aplicando  el  filtrado  en  neonatos  para  el  tratamiento  de  la  oftalmía
neonatal,  logrando  su  primera  cura  el  25 de noviembre  de  1930,  en  un  adulto  y  tres  bebés.24  Aunque
estos resultados no fueron publicados, influyeron en Howard Walter Florey, que fue compañero de Paine
en la Universidad de Sheffield.
Aspecto al microscopio óptico de las
Entre 1928 y 1938 Florey se interesó en primer lugar por la lisozima, y posteriormente por el segundo hifas y conidióforos de Penicillium,
descubrimiento de Fleming. A diferencia de este último, que casi no contaba con plantilla, formó un gran hongo del cual se aisló la penicilina.
equipo  con  personalidades  de  la  talla  de  Chain,  Leslie  Falk,  Norman  Heatley  y  hasta  otros  22
colaboradores  entre  investigadores  y  técnicos  con  gran  cantidad  de  medios  en  la  escuela  de  patología  Sir  William  Dunn  de  Oxford,  aunque
curiosamente, según Florey, no por su potencial farmacéutico, sino por un puro interés científico. Su capacidad de procesado superaba los 500
litros de cultivo semanales.20

La  purificación  de  la  penicilina  se  produjo  en  1939,  a  cargo  del  bioquímico  Heatley,  utilizando  grandes  volúmenes  de  filtrado  mediante  un
sistema  a  contracorriente  y  extracción  por  amil  acetato.  Edward  Abraham  terminó  de  eliminar  el  resto  de  impurezas  por  cromatografía  en
columna de alúmina. Posteriormente se probó la sustancia en ratones infectados con Streptococcus. El primer ser humano tratado con penicilina
purificada fue el agente de policía Albert Alexander en el Hospital John Radcliffe, el 12 de febrero de 1941. El paciente falleció porque no se le
pudo administrar suficiente fármaco.25

Las primeras compañías en interesarse por la patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.

Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas
A  partir  de  las  investigaciones  de  Florey  en  1939  y  de  Heatley  en  1941,  la  producción  industrial  de  la
penicilina en Europa se vio en apuros económicos debido al comienzo de la Segunda Guerra Mundial. Los
científicos británicos buscaron ayuda en los Estados Unidos, específicamente en los laboratorios de Peoria,
Illinois donde sus científicos estaban trabajando en métodos de fermentación para acelerar el crecimiento de
cultivos de hongos.26 El 9 de julio de 1941 Florey y Heatley partieron de la Universidad de Oxford con una
pequeña cantidad de penicilina hacia los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de
maíz fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostró poder hacer crecer rápidamente
grandes cantidades de penicilina en comparación con los antiguos métodos de crecimiento sobre superficies
planas.27  La  cepa  de  Penicillium  que  tuvo  el  mejor  rendimiento  no  fue  la  importada  por  los  científicos
británicos sino una cepa que crecía sobre un melón en uno de los mercados de Peoria, mejorando la cantidad
de  producción  en  las  condiciones  inmersas  de  la  nueva  técnica  del  laboratorio  estadounidense,
aproximadamente 70­80 unidades de penicilina por mililitro de cultivo.28

El  26  de  noviembre  de  1941,  Heatley  y  Andrew  J.  Moyer,  el  experto  del  laboratorio  en  Peoria,  lograron
mejorar 10 veces la producción de penicilina. Con el aumento de la cantidad de penicilina también bajó el
costo de una dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio de la penicilina bajó a US$20 por dosis
en julio de 1943 y más aún a $0,55 por dosis en 1946. Como consecuencia, los laboratorios en Gran Bretaña Galpón de fermentación, similar a
en  1999  y  en  Peoria  en  2001  fueron  designados  como  Monumento  Químico  Histórico  Internacional los calderos donde se preparó por
(International Historic Chemical Landmark).29 30 primera vez la producción masiva
de penicilina sumergida, en
Penicilinas sintéticas Illinois, Estados Unidos.

Una  de  las  varias  presentaciones  de  la  penicilina  producida  de  modo  natural  es  la  bencilpenicilina  o  penicilina  G,  la  única  que  se  usa
clínicamente.  A  ella  se  asociaron  la  procaína  y  la  benzatina  para  prolongar  su  presencia  en  el  organismo,  obteniéndose  las  respectivas
suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que solo se pueden administrar por vía intramuscular.

Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por vía
oral al resistir la hidrólisis ácida del estómago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad de la penicilina V hizo
que se sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina,

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efectiva frente a patógenos Gram positivos y Gram negativos, que además resultó considerablemente económica de adquirir. Otro avance fue el
desarrollo  de  la  flucloxacilina,  usada  contra  bacterias  productoras  de  β­lactamasa  como  los  Staphylococcus.  Actualmente  existen  múltiples
derivados  sintéticos  de  la  penicilina,  como  la  cloxacilina  y  la  amoxicilina,  que  se  administran  por  vía  oral  y  de  las  que  existe  un  abuso  de
consumo  por  la  sociedad  en  general  para  autotratamiento  de  infecciones  leves  víricas  que  no  precisan  terapia  antibiótica.  Esta  situación  ha
provocado  un  alto  porcentaje  de  resistencia  bacteriana  frente  a  las  penicilinas  y  ha  llevado  a  la  ineficacia  de  los  betalactámicos  en  algunas
infecciones graves.

Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en que comenzaron a añadirse como aditivos en el
pienso,  debido  a  su  efectividad  reduciendo  la  mortalidad  y  la  morbilidad  frente  a  infecciones  clínicas,  así  como  el  incremento  de  la  tasa  de
engorde.31 De hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario.32 Se ha sugerido la relación entre este uso y
la selección de cepas resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibióticos se aplican en ambos campos, la
mayoría de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina.33

Estructura química
Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que le
confiere  una  actividad  característica  contra  un  grupo  determinado  de  bacterias.17  A  pesar  de  que  existen
diferentes  variantes,  la  estructura  química  esencial  de  la  penicilina  fue  descubierta  por  Dorothy  Crowfoot
Hodgkin  entre  1942  y  1945.34  La  mayoría  de  las  penicilinas  poseen  como  núcleo  químico  el  anillo  6­
aminopenicilánico  y  difieren  entre  sí  según  la  cadena  lateral  anclada  a  su  grupo  amino.  Este  núcleo  6­
aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo aminofenílico de los
tiazoles)  enlazado  a  un  anillo  β­lactámico;35  este  último,  aparentemente  esencial  para  la  actividad Estructura molecular del núcleo
antimicrobiana del compuesto,36 es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β­lactamasas) por las de las penicilinas. Se muestra el
bacterias resistentes a penicilinas.1 anillo 6­aminopenicilánico
consistente en un anillo β­
Además  del  nitrógeno  y  el  azufre  del  anillo  tiazolidínico  y  β­lactámico,  la  penicilina  tiene  las  siguientes lactámico (a la izquierda, con un
agrupaciones: N) y otro tiazolidínico (a la
derecha, con un S).
Un grupo carboxilo en la posición 2.
Un radical 2­metil en la posición 3.
Un grupo amino  en  la  posición  6,  con  distintos  derivados  del  grupo  acilo  como  posibles  sustituyentes,  que  son  los  responsables  de  las
diversas características de las diferentes penicilinas.

En la molécula hay tres carbonos asimétricos:

1.  El carbono C2, que tiene una configuración absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj).
2.  Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada uno de sus hidrógenos isomería cis entre ellos.

Propiedades
La  penicilina  natural  o  penicilina  G  es  cristalina,  totalmente  soluble  en  agua,  soluciones  salinas  y  dextrosas  isotónicas.  El  radical  R,  es  el
responsable de la sensibilidad a la hidrólisis por parte de las β­lactamasas, del enlace a proteínas transportadoras y del vínculo con las proteínas
bacterianas PBP que transportan a la penicilina dentro de la célula.37 Además, se le asocia a la penicilina un dipéptido cisteína­valina, haciendo
que la penicilina tenga la ideal afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la
síntesis del peptidoglucano.

Existe  una  analogía  estructural  entre  la  penicilina  y  el  dipéptido  D­alanil­D­alanina  terminal  asociado  a  las  unidades  de  peptidoglicano  que
aparecen durante la formación de la pared celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidación). El nucleófilo O(­) serina de la transpeptidasa
ataca los grupos carbonilos de los ß­lactámicos, como la penicilina, por esa analogía a su sustrato D­Ala­D­Ala, el dipéptido antes mencionado.
De esa manera, uniéndose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la penicilina
inhibe a la transpeptidasa bacteriana.37

Alérgenos
Los metabolitos que derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a través de su
unión de tipo covalente, con las proteínas endógenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina de estas proteínas
transportadoras, pudiendo inducir así una reacción de hipersensibilidad.36 38 El intermediario antigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil
que  se  forma  al  abrirse  el  anillo  β­lactámico.  El  95  %  de  la  droga  unida  a  los  tejidos  aparece  en  esta  forma.  Dicho  ácido,  conjugado  con  un
transportador proteico inmunogénico es uno de los agentes más usados en las pruebas cutáneas para determinar si un paciente es alérgico a la
penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina­benzilpeniciloil son productos que se forman in
vivo y pueden también encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administración comercial, que pueden inducir una reacción
de hipersensibilidad.36

Clasificación
Clasificación de las Penicilinas39
Resistentes
Naturales Antiestafilocócicas Gram negativas
al ácido

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31/8/2015 Penicilina ­ Wikipedia, la enciclopedia libre
Penicilina G Penicilina V Meticilina Isoxazolilopenicilinas: Temocilina
(bencil)
Cloxacilina
Dicloxacilina
Penicilina G Flucloxacilina
Feneticilina Nafcilina Oxacilina
Procaína

Penicilina G
Propicilina
benzatina

Aminopenicilinas Antipseudomonas Amidinopenicilinas

Amoxicilina Ampicilina: Ticarcilina Carbenicilina: Mecilinam

Becampicilina Carfecilina
Metampicilina Carindacilina
Pivampicilina
Hetacilina Talampicilina Apalcilina Pivmecilinam

Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina

Núcleo común Bencilpenicilina Amoxicilina Flucloxacilina Una aminopenicilina

Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo
gástrico y por lo tanto se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.

El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la
benzilpenicilina.  Estas  tienen  la  mayor  actividad  contra  organismos  Gram  positivos,  cocos  Gram  negativos  y  organismos  anaerobios  que  no
producen β­lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β­
lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y análogo del aminoácido cisteína, es efectivo para el alivio de la artritis reumatoide
reduciendo la velocidad de aparición de nuevos daños a articulaciones, aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad.40 También
existen en el mercado penicilinas sintéticas, como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina.

Penicilinas naturales y biosintéticas
Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de
interés terapéutico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintéticas, en cambio, se producen mediante
adición de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su producción, es decir, sin que tenga lugar un
aislamiento y una modificación química ex vivo. Entre las biosintéticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de
nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su síntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).1

Bencilpenicilina o penicilina G

La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, es el estándar de las penicilinas. Por lo
general se administra por vía parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder
estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar
mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina.
Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana.

Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente penetración en los
tejidos y su índice terapéutico favorable. En contraste, las desventajas son su degradación por el ácido Estructura química de la
gástrico,  su  destrucción  por  las  β­lactamasas  bacterianas  y  su  asociación  con  el  desarrollo  de  reacción bencilpenicilina.
adversa en cerca del 10 % de los pacientes.

Las  indicaciones  específicas  de  la  penicilina  G  incluyen:41  celulitis,  endocarditis  bacteriana,  gonorrea,  meningitis,  neumonía  por  aspiración,
absceso pulmonar, neumonía adquirida en la comunidad, sífilis y sepsis en niños.

Bencilpenicilina procaína

La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida también como penicilina G procaína, es una combinación de la penicilina G con un anestésico
local, la procaína. Esta combinación tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular de
penicilina.  Tras  la  administración  de  una  inyección  intramuscular,  el  fármaco  se  absorbe  lentamente  en  la  circulación  y  se  hidroliza  a

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bencilpenicilina.  Por  ello,  es  administrada  cuando  se  desea  que  sus  concentraciones  sean  bajas  pero  prolongadas.  Este  antibiótico  es  muy
utilizado en veterinaria.

La penicilina procaínica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos,
sífilis,  ántrax  por  B.  anthracis  (como  coadyuvante),  otitis  media  aguda  purulenta,  mastoiditis  aguda,  amigdalitis  aguda  por  estreptococo
hemolítico del grupo A, neumonía neumocócica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones específicas de la procaína
penicilina incluyen:41 sífilis,N 2 infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela.

En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce
β­lactamasas  y  ha  llegado  a  desarrollar  resistencia  a  la  penicilina,  por  lo  que  se  ha  reemplazado  por  ceftriaxone.  También  se  usaba  para  el
tratamiento  de  la  neumonía  neumocócica  no  complicada,  pero  el  surgimiento  del  Streptococcus  pneumoniae  penicilinorresistente  en  algunos
países ha limitado su uso.

Bencilpenicilina benzatínica

La  bencilpenicilina  benzatínica  o  penicilina  G  benzatínica  (DCI),  es  una  combinación  con  benzatina  que  se  absorbe  lentamente  en  la
circulación sanguínea después de una inyección intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opción cuando se requiere
una concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico por más de 2­4 semanas por cada inyección. La
administración  de  penicilina  G  benzatínica  o  benzetacil  L­A  puede  presentar  ocasionalmente  una  reacción  alérgica  anafiláctica  en  pacientes
hipersensibles.  La  penicilina  G  sódica  es  administrada  en  casos  de  difteria,  de  infecciones  del  aparato  respiratorio  o  del  aparato  genital  y  en
ciertas  infecciones  producidas  por  Gram  negativos,  como  la  meningitis  y  la  endocarditis.40  Puede  causar  urticaria,  prurito  y,  muy  rara  vez,
choque anafiláctico.

Las indicaciones específicas de la bencilpenicilina benzatínica incluyen:41 profilaxis de la fiebre reumática y sífilis en fase temprana o latente.

Fenoximetilpenicilina o penicilina V

La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, es la única penicilina activa por vía oral.
Tiene  una  actividad  menor  que  la  bencilpenicilina,  por  lo  que  se  administra  cuando  no  se  requiere
alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos.

Con  la  penicilina  oral  V,  el  espectro  es  prácticamente  igual  al  de  la  penicilina  G:  estreptococos,
neumococos  y  Neisseria,  algunos  anaerobios  y  estafilococos  no  productores  de  penicilinasa.  No  es
inactivada por el jugo gástrico, alcanzándose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en
tejidos y plasma sanguíneo. La absorción no está influida por las comidas. Las indicaciones específicas
para la penicilina V incluyen:41 infecciones causadas por Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis,
Estructura química de la
la  faringitis  e  infecciones  de  la  piel),  profilaxis  de  la  fiebre  reumática  y  gingivitis  moderada  o  severa
fenoximetilpenicilina.
(junto con metronidazol).

La  penicilina  V  es  la  primera  opción  en  el  tratamiento  de  infecciones  odontológicas.  Ocasionalmente  puede  causar  diarreas  que  no  suelen
requerir suspensión de la terapia. Rara vez produce reacciones alérgicas severas y suelen ser más leves que con penicilina parenteral.

Penicilinas semisintéticas
Las  penicilinas  semisintéticas  son  aquellas  generadas  mediante  el  aislamiento  de  un  intermediario  estable  durante  una  producción
microbiológica  industrial  (fermentación  en  biorreactores)  continuada  por  la  modificación  química  o  enzimática  del  compuesto  aislado.1  Se
dividen  según  su  acción  antibacteriana  en  cinco  grupos:  resistentes  a  β­lactamasas,  aminopenicilinas,  antipseudomonas,  amidinopenicilinas  y
resistentes a β­lactamasas (Gram negativas).44

Resistentes a β­lactamasas

Su  uso  es  principalmente  en  infecciones  por  estafilococos  productores  de  β­lactamasas,  como  el
Staphylococcus  aureus.  También  presentan  actividad,  aunque  reducida,  frente  a  estreptococos,  pero
carecen de ella frente a enterococos.45

La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacéutica Beecham en
1959.  Cuando  se  desarrolló,  era  especialmente  activa  contra  Gram  positivos  productores  de  β­
lactamasas  como  Staphylococcus  aureus,  si  bien  el  desarrollo  de  resistencia  por  parte  de  estos
últimos  (Staphylococcus  aureus  resistente  a  meticilina  (SAMR))  impide  actualmente  su  uso
clínico.
Posteriormente aparecieron la oxacilina  y  la  nafcilina  para  uso  parenteral,  y  dos  drogas  para  uso Estructura química de la meticilina.
oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.

Aminopenicilinas

Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β­lactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vías altas
por  estreptococos  (sobre  todo,  S.  pyogenes  y  S.  pneumoniae)  y  por  cepas  de  Haemophilus  influenzae,  infecciones  urinarias  por  ciertas
enterobacterias (como Escherichia coli  y  diversas  infecciones  generadas  por  Streptococcus faecalis, Salmonella  spp.,  Shigella  spp.  y  Listeria
monocytogenes.46

La ampicilina  es  el  epímero  D(­)  de  la  aminopenicilina,  un  β­lactámico  con  un  grupo  fenil.  Se  desarrolló  en  los  laboratorios  Beecham
(actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de

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cepas  resistentes.47  El  año  1959  se  descubrió  que  el  epímero  D(­)  de  la  aminopenicilina  con  un  grupo  fenil  era  el  más  activo  de  los
derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a
proteínas plasmáticas (15 a 25 %) y es biodisponible en un 40 %. Se excreta principalmente por el
riñón.
La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de pro­droga,48 lo
cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad.49 En medicina
es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las
vías aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis.50
La  amoxicilina  es  una  aminopenicilina  de  amplio  espectro.  Como  estrategia  para  potenciar  la
resistencia  a  las  β­lactamasas,  se  presenta  acompañada  de  ácido clavulánico.  Es  indicada  para  el Estructura química de la ampicilina.
tratamiento  de  un  gran  número  de  infecciones,  incluyendo  las  del  tracto  respiratorio,  digestivo,
genitourinario,  sistema  nervioso,  así  como  en  estomatología  y  durante  la  erradicación  de
Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica.

Antipseudomónicas

Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este
grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.51

Carboxipenicilinas

Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales
como  infecciones  nosocomiales  causadas  por  Pseudomonas  aeruginosa.  Inicialmente  se  produjo  la
carbenicilina por sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente
algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina.

Presentan el mismo espectro de acción que las aminopenicilinas, pero ampliado con Pseudomonas y B.
fragilis.45

La  ticarcilina  es  una  carboxipenicilina  empleada  en  el  tratamiento  de  infecciones  causadas  por
Gram  negativos,  especialmente  de  Pseudomonas  aeruginosa,  incluyendo  casos  de  neumonía, Estructura química de la ticarcilina.
infecciones  de  los  huesos,  estómago,  piel,  articulaciones,  sangre,  ginecológicas  y  de  las  vías
urinarias. La combinación de un aminoglucósido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas
por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β­lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico.52
Actualmente, la carbenicilina  no  se  fabrica  en  Estados  Unidos  y  se  ha  sustituido  su  uso  por  la  ticarcilina,  la  cual  tiene  menos  efectos
adversos y es más eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.53

Ureidopenicilinas

Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las
ureidopenicilinas  penetran  bien  en  los  tejidos  y  tiene  excelentes  concentraciones  tisulares,  incluyendo  el  líquido cefalorraquídeo  en  pacientes
con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas
a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. En este grupo de penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.

Amidinopenicilinas

Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su estructura química, la 6­amidinopenicilina.

El  mecilinam  actúa  muy  bien  frente  a  enterobacterias.  La  causa  de  su  éxito  ante  los  Gram  negativos  se  debe  a  la  producción  de
esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a su efecto sinérgico junto a otros β­lactámicos.54 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de
actuar frente a bacterias productoras de β­lactamasas ni ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su utilización está indicada en el
caso de infecciones urinarias por enterobacterias, así como también en la fiebre tifoidea y la salmonelosis septicémica.54
El pivmecilinam es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administración.
A diferencia de la anterior amidinopenicilina, esta se puede administrar por vía oral, hidrolizándose después a mecilinam.55

Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

El  representante  del  grupo  es  la  temocilina,  el  cual  solo  es  útil  frente  a  enterobacterias,  Haemophilus  spp.,  y  Neisseria  gonorrhoeae.  Las
bacterias Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su acción.56

Mecanismo de acción
La penicilina, como el resto de los β­lactámicos, ejerce una acción bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en
las células humanas. La pared bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria
para soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en su interior. Además, la pared bacteriana es indispensable para:1

La división celular bacteriana.
Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus características de permeabilidad.
Capacidad patógena y antigénica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas bacterianas.

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Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor
complejidad y contenido en lípidos en las Gram negativas.

La  acción  de  la  penicilina,  y  en  general  de  los  β­lactámicos,  se  desarrolla  fundamentalmente  en  la  última
fase  de  la  síntesis  del  peptidoglicano  de  la  pared  celular,  uniéndose  a  una  enzima  transpeptidasa  llamada
proteína fijadora de penicilina,57 responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de
péptidos.  La  formación  de  estos  enlaces  o  puentes  es  la  que  confiere,  precisamente,  la  mayor  rigidez  a  la
pared  bacteriana.  Por  lo  tanto,  los  β­lactámicos  como  la  penicilina  inhiben  la  síntesis  del  peptidoglicano
indispensable en la formación de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son
más fácilmente fagocitadas por los granulocitos.1

Esta  inhibición  produce  una  acumulación  de  los  precursores  del  peptidoglicano,  los  cuales  producen  una Penicilina (en blanco) unida a una
activación de enzimas como hidrolasas y autolisinas que digieren, más aún, el remanente de peptidoglicano transpeptidasa bacteriana. La
en  la  bacteria.  Al  perder  su  pared  celular  como  consecuencia  de  la  acción  de  la  penicilina,  las  bacterias penicilina es tan similar a la
Gram positivas son denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda enzima bacteriana que se ensambla
su pared celular, reciben el nombre de esferoplastos. en ella de manera que impide que
la enzima conecte todos sus
La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos, puesto que la inhibición de la síntesis componentes estructurales.
del  peptidoglicano  permite  que  los  aminoglucósidos  penetren  la  pared  celular  con  mayor  facilidad,
permitiendo así trastornos en la síntesis de proteínas dentro de la célula bacteriana (hecho que resulta en una
concentración menor de antibiótico que la requerida para eliminar al microorganismo susceptible).58

Uso en clínica
Inicialmente,  tras  la  comercialización  de  la  penicilina  natural  en  la  década  de  1940,  la  mayoría  de  las
bacterias eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta
sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque aún sigue siendo activa en algunas cepas de
Streptococcus  sp,  Staphylococcus  sp,  Neisseria  sp,  Clostridium  sp,  Listeria  monocytogenes,
Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter.

La  penicilina  es  indicada,  por  ejemplo,  en  pacientes  embarazadas,  a  término  o  no,  como  medida
profiláctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infección por el estreptococo del grupo B.

La penicilina V potásica se indica para tratar ciertas formas de neumonía bacteriana, la escarlatina, y las
infecciones en oídos, piel y garganta.  También  se  usa  para  prevenir  la  fiebre reumática  recurrente  y  la
Durante la Segunda Guerra Mundial,
corea infecciosa.60 En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de los las autoridades sanitarias anunciaban
huesos, estómago, articulaciones, sangre, meningitis y de las válvulas del corazón.61 la penicilina como cura para las
enfermedades venéreas. 59
El  tratamiento  inicial  de  una  bacteriemia  (presencia  de  bacterias  en  sangre  que  ocasiona  fiebre  alta,
confusión, estupor  y  muerte  en  apenas  12  horas),  se  lleva  a  cabo  con  la  administración  de  penicilinas
semisintéticas como la nafcilina o la metacilina intravenosas, si el paciente no es alérgico o la infección es causada por bacterias sensibles.62

La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias semanas o meses causando síntomas neurológicos o
cardíacos, es una enfermedad que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en niños. En los estadios avanzados se suele
administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.62

Los antibióticos de preferencia en el tratamiento del tétanos también son las penicilinas a altas dosis.62

Aplicación veterinaria
La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de infecciones por organismos susceptibles en múltiples especies
veterinarias, incluyendo perros, gatos, hurones domésticos, conejos, erizos y aves. La penicilina G sola o combinada se ha usado con éxito para
tratar  novillas  con  mastitis.63  Ciertas  especies,  incluyendo  serpientes,  pájaros,  tortugas,  conejillos  de  indias  y  chinchillas,  han  mostrado
sensibilidad a la penicilina procaína.64

Implicaciones clínicas
La penicilina dio comienzo a la era de los antibióticos, trayendo la cura de enfermedades comunes como la tuberculosis y la sífilis, haciendo que
las  intervenciones  quirúrgicas  fuesen  menos  arriesgadas  y  que  la  medicina  de  las  infecciones  fuese  más  confiable.  Antes  de  los  años  1930,
personas  adultas  y  niños  morían  en  grandes  cantidades  por  infecciones  bacterianas  como  la  neumonía  y  la  fiebre  reumática,  desde  los  más
pobres  hasta  los  más  ricos.  En  1924,  el  hijo  del  presidente  estadounidense  Calvin  Coolidge,  un  joven  de  16  años  de  edad,  murió  por  una
septicemia originada en una herida de un pie por sus zapatillas de tenis.17 Aunque la prevención, las vacunas y otras medidas epidemiológicas
trajeron la erradicación de ciertas enfermedades, la penicilina por si sola ha salvado más vidas desde su introducción al mercado que ningún otro
medicamento.65 Pero el mal uso de la penicilina ha traído, a su vez, resistencias en organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium.
Fleming, durante su discurso de aceptación del premio Nobel por su descubrimiento, dijo:

El  tiempo  vendrá  cuando  la  penicilina  pueda  ser  comprada  por  cualquiera  en  las  tiendas.  Y  luego  está  el  peligro  de  que  el  hombre
ignorante use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades no­letales de la droga, los vuelva resistentes.

Alexander Fleming.65

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31/8/2015 Penicilina ­ Wikipedia, la enciclopedia libre

Farmacología
Dado  que  la  mayoría  de  las  penicilinas  son  destruidas  por  el  jugo  gástrico,  la  absorción  por  vía  oral  no  es  buena  y  por  ello  deben  ser
administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe rápidamente tanto con la administración intramuscular como subcutánea. Los niveles
sanguíneos seguidos de la administración parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50 %
de los animales de experimentación es aproximadamente 8900 mg/kg.66 Ciertas reacciones neurológicas se observan, incluyendo convulsiones,
si la penicilina y otros β­lactámicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el líquido cefalorraquídeo.41

La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15 % para las aminopenicilinas hasta el 97 % para la dicloxacilina. La vida
media sérica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro.

La  penicilina  es  eliminada  por  los  riñones,  de  modo  que  una  disminución  o  inhibición  de  la  secreción  tubular  renal  puede  aumentar  la
concentración  y  el  efecto  terapéutico  de  la  penicilina.  Las  dosis  deben  ser  reconsideradas  en  pacientes  con  insuficiencia  renal  o  que  estén
tomando otros fármacos como el probenecid,58 usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina.41

Las penicilinas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riñones a través de la filtración
glomerular  (10  %)  y  la  secreción  tubular  (90  %).  El  probenecid  bloquea  la  excreción  renal  y  así  causa  un  aumento  de  los  niveles  séricos  de
penicilina.  Estos  antibióticos  (excepto  las  penicilinas  penicilinasa  resistentes)  pueden  ser  eliminados  del  organismo  por  diálisis  peritoneal  y
hemodiálisis. En pacientes con disfunción renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad
consecuente.

Unidades

La  acción  de  la  penicilina  G  se  definió  inicialmente  en  unidades.  Por  ejemplo,  la  penicilina  G  sódica  cristalina  contiene  aproximadamente
1600 unidades/mg (1 unidad = 0,6 µg; 1 millón de unidades de penicilina = 0,6 g). Las penicilinas semi­sintéticas se prescriben por peso en vez
de hacerlo por unidades. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de cualquier penicilina (o cualquier otro antimicrobiano),  por  lo  general
viene dado en g/ml. La mayoría de las penicilinas se dispensan en forma de sales de sodio o potasio del ácido libre. La penicilina G potásica
contiene  aproximadamente  1,7  mEq  de  K+   por  cada  millón  de  unidades  de  penicilina.  Las  sales  de  penicilina  en  forma  cristalina  seca  se
conservan estables por períodos largos de tiempo, llegando varios años a 4 °C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas
24 horas a 20 °C, por lo que cada solución debe ser preparada justo antes de su administración.40

Reacciones adversas
Se  han  descrito  diversos  tipos  de  reacciones,  algunas  de  ellas  fatales,  en  personas  a  las  que  se  administró  penicilina.  La  penicilina  y  sus
derivados  son  las  causas  más  frecuentes  de  reacciones  dependientes  de  la  inmunoglobulina  E  (IgE),  aunque  pueden  también  producirse
inmunoglobulinas G y M.58 Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en ≤1 % de los pacientes que toman el antibiótico. Aunque la alergia
a  la  penicilina  es  la  forma  más  frecuente  de  alergia  reportada  en  medicina,  menos  del  20  %  de  las  personas  que  creen  ser  alérgicos
verdaderamente lo son.67 Entre las reacciones adversas más comunes están:

Reacción de hipersensibilidad o alérgica: es el efecto adverso más importante. Puede ser inmediata (2­30 minutos), acelerada (1­72 horas)
o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutáneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta shock
anafiláctico,  el  cual  ocurre  en  el  0,2  %  y  provoca  la  muerte  en  el  0,001  %  de  los  casos.41  Al  revisar  los  historiales  clínicas,  se  puede
establecer que existe hasta un 50 % de la población alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocadas
por el intenso dolor de la inyección intramuscular.
Trastornos  gastrointestinales:  el  más  frecuente  es  la  diarrea,  ya  que  la  penicilina  elimina  la  flora  intestinal.  Puede  también  provocar
náuseas y vómitos.
Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1­1 % de los pacientes, están:

Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido.
Trastornos  hematológicos:  anemia,  neutropenia  y  trombocitopenia.  La  penicilina  puede  estimular  la  producción  de  anticuerpos,
principalmente IgG e IgM, los cuales causan lesiones en las células sanguíneas, ocasionando estos trastornos hematológicos.58
Hipopotasemia: poco frecuente.
Nefritis intersticial.
Encefalopatía:  que  cursa  con  mioclonias,  convulsiones  crónicas  y  tónico­clónicas  de  extremidades  que  pueden  acompañarse  de
somnolencia, estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.41

El  dolor  y  la  inflamación  del  sitio  de  inyección  son  también  frecuentes  en  las  penicilinas  administradas  por  vía  parenteral,  como  la
benzilpenicilina.  Ocasionalmente  se  ha  reportado  que  las  penicilinas,  así  como  otros  fármacos,  pueden  causar  necrósis  epidérmica  tóxica,
pénfigo y eritema multiforme.

Los pacientes con fibrosis quística tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados.68 La penicilina no ha
causado  defectos  de  nacimiento  por  lo  que  con  frecuencia  es  recetado  a  mujeres  embarazadas.  Las  penicilinas  pueden  cruzar  la  barrera
placentaria y solo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisión médica. La penicilina
puede ser tomada durante la lactancia, sin embargo, pequeñas cantidades del antibiótico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactante
indigestión, diarrea o reacciones alérgicas.68

Alergia a la penicilina

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Las reacciones alérgicas informadas con cualquiera de los antibióticos β­lactámicos pueden ascender hasta un 10 % de los pacientes que reciben
estos agentes. Sin embargo, solo el 10 % de estos informes corresponden a reacciones alergias a estos fármacos.3 Se ha aceptado en el pasado
que  puede  haber  hasta  un  10  %  de  sensibilidad  cruzada  entre  los  diferentes  derivados  de  la  penicilina,  es  decir,  que  un  10  %  de  pacientes
hipersensibles a uno de los medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenemas, también lo será para los otros derivados de la penicilina,
por razón de que todas tienen un anillo β­lactámico.69  70 Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias
cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generación hasta las más recientes.71  72 Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el
principal  factor  en  la  determinación  de  reacciones  inmunitarias  es  la  similitud  que  hay  entre  las  cadenas  laterales  de  las  cefalosporinas  de
primera generación y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del β­lactámico común entre ellos.73 En una revisión de historias
clínicas, se encontró que la alergia a la penicilina es más frecuente en las mujeres que en los hombres.74

La  vía  de  administración  más  frecuente  con  la  cual  aparecen  estas  reacciones  alérgicas  es  la  endovenosa,  y  raramente  ocurre  cuando  se
administra por vía oral. Para desarrollar la reacción se necesita de una exposición inicial al medicamento o sus determinantes antigénicos, por
ejemplo,  al  ingerir  leche  o  productos  de  animales  tratados  con  penicilina,  a  través  de  la  leche  materna  o  por  el  contacto  con  la  droga  al
administrarla al individuo.36

La mayoría de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este antibiótico y, sin embargo, no manifiestan reacciones
al exponerse nuevamente a ella.58 Quienes desarrollan reacciones alérgicas asociadas a la administración de penicilinas muestran síntomas que
varían ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueño, anemia hemolítica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y
pueden llegar a ocasionar la muerte.36

Las  pruebas  cutáneas,  como  el  Pre­pen  y  el  Kremers­Urban,  se  diseñaron  para  pacientes  en  los  que  se  sospechan  reacciones  alérgicas  a  la
penicilina mediadas por IgE y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas con sífilis.
Cerca del 25 % de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrán una prueba cutánea positiva, mientras que un 6 % (del 3 al
10 %) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutánea positiva.58 Otras pruebas, como la radioalergoadsorción o pruebas in vitro, no
ofrecen ventajas sobre las pruebas cutáneas correctamente realizadas.

Como es de esperar, un gran número de pacientes (de un 50 a un 100 %) con una prueba cutánea positiva, producen reacciones alérgicas a la
penicilina de ser administrado el antibiótico, mientras que un 0,5 % de los pacientes con pruebas cutáneas negativas reaccionan al fármaco, la
cual tiende a ser una reacción leve o tardía, después de la administración de penicilina. Después de varios años, hasta un 80 % de los pacientes
pierde la sensibilidad anafiláctica y los anticuerpos IgE.58

Interacciones medicamentosas

La  penicilina  no  debe  ser  tomada  conjuntamente  con  otros  antibióticos  como  el  cloranfenicol, la eritromicina,  la  tetraciclina  o  la  neomicina,
entre otros, porque se reduce su efectividad.75 Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones
secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. También interfiere con la absorción del atenolol, y a
grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes.

No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente ácido de estas bebidas puede destruir la droga. Por
ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.

Resistencia a la penicilina
Cerca  del  25  %  de  las  cepas  de  Streptococcus  pneumoniae  aisladas  en  pacientes  con  otitis  media  son  resistentes  a  la  penicilina  y  a  la
amoxicilina,  y  comparten  esa  resistencia  con  cerca  del  33  %  de  cepas  de  Haemophilus  influenzae  en  estos  pacientes.58  De  acuerdo  a
publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a penicilina disminuida en Chile y España,76 por
ejemplo, es de alrededor de un 30 % en los pacientes menores de 5 años.77 Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se
asocian a limitaciones terapéuticas y un desenlace desfavorable de la infección.78

El uso, muchas veces indiscriminado, de estos fármacos ante el temor de una complicación y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el
amparo  del  conocimiento  del  agente  causal  de  la  infección  y  su  comportamiento  ante  el  tratamiento  aplicado,  provoca  tal  efecto  sobre  los
microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios países a instalar políticas de uso
racional de los antibióticos, basadas en el conocimiento de los parámetros farmacodinámicos y microbiológicos de estos fármacos y respaldadas
por la realización de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluación de la infección y del tratamiento que debe ser aplicado.79

Después  de  la  aparición  de  serias  resistencias  a  la  penicilina,  se  desarrollaron  derivados  con  mayor  espectro  de  acción,  así  como  penicilinas
resistentes a la β­lactamasa, como es el caso de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sin embargo, estos fármacos son aún ineficaces
contra las cepas del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros fármacos eficaces para tratar su infección.80

En general, la resistencia a antibióticos β­lactámicos en cualquier bacteria se fundamenta en la interacción entre los factores siguientes:81 82

Permeabilidad de la pared bacteriana al antibiótico.
Presencia, espectro de acción y afinidad de las proteínas de unión a penicilina o PBPs (del inglés penicillin binding proteins).83
Existencia y eficacia de los mecanismos de excreción del compuesto.
Afinidad del antibiótico por el sitio activo de la PBP.

Algunos  de  estos  factores  están  relacionados  con  la  ubicación  taxonómica  del  microorganismo:  por  ejemplo,  la  estructura  de  la  pared  de  las
bacterias Gram negativas dificulta la permeabilidad del antibiótico y, por ello, disminuye su eficacia.

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Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas disminuyendo su actividad: son las llamadas β­lactamasas. En
las  bacterias  Gram  negativas,  la  enzima  se  encuentra  en  el  periplasma,  justo  entre  las  membranas  interna  y  externa,  mientras  que  las  Gram
positivas secretan la β­lactamasa al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes del cromosoma bacteriano o por plásmidos.
Uno de los genes bacterianos asociado a la producción de β­lactamasas es el blaZ, el cual puede ser localizado en un plásmido. La expresión de
este gen viene determinada por dos genes reguladores blaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposición a la penicilina provoca
que la bacteria active al gen blaR1, cuyo producto actúa como una proteasa activando al gen blaI  y  permitiendo  la  síntesis  de  la  enzima  por
blaZ.84

La  β­lactamasa  tiene  mayor  afinidad  por  el  antibiótico  que  el  que  este  tiene  por  su  diana.  Ciertos  antibióticos,  como  la  ceftriaxona  y  la
cefatazidima, son estables en presencia de β­lactamasas codificadas y producidas desde plásmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas
desde cromosomas, como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan prácticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.58

Se ha determinado que la mala evolución de ciertas enfermedades causadas por organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como
la neumonía neumocócica invasiva en niños, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo.85 Sin embargo,
como  la  resistencia  a  la  penicilina  y  otros  antibióticos  continúa  en  aumento,  se  ha  estimulado  el  interés  en  nuevos  medicamentos  con
propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN girasa de bacterias
Gram negativas y topoisomerasa tipo IV de bacterias Gram positivas.86

Producción biotecnológica
La  producción  industrial  de  penicilina  emergió  y  floreció  como  industria  a  causa  de  la  Segunda  Guerra
Mundial,  en  especial  por  la  cantidad  de  empleos  disponibles  en  los  Estados  Unidos.  En  julio  de  1943,  se
presentó un plan para distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla de Europa y, gracias a ello, se
produjeron  425  millones  de  unidades.  Por  entonces,  el  hongo  se  hacía  crecer  sobre  una  capa  delgada  de
cultivo  puesto  en  bandejas  o  botellas.  Para  mejorar  los  requerimientos  de  espacio  y  de  los  materiales  se
desarrolló un nuevo método comercial de fermentación sumergida en calderos de 20.000 a más de 100.000
litros  de  capacidad,  haciendo  que  se  redujesen  los  precios  de  coste  y  aumentase  la  producción.  Como
consecuencia, en 1945, se produjeron más de 646 billones de unidades.87 Por tanto, lo que era un compuesto
caro y difícil de aislar es hoy una «commodity química», es decir, un compuesto químicamente puro que se
Vitrina de la Farmacia Märkische
compra y vende a gran escala en un mercado competitivo.88
en Alemania, 1954 anunciando la
El desarrollo biotecnológico de cepas superproductoras ha sido otro campo de investigación de gran interés. producción de penicilina.
El  aislado  original  de  Fleming  producía  alrededor  de  2  u/mL  (unidades  internacionales  por  mL).  Los
procesos empleados a finales de la década de los 80 generaban 85.000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha basado en:2 89

el análisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas;
su mutagénesis mediante rayos X, metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina, radiación UV de onda corta y otros;
la recombinación mediante ciclos parasexuales en P. chrysogenum;
la fusión de protoplastos;
técnicas moleculares de barajado de ADN, que permiten realizar evolución dirigida de fragmentos de ADN mediante PCR.

Biosíntesis y semisíntesis
La estrategia de producción industrial de penicilina está ligada al tipo de penicilina a
sintetizar.  Básicamente,  esta  variedad  reside  en  la  sustitución  del  grupo  acilo  de  la
posición 6 en el ácido 6­aminopenicilánico. Cuando la fermentaciónN 3  se  produce
sin añadir ningún precursor se producen las penicilinas naturales. De entre ellas, solo
la penicilina G es útil terapéuticamente y por tanto es el compuesto a purificar. Por
otra parte, de añadir otros precursores para la cadena lateral, el control de la reacción
mejora y es posible producir el compuesto deseado con una alta especificidad. Esta
estrategia da lugar a las penicilinas biosintéticas, como la penicilina V o la penicilina
O  (en  pequeñas  cantidades).  La  aproximación  al  problema  más  empleada,  no
obstante,  pasa  por  la  modificación  química  del  compuesto  obtenido  mediante
fermentación.  De  este  modo  es  posible  obtener  una  gran  diversidad  de  penicilinas
semisintéticas.2

La  generación  de  penicilinas  semisintéticas  requiere  la  producción,  mediante

fermentación,  de  penicilina  G  (en  algunos  casos  penicilina  V),  compuesto  que  se
convierte  en  ácido  6­aminopenicilánico  mediante  una  transformación  química,  o,
más  frecuentemente,  enzimática.  Este  compuesto  es  luego  modificado  mediante  la
enzima  penicilina  acilasa  de  modo  que  se  añada  la  cadena  lateral  deseada  a  la
posición 6, lo que da lugar a la penicilina semisintética final. De hecho, el 38 % de
las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina humana, el 12 %
en  veterinaria  y  el  43  %  como  precursores  para  el  diseño  de  penicilinas
semisintéticas.2

Regulación de la síntesis
Ruta de biosíntesis de la penicilina.

https://es.wikipedia.org/wiki/Penicilina 11/15
31/8/2015 Penicilina ­ Wikipedia, la enciclopedia libre
El anillo tiazolidínico de la β­lactama se genera mediante la unión de los aminoácidos L­cisteína, L­valina y ácido α­aminoadípico. Este último,
aminoácido no proteico, se une al residuo de cisteína mediante una síntesis de péptidos no ribosomal,  a  cuyo  producto  se  fusiona  una  valina
mediante una epimerización, reacción que da lugar a un tripéptido. Este tripéptido se cicla mediante un proceso aún no descrito dando lugar al
primer producto aislable, la isopenicilina N. La acción de la penicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de α­aminoadípico en el C6 por
una molécula de ácido fenilacético activada, produce la bencilpenicilina.90

La  producción  de  penicilina  es  un  área  que  requiere  la  colaboración  de  científicos  e  ingenieros  para  la  efectiva  producción  de  cantidades
industriales del antibiótico. La penicilina es un metabolito secundario del hongo Penicillium, es decir, el hongo no produce el antibiótico cuando
crece bajo condiciones normales, solo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido a condiciones de estrés. Otros factores
inhiben la producción de penicilina, incluyendo su misma ruta de producción. Por ejemplo, la lisina inhibe su síntesis debido a que inhibe a la
homocitrato sintasa, enzima implicada en la síntesis de ácido α­aminoadípico. No obstante, la retroinhibición por lisina no parece ser un factor
limitante en la producción industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la concentración de fosfato, de glucosa y de ion amonio.2

Las células de Penicillium son crecidas usando una técnica conocida como «fed­batch» (cultivo de lote nutrido), en el que se ven continuamente
sujetas  a  condiciones  de  estrés  y,  por  ende,  producen  penicilina  en  abundancia.  Las  fuentes  de  carbono  disponibles  son  también  importantes
porque la glucosa  inhibe  a  la  penicilina  mientras  que  la  lactosa  no.  El  valor  del  pH,  los  niveles  de  nitrógeno, fosfato y oxígeno  son  también
críticos en los lotes de producción y deben controlarse automáticamente.

Véase también
Clases de antibióticos
Patogenicidad bacteriana

Notas
1.  Para referencias generales de esta sección, consultar Anexo:Descubrimiento de la penicilina.
2.  En Estados Unidos,  la  presentación  llamada  Bicillin C­R,  una  suspensión  inyectable  que  contiene  1,2  millones  de  unidades  de  penicilina  benzatina  con
1,2  millones  de  unidades  de  procaína  por  4  mL,  no  se  recomienda  para  el  tratamiento  de  la  sífilis  porque  es  una  dosis  menor  a  la  recomendada  para  el
tratamiento  eficaz  de  dicha  infección.  Se  han  cometido  errores  en  ese  país  por  lo  similar  que  resultan  los  nombres  Bicillin L­A y Bicillin C­R.42  Como
resultado, se han hecho cambios en el empaque del Bicillin CR y CR 900/300 con la aclaratoria "No apto para el tratamiento de la sífilis".43
3.  Entendiendo fermentación no en el sentido metabólico de la palabra, sino en el sentido biotecnológico de producción a gran escala en un biorreactor.2

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