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SCOMPENSO CARDIACO

SCOMPENSO CARDIACO – INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA

Incapacità cronica del cuore di pompare sufficiente sangue in relazione alla


richiesta. Principali cause: IPERTENSIONE e MALATTIA CORONARICA (nel post-
infarto).

Nello scompenso diminuisce la capacità del ventricolo sinistro di pompare il sangue


ossigenato. Diminuisce anche la capacità del ventricolo destro di pompare sangue
nell’arteria polmonare. Questo “scompenso” porta a cambiamenti morfologici del
ventricolo sinistro: ipertrofia
Il ventricolo sinistro NON riesce a svuotarsi completamente → c’è ristagno di fluidi a livello
polmonare → edema. Per superare questa carenza, si ha attivazione del sistema simpatico
→ effetto cronotropo ed inotropo positivo → aumento del lavoro del cuore; Circolo vizioso
per attivazione del sistema simpatergico e del sistema renina-angiotensina.
Cambiamenti morfologici: ipertrofia venticolare sinistra che, progredendo, porta a
dilatazione del ventricolo = ↑ della tensione sulle pareti del ventricolo = il ventricolo si stira
= ↓ forza di contrazione sistolica = minore gittata = ↓ pressione sistolica = ↑ catecolamine
= ↑ resistenze periferiche, post-carico e ritenzione idrosalina.

 Angiotensina II  Noradrenalina

IPERTROFIA, APOPTOSI, ISCHEMIA,


ARITMIE, RIMODELLAMENTO, FIBROSI

Progressiva disfunzione del ventricolo

MORTALITA’ MORBIDITA’
SINTOMI SINTOMI
(affaticamento del cuore) (circolazione)

Edema delle caviglie, gambe e mani  Cianosi, o labbra ed estremità


Ortopnea, o respiro-corto da sdraiati delle dita bluastre per carenza di
Affanno dopo uno sforzo (anche lieve) ossigeno
 Fatica o stanchezza
 Battito cardiaco veloce od
irregolare
 Comportamento alterato, come
da mancanza di riposo, confusione e
diminuzione dell’attenzione e
concentrazione
Rimodellamento del ventricolo nel post-infarto del miocardio
e scompenso cardiaco

 Il rimodellamento del ventricolo è una risposta al danno cardiaco, nel


post-infarto come nello scompenso cardiaco
 L’ipertrofia (e non iperplasia) dei miociti insieme ad un’eccessiva
produzione di collagene, sono eventi chiave
 L’intervento di segnali endocrini/autocrini/paracrini neuroormonali
giocano un ruolo importante nella progressione del rimodellamento
 Farmaci che migliorano l’esito clinico sembra agiscano, in gran parte,
proprio sul rimodellamento cardiaco, riducendo gli effetti
neuroormonali
OBIETTIVI TERAPEUTICI NEL TRATTAMENTO CRONICO DELLO
SCOMPENSO CON FARMACI CARDIOTONICI

1. Miglioramento della funzione cardiaca sia a


riposo che sotto sforzo
2. Miglioramento dell’efficienza cardiaca
3. Miglioramento della qualità della vita
4. Aumento della sopravvivenza
FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO
CARDIACO

FARMACI Derivati della Digitale


IONOTROPI Agonisti b-adrenergici
POSITIVI Inibitori della fosfodiesterasi
Sensibilizzanti al calcio

INIBITORI Inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone


DI VIE IMPLICATE Beta bloccanti
NELL’ATTIVAZIONE DEI Antagonisti dell’endothelina
SISTEMI NEUROUMORALI Inibitori dell’ endopeptidasi neutra
Inibitori del Tumor necrosis factor-a (TNF- a)
DIURETICI Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide)
Inhibitori del cotrasporto Na+/K+/2Cl (diuretici dell’ansa)
Inhibitori del cotrasporto Na+/ Cl (tiazidici)
Inhibitori del canale epiteliale Na+ (triamterene, amiloride)
Antagonisti del recettore dei mineral-corticoidi/glucorticoidi
(spironolactone)
Antagonisti del recettore V2 Vasopressina
Peptidi Natriuretici
Antagonisti del recettore Adenosine A1
VASODILATATORI Nitrovasodilatori
Vasodilatatori “diretti” con meccanismo sconosciuto
Bloccanti del Calcio
Attivatori dei canali del K+ regolati dall’ATP
Prostaglandine vasorilascianti
Peptidi Natriuretici
Inibitori neuroumorali
FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO
La pianta digitalis purpurea, così chiamata per
la sua somiglianza alle dita di un guanto fu
scoperta nel XVI sec e fu considerata veleno,
sino a quando William Withering nella seconda
metà del ‘700, ne dimostrò le proprietà
cardiotoniche della foglie della digitale
purpurea; benchè non ne comprendesse il
meccanismo d’azione sul cuore , scrisse:
“ ha sul cuore un effetto che nessun’altra
medicazione raggiunge e che può condurre a
guarigione”.

Successivamente, nel corso degli anni, alla digitale è stata


riconosciuta la capacità di aumentare la contrattilità e quindi
la portata cardiaca, con incremento dei flussi ematici ed in
particolare del flusso plasmatico renale. L’aumento della
portata migliora le condizioni di compenso e riduce la
pressione telediastolica ( PTDVS ). William Withering (1741 – 1799)
Non esiste farmaco nella storia della terapia dello
Scompenso Cardiaco che abbia suscitato, in più di
200 anni di utilizzo tanto dibattito e tante
controversie per i suoi meccanisni d’azione, per il suo
aumentato consumo miocardico di ossigeno, per la
sua farmacodinamica, per la sua attività cronotropa e
dromotropa negativa. Eppure data per morta e
sepolta dalle sue ceneri, si è riproposta alla terapia
convenzionale più per la sua azione modulante sul
sistema neuro- ormonale che per le sue capacità
inotrope.

Recenti studi ne analizzano gli effetti con risultati incoraggianti


DIGITALE
EFFETTO INOTROPO + INIBIZIONE DELLA Na/K ATPasi

EFFETTO CRONOTROPO -
ATTIVAZIONE VAGALE
 REFRATTARIETA’ NODO A-V
Inibizione
Na+/K+ ATPasi
NCX

I glicosidi cardiaci agiscono inibendo l‘Na+/K+ ATPasi pompa ionica sodio-potassio e determinando
un aumento del sodio intracellulare. Questo aumento di sodio intracellulare riduce l'attività dello
scambiatore sodio-calcio (NCX), che pompa uno ione calcio fuori dalla cellula e tre ioni sodio
all’interno. Questo a sua volta porta ad un aumento di calcio intracellulare che si traduce in una
maggiore contrattilità cardiaca e in un aumento del tono vagale.
cis
Principali azioni ed indicazioni dei glicosidi digitalici:

Azione inotropa +
 INSUFFICIENZA CARDIACA
Riduzione della freq. sinusale

Aumento refrattarietà nel nodo AV  FIBRILLAZIONE ATRIALE


TACH. PAROSS. SOPRAV. DA
RIENTRO AV

MODIFICAZIONI ECCITABILTA’  EFFETTI TOSSICI


AUTOMATISMO, CONDUCIBILITA’
Farmaci simpaticomimetici utilizzati nello scompenso cardiaco acuto
Questi farmaci vengono utilizzati come inotropi positivi per aumentare la
contrattilità miocardica e migliorare la gittata cardiaca, nei casi in cui il
miocardio non è fortemente compromesso ed in pazienti refrattari a digitalici e
vasodilatatori.

Gli effetti cardiaci di questi farmaci sono dovuti


a stimolazione dei beta recettori cardiaci che
stimolano l’adenilato ciclasi:

• l’aumento di cAMP stimola l’ingresso di


calcio dai canali lenti del sarcolemma
ed il rilascio di calcio dal reticolo endoplasmico
• l’aumento della concentrazione di calcio
stimola la formazione di complessi
calcio-troponina-tropomiosina che favorisce
l’interazione actina-miosina
• non è possibile separare l’effetto inotropo da
quello cronotropo
• l’effetto inotropo è associato ad un aumento
di consumo di ossigeno.
La dobutamina è una catecolamina
sintetica che provoca aumento della
frequenza e della gittata cardiaca.

È indicata nel supporto inotropo


nell’infarto, nella cardiochirurgia, nelle
cardiomiopatie in quanto fa aumentare
la gittata cardiaca, non aumentando la
richiesta di ossigeno. Va usata con
cautela nella fibrillazione atriale,
poiché fa aumentare la conduzione
atrioventricolare.

In seguito ad un uso prolungato, può


verificarsi tolleranza.
La dobutamina è somministrata in
protocolli che prevedono
infusioni endovenose di 6-48 ore alla
settimana per evitare
desensibilizzazione recettoriale
Ha una emivita di circa due minuti
Dopexamina

Dopexamine is a β1 and β2-adrenergic receptor agonist.


It also acts at dopamine D1 and D2 receptors.

La dopexamina (Dopacard) stimola fortemente i recettori b ed è inattiva sui recettori a.


E’ meno potente della dopamina sui recettori dopaminergici.
Inoltre inibisce fortemente la ricaptazione di noradrenalina
E’ efficace nello scompenso cardiaco, ma non va utilizzata in
stati di shock
Ha una emivita di 7 minuti
Dosi: 0.5-5 mg/kg/min
Il trattamento deve essere limitato a 24 ore
PDE3 selective inhibitors

Since selective PDE3 inhibitors were recognized to be cardiotonic drugs


there has been great interest in developing new drugs in this category.
A large number of heterocyclic compounds have been synthesized during
related research.

PK-A: Protein kinase A (cAMP dependent)


PK-G: Protein kinase G (cGMP-dependent)
Inamrinone

Amrinone (INN) or inamrinone (USAN, changed in 2000 to prevent confusion


with amiodarone) (Inocor), is a pyridine phosphodiesterase 3 inhibitor.
It is a drug that may improve the prognosis in patients with congestive heart
failure.
Amrinone has been shown to increase the contractions initiated in the heart
by high gain calcium induced calcium release (CICR).
The positive inotropic effect of amrinone is mediated by the selective
enhancement of high gain CICR which contributes to the contraction of
myocytes by phosphorylation through cAMP dependent protein kinase A
(PKA) and Ca2+ calmodulin kinase pathways.
Milrinone

Milrinone (Primacor) is a phosphodiesterase 3 inhibitor. It


potentiates the effect of cyclic adenosine monophosphate (cAMP).
Milrinone also enhances contraction of the left ventricle by
increasing Ca2+-ATPase activity on the cardiac sarcoplasmic
reticulum. This increases calcium ion uptake.

It has positive inotropic, vasodilating and minimal chronotropic


effects. It is used in the management of heart failure only when
conventional treatment with vasodilators and diuretics has proven
insufficient. This is due to the potentially fatal adverse effects of
milrinone, including ventricular arrhythmias.

Whereas beneficial hemodynamic effects are shown (at least short-


term), several studies have shown no or a negative effect on
mortality rates of hospitalized patients receiving milrinone.
One negative side to the use of milrinone is the short half-life (1 to
2 hours). This can result in a prolonged weaning and possible
adverse outcomes from stopping this medication rapidly.
Second generation PDE 3inhibitors

Identification of features common to the most selective inhibitors has led to a


“five-point model” with:

1) Presence of a strong dipole (carbonyl moiety) at one end of the molecule.


2) An adjacent acid proton.
3) A small sized alkyl substituent on the heterocyclic ring.
4) A relatively flat overall topography.
5) An electron rich centre and/or a hydrogen bond acceptor site opposite to the dipole.
The heterocycle region: Within each heterocycle there is the presence of a dipole and
an adjacent acid proton (an amide function). These atoms are believed to mimic the
electrophilic center in the phosphate group in cAMP and are confirmed as the primary
site of binding. The heterocycle is a transition state analogue inhibitor of PDE. Alkyl
groups, limited to either methyl or ethyl, on the heterocyclic ring usually enhance
potency, with occasional exceptions.

The phenyl region: It seems that an electron rich, center such as phenyl, needs to be
present. The beneficial effects of small alkyl groups on the heterocycle could be to
twist the central ring away from exact coplanarity with the heterocyclic ring. There is a
similar twist in cAMP and there is general agreement that high affinity PDE3 inhibitors
should adopt an energetically favored planar conformation that mimics the anti
conformation of cAMP.

The imidazole region: Various substituents have been placed at the para-position of
the central phenyl ring. They are electron rich moieties and apparently a positively
charged moiety cannot be tolerated in this region of the PDE receptor. There is general
agreement about this inhibitor potency: Lactam ≥ Alkyl-CONH- ≥ Imidazoyl = Pyridine
in place of the central phenyl with its nitrogen in the analogous 4 position ≥ Alkyl-S- >
Simple [ether|ethers] > Halide = Amines > Imidazolium (which is totally inactive).
Pimobendan

Pimobendan (INN, manufactured by Boehringer Ingelheim under the trade names


Vetmedin and Acardi) It sensitizes and increases the binding efficiency of cardiac
myofibril to the calcium ions that are already present without increasing the
consumption of oxygen and energy. Pimobendan also causes peripheral vasodilation
by inhibiting the function of phosphodiesterase III. This results in decreased pressure,
translating into smaller cardiac preload and afterload (decreases the failing heart's
workload).

Research has shown that pimobendan increases survival time and improves quality of
life in patients with congestive heart failure secondary to mitral valve disease when
compared with benazepril, an angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor.
Levosimendan

Levosimendan (INN) is a calcium sensitizer used in the management of acutely


decompensated congestive heart failure. It is marketed under the trade name Simdax
(Orion Corporation)

Mechanism of action
Levosimendan is a calcium sensitizer – it increases the
sensitivity of the heart to calcium, thus increasing cardiac
contractility without a rise in intracellular calcium.
Levosimendan exerts its positive inotropic effect by
increasing calcium sensitivity of myocytes by binding to
cardiac troponin C in a calcium-dependent manner.
It also has a vasodilatatory effect, by opening adenosine
triphosphate (ATP)-sensitive potassium channels in vascular
smooth muscle to cause smooth muscle relaxation.
Calcium binding to the N-terminal module of troponin C (e.g. during systole) exposes a
hydrophobic binding pocket for levosimendan. The binding of levosimendan to
troponin C helps stabilize the binding of calcium to troponin C, thereby prolonging
calcium binding for a short period of time. In the absence of calcium (e.g. during
diastole) the levosimendan binding pocket is not exposed thereby preventing the
binding of levosimendan.

The combined inotropic and vasodilatory actions result in an increased force of


contraction, decreased preload and decreased afterload.
Moreover, by opening also the mitochondrial (ATP)-sensitive potassium channels in
cardiomyocytes, the drug exerts a cardioprotective effect.
Meribendan

High level of selectivity because, beside the basic nitrogen adjacent to the
lactam moiety it possesses another basic nitrogen (benzimidazole ring),
opposite to the primary binding site.
ACE-INIBITORI (ACE-I)

 ACE: enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (AngII). Letto


capillare soprattutto polmonare. Anche rene, fegato, ileo, diaframma, ipofisi,
testicoli e plasma (pochissimo).
 Renina: enzima proteolitico presente in vari organi- soprattutto rene. Sintetizzata
da cellule muscolari lisce modificate dell’arteriola afferente: apparato Iuxta-
glomerulare. Il suo rilascio: stimolo b1 adrenergico, diminuzione pressione
arteriosa, diminuito riassorbimento di Na dal tubulo distale.

Angiotensina II
• Potente vasocostrittore: azione diretta su cellule
muscolari lisce vascolari che indiretta per aumento
liberazione noradrenalina (effetto pregiunzionale).
• Stimola anche la sintesi di noradrenalina. ↑
uptake di NA.
• Potente agente del rimodellamento vascolare e
cardiaco = Ipertrofia dei miociti e muscolari
vascolari.
• RENE: vasocostrizione arteriola EFFERENTE;
inibisce il rilascio di renina. Stimola liberazione
aldosterone
ACE-INIBITORI (ACE-I) NELLO SCOMPENSO CARDIACO

Responsabili del rimodellamento


ventricolo sx

Chininasi II VASODILATAZIONE

bradichinina PROSTAGLANDINE

tPA
frammenti inattivi
Se aggiunti ad una terapia con diuretici, gli ACE-inibitori riducono i sintomi e i segni
dell’insufficienza cardiaca e migliorano la capacità di lavoro del cuore. Inoltre rallentano
la progressione dell’insufficienza cardiaca da uno stadio asintomatico (NYHA I) ad uno
sintomatico o gravemente sintomatico. Un grande numero di studi controllati e
randomizzati hanno evidenziato che gli ACE-inibitori riducono il numero di ricoveri
ospedalieri dovuti al peggioramento dell’insufficienza cardiaca e l’ospedalizzazione per
altre cause. IMPORTANTE: gli ACE-inibitori migliorano la sopravvivenza in pazienti con
diversi gradi di insufficienza cardiaca (SOLVD-T, CONSENSUS-1).
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ACE-I?

In assenza di specifiche controindicazioni, tutti i pazienti con scompenso cardiaco


dovuto a insufficienza ventricolare sistolica sinistra dovrebbero essere presi in
considerazione per il trattamento con ACE-inibitori.

Nota: questa raccomandazione include i pazienti asintomatici e quelli resi tali dopo
terapia con diuretici. Il trattamento con ACE-inibitori è indicato oltre che per i
benefici sui sintomi anche per il miglioramento della prognosi.
Farmacocinetica degli ACE-I
ACE-I Biodispo- Legame T picco T1/2 Risposta Durata Dose orale
nibilità Proteine plasmatico Elimin plasm Ipotensiva Risposta Mg/die
(%) Max (ore) Ipotensiva
Captopril 65-75% 30 1 2 1-2 6-12 25-50 x2
Enalapril 40% <50 3-4 11 4-8 12-24 5-20
Lisinopril 25% 0 6-8 12 6-8 24 10-40
Quinapril 25% 97 2 2,5 2-6 24 10-40
Ramipril 44% 56 2-4 13-17 3-6 24 2.5-10
SARTANI
LOSARTAN Antagonisti NON peptidici
VALSARTAN selettivi
IRBERSARTAN
CANDESARTAN
• Losartan è prototipo degli antagonisti AT1. Antagonista competitivo. Si lega con alta
affinità al recettore (Ki 10 nM) ed è molto specifico perché non si lega ad altri recettori e
non interferisce con gli enzimi del SRA.
• Losartan ha pressappoco la stessa intensità di azione nelle arteriole afferenti ed
efferenti: grossa differenza dagli ACEI. Possono pertanto influire meno sulla GFR.
• FARMACOCINETICA: 34% biodisponibilità, Legame proteine 98%, Tempo di picco
plasmatico 1 ora, Emivita 2 ore: metabolita attivo EXP3174 (emivita 6-9h), Escrezione per
entrambi: renale e biliare
• insufficienza cardiaca: effetti benefici emodinamici per trattamenti brevi e prolungati.
Benefici sulla mortalità e morbidità.
Es. studio ELITE: 50mg/die Losartan vs 50mg x 3/die captopril in pazienti over 65 con
scompenso II-IV.
Funzione migliorata per entrambi (sovrapponibile)
Minori effetti collaterali per Losartan (tosse, angioedema)
32% mortalità totale e/o ricovero per aggravamento insufficienza
Non ci sono prove convincenti che l’ipotensione e la disfunzione renale siano
un problema meno frequente con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina
II rispetto agli ACE inibitori. Al momento le migliori evidenze sulla posologia e
sull’efficacia sono quello per il losartan.
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ANTAGONISTI DELLA AngII?
I pazienti indubbiamente intolleranti agli ACE inibitori (soprattutto a causa della tosse)
dovrebbero essere considerati per il trattamento con un antagonista dei recettori
dell’angiotensina II.
I vasocostrittori e gli ionotropi positivi, incrementando la richiesta
energetica, possono peggiorare il danno cellulare e promuovendo la
comparsa di aritmie. Al contrario, una terapia che migliora il bilancio
tra richiesta e spesa energetica, può migliorare la prognosi della
malattia.
Per questo motivo i vasorilascianti e gli ionotropi negativi possono
aumentare la sopravvivenza di questi pazienti.
Inoltre, la comprensione delle richieste/spese energetiche nel cuore
scompensato è di notevole importanza per formulare ipotesi di cure a
lungo termine che possono essere considerate in studi clinici
controllati.
b-BLOCCANTI

L'iperattività del sistema simpatoadrenergico, insieme a quella del sistema


renina-angiotensina, protratta nel tempo, causa il progressivo peggioramento
dell'insufficienza cardiaca.
 L'attivazione simpatica svolge un ruolo diretto nella fisiopatologia della
disfunzione cardiaca, tanto da influenzarne la mortalità.
La terapia beta-bloccante nel tempo permette un miglioramento della
funzione di pompa e quindi del decorso clinico.
 Il carvedilolo è uno dei beta-bloccanti di terza generazione che insieme al
celiprololo, labetalolo e bucindololo svolge anche un'azione vasodilatatrice
periferica.

Antagonista non-selettivo b1-b2

CARVEDILOLO Antagonista selettivo a1


MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI b ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FUSIOLOGICHE
rilasciamento muscolo dilatazione rilasciamento muscolo
liscio uterino arterie muscolari liscio bronchiale

liberazione di
renina

b2 b2 b1
b2

stimolazione
automatismo,
secrezione b1 catecolamine b1 contrazione e
umor acqueo
conduzione A-V

b2
b3 b2
b2

secrezione di stimolazione stimolazione


stimolazione neoglicogenesi e glicogenolisi
lipolisi insulina glicogenolisi
b-bloccanti NON b1-bloccanti b-bloccanti NON b-bloccanti
selettivi selettivi selettivi con vasorilasciamento
ISA periferico

PROPRANOLOLO ATENOLOLO, PINDOLOLO LABETALOLO


METOPROLOLO CARVEDILOLO
BETAXOLOLO NEBIVOLOLO

  resistenze periferiche (vasorilasciamento) 1. Agonismo b2


 contrasta gli effetti aritmogeni dell’aumentata 2. Antagonismo a1
attivazione simpatergica 3. altro
 inibizione liberazione renina
 effetto antiossidante ed antiproliferativo
Carvedilol produces dose-related
improvements in left ventricular
function and survival in subjects with
chronic heart failure. MOCHA
Investigators.
Circulation. 1996 Dec 1;94(11):2807-16.

COPERNICUS (Carvedilol
Prospective Randomized
Cumulative Survival Study)
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON b-BLOCCANTI?

Al momento le evidenze dei trial clinici suggeriscono che i pazienti già trattati con
diuretici e/o digossina e un ACE inibitore con insufficienza cardiaca da lieve a
moderata (NYHA Classi II-IV), clinicamente stabile, causata da disfunzioni del
ventricolo sinistro, beneficiano del trattamento con b-bloccante.
I pazienti clinicamente instabili, che hanno necessità di terapia endovena (es.
diuretici, isotropi) non dovrebbero generalmente essere presi in considerazione per
essere trattati con un b-bloccante.

b-BLOCCANTI REAZIONI
AVVERSE
Carvedilol

Carvedilol is a non-selective beta blocker indicated in the treatment of mild to


moderate congestive heart failure (CHF). It is marketed under various trade names
including Coreg (GSK), Dilatrend (Roche) and Eucardic (Roche), as a generic drug (as
of September 5, 2007 in the U.S.), and as a controlled-release formulation, marketed
in the US as Coreg CR (GSK).

Carvedilol is indicated in the management of congestive heart failure (CHF), as an


adjunct to conventional treatments (ACE inhibitors and diuretics). The use of
carvedilol has been shown to provide additional morbidity and mortality benefits in
CHF (Packer et al., 2002).
DIURETICI

Aldosterone
Spironolattone -

Inibitori Tiazidi Amiloride e


dell’anidrasi triamterene
carbonica
- + -
- -
H+
K+
H+
1 2 4 5 6
Na+ Na+ Na+ Na+
Na+

Na+ Diuretici
Cl-
3 - dell’ansa

Diuretici osmotici e sali


acidificanti
Modificano il contenuto del filtrato
 I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di Na+ e acqua)
riducono l’edema
 Diminuendo la quantità di Na+ e acqua, i diuretici riducono i
sintomi dello scompenso come il fiato corto, il gonfiore alle gambe,
caviglie e piedi
 Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al cuore) diminuendo
quindi la sintomatologia dello scompenso
 Attivazione neuroormonale di risposta: aumento rilascio
noradrenalina, AngII, renina
DIURETICI DELL’ANSA
FUROSEMIDE (LASIX)

 Sono i più potenti: 15-20% di escrezione di sodio presente nel filtrato


 agiscono sul segmento spesso del tratto ascendente dell’ansa di Henle
inibendo il trasporto di NaCl per inibizione del cotrasportatore Na/K/2Cl
 Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale!

DIURETICI TIAZIDICI
IDROCLOROTIAZIDE

 Sono meno potenti della furosemide (max 5%): agiscono inibendo il


cotrasportatore Na/Cl nel tubulo contorto distale.
 Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale!
L’associazione di diuretici dell’ansa e tiazidici aumenta la diuresi e può
essere utile in pazienti con insufficienza cardiaca cronica severa ed edema
resistente (NYHA III-IV). NB: monitoraggio K
Spironolattone

Lo spironolattone è un antagonista competitivo dell’aldosterone. Recentemente, un


ampio studio randomizzato e controllato verso placebo, il Randomised Aldactone
Evaluation Study (RALES), è stato interrotto prematuramente per la riduzione di mortalità
statisticamente significativa riscontrata nel gruppo dello spironolattone (Aldactone).

CHI DOVREBBE ESSERE MESSO IN TERAPIA CON LO SPIRONOLATTONE?


I pazienti già in terapia con un diuretico, un ACE inibitore ed eventualmente digossina,
che siano in classe III o IV NYHA, dovrebbero essere valutati per il trattamento con basse
dosi di spironolattone (25 mg, per bocca, una volta al giorno). È essenziale un attento
monitoraggio della chimica plasmatica
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIURETICI ?
Pazienti con segni di ritenzione idrica e di sodio, edemi periferici, edema
polmonare o con pressione venosa giugulare elevata dovrebbero ricevere
una terapia diuretica.
Anche i pazienti con affanno senza questi segni probabilmente ottengono
una risposta sintomatica con i diuretici rispetto a qualsiasi altro trattamento.

Note:
Ogni paziente con disfunzione ventricolare sistolica sinistra trattato con un
diuretico dovrebbe essere anche trattato con un ACE inibitore (in assenza
di controindicazioni specifiche), anche se i sintomi e i segni di insufficienza
cardiaca si risolvono con la terapia diuretica.
Il cuore è una pompa muscolare, ed è quindi in grado di produrre una forza e
realizzare un lavoro. Questa forza (e quindi la cpacità di lavoro del cuore) può essere
misurata con il seguente criterio:
Una pompa muscolare cardiaca che funziona normalmente, se a riposo riceve 100
cc. di sangue, deve essere in condizioni di pomparne via 70 cc. (frazione di ciò che
viene eiettato, frazione di eiezione, EF o FE). Infatti il cuore non si svuota mai
completamente, proprio per avere una riserva immediatamente utilizzabile in casi di
emergenza.
Quindi la FE normale è 0,70 o 70%. Se la pompa muscolare cardiaca è danneggiata
in una sua parte (infarto miocardico), oppure ha, in toto, una diminuizione del suo
rendimento (cuore dilatato), la FE sarà diminuita. Si considera critico un valore della
FE inferiore al 40-30%.
Più basso è il valore della FE più e alto il rischio generale del Paziente, e, in
particolare, il rischio in caso di intervento chirurgico, che per valori di FE molto bassi,
può anche essere controindicato.
TERAPIE ALTERNATIVE E COMPLEMENTARI “FUTURE”
ANTIENDOTELINICI: farmaci antagonisti recettoriali sia selettivi che misti dei
Recettori ET-A e ET-B per l’ Endotelina, contrastandone la peculiare azione
vasocostrittrice e pressoria: Bosentan - Tezosentan - Enrasentan

Anti-TNF-α: farmaci che antagonizzano l’effetto miocardico-tossico e quindi il


rimodellamento ventricolare sn e l’effetto inotropo negativo: Etanercept

ACQUARETICI: farmaci antagonisti della vasopressina con inibizione selettiva dei


recettori V1 e V2, con particolare indicazione negli stati iponatriemici ed
anasarcatici: Conivaptan

BNP mimetici: il primo peptide natriuretico tipo B ricombinante umano


agonista al recettore per il BNP: Nesiritide
Endoteline
Endothelins are peptides that
constrict blood vessels and raise
blood pressure.
They are normally kept in balance
by other mechanisms, but when
they are over-expressed, they
contribute to high blood pressure
(hypertension) and heart disease.

Endothelins are 21-amino acid


vasoconstricting peptides
produced primarily in the
endothelium having a key role in
vascular homeostasis. Among the
strongest vasoconstrictors known,
endothelins are implicated in
vascular diseases of several organ
systems, including the heart,
general circulation and brain.
ETA receptors are found in the smooth muscle tissue of blood vessels, and binding of
endothelin to ETA increases vasoconstriction (contraction of the blood vessel walls) and
the retention of sodium. These lead to increased blood pressure.
ETB is primarily located on the endothelial cells that line the interior of the blood
vessels. When endothelin binds to ETB receptors, this leads to increased natriuresis and
diuresis (the production and elimination of urine) and the release of nitric oxide (also
called "NO" or endothelium-derived relaxing factor), all mechanisms that lower the
blood pressure.
Both types of ET receptor are found in the nervous system where they may mediate
neurotransmission and vascular functions.
Bosentan

Il Bosentan è il principio attivo di indicazione specifica contro l’ipertensione arteriosa


polmonare, prodotto dalla casa farmaceutica Actelion e venduto, con il brand
Tracleer. È utilizzato per trattare alcune forme di ipertensione polmonare, e di
sclerodermia la cui assunzione deve essere costantemente supportata da controllo
specialistico.

Bosentan is a competitive antagonist of endothelin-1 at the endothelin-A (ET-A) and


endothelin-B (ET-B) receptors. When endothelin-1 binds to these receptors,
pulmonary artery pressure is elevated. By blocking this interaction, bosentan in able
to lower pulmonary artery pressure. Bosentan has a slightly higher affinity for ET-A
than ET-B.
Tezosentan

Tezosentan is a non-selective ETA and ETB receptor antagonist.


It acts as a vasodilator and was designed as a therapy for patients with acute heart
failure. Recent studies have shown however, that tezosentan does not improve
dyspnea or reduce the risk of fatal or nonfatal cardiovascular events.
HF a complex neuroumoral and inflammatory syndrome
TNFα (Tumor necrosis factor-a)
The tumor necrosis factor-alpha inhibitor, etanercept (Enbrel, Immunex
and Wyeth-Ayerst) to treat heart failure has been stopped prematurely.
The drug was shown to be without cardiovascular benefit among almost
1800 subjects who part of a multi-centre trial in North America and
Australia.

Although preclinical data suggested that tumor necrosis factor- a (TNF- a )


neutralization in heart failure (HF) would be beneficial, clinical trials of TNF
antagonists were paradoxically negative.
We hypothesized that TNF induces opposing inflammatory and remodeling
responses in HF that are TNF-receptor (TNFR) specific

(Circulation. 2009;119:1386-1397)
Il peptide natriuretico cerebrale
(BNP= brain natriuretic peptide)
Recombinant neuroendocrine hormones

NESIRITIDE

Nesiritide, a recombinant form of B-natriuretic peptide, is indicated for


use in patients with acute decompensated heart failure who have
dyspnea at rest. Nesiritide promotes diuresis and natriuresis, thereby
ameliorating volume overload. It is thought that, while BNP is elevated in
heart failure, the peptide that is produced is actually dysfunctional or
non-functional and thereby ineffective.

Approvato dalla FAD americana nelle fasi di instabilità emodinamica,


accertata attraverso il netto miglioramento del parametro dispnea ,
quale evidente segno indiretto di migliorata funzione contrattile
la niseritide ha dimostrato assenza di effetto proaritmico, un incremento
della frequenza cardiaca con riduzione dei livelli serici di norepinefrina, di
endotelina e di una ridotta attivazione del sistema RAA; rispetto alla
dobutamina.
Vasopressin receptor antagonists
Tolvaptan and conivaptan antagonize the effects of antidiuretic hormone
(vasopressin), thereby promoting the specific excretion of free water,
directly ameliorating the volume overloaded state, and counteracting the
hyponatremia that occurs due to the release of neuroendocrine hormones
in an attempt to counteract the effects of heart failure.

Tolvaptan

Tolvaptan is a selective, competitive arginine vasopressin receptor 2


antagonist used to treat hyponatremia (low blood sodium levels)
associated with congestive heart failure, cirrhosis, and the syndrome of
inappropriate antidiuretic hormone (SIADH). Tolvaptan was approved by
the U.S. Food and Drug Administration on May 19, 2009, and is sold by
Otsuka Pharmaceutical Co. under the trade name Samsca.
CONIVAPTAN

Is a non-peptide inhibitor of antidiuretic hormone (vasopressin). It was


approved in 2004 for hyponatremia (low blood sodium levels) caused by
syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH), and there is some
evidence it may be effective in heart failure.

Antagonizza gli effetti emodinamici della vasopressina.


Attraverso un test cardio-polmonare sono state valutate: le modificazioni
del consumo di ossigeno, la tolleranza allo sforzo, il miglioramento della
qualità della vita con significativi benefici. ADVANCE (Am.Heart J.2003)
TERAPIA nello SCOMPENSO CARDIACO REFRATTARIO
S.C.”end-stage ”: persistenza di severa disfunzione sistolica ventricolare
Sn con F.E.< 30%, severa compromissione funzionale
( NYHA III-IV ) peak VO2 <14 ml/Kg/min, nonostante terapia
convenzionale ottimizzata da almeno 3 mesi, iponatriemia, ipertensione
polmonare.
Inotropi positivi non digitalici: farmaci β agonisti (dobutamina) inibitori delle
fosfodiesterasi III (amrinone,milrinone,enoximone)

Agenti dopaminergici: farmaci per os come la ibopamina, o anche l’impiego


della dopamina per via infusionale

Ma sia gli inotropi che gli inodilatatori, hanno nell’impiego cronico o


comunque protratto un significativo aumento della mortalità nei pazienti
con grave scompenso, attraverso diversi meccanismi:
1) down regulation dei β recettori miocardici
2) aumentato consumo miocardico di ossigeno
3) induzione di aritmie ventricolari ipercinetiche