UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MACHALA

Calidad, Pertinencia y Calidez

Unidad Académica de Ciencias Químicas y de la Salud
ESCUELA DE CIENCIAS MÉDICAS

REACCIONES ADVERSAS A LOS

MEDICAMENTOS

ESTUDIANTES:
APOLO HELEN
BERREZUETA CARLA
CHÁVEZ DAYANA
PAMBI JENNIFER
SÁNCHEZ ADRIANA
ASIGNATURA:
FARMACOLOGÍA MÉDICA
DOCENTE:
DR. AGUIRRE ROBERTO
FECHA:
20 DE ABRIL 2018
CURSO:
QUINTO SEMESTRE

PARALELO:
“A”
 REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS

TOXICOLOGÍA DE LOS FÁRMACOS

La toxicología médica se ocupa del estudio de las reacciones adversas y las enfermedades
ocasionadas por los medicamentos

Todos los fármacos poseen el efecto potencial de causar efectos nocivos. Algunos pueden ser
detectados en los estudios preclínicos, pero otros, graves e infrecuentes, sólo pueden llegar a
descubrirse cuando el fármaco es utilizado en una población suficientemente grande o cuando se
administra de manera crónica.

Efecto secundario: Efecto que se produce por la acción primaria del fármaco.

Ejemplo, el uso de antibióticos de amplio espectro destruye la flora intestinal normal y se puede
producir una infección oportunista.

Efecto colateral: Efecto que se produce debido a que forma parte de la acción farmacológica
del medicamento y suele manifestarse en otro órgano o sistema.

Ejemplo: sería la sequedad de boca que se produce con los antidepresivos tricíclicos.

Reacción alérgica: El fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico y provocan así
una reacción de naturaleza inmunológica.

Reacción idiosincrásica: Reacción determinada por factores genéticos que se caracteriza por
una respuesta anormal de ciertos individuos frente a un fármaco.

Intolerancia: Efecto que se produce como consecuencia de la distinta sensibilidad que

presentan los individuos a los fármacos.

Reacción adversa: Efecto grave o perjudicial que se produce en dosis consideradas habituales
con fines terapéuticos, profilácticos o para el diagnóstico de una enfermedad, y que responde a
la reducción de la dosis o a la retirada del fármaco o con lleva la no administración en un futuro.

Acontecimiento adverso: Cualquier incidente perjudicial para la salud en un paciente o

individuo de un ensayo clínico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente
relación causal con dicho tratamiento.

NOTIFICACIÓN DE REACCIONES A MEDICAMENTOS

INSTRUCCIONES PARA LLENAR LA FICHA DE FARMACOVIGILANCIA:

1.INFORMACIÓN DEL PACIENTE
Nombre o iniciales del paciente: se pueden indicar sólo las iniciales en lo posible de los 2
nombres y 2 apellidos (por ejemplo si el nombre es Juan Diego Pérez López las iniciales serán:
JDPL).
Edad: en años, si los afectados son niños menores de dos años, debe expresársela en meses,
añadiendo la fecha de nacimiento. Cuando se trata de malformaciones congénitas, Informar la
edad y sexo del bebé en el momento de la detección. Agregar la edad de la madre.
Peso: expresarlo en kilogramos. Considerar dos decimales en los niños.
Sexo: indicar F si es femenino y M si es masculino.
Talla: en metros, con dos decimales. Este dato tiene importancia cuando se trata de menores o
en la aplicación de medicamentos de uso oncológico.
Nº Historia clínica: colocar el número de historia clínica del paciente.

2. INFORMACIÓN SOBRE LA REACCIÓN ADVERSA

Fecha inicio y fecha fin de la RAM: colocar la fecha que inicia y termina la RAM.
Descripción de la RAM: breve resumen, indicando los signos, síntomas y detalles relevantes
de la RAM/FT que motivó la notificación, aunque se trate de una reacción adversa conocida. En
el caso de notificar falla terapéutica a un medicamento, es importante incluir el número de lote
del medicamento. Si se detecta falla terapéutica (FT) a un medicamento se debe comunicar
como RAM.
Historia clínica relevante del paciente: indicar la enfermedad de base y toda condición médica
previa de importancia. En caso de tratarse de malformaciones congénitas, precisar las
circunstancias y desarrollo del embarazo.

3. INFORMACIÓN DEL MEDICAMENTO

Medicamento o fármaco: señalar el fármaco sospechoso, su nombre genérico (denominación
común internacional) y comercial. Notificar todos los demás fármacos administrados al
paciente, incluidos los de automedicación.
Lote: indicar el lote de los productos en sospecha. Por tanto se deberá guardar los envases de
los medicamentos sospechosos.
Fecha de inicio y fin de tratamiento: expresado en dd/mmm/aaaa.
Indicar la dosis diaria. En pediatría indique por Kg de peso.
Vía de administración: Oral, IM, EV y forma farmacéutica.
Indicación: señalar la causa o síntoma que motivó la administración del medicamento.

4. DESENLACE
Resultados: Después de sucedida la reacción, marque con una cruz en el casillero
correspondiente.

5. INFORMACIÓN DEL NOTIFICADOR Información del notificador El notificador deberá

completar los casilleros con su nombre, profesión, lugar de trabajo, dirección, teléfono celular y
convencional y su firma.

6. SOLO PARA USO DE CNFV Y COMITÉS DE FV PARA CLASIFICACIÓN DE RAM

Este último apartado es para uso de comités de Farmacovigilancia únicamente.

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS

Las formas en que los medicamentos producen efectos adversos son muy variadas, razón por la
cual resulta muy difícil realizar una clasificación que abarque todos los posibles mecanismos
productores. Una buena aproximación es la realizada por Rawlins y Thompson en 1977,
adoptada posteriormente por numerosos autores, que clasifican las reacciones adversas en dos
grandes grupos. Estas son:

 Tipo A (augmented). Reacciones debidas a un efecto exagerado, pero en general

esperado dentro del espectro de acciones del fármaco. Su intensidad suele relacionarse
con la dosis administrada, siendo su tratamiento, junto a medidas sintomáticas en los
casos graves, el ajuste posológico correcto. Como ejemplos típicos pueden señalarse la
hipoglucemia secundaria al uso de fármacos antidiabéticos, la somnolencia con las
 benzodiacepinas utilizadas como ansiolíticos, las hemorragias con los anticoagulantes,
etc. Normalmente poseen una incidencia (alrededor del 80%) y una morbilidad elevada,
mientras que su mortalidad es relativamente baja.
 Tipo B (bizarre). Reacciones que no son previsibles a partir del conocimiento de las
acciones farmacológicos del medicamento. No están relacionadas con la dosis
administrada y se deben a ciertas características que presenta el paciente. Aparecen en
un bajo porcentaje de pacientes, pero cuando lo hacen se asocian con una alta
mortalidad. Ejemplos de estas reacciones son las reacciones anafilácticas a la penicilina
o los cuadros de hemólisis que aparecen en personas con déficit de glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa, cuando reciben fármacos de carácter oxidante (sulfamidas, primaquina,
etc.).

Posteriormente se sugirió que a esta clasificación debían añadirse dos tipos más:

 Tipo C (chronic). Reacciones debidas a una larga exposición al medicamento,

incluyendo cambios adaptativos (tolerancia a fármacos) o la nefropatía por analgésicos,
así como la insuficiencia corticosuprarrenal de rebote al suspender los corticoides.
 Tipo D (delayed). Son reacciones diferidas en el tiempo, entre las que se incluyen la
carcinogénesis y la teratogénesis.

REACCIONES ADVERSAS DE TIPO A

Cuando se administra el mismo fármaco a varios individuos, la respuesta que se obtiene no es

igual. Esta se manifiesta de la misma manera que las distintas dosis que requieren diferentes
individuos para alcanzar el mismo efecto, o las diferentes respuestas que aparecen con la
administración de las mismas dosis, lo que constituye las bases de las reacciones de tipo A.
Suele ocurrir con fármacos que presentan índices terapéuticos bajos.

Causas farmacéuticas

Cantidad de medicamento

La cantidad de fármaco activo en un medicamento está definido por sus condiciones de registro
y es controlada por las Normas de Buenas Prácticas de Fabricación. Cuando estos
requerimientos no se cumplen, una cantidad excesiva puede producir efectos adversos, y una
cantidad insuficiente puede dar lugar a fracasos terapéuticos.

Velocidad de liberación

La velocidad de liberación de una preparación farmacéutica puede variar en función del tamaño
de la partícula, de la cantidad y naturaleza del excipiente utilizado y del material que lo
constituye. Por ejemplo, la liberación rápida de fármacos altamente irritantes en el aparato
digestivo puede ocasionar una lesión local. Éste sería el caso de pacientes con alteración de la
motilidad esofágica a los que se les administra alendronato y, como resultado, se produce una
ulceración esofágica. La velocidad de liberación también puede tener consecuencias sobre el
efecto sistémico del fármaco. Los medicamentos de liberación retardada pueden contener mayor
cantidad de principio activo para lograr una mayor duración del efecto. Si la integridad de ese
mecanismo de liberación retardada se rompe, el contenido se liberará más rápidamente y se
producirán dosis mayores en tiempos cortos, con el consiguiente peligro de aparición de efectos
adversos.
Causas farmacocinéticas

Se denomina farmacocinética al estudio del curso temporal de las concentraciones de los

medicamentos en los distintos compartimientos orgánicos. Las diferencias interindividuales que
pueden existir en estos procesos al modular la cantidad de fármaco que llega al receptor,
condicionan la aparición de efectos adversos. Los motivos de esta variabilidad pueden
localizarse en cualquiera de los pasos habitualmente estudiados por la farmacocinética
(absorción, distribución y eliminación).

Absorción

La absorción puede llevarse a cabo a lo largo de todo el tubo digestivo. Normalmente se realiza
por difusión pasiva, sobre todo en el yeyuno y el íleon. Las alteraciones, tanto en la cantidad
como en la velocidad de absorción, pueden tener implicaciones muy importantes. Por ejemplo,
la comida incrementa la absorción de hidroclorotiacida, nitrofurantoina, fenitoína, etc.,
posibilitando la aparición de una reacción de tipo A. Los cambios en la motilidad del intestino
delgado pueden tener consecuencias importantes en la cantidad de fármaco absorbido; así, una
reducción de la motilidad puede incrementar la absorción de digoxina al permanecer ésta en los
sitios de máxima absorción y posibilitar la aparición de efectos adversos.

Distribución

Una vez que el fármaco alcanza la circulación sistémica, se distribuye por los distintos órganos
y tejidos. La velocidad y la cantidad de fármaco que llega a los tejidos dependerán del flujo
sanguíneo y de la facilidad que posee el fármaco para difundir a través de las membranas
(mayor cuanto más liposoluble sea). Existen fármacos que dependen en gran medida del flujo
sanguíneo hepático como, por ejemplo, la lidocaína. Así, en caso de insuficiencia cardíaca o de
hemorragia importante, la reducción del flujo sanguíneo hepático produce una disminución de
su aclaración, con el consiguiente aumento de concentraciones plasmáticas, incluso aunque se
hayan administrado dosis bajas. En este apartado también debe destacarse la unión del fármaco
a las proteínas plasmáticas. Cualquier alteración que produzca una disminución de las proteínas,
como sería el caso de un síndrome nefrótico, una enfermedad hepática, etc., da lugar a un
aumento de la fracción libre del medicamento, que es la que posee la actividad biológica, con la
posibilidad de desarrollar efectos indeseables. Éste sería el caso del diazóxido administrado por
vía intravenosa de manera rápida, que puede producir un gran descenso de la presión arterial
debido a una disminución de su unión a las proteínas plasmáticas. Una administración lenta
consigue que el fármaco libre se distribuya a otros órganos, incrementando su eliminación. Otro
mecanismo importante en la producción de reacciones adversas es la unión del fármaco a los
tejidos. Por ejemplo, las tetraciclinas forman complejos con los depósitos de calcio de los
huesos en formación. Su semivida de eliminación en el hueso es de varios meses, mientras que
en el plasma es de unas pocas horas. En los adultos esto no reviste importancia, pero en el hueso
en crecimiento, como en el caso de los recién nacidos, supone una disminución del crecimiento
del hueso de un 40%, así como alteraciones del color y deformación de los dientes.

Eliminación

Las alteraciones en la velocidad de eliminación del fármaco son probablemente la causa más
importante de las reacciones de tipo A. Una disminución de la eliminación incrementa las
concentraciones en el plasma y los tejidos, aumentando la probabilidad de desarrollar efectos
tóxicos. El deterioro de la filtración glomerular produce inevitablemente la disminución de la
eliminación de fármacos que utilizan esta vía, como sería el caso de la digoxina, el litio, los
aminoglucósidos, etc. En todos estos casos, una filtración glomerular de alrededor de 50 ntl/min
(normal 125 mllmin) obliga a realizar ajustes de dosis para evitar la aparición de efectos
adversos. Otro punto crítico del sistema renal es la re-absorción tubular. El litio es un fármaco
que sufre una reabsorción tubular activa, utilizando el mismo transportador que el sodio.
Cualquier incremento en la reabsorción tubular de sodio aumentará la absorción de litio y
provocará toxicidad. La excreción renal es ineficaz para la eliminación de los fármacos
liposolubles debido a su amplia reabsorción tubular. Existen, por lo tanto, otras vías utiliza-das
por el organismo para convertir los compuestos liposolubles en hidrosolubles, posibilitando así
su eliminación renal. Este paso se produce fundamental-mente en el hígado y se denomina
metabolismo. Puede dividirse en dos tipos de reacciones: de fase I (oxidación, reducción o
hidrólisis), en la que se añade un grupo reactivo a la molécula, y de fase II (glucuronización,
sulfatación, mediación y acetilación), en la que se produce una conjugación en el lugar del
grupo reactivo producido en la fase I. Las variaciones interindividuales en la velocidad con que
los fármacos son metabolizados originan alteraciones en la eliminación. Así, una disminución
en la velocidad del metabolismo incrementa la acumulación del fármaco y aumenta la
posibilidad de aparición de una reacción adversa de tipo A. Algunas de estas variaciones están
sujetas a factores genéticos o a influencias medioambientales (malnutrición proteica calórica,
tabaquismo importante, etc.). De esta manera, las izoenzimas CYP2C19 y CYP2D6 poseen un
polimorfismo genético y los homocigotos para el alelo o los alelos recesivos son capaces de
alcanzar dosis plasmáticas más altas con las dosis habituales, por lo que poseen mayor riesgo de
padecer reacciones de tipo A. Otro ejemplo significativo lo constituye la actividad de la
seudocolinesterasa plasmática, enzima encargada de hidrolizar el relajante muscular
suxametonio. En ciertos individuos homocigotos y otros con genes aberrantes puede producirse
una prolongación del efecto bloqueante neuromuscular, pero también se han observado
alteraciones de esta enzima en pacientes con enfermedades hepáticas o renales. La acetilación
también está sujeta a variaciones genéticas, ya que existen individuos autosómicos dominantes
con acetilación rápida. Los acetiladores lentos eliminarán lentamente los fármacos que se
.metabolizan por esta vía, lo que puede facilitar la producción de reacciones adversas, por
ejemplo, la hidralacina, el lupus eritematoso sistémico; la isoniacida, la neuropatía periférica, y
la dapsona, efectos adversos hematológicos.

Causas farmacodinárnicas

Aunque una amplia mayoría de las reacciones de tipo A poseen una causa farmacocirtética,
existe la posibilidad de un incremento de la sensibilidad del órgano diana o de los tejidos, lo que
supone la afectación de los mecanismos farmacodinámicos. Por otra parte, la sensibilidad del
órgano está influida por los receptores, por mecanismos homeostáticos y por enfermedades.

Receptores

Existen dos mecanismos por los que los órganos diana de diferentes individuos pueden
responder de forma distinta cuando el fármaco actúa sobre receptores específicos. El primero es
que los receptores va-rían entre individuos en sus diferentes afinidades y el segundo es que
pueden tener diferente número de receptores en sus tejidos. La primera hipótesis no se sustenta
en grandes evidencias, pero se sabe que existe una resistencia hereditaria a la warfarina en
varias familias, cuyos individuos necesitan altas dosis para alcanzar una anticoagulación
correcta. También se sabe que con la edad se reduce la sensibilidad de los receptores B
cardíacos tanto a los agonistas (isoprenalina) como a los antagonistas (propanolol) debido a una
disminución de su afinidad.

Mecanismos homeostáticos

La magnitud del efecto de un fármaco puede estar sujeta a factores fisiológicos. Por ejemplo, la
atropina intravenosa produce un incremento variable de la frecuencia cardíaca, pero algunos
individuos llegan a desarrollar taquicardias por encima de 160 latidos por minuto en dosis que
no son efectivas en otros. La magnitud del efecto observado depende del balance entre el tono
cardíaco simpático y parasimpático, el cual obedece a factores genéticos.

REACCIONES ADVERSAS DE TIPO B

Como se ha señalado, las reacciones de tipo B pueden considerarse aberrantes, ya que son
inexplicables desde el punto de vista farmacológico del medicamento. Su aparición puede
deberse a diversas causas.

Causas farmacéuticas

Pueden plantearse tres tipos principales de problemas: la descomposición de productos activos

del medicamento; la acción de ciertos tipos de aditivos, colorantes estabilizadores o excipientes,
o la falta de eliminación de productos tóxicos utilizados o producidos durante la. síntesis. Como
ejemplo cabe señalar el síndrome eosinofilia-mialgia que se produjo por un cambio en la
elaboración de irtriptófano, el cual llevaba una serie de contaminantes.

Mecanismo inmunológico

El metabolismo de ciertos fármacos puede dar lugar a moléculas reactivas responsables de una
proporción significativa de reacciones de tipo B. La unión de esos metabolitos reactivos, o de un
fármaco determinado, puede producir reacciones tóxicas directas o mediadas a través de
mecanismos inmunológicos (alérgicos). En el primer caso, el metabolito o fármaco puede unirse
a ciertas proteínas y dar lugar a una alteración del funciona-miento normal de la célula, llegando
incluso a la necrosis celular. Rawlins y Thomas denominaron a este mecanismo de tipo
farmacocinética, ya que en ocasiones es un producto formado a partir de la metabolización del
compuesto el que desencadena la reacción inmunológica. En el segundo caso, para clasificar
una reacción como alérgica teóricamente debe cumplir varios requisitos que indican una
relación causal. Clásicamente se diferencian cuatro tipos de reacciones alérgicas.

Requisitos teóricos para calificar una reacción como alérgica

1. La reacción alérgica inicial, por lo general, está retrasada tras la primera exposición

2. Si el estado alérgico se ha establecido, la reacción adversa puede producirse al cabo de 1 min

dé la administración del fármaco

3. En una nueva administración se observa un incremento de la reacción

4. La reacción es, por lo general, completamente diferente de las acciones farmacológicas o
toxicológicas del fármaco

5. La reacción adversa alérgica debería ser parecida a una reacción alérgica por cualquier otra
causa (eosinofilia, urticaria, etc.)

6. El fármaco debería actuar como un hapteno en la formación de complejos macromoleculares,

los cuales pueden producir la reacción alérgica

 Reacciones de tipo lo hipersensibilidad inmediata o anafiláctica

El fármaco produce la formación de anticuerpos de tipo IgE, que se unen a los mastocitos o
leucocitos. Tras su administración, el alérgeno, es decir, el fármaco o el metabolito, reacciona
con esos anticuerpos sin dañar la célula, pero provoca la liberación de sustancias
farmacológicamente activas, como histamina, leucotrienos, prostaglandinas o factor activador
de las plaquetas, que producen urticaria, shock anafiláctico, asma, etc. El desarrollo de este tipo
de reacción suele producirse entre unos minutos y 1-2 horas tras la exposición.

 Reacciones de tipo II o citotóxicas

El fármaco o el metabolito se une a una proteína de una célula o tejido, de forma que el
organismo no la reconoce como propia y la trata como un antígeno. Esto origina la formación de
anticuerpos que se combinan con él, activan el sistema de complemento y provocan daño
celular; por ejemplo, la metildopa o la penicilina pueden ocasionar anemia hemolítica.

 Reacciones de tipo III o por inmunocomplejos

En este caso, el antígeno (fármaco o metabolito) y el anticuerpo forman complejos que se

adhieren a di-versos tejidos, donde produce la activación del sistema de complemento con la
consiguiente lesión tisular. Los leucocitos son atraídos al lugar de la reacción, fagocitan el
inmunocomplejo y liberan sustancias farmacológicamente activas, incluidas enzimas
lisosomales, con lo que se inicia un proceso inflamatorio. Éste es el mecanismo de producción
de glomerulonefritis, vasculitis, etc., las cuales pueden ser producidas, entre otros, por
penicilinas, sulfamidas, eritromicina, etcétera.

 Reacciones de tipo IV o de hipersensibilidad diferida (mediada por células)

Los linfocitos T pueden ser activados por un fármaco que actúa corno hapteno y se une a una
macromolécula tisular para formar un antígeno. Como resultado se producen la liberación de
citocinas y la acumulación de otras células, como monocitos. En este grupo se encuadrarían las
dermatitis por contacto. Mención aparte merece otro mecanismo al que puede denominarse de
reacciones seudoalérgicas. Se asemejan a las reacciones alérgicas, pero no poseen una base
inmunológica. Fundamentalmente tienen una base genética y se deben a la liberación de
sustancias endógenas biológicamente activas (histamina, leucotrienos, etc.) por el fármaco. Los
mecanismos pueden incluir la activación del sistema de complemento, que origina la formación
de polipéptidos que afectan a los mastocitos como en una reacción inmunológica real. Algunos
fármacos pueden causar ambos tipos de reacciones, alérgicas y seudoalérgicas. Por ejemplo,
algunos individuos tratados con ácido acetilsalicílico, así como con otros AINE, pueden sufrir
reacciones de tipo anafilactoide, y presentar un cuadro clínico muy similar al de las reacciones
alérgicas anafilácticas, que puede ser desde una leve rinitis hasta broncoconstricción o edema
angioneurotico. El riesgo de sufrir esta reacción es mayor si existen antecedentes de asma y
pólipos nasales o urticaria crónica. La reacción parece estar relacionada con el desvió del
metabolismo del ácido araquidónico hacia la formación de leucotrienos y otros productos de la
vía de la lipooxigenasa.

Causas farmacodinámicas

Algunos factores, como la edad, el peso corporal, el sexo, la vía y el tiempo de administración
influyen en la respuesta final del paciente a una dosis determinada del fármaco. En general, las
modificaciones en uno o mas de dichos factores producen cambios cuantitativos mas que
cualitativos. Por otra parte, la existencia de una enfermedad física o mental puede dar lugar a
diferencias tanto cuantitativas como cualitativas. Por ejemplo, un antidepresivo tricíclico
mejorará la depresión en un paciente que sufre esto enfermedad, mientras que ese mismo
fármaco no ejerce un efecto comparable en un individuo sano. Estas diferencias cualitativas
pueden considerarse desde dos puntos de vista: genético e inmunológico

Causas genéticos

El termino idiosincrásico ha sido ampliamente usado para designar respuestas poco comunes y
que se creían debidas a algo cualitativamente anormal. Hasta hace poco tiempo este término. Se
empleaba a menudo pasa reacciones adversas que no podían clasificarse bajo otro epígrafe. Hoy
en día se van descubriendo nuevos mecanismos en los que es posible encuadrar estas reacciones
idiosincrásicas, siendo uno de los mas importantes las diferencias genéticas entre individuos.

Un ejemplo clásico y bien conocido es la deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. Se

ha estimado que 100-400 millones de individuos se encuentran afectados por este trastorno. Los
procesos metabólicos en el hematíe están encaminados a formar ATP, sintetizar glutatión y
generar NADH y NADPH. El NADPH es necesario para donar hidrógenos y reducir el glutatión
oxidado, el cual es necesario para reducir el peróxido de hidrogeno y otros compuestos que
podrían dañar la integridad del eritrocito. Son numerosos los fármacos que poseen propiedades
oxidantes y, ante una deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, puede producirse
hemolisis, disminución de la concentración de hemoglobina, fiebre, postración y aparición de
coluria.

Entre ellos se incluyen analgésicos como la aspirina, cloranfenicol, quinidina, sulfamidas,

etcétera.

Causas inmunológicas

El grupo más importante de respuestas cualitativas anormales a los fármacos lo constituyen

aquellas cuya causa primaria es inmunológica. Por ejemplo, cuando el fármaco es inmunogénico
per se (antisuero de origen animal), la reacción es obviamente de tipo A. Pero la mayoría de las
reacciones alérgicas no presentan un mecanismo tan bien definido y, por lo tanto, se clasifican
dentro de las del tipo B. Los mecanismos inmunológicos se han mencionado previamente. Pero
existe otro factor que podría ser importante en la determinación de algunas reacciones
inmunológicas de tipo B y éste incluye el serotipo de determinados antígenos mayores de
histocompatibilidad (HLA). Esta correlación es muy significativa en el caso de alérgenos con
una estructura química relativamente simple y en las diferencias individuales que existen en la
respuesta basadas, fundamentalmente, en la concentración de alérgeno necesaria. La influencia
del HLA sobre el tipo de respuesta inmunológica inducida por un fármaco es compleja, y resulta
interesante que la tipificación del HLA pueda ayudar a valorar si un fármaco en particular va a
reaccionar de una manera inmunogénica, especialmente si se realiza junto con los determinantes
genéticos del metabolismo de dicho fármaco.

OTRAS CLASES DE REACCIONES: TIPOS C Y D

Algunas clasificaciones mas recientes incluyen otros subtipos de reacciones que presentan
características comunes de determinadas reacciones adversas, fundamentalmente de su
distribución temporal.

La clasificación en estos subtipos no puede considerarse homogénea con la previa (A/B), ni

excluyente, pero aporta un intento de agrupación de determinadas reacciones adversas.

De hecho, en su mayoría, las reacciones adversas incluidas en los subtipos C y D corresponden

a un mecanismo patogénico de tipo A.

 Reacciones adversas de tipo C

Tienen en común el hecho de que aparecen como consecuencia de una interacción crónica,
intensa y mantenida de un fármaco con los órganos diana. En algunos casos se tratan de
fenómenos de rebote, como ocurre en los cuadros de abstinencia al suspender ciertos fármacos o
en la al suprimir la clonidina, un antihipertensivo.

Otros ejemplo seria un conjunto de reacciones adversas que solo se producen si la

administración del fármaco es prolongada, como la nefrotoxicidad por analgésicos y los
depósitos corneales por amiodarona. Algunos casos se producen por fenómenos adaptativos
celulares como ejemplo tenemos, los efectos adversos conocidos como farmacodependencia.
Aun partiendo de una definición restrictiva de farmacodependencia, muchos fármacos e incluso
hierbas medicinales son capaces de producirla o, al menos, de inducir un consumo regular y
sistemático y, a veces, en grandes dosis.

Existe una serie de fármacos que cumplen con este patrón por ejemplo, laxantes, analgésicos
menores, antidepresivos, vitaminas o antiácidos. Es posible que inicialmente estuviese indicada
su prescripción, pero mas tarde la facilidad para su obtención puede dar lugar a un consumo
desproporcionado. Algunos fármacos pueden llevar a desarrollar una adaptación biológica que
se manifiesta como un síndrome de abstinencia o de retirada si se suspende el consumo. Recibe
el nombre de dependencia física, pero no es una condición fundamental para el desarrollo de
farmacodependencia.

Existen sustancias, como los nitritos o los corticoides, que pueden producir diversos síndromes
si se retira el fármaco. Así, se ha descrito un síndrome de retirada de los corticoides que consiste
en fiebre, mialgia, artralgia y malestar, muy difícil de distinguir de distinguir de una
reactivación de una artritis reumatoide.

Un grupo farmacológico que se prescribe con gran frecuencia y que posee un alto potencial para
producir tanto tolerancia como dependencia física es el de las benzodiacepinas. Al parecer, son
necesarias altas dosis de estos fármacos para producirlas; sin embargo, el 71 % de las personas
que las toman refieren cierta incapacidad para dejarlas debido al síndrome de abstinencia que
ello produce, aunque su intensidad también parece estar relacionada con el tiempo de
tratamiento.

Reacciones adversas de tipo D

Estas reacciones adversas tienen en común el hecho de aparecer de forma retardada tras su
actuación. Entre ellas se incluyen los fenómenos como: la carcinogénesis y la teratogénesis.

Carcinogénesis

Resulta difícil predecir en las pruebas de pre-comercialización la actividad carcinogénica de un

fármaco, ya que habitualmente se requiere un tiempo muy prolongado de contacto, y el cáncer
puede desarrollarse a los 3-5 años de la interrupción de dicho contacto. Sólo en los estudios de
fármaco vigilancia expresamente dirigidos a detectar esta complicación puede revelarse este
problema. En su desarrollo están involucrados mecanismos de toxicidad genética e
inmunológica. Algunos fármacos y sus metabolitos pueden actuar causando mutaciones o
activando oncogenes (griseofulvina, agentes alquilantes, etc.). No obstante, si los sistemas de
reparación del ADN funcionan, los genes alterados pueden recuperar sus características
normales. Por otra parte, el sistema inmunológico desempeña un papel fundamental en la
supresión del desarrollo de cáncer. Tanto los fármacos citotóxicos como los inmunosupresores
actúan sobre el sistema inmunológico disminuyendo su inmunocompetencia, lo cual se asocia a
un aumento de la incidencia de cáncer. Con el tiempo pueden desarrollarse segundas neoplasias,
siendo las mas frecuentes los linfomas y las leucemias. Otro ejemplo seria la administración
continua de hormonas como los estrógenos, que se han relacionado con el cáncer de endometrio.

El fármaco puede actuar directamente sobre el embrión o el feto y afectar la síntesis proteica o
de ADN (talidomida, citotóxicos, antitiroideos, etc.) o de manera indirecta sobre la placenta
(vitamina A), el útero (vasoconstrictores que reducen el flujo sanguíneo que llega al feto
causándole anoxia) o la síntesis de hormonas maternas. El período más crítico para el embrión
lo constituyen las primeras 3-10 semanas, cuando la madre puede desconocer todavía su
embarazo y cuando se está produciendo la organogénesis. Por eso, siempre que una mujer
presente la posibilidad de concebir, el médico debe tenerlo en cuenta al prescribir un fármaco.
Las alteraciones en la última fase del embarazo no suelen producir lesiones anatómicas visibles,
pero sí puede resultar afectado el funcionamiento de diversos órganos y sistemas. Por ejemplo,
la administración de litio puede causar la aparición de bocio en el feto, las tetraciclinas pueden
producir alteraciones en el desarrollo de los dientes y los huesos, la aspirina puede afectar la
función cardiovascular manteniendo el conducto arterioso.

Es difícil asignar un potencial teratógeno a un fármaco, ya que a veces éste se administra para
controlar los síntomas de una enfermedad que por sí misma puede causar teratogenia. Éste sería
el caso de los vómitos matutinos que ocurren en las embarazadas en el período en el que el feto
es más vulnerable. En principio, habría que restringir el número de fármacos para este síntoma,
pero también hay que tener en cuenta que los vómitos incoercibles pueden acompañarse de
cambios bioquímicos capaces de dañar por sí mismos al feto. Por lo tanto, dado que el único
camino para confirmar si un fármaco causa daño al feto sería realizar pruebas en seres humanos,
es necesario que los médicos sospechen que cualquier fármaco puede causar teratogenia cuando
ésta ha ocurrido y lo notifiquen al Centro de Farmacovigilancia correspondiente.
Teratogénesis

A finales de los años cincuenta se aprobó para uso en seres humanos un nuevo fármaco con
efectos sedantes e inductores del sueño y antiemético, la talidomida. Su consumo se extendió
por Canadá, Japón, Australia y Europa, y fue administrado a mujeres embarazadas. Los efectos
sobre el embrión no se habían valorado, y comenzaron a nacer cientos de niños con anomalías
graves en los miembros superiores e inferiores, el corazón, los genitales y el sistema digestivo.
Se estima que unos 10.000 niños nacieron con graves malformaciones, lo que marcó un hito de
la farmacología. Tanto las compañías farmacéuticas como las administraciones sanitarias
asumieron la necesidad de desarrollar sistemas de control que permitiesen garantizar la
seguridad de los medicamentos. Así, se introdujo el estudio de la actividad teratógena de todo
nuevo fármaco en distintas especies animales durante la fase preclínica. Sin embargo, la
extrapolación de los resultados obtenidos en los animales a los seres humanos es difícil, ya que
tanto las dosis como las vías metabólicas, la sensibilidad de las células y órganos son muy
diferentes. Así pues, un análisis epidemiológico poscomercialización es el único que puede
detectar el potencial teratógeno de un producto.

FACTORES ASOCIADOS A LA APARICION DE REACCIONES ADVERSAS

Se han considerado diversos factores que pueden estar relacionados con una mayor frecuencia
de aparición de efectos adversos.

 Edad
Los estudios llevados a cabo para la detección de reacciones adversas han puesto de
manifiesto que los individuos mayores de 60 años son mas susceptibles de presentar
este tipo de reacciones. Así, se ha visto que poseen un riesgo alto mas alto de toxicidad
por digitálicos, sangran con mayor frecuencia durante el tratamiento con heparina y son
mas sensibles a los analgésicos.

La disminución en la fracción de fármaco eliminado, la posibilidad de un incremento en

la sensibilidad de ciertos receptores con determinados fármacos, pueden ser
responsables, entre otras, de este incremento de la susceptibilidad de padecer reacciones
adversas. Además hay que tener en cuenta que el anciano, de forma habitual, padece
mas de una enfermedad y recibe mas fármacos por lo que el incremento en la frecuencia
de efecto adversos puede ser debido a un efecto aditivo de los distintos fármacos o a
sus interacciones.

En el otro extremo se encuentra los recién nacidos también con una mayor
susceptibilidad a padecer efectos adversos debido, entre otras cosas, a un desarrollo
incompleto de su sistema metabólico. Un ejemplo es el síndrome gris neonatal
producido por un metabolismo ineficaz del clorafenicol.

 Sexo
Se ha detectado un mayor numero de reacciones adversas en las mujeres que en los
varones. Algunas de estas reacciones se deben al tratamiento ginecológico que pueden
estar tomando como los anticonceptivos orales, ya que pueden inhibir el metabolismo
de ciertos fármacos, como los antidepresivos tricíclicos. Por otra parte, se sabe que la
cinética de algunos puede resultar modificada por el sexo. También existen factores
genéticos ligados al sexo como la deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, que
afecta mas a los varones. Algunas reacciones son mas frecuentes en las mujeres, sin que
se conozca el motivo, como ocurre con la tos asociada a la administración de
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

Enfermedades
En este punto deben considerarse fundamentalmente las enfermedades que alteran el
metabolismo de los fármacos o su eliminación. Así, las enfermedades que afectan el
hígado (hepatitis vírica, alcohólica) o el flujo sanguíneo que llega al hígado
(insuficiencia cardíaca o shock) pueden dar lugar a una disminución del aclaramiento de
fármacos que se metabolizan a través del hígado y provocar su consiguiente
acumulación en el organismo, como, por ejemplo, la rifampicina, el diacepam o el
propranolol. Habitualmente, las reacciones de metabolismo de fase I son las que se
encuentran más afectadas. Por otra parte, dado el papel fundamental que ejerce el riñón
en la eliminación de los fármacos, resulta evidente que cualquier enfermedad que afecte
su funcionamiento posee un efecto considerable en la producción de efectos adversos,
con una disminución de la excreción tanto del fármaco activo como de sus metabolitos.
Así, existen diversos fármacos que se eliminan a través del riñón con un alto potencial
de producir efectos adversos, como la digoxina, el litio o los aminoglucósidos, los
cuales pue-den acumularse si la filtración glomerular se encuentra afectada. En estos
casos se requiere una reducción de la dosis de acuerdo con el aclaramiento renal.

En este punto también deben mencionarse las enfermedades que se exacerban tras la
administración de un fármaco determinado. Este es el caso de hiperglucemias en
pacientes con diabetes mellitus a los que se administran diuréticos o corticoides; una
alteración del centro respiratorio, como ocurre en los pacientes con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, puede originar una depresi6n respiratoria si se
administran opioides; los pacientes con alteraciones de la conducción cardiaca pueden
sufrir un bloqueo cardiaco si se les administra antidepresivos tricíclicos o verapamilo, y
los pacientes hipertensos tratados con AINE pueden presentar un aumento de la presión
arterial.

Factores genéticos

Como ya se ha mencionado, hay personas genéticamente determinadas con defectos

enzimáticos. En ellos, la prescripción de determinados fármacos se debe llevar a cabo
de una manera rigurosa para no desencadenar reacciones que pueden poner en peligro
su vida (p. ej., hemólisis en el déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa). Otro punto
que se ha de tener en cuenta es la capacidad que un individuo posee para metabolizar un
fármaco, la cual está en parte genéticamente determinada. Por ejemplo, algunas de las
vías de metabolización que muestran un polimorfismo genético son la acetilación, la
hidroxilación y la hidrólisis de la succinilcolina. En el caso de la acetilación, se conocen
como mínimo dos poblaciones con diferentes tasas de acetilación; el gen que lo controla
se localiza en el cromosoma 8, y para los acetiladores lentos el gen es autosómico
recesivo. En estos pacientes, la administración de ciertos fármacos, como isoniacida,
hidralacina, dapsona o procainamida, en las dosis habituales puede producir fenómenos
de toxicidad, ya que su metabolismo es más lento y el fármaco permanece más tiempo.
Como ejemplo de hidroxilación cabe señalar el polimorfismo que puede afectar a uno
de los sistemas enzimáticos más importantes, el citocromo P450. Una de sus
 isoenzimas, CYP2D6, presenta un gran polimorfismo, y el 7 % de la raza blanca posee
un déficit en su funcionamiento, lo que significa que muchas personas metabolizan mal
ciertos fármacos, como codeina, haloperidol, imipramina y varios agentes
neurolépticos, entre otros. En el caso de la codeína, al ser un pro fármaco, su conversión
a morfina no es la adecuada y, por lo tanto, no se obtiene el efecto analgésico que se
pretende.

Por último, cabe citar el ejemplo de la succinilcolina ciertos individuos tienen una
seudocolinesterasa de baja afinidad o en cantidad disminuida, lo que produce un
metabolismo más lento y la consiguiente posibilidad de aparición de un bloqueo
neuromuscular prolongado.

Empleo inapropiado del fármaco

E1 origen del empleo inapropiado del fármaco puede localizarse en cualquier punto de
su proceso de utilización, desde una selección incorrecta del principio activo, una
dispensación incorrecta o un error del paciente a1 ingerir e1 medicamento
(sobredosificación).
De un uso clínicamente inapropiado de fármacos sólo cabe esperar problemas; así, la
enfermedad que motivó la prescripción no mejorará. y, por el contrario, es posible que
se desarrollen reacciones adversas. Se ha estimado que el 0,18 % de las ordenes de
administración de medicamentos contienen errores potencialmente graves.

Bibliografía
Fernández, P. L. (2015). Velázquez, farmacología básica y clínica. panamericana.

Lorenzo Fernández P., Moreno González A., & Leza Cerro JC. (2013)Manual de Farmacología
Básica y Clínica. Buenos Aires [Argentina]. Edit. Panamericana.

Ministerio de Salud Pública. Sistema Nacional de Farmacovigilancia, Noti-alertas. Notificación

de sospecha de reacción adversa a medicamentos (Tarjeta Amarilla).