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King, PhD
Una vez activada, la fosforilación mediada por la AMPK cambia a la célula de consumir
ATP en forma activa (biosíntesis de ácidos grasos y colesterol) a la producción activa de
ATP (oxidación de ácidos grasos y glucosa). Estos eventos son iniciados rápidamente y
se los refiere como procesos de regulación en el corto plazo. La activación de la AMPK
también tiene efectos a largo plazo a nivel de expresión de genes y síntesis de proteínas.
Otras actividades importantes que se atribuyen a la AMPK son regulación de la síntesis
y secreción de insulina en las células beta del páncreas y modulación de funciones
hipotalámicas involucradas en la regulación de la saciedad. Posteriormente se discute
como estas dos últimas funciones afectan la obesidad y la diabetes.
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Estructura de la AMPK
La AMPK de mamíferos es una enzima trimérica compuesta de una subunidad-α
catalítica, y de las subunidades no catalíticas β y γ. Existen dos genes que codifican
isoformas de las subunidades α y β (α1, α2, β1 y β2) y tres genes que codifican
isoformas de la subunidad γ (γ1 - γ3). La isoforma α2 es la subunidad de la AMPK que
predominantemente se encuentra en el músculo esquelético y cardíaco, mientras que, las
isoformas α1 y α2 están distribuidas en forma equitativa en la AMPK del hígado. En las
células b del páncreas la isoforma α1 es predominante.
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Regulación de la AMPK
La AMPK se activa por fosforilación por acción de una o más AMPK cinasas
(AMPKKs). En ausencia de fosforilación no se detecta actividad de la AMPK para sus
sustratos. La fosforilación de la AMPK se da en la subunidad α en la treonina 172 (Tre
172) que se encuentra en el asa de activación. Una cinasa que activa a la AMPK es la
cinasa-β cinasa dependiente de Ca2+ calmodulina (CAMKKb) que fosforila y activa a la
AMPK en respuesta a concentraciones altas de calcio. Datos recientes han demostrado
que la cinasa de treonina, LBK1, codificada en el gen supresor de tumor del síndrome
Peutz-Jeghers, es necesaria para la activación de la AMPK en respuesta al estrés. La
perdida de la actividad de la LBK1 en el hígado del ratón adulto lleva a la perdida
completa de la actividad de la AMPK y se asocia con hiperglicemia. La hiperglicemia
se debe en parte a un incremento en la trascripción de genes gluconeogénicos. De
particular importancia es el incremento en la expresión del receptor activado de
proliferación del peroxisoma-γ "peroxisome proliferator-activated receptor-γ" (PPAR-γ)
co-activador 1α (PGC-1α) que maneja la gluconeogénesis. La disminución de la
actividad del PGC-1α resulta en la normalización de los niveles de glucosa sanguínea en
ratones deficientes de LBK1.
Como su nombre lo indica, la AMPK también es regulada por el AMP. Los efectos del
AMP son: una activación alostérica directa y el hacer a la AMPK un mal sustrato para la
defosforilación. Debido a que el AMP afecta tanto la proporción de fosforilación de la
AMPK en la dirección positiva y de defosforilación en la dirección negativa, la cascada
es ultrasensible. Esto implica que una pequeña elevación en los niveles de AMP puede
inducir un incremento dramático en la actividad de la AMPK. La actividad de la
adelinato-cinasa, que cataliza la reacción que se indica a continuación, asegura que la
AMPK sea altamente sensible a pequeños cambios en el radio intracelular de
[ATP]/[ADP].
También se ha demostrado que la AMPK es activada por receptores que están acoplados
a la fosfolipasa C-γ (PLC-γ) y por citocinas secretadas por el tejido adiposo (adipocinas)
tales como la leptina y la adiponectina.
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Blancos de la AMPK
Las cascadas de señalización que se inician por la activación de la AMPK tienen efectos
en el metabolismo de glucosa y lípidos, expresión de genes y síntesis de proteínas. Estos
efectos son más importantes para la regulación de eventos metabólicos en el hígado,
músculo esquelético, tejido adiposo, y páncreas.
La toma de glucosa, por parte del músculo, constituye el 70% de la glucosa que se saca
de la sangre en los humanos. Por tanto, debería ser obvio que este evento es
extremadamente importante para la homeostasis general de la glucosa, teniendo en
cuenta, por supuesto, que la toma de glucosa por parte del corazón y de los adipositos
no puede excluirse de esta consideración. Un hecho importante relacionado con la toma
de glucosa por el músculo es que este proceso se encuentra marcadamente impedido en
individuos con diabetes tipo-2. La toma de glucosa se incrementa dramáticamente en
respuesta al estrés (como la isquemia) y el ejercicio y se estimula por el reclutamiento
de transportadores a la membrana celular, primariamente GLUT4 que es inducido por la
insulina. El reclutamiento de receptores independientes de la insulina también ocurre en
el músculo esquelético en respuesta a la contracción (ejercicio). La activación de la
AMPK juega un papel importante en la inducción del reclutamiento de GLUT4 a la
membrana celular, aunque es to no es exclusivo de la activación de la AMPK.
Además, hay alguna demostración de que la AMPK puede regular el transporte de
glucosa por medio del transportador GLUT1. Un incremento en la toma de glucosa
resultara en un incremento en la glucólisis y en la producción de ATP.
Dado que esta discusión anterior ha dejado claro, AMPK sirve como sensor de un
maestro de energía y cuya actividad se activa en respuesta a los cambios en la nutrición
condición, a fin de modular los tejidos específicos de las rutas metabólicas. Otra
proteína (que originalmente fue descubierto en la levadura en respuesta a la restricción
de calorías) que desempeña un papel importante en respuesta a la privación de
nutrientes es SIRT1. SIRT1 es un sirtuin miembro de la familia de proteínas que
funcionan como NAD+ dependientes de la proteína deacetylases. Hay siete sutuins
mamíferos. Los mamíferos son homólogos sirtuins proteínas de la levadura silencio
información regulador 2 (Sir2). SIRT1 cataliza deacetylation lisina de proteínas
objetivo junto a la hidrólisis de NAD+. Algunos de los objetivos de SIRT1 son las
histonas, factores de transcripción y transcripción co-reguladores.
Considerando que hay una convergencia de AMPK y SIRT1 acción sobre la oxidación
de lípidos en el músculo esquelético, existe una divergencia de sus acciones en el
hígado en el nivel de la gluconeogénesis. En el estado priva de nutrientes (por ejemplo,
el ayuno) SIRT1 hepática activa PGC1α lo que aumenta la oxidación de ácidos grasos y
gluconeogénesis. Sin embargo, el ayuno en los resultados AMPK mediada por la
inhibición de la gluconeogénesis, al mismo tiempo, el aumento de la oxidación de
ácidos grasos. El efecto negativo de la AMPK en la gluconeogénesis no implica PGC1α
reglamento. En ayunas el páncreas libera glucagón, que ejerce numerosas efectos sobre
el metabolismo de la glucosa hepática. El glucagón induce la translocación nuclear de la
proteína TORC2 (transductor de la actividad regulada CREB 2), que luego se une y
activa CREB (cAMP respuesta elemento vinculante de la proteína). CREB estimula
gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos a través de la inducción de la unión a la
PGC1α promotores de FoxO1a y HNF-4α lo que aumenta la transcripción de la
gluconeogenic enzimas PEPCK y glucosa 6-fosfatasa. Cuando los niveles de ATP son
bajos o bajo condiciones de estrés, la activación de AMPK inhibe la gluconeogénesis
hepática porque AMPK fosforila TORC2 que secuestra en el citoplasma lo que la
inactivación de CREB. AMPK También se ha propuesto a phosphorylate e inhibir
HNF4α. Estos efectos de hepática sobre la activación de AMPK inductivo suscitado a
través de señales glucagón.