554 R. SALAZAR SOLER, P. MAROTO REY, C. SOLÀ ROCABERT Y COLS.
monográfico cáncer de testículo
Quimioterapia de rescate en tumores de células germinales testiculares.
RAMÓN SALAZAR SOLER, PABLO MAROTO REY, CLAUDIO SOLÀ ROCABERT Y
JUAN JOSÉ LÓPEZ LÓPEZ.
Servicio de Oncología Médica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España.
Resumen.- OBJETIVO: En esta revisión se analizan
las diversas opciones terapéuticas de rescate según los
factores pronóstico de respuesta a las distintas alternati-
vas terapéuticas según la situación clínica.
MÉTODO: Se describen cronológicamente los esque-
mas de quimioterapia de rescate clásicos así como el
papel de la cirugía y las nuevas drogas y modalidades
terapéuticas, especialmente la intensificación con qui-
mioterapia a dosis altas en tercera y segunda línea de
tratamiento.
RESULTADOS/CONCLUSIONES: Los tumores ger-
minales testiculares representan el paradigma de los
tumores curables del adulto. Mientras que la curación de
los tumores en estadio I es casi universal (>98%), los
pacientes con tumores avanzados presentan una tasa de
curación inferior.
Un 10% de los pacientes con factores de buen pronós-
tico y un 30-50% con factores de pobre pronóstico presen-
tarán progresión o recurrencia de la enfermedad tras la
Correspondencia
Ramón Salazar Soler
Servicio de Oncología Médica
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Sant Antonio M. Claret, 167
08025 Barcelona. España.
Arch. Esp. de Urol., 53, 6 (554-564), 2000
quimioterapia de primera línea basada en una combina-
ción de cisplatino. Los pacientes que presentan una
recidiva tras la primera línea de quimioterapia tienen una
probabilidad del 40% de alcanzar una segunda remisión
completa con la terapia de segunda línea, pero sólo en el
20% de los pacientes será duradera, excepto en los raros
casos de seminoma puro avanzado recidivado, en los
cuales las perspectivas de curación con una segunda línea
de quimioterapia suben al 55%. En la actualidad se
dispone de nuevas estrategias incorporando nuevos
fármacos como los taxanos o bien intensificando las dosis
de fármacos conocidos -la quimioterapia a dosis altas–
con rescate hematológico autólogo, que se han utilizado
con éxito en pacientes con tumores germinales refracta-
rios.
En un análisis global de las series de enfermos tratados
con quimioterapia a dosis altas en la tercera línea se
observa una tasa de remisiones completas mantenidas del
22%. Sin embargo, este porcentaje se puede elevar hasta
el 50% para los pacientes sin factores adversos.
Palabras clave: Tumores de células germinales
testiculares. Quimioterapia. Cáncer de testículo.
Summary.- OBJECTIVE: To review the different
salvage chemotherapy regimens according to the
prognostic factors based on the response to the different
therapeutic alternatives.
METHODS: The conventional rescue chemotherapy
regimens, as well as the role of surgery, new drugs and
therapeutic modalities, particularly high dose second and
third line chemotherapy, were reviewed.
RESULTS/CONCLUSIONS: Germ cell testicular tu-
mor is the paradigm of curable tumors of the adult.
 QUIMIOTERAPIA DE RESCATE EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES
Whereas the cure rate for stage I tumors is higher than
98%, patients with advanced stage tumors have a lower
cure rate. Approximately 10% of the patients with good-
prognosis factors and 30%-50% of those with poor-
prognosis factors show tumor progression or recurrence
after first line chemotherapy using cisplatin-based
combinations. Patients who have recurrence after first
line chemotherapy have a 40% probability of achieving
second complete remission with second line chemotherapy,
but will be sustained in only 20% of the patients, although
rare cases of advanced pure seminoma that recurred have
shown a cure rate of 55% with second line chemotherapy.
New strategies have been developed using new drugs such
as taxanes or high doses of well-known chemotherapeutic
agents with autologous hematopoietic rescue that have
been utilized with success in patients with refractory germ
cell testicular tumors. A global analysis of the patients
treated with third line chemotherapy shows a sustained
complete remission rate of 22%. However, this percentage
can only be increased to up to 50% for patients with no
adverse factors.
Keywords: Germ cell testicular tumors. Chemotherapy.
Testis cancer.
INTRODUCCIÓN
Los tumores de células germinales testiculares (TCGT)
representan el tumor maligno más frecuente en el varón en
la franja de edad de 25 a 35 años. Hasta hace escasamente 25
años constituían la primera causa de muerte por cáncer en
este grupo de edad. La introducción del cisplatino a princi-
pios de los años 70 (1) en las combinaciones de quimiotera-
pia (QT) supuso un cambio espectacular en las expectativas
de respuesta y curaciones en estadios avanzados. Su poste-
rior combinación con otros fármacos activos como
vinblastina, bleomicina, etopósido e ifosfamida, así como la
cirugía de las masas residuales han proporcionado altos
índices de curación en pacientes que en la era previa al
cisplatino se consideraban incurables. No fue hasta 1977
cuando se publicó por primera vez un régimen de QT que
combinaba el cisplatino con otros dos citostáticos usados en
combinación con anterioridad (2), la vinblastina y la
bleomicina (combinación VeB). Esta poliquimioterapia (3)
se popularizó rápidamente y se mantuvo durante 10 años
como el régimen estándar en primera línea en TCGT avan-
zados, con el resultado de un 70% de curaciones.
555
PRIMEROS REGÍMENES DE RESCATE
Posteriormente se observó que aproximadamente un
35% de los pacientes en los que había fallado la QT previa
respondían al etopósido, una epipodofilotoxina (4, 5), pero
en ningún caso se producían respuestas duraderas. Al com-
binar el etopósido con el cisplatino se detectó un efecto
citolítico altamente sinérgico en modelos preclínicos (6),
fenómeno que se confirmó posteriormente en la clínica con
un 30% de curaciones en enfermos previamente tratados.
Esto representó la aparición del primer régimen de rescate
curativo para un tumor sólido del adulto, hecho ocurrido en
1980 (7). Estos resultados se reprodujeron en trabajos
posteriores (8-11) y se confirmaron definitivamente en un
ensayo multicéntrico del Grupo Cooperativo Southeastern
Cancer Study Group en Estados Unidos (12).
Al mismo tiempo la ifosfamida, un fármaco que se había
desarrollado básicamente en Europa en los años 70 y prin-
cipios de los 80 (13-23) destacaba por ser el único fármaco
distinto del etopósido capaz de inducir respuestas en
monoterapia a pacientes que habían fallado al cisplatino
(24-31), aunque estas respuestas tampoco eran duraderas.
La asociación de la ifosfamida con el cisplatino y el etopósido
dió lugar a la aparición del régimen VIP con el cual se
consiguió un 33% de RC con aproximadamente un 20% de
curaciones en pacientes de muy mal pronóstico que como
mínimo habían fallado a la primera línea con el esquema
PVeB y algunos a una segunda o tercera línea con etopósido
(32). Esta actividad antitumoral convirtió al esquema VIP
en la pauta de rescate más efectiva conocida hasta 1986, la
cual para algunos autores todavía no ha sido superada.
Como contrapartida presentaba una toxicidad hematológica
y renal muy superior a otros regímenes más usados hasta
aquel momento que ha sido resuelta, en parte, con el uso
clínico los factores de crecimiento de colonias
granulopoyéticas y un mayor conocimiento en el manejo de
la hidratación en las dosis altas de cisplatino.
En 1987 se demostró en un ensayo aleatorizado bien
diseñado la superioridad, tanto en actividad como en el
perfil de toxicidades, de la combinación de cisplatino,
bleomicina y etopósido (BEP) respecto al clásico PVeB
(cisplatino, vinblastina y bleomicina) en primera línea de
tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada. En el
subgrupo de mal pronóstico se evidenció un aumento signi-
ficativo de la supervivencia en el grupo tratado con el
esquema BEP (33). A partir de ese momento el etopósido
dejó de considerarse un fármaco de elección en la terapéu-
tica de rescate y pasó a la primera línea de tratamiento en
lugar de la vinblastina. Esta última se recuperaría posterior-
mente en líneas de rescate en combinaciones con cisplatino
556 R. SALAZAR SOLER, P. MAROTO REY, C. SOLÀ ROCABERT Y COLS.
e ifosfamida, dando lugar al esquema VeIP (34-38, 40),
cuya utilización proporciona un 23% de largos supervivien-
tes, similar al VIP (32, 35, 38-41).
FACTORES PRONÓSTICO EN LA
RECIDIVA
Actualmente se acepta que el esquema BEP que contiene
cisplatino, bleomicina y etopósido, seguido de cirugía en
caso de masas residuales, es el tratamiento estándar en
primera línea en TCGT no seminoma diseminados y una de
las opciones más utilizadas también en los seminomas (33).
A pesar de todo, un 30% de estos pacientes no se curan con
BEP y aproximadamente un 20% van a morir de su enferme-
dad.
Con la QT óptima de rescate convencional -combinacio-
nes de cisplatino, ifosfamida y etopósido o vinblastina (VIP
o VeIP) asociada a cirugía de teratoma o carcinoma residual
si existen masas residuales- se puede obtener una tasa de
respuestas completas (RC) de un 25-45% y aproximada-
mente un 15-25% llegan a ser mantenidas (RCm) más de 2
años (32, 35-41), situación que se considera muy próxima
a la curación por la escasa frecuencia de recidivas tardías. En
esta situación tienen gran importancia la sensibilidad a la QT
inicial o de primera línea (36, 38-41). Los pacientes que
hayan conseguido una respuesta completa previa pueden
esperar alrededor de un 25-38% RCm mientras que los que
hayan presentado una respuesta incompleta presentan sólo
un 9-14% de RCm y los refractarios al cisplatino tienen
prácticamente nulas expectativas de curación (35-41). Estas
cifras se ven aumentadas hasta un 54% de RCm cuando se
trata de enfermos con histología de seminoma puro (34). La
localización del tumor primario extragonadal y mediastínico
confiere un pronóstico infausto con un escaso 0-7% de RCm
esperables (35, 36, 37, 39, 40, 42), por lo que se considera,
junto a la respuesta incompleta previa, criterios definitivos
de mal pronóstico. Otros parámetros de significado pronós-
tico descritos en varias series son la extensión de la enferme-
dad en la recidiva y el valor de los marcadores séricos
tumorales previo al tratamiento de rescate (39, 40), o el
número de recidivas que haya presentado (38, 39, 41).
Cuando los pacientes recidivan o tienen persistencia de
enfermedad irresecable después de haber recibido un régi-
men óptimo de rescate tienen muy pocas posibilidades de
volver a responder y las RCm a la QT convencional en este
grupo son anecdóticas (41). La QT a dosis altas (QDA) con
soporte hematopoyético medular o de sangre periférica es el
único tratamiento que ha proporcionado curaciones en esta
situación (43, 44). Si la enfermedad está localizada y es
resecable un pequeño subgrupo todavía se puede rescatar de
eficazmente con cirugía (45, 46), aunque su papel se acos-
tumbra a reservar para recidivas o masas residuales después
de un regimen de QDA.
INICIACIÓN DEL RESCATE
Antes de plantear un tratamiento de rescate es fundamen-
tal descartar los casos de falsas recurrencias o falsas
refractariedades debido a elevación espúrea de los marcado-
res séricos tumorales, la subunidad beta de la gonadotropina
coriónica humana (βHCG) y la alfafetoproteina (αFP). Una
reacción cruzada con la hormona luteinizante sérica -LH- o
un hipogonadismo pueden dar lugar a falsos positivos para
la βHCG, así como con menor frecuencia la adicción a la
marihuana, la cirrosis hepática, el ulcus duodenal y la
enfermedad inflamatoria intestinal (47). Procesos benignos
responsables de falsos positivos en la elevación de la αFP
comprenden hepatopatías en las que se produce regenera-
ción hepática activa: hepatitis aguda vírica o tóxica por
citostáticos, cirrosis hepática, abscesos hepáticos, etc. y
dentro de las neoplasias, el hepatocarcinoma, las metástasis
hepáticas de un tumor primario digestivo y con mucha
menor frecuencia adenocarcinomas denominados
hepatoides, que pueden localizarse en pulmón, estómago,
riñón y páncreas (48). En este sentido la diferenciación del
origen hepático o germinal de la αFP mediante el test de la
unión a la Concanavalina-A nos ayudará en el diagnóstico
diferencial de estas situaciones (49). Un segundo primario
en el testículo contralateral puede ser también origen de
falsos positivos. La progresión radiográfica lenta de una
enfermedad previamente detectada, a pesar de una respuesta
serológica apropiada y mantenida representa frecuentemen-
te el desarrollo de un teratoma benigno, situación clínica
conocida como síndrome del "growing" teratoma, cuya
aproximación diagnóstica y terapéutica se trata en otro
capítulo de esta monografía. Finalmente, un número muy
reducido de pacientes desarrollarán nuevos nódulos
pulmonares subpleurales durante la QT inicial, a pesar del
descenso adecuado en los niveles de βHCG y αFP, secun-
darios a toxicidad pulmonar por bleomicina (50).
NUEVOS FÁRMACOS Y NUEVAS
FORMULACIONES EN LA QT DE
RESCATE:
A pesar de todos los potenciales beneficios del tratamien-
to de rescate el oncólogo clínico debe reconocer el hecho de
que aproximadamente un 15-20% de los pacientes con
tumores germinales no seminomas diseminados van a morir
 QUIMIOTERAPIA DE RESCATE EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES
de su enfermedad. Es a menudo complicado saber discernir
en qué momento se ha de pasar de una estrategia agresiva
(potencialmente curativa) a una de tipo paliativo. Cuando
finalmente se cree indicado este cambio de estrategia, es
importante recordar que citostáticos históricos como
mitomicina, dactinomicina, ciclofosfamida, vincristina y
metotrexate no tienen actividad relevante ni en monoterapia
ni en combinación. Existen sin embargo nuevos fármacos -
como el paclitaxel y la gemcitabina- que ofrecen respuestas,
algunas de ellas mantenidas, en pacientes previamente tra-
tados con otros esquemas de rescate. También existen nue-
vos esquemas de administración de fármacos más antiguos
-como el etopósido- que también consiguen remisiones
prolongadas en un número no desdeñable de enfermos:
PACLITAXEL
En un estudio efectuado por el MSKCC en 31 pacientes
con tumores germinales previamente tratados con con com-
binaciones de cisplatino y algunos de ellos con combinacio-
nes de ifosfamida y QDA, el tratamiento con paclitaxel a la
dosis de 250 mg/m2 en infusión contínua de 24 horas
proporcionó 8 (26%) remisiones (3 RC y 5 RP). Obtuvieron
respuesta todos los grupos de pacientes execepto los que
habían sido tratados previamente con QDA (51, 52). La
actividad demostrada por el paclitaxel ha hecho que en la
actualidad se estén evaluando combinaciones de este fárma-
co con cisplatino e ifosfamida en pacientes en primera
recidiva con factores pronóstico favorables, esto es, prima-
rio gonadal y respuesta completa previa, con resultados
alentadores: 15/21 (71%) RC de las cuales 12 (57%) perma-
necían libres de progresión después de una mediana de
seguimiento de 15 meses (53).
GEMCITABINA
Aunque los datos no han sido publicados en el momento
de la edición de esta revisión, una experiencia piloto de la
Universidad de Indiana comunicada por Einhorn, atribuye
una proporción de respuestas al tratamiento con gemcitabina
superior al 15% en pacientes multirrecidivados, algunos de
los cuales habían sido sometidos previamente a tratamientos
que incluían QDA (L.H. Einhorn, comunicación personal).
Está por definir todavía el papel que puede ejercer este
fármaco en el tratamiento de los tumores germinales.
ETOPÓSIDO ORAL
El etopósido ha demostrado ser activo (4, 5) y dependien-
te del esquema de administración en varios modelos
preclínicos (54) y clínicos (55). Slevin y cols. demostraron
una mayor actividad al dividir la dosis administrada en
infusión endovenosa de 24 horas a una infusión continua de
5 días en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña
557
(55). Debido a esta dependencia del esquema prolongado se
instauró la hipótesis de que la exposición diaria durante 21
días consecutivos podría ofrecer más beneficios que el
protocolo standard de 5 días (5). Un grupo de pacientes con
tumores germinales refractarios considerados incurables
fueron tratados con etopósido, a la dosis de 50 mg/m2,
administrado oralmente durante 21 días consecutivos. Estos
ciclos fueron repetidos cada 4 semanas hasta un total de tres.
De 21 pacientes evaluables, 3 presentaron respuesta objeti-
va. Los marcadores séricos descendieron en más del 90% en
otros 3 pacientes en los cuales no se encontraron criterios
radiográficos de RP o RC (56). Cantwell y cols. comunica-
ron similares resultados en una serie pequeña de pacientes
(57).
Un reciente estudio fase II evaluó el papel de manteni-
miento con etopósido en aquellos pacientes que habían
conseguido estar libres de enfermedad tras la terapia de
rescate (58). Diecisiete de 23 pacientes (74%) que estaban
en RC en el momento de inicio del tratamiento de manteni-
miento con etopósido, permanecieron libres de enfermedad
tras una mediana de seguimiento de 36 meses. Más
sorprendentemente, 3 de 11 pacientes en RP al comienzo del
mantenimiento entraron en RC, aún cuando todos recidivaron
posteriormente. La toxicidad fue menor en 25 de los 34
pacientes (76%) que recibieron los 3 ciclos. Aunque desde
el punto de vista metodológico estricto el papel del mante-
nimiento con etopósido no puede ser determinado sin un
estudio fase III, el pequeño número de pacientes existente en
ésta situación ha hecho imposible la realización de un
ensayo aleatorizado. En la Universidad de Indiana general-
mente se administra etopósido oral diario en aquellos pa-
cientes que han entrado en RC después de cualquier tipo de
tratamiento de rescate.
INTENSIDAD DE DOSIS Y
DESARROLLO CLÍNICO DE LA
QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS
(QDA)
El razonamiento teórico de intensificar la dosis de QT en
cáncer proviene del efecto dosis-respuesta evidenciado en
estudios in vitro para el cisplatino y otros agentes de uso
frecuente en el tratamiento de tumores germinales (59). En
clínica, la administración de cisplatino, en combinación con
vinblastina y bleomicina en TCGT diseminados, a una
intensidad de dosis de 30 mg/m2/semana es más activa que
a una intensidad de dosis de 18,75 mg/m2/semana (60), lo
que implica que se debe intentar administrar 90 mg/m2 de
cisplatino por ciclo cada 21 días. Un posterior incremento a
66 mg/m2/semana no ha demostrado aumentar las curacio-
558 R. SALAZAR SOLER, P. MAROTO REY, C. SOLÀ ROCABERT Y COLS.

TABLA I

DOSIS MÁXIMA TOLERADA (DMT) DE LOS DIFERENTES CITOSTÁTICOS UTILIZADOS EN LA

QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS EN MONOTERAPIA EN MG/M2. SNC: SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL, SNP: SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

CITOSTATICO DOSIS STANDARD DOSIS QDA INCREMENTO TOXICIDAD

Tiotepa 20-50 1125 22,5 Mucosas, SNC

Ciclofosfamida 500-1000 7500 7,5 Cardíaca

Mitoxantrone 12-14 90 6,4 Mucosas, Cardíaca

BCNU 200 1200 6 Pulmón, Hígado

Melfalán 40 225 5,6 Mucosas

Carboplatino 400 2000 5 Hígado, Riñón

Mitomicina 20 90 4,5 Hígado

Etopósido 300-600 2400 4 Mucosas

Ifosfamida 5000 18000 3,6 Riñón

Cisplatino 100 200 2 Riñón, SNP

nes (61), pero sin embargo si se añade etopósido se observa
una mayor eficacia que debe atribuirse a la actividad del
mismo (62). Un ulterior efecto dosis-respuesta en TCGT in
vivo se produce cuando se aumentan las dosis por encima de
la dosis máxima tolerada, que suele estar determinada por la
toxicidad medular. Si ésta se rescata eficazmente con
transplante autólogo de médula ósea (TAMO) o de precur-
sores hematopoyéticos de sangre periférica (TASPE), algu-
nos citostáticos se pueden administrar a dosis mucho más
altas, hasta que se observa una toxicidad limitante
extramedular (Tabla I). Los agentes alquilantes son los que
presentan un perfil de toxicidad extramedular más maneja-
ble por lo que se puede incrementar sus dosis por un factor
de 7,5 a 22,5. En los primeros ensayos clínicos que
incrementaban las dosis de la combinación de etopósido y
alquilantes sin derivados del platino se observaron resulta-
dos desalentadores, con algunas respuestas en enfermos
refractarios o recidivados pero ninguna duradera (63-65).
El fármaco más activo en los TCGT, cisplatino, no es el
citostático más apropiado para las dosis altas puesto que su
toxicidad extramedular impide aumentar su intensidad de
dosis por un factor mayor de 2. El carboplatino (66) y el
etopósido (4, 5, 7-12, 56, 57) son fármacos activos en
TCGT, y su menor toxicidad extramedular permite una
escalada de dosis hasta un incremento de un factor 5 y 4
respectivamente (67, 68). Los regímenes de QDA más
frecuentemente utilizados incluyen carboplatino y etopósido
combinados o no con una oxazafosforina: ciclofosfamida o
ifosfamida (Tabla II).
QDA EN 3ª LÍNEA DE TRATAMIENTO:
Los pacientes con enfermedad refractaria o con 2ª o
ulterior recidiva, fueron objeto de los primeros estudios de
QDA en TCGT. El esquema desarrollado por la Universi-
dad de Indiana, dos ciclos de carboplatino y etopósido,
proporcionó un 28% de RC y 14% de RCm, con un 14% de
mortalidad tóxica, y evidenció que las dosis de carboplatino
1500 mg/m2 y etopósido 1200 mg/m2 eran las óptimas en
 QUIMIOTERAPIA DE RESCATE EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES 559

TABLA II

EXPERIENCIA DE LOS PROTOCOLOS DE QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS (QDA) CON SOPORTE

HAMATOPOYÉTICO EN EL TRATAMIENTO DE RESCATE DE LOS TUMORES GERMINALES.
RCM: RESPUESTAS COMPLETAS MANTENIDAS. EC: ETOPÓSIDO, CARBOPLATINO

AUTOR ESQUEMA Indica- Nº Nº Nº REFR.§ Nº RCm Seguimiento

QDA ción CIC. PAC. (%) (%) (rango en meses)

Broun70 EC 3ª línea 2 40 28 (70) 6 (15) 28-51

Nichols71 EC 3ª línea 2 38 19 (50) 5 (13) 12-16

Motzer74 CCE 3ª línea 2 58 33 (57) 12 (21) 10-65

Linkesch75 CCE 3ª línea 1 42 14 (29) 9 (22) 14-49

Siegert77 ICE 3ª línea 1 74 23 (31) 25 (34) 2-32

Margolin78 ICE 3ª línea 2 5 0 2* (40) 63-70

2ª línea 2 15 0 8 (53) 23-67

Barnett81 ICE o CCE 2ª línea 1 21 0 14 (67) 6-78

Broun82 EC 2ª línea 1 18 0 6 (33) 10-36

Broun83 EC 2ª línea 2 25 0 13 (56) 14-36

CCE: ciclofosfamida, carboplatino, etopósido. ICE: ifosfamida, carboplatino, etopósido.

Nº CIC.: Nº Ciclos. Nº PAC.: Nº Pacientes. Nº REFR.: Nº Refractarios.
§: refractariedad relativa o absoluta;
*: Uno de ellos ha sido rescatado quirúrgicamente en una ulterior recaída pulmonar.

este grupo de pacientes (69-71). Al intentar aumentar las
dosis del mismo esquema, Mandanas y cols. observaron que
la toxicidad dosis-limitante gastro-intestinal, hepática, renal
y neurológica se duplicaba sin acompañarse de un incre-
mento en la actividad antitumoral (72). En el Memorial
Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) se exploró la
introducción de la ciclofosfamida a los esquemas de
carboplatino y etopósido y se pudieron administrar dos
ciclos de carboplatino 1500 mg/m2, etopósido 1200 mg/m2
y ciclofosfamida 60-150 mg/Kg, lo que proporcionó un
21% RCm con toxicidad renal y hepática tolerables y una
mortalidad tóxica del 12% (73, 74). Paralelamente, Linkesh
y cols. administraron un solo ciclo de altas dosis de
carboplatino 2000 mg/m2, ciclofosfamida 120 mg/Kg y
etopósido 1500 mg/m2, con el resultado de un 22% de RCm
(75).
La introducción de la ifosfamida en la combinación de
cisplatino y etopósido fue más dificultosa por su elevada
toxicidad. Con 10 g/m2 de ifosfamida en combinación con
carboplatino 1500 mg/m2 y etopósido 1200 mg/m2 se obser-
varon 3 casos de toxicidad renal que requirieron hemodiálisis
en una serie de 7 pacientes (76). Cuando se administra en
infusión contínua el perfil de toxicidad es mucho más
tolerable: con ifosfamida 10 g/m2 en infusión contínua de 4
días y escalada de dosis de los otros 2 citostáticos, la
nefrotoxocidad ocurrió cuando la dosis de carboplatino era
superior a 1500 mg/m2, mientras que la dosis del etopósido
se pudo aumentar hasta 2400 mg/m2, con una mortalidad
560 R. SALAZAR SOLER, P. MAROTO REY, C. SOLÀ ROCABERT Y COLS.
asociada del 3% y una tasa de RCm del 34% (77). Margolin
y cols. administraron 2 ciclos de ifosfamida 6g/m2,
carboplatino 1200 mg/m2 y etopósido 60 mg/Kg en infusión
a pacientes no refractarios en 2ª, 3ª o 4ª línea: dos de los cinco
(40%) pacientes tratados en 3ª o 4ª línea estaban libres de
enfermedad a 63 y 70 meses del tratamiento (78).
FACTORES PRONÓSTICO DE
RESPUESTA A LA QDA:
La eficacia de la QDA en el tratamiento de los TCGT ha
quedado bien establecida en un grupo de pacientes que se
consideraban incurables. Sin embargo, dos hechos hacen
que los resultados obtenidos sean heterogéneos y difíciles
de interpretar. En primer lugar, cada centro ha aplicado sus
propias indicaciones y esquemas de QDA. En segundo
lugar, la proporción de pacientes con enfermedad resecable
que han convertido respuestas parciales en respuestas com-
pletas quirúrgicas es relevante y no siempre está bien descri-
to en la literatura, por lo que es imposible determinar la
influencia del rescate quirúrgico en los resultados de las
distintas series. A pesar de ello algunos factores pronóstico
adversos de respuesta a la QDA se han repetido en distintas
series, como la refractariedad al cisplatino, la localización
primaria mediastínica, la extensión de la enfermedad y el
TABLA III
SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD (SLE) Y SUPERVIVENCIA GLOBAL (SG) DE TUMORES
GERMINALES TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS (QDA) EN
3ª LÍNEA SEGÚN GRUPOS PRONÓSTICO44
Puntuación*
Buen pronóstico 0 51
Pronóstico intermedio £2
Mal pronóstico >2
*Puntuación:
Enfermedad en progresión previa a QDA: 1.
Tumor primario mediastínico: 1.
Enfermedad refractaria previa a QDA: 1.
Enfermedad refracataria absoluta previa a QDA: 2.
HCG previa a QDA > 1.000 U/L: 2.
grado de elevación de marcadores, donde la β-HCG se ha
mostrado más potente que la αFP (69, 74, 75, 77, 79, 80). El
análisis multivariado retrospectivo de factores pronóstico
más exhaustivo de la literatura (44), basado en 310 pacientes
refractarios y/o recidivados que recibieron QDA en la 3ª
línea de tratamiento en 4 centros de EEUU y Europa, ha
identificado 4 factores pronóstico adversos independientes:
tumores no seminoma de origen mediastínico, enfermedad
en progresión previa a la QDA, valores elevados de βHCG
(>1000 U/L) previos al inicio del tratamiento con QDA y
grados de sensibilidad al cisplatino, siendo estos dos últimos
los más significativos. La combinación de estos factores
permite clasificar a los pacientes en tres grupos de buen,
intermedio y mal pronóstico, siendo las supervivencias
libres de recidiva a los 2 años de 51%, 27% y 5% respecti-
vamente (Tabla III). Respecto a la sensibilidad al último
régimen administrado de cisplatino, se han redefinido 3
grupos de pacientes, con distintas probabilidades de res-
puesta a la QDA: los pacientes sensibles, que consiguen una
respuesta de duración mayor a 4 semanas, presentan un 42%
de RCm; los refractarios, que obtienen una estabilización de
la enfermedad o respuesta de duración menor a 4 semanas,
presentan un 19% de RCm y los refractarios absolutos, que
progresan durante la administración de cisplatino, presen-
tan sólo un 2%. Este estudio no ha podido confirmar que la
adición de una oxazafosforina o un incremento de dosis en
SLE a 2 años (%) SG a 2 años (%)
61
27 34
5 8
 QUIMIOTERAPIA DE RESCATE EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES
los esquemas de QDA mejoren los resultados, tal como
sugiere alguna revisión anterior (80, 43). Tampoco se ha
demostrado que dos ciclos de QDA sea mejor que uno, pero
está bien establecido que se debe evitar administrar la QDA
a pacientes en progresión de enfermedad, ya que es un claro
factor de mal pronóstico de respuesta a la QDA (44).
DESARROLLO DE QDA EN 2ª LÍNEA
(PRIMERA LÍNEA DE RESCATE)
Si se tiene en cuenta que la QT convencional de 2ª línea
basada en combinaciones de cisplatino e ifosfamida propor-
ciona un escaso 15-25% de curaciones, el siguiente paso
lógico sería la incorporación de la QDA como componente
del tratamiento de rescate inicial. Una de las primeras series
de enfermos no refractarios en primera recidiva o primera
remisión no completa tratados en Canadá con un ciclo QDA
con una oxazafosforina después de una inducción conven-
cional con cisplatino e ifosfamida proporcionó un 67% de
RCm, con una mortalidad tóxica del 10% (81).
En la Universidad de Indiana trataron a 18 pacientes en
primera recaida, ninguno de ellos con refractariedad cono-
cida, con dos ciclos de inducción convencional seguidos de
un ciclo de QDA con carboplatino 1500-2100 mg/m2 y
etopósido 1200-2250 mg/m2. Hubo sólo 1 (4%) muerte
tóxica, relacionada con la QT de inducción, y tras una
mediana de seguimiento de 26 (10-36) meses el 39% perma-
necían en RCm (82). Posteriormente consolidaron a 25
pacientes de similares características con 2 ciclos de
carboplatino 2100 mg/m2 y etopósido 2250 mg/m2 después
de 1 ó 2 ciclos de inducción, con el resultado de 1 (4%)
muerte tóxica y 13 (52%) RCm a 26 (14-36) meses de
seguimiento (83). Margolin y cols. administraron 2 ciclos de
ifosfamida 6g/m2, carboplatino 1200 mg/m2 y etopósido 60
mg/Kg a 15 pacientes no refractarios con enfermedad per-
sistente o recidivada con el resultado de un 53% de RCm a
45 (23-67) meses del fin del protocolo terapéutico (78).
En el MSKCC se identificó un grupo de pacientes de mal
pronóstico por descenso inadecuadamente lento de marca-
dores durante el tratamiento de primera línea, que al ser
tratados con QT de rescate presentaban un escaso 14% de
RCm (84). Al introducir precozmente la QDA en pacientes
de características equiparables observaron hasta un 50% de
RCm (85, 86).
CONCLUSIONES
La QDA representa, excepto en contadas excepciones, el
único tratamiento con finalidad curativa en pacientes en
561
segunda o ulterior recidiva quimiosensible, situación en la
que proporciona un 42-50% de RCm, o en pacientes refrac-
tarios de los que puede rescatar hasta un 19% de forma
duradera (69-75, 77, 44). Con los factores pronóstico cono-
cidos actualmente es posible identificar a los pacientes que
no se van a beneficiar de la QDA: los refractarios absolutos
y los que presentan alguna combinación de factores de mal
pronóstico (44) (Tabla III). Para estos pacientes, así como
para los que recidivan después de rescates óptimos que
incluyan ifosfamida y QDA, lo más razonable es someterlos
a cirugía de rescate en el caso que presenten enfermedad
localizada resecable, ya que hay enfermos refractarios con
enfermedad localizada curados tras una cirugía de salva-
mento (45, 46). Otra alternativa es incluirlos en ensayos
clínicos que exploren combinaciones con nuevas drogas. El
paclitaxel, en combinación con cisplatino, ha inducido res-
puestas completas, alguna duradera, en recidivas posterio-
res a rescates con QDA (87) y se debe tener en cuenta para
asociarlo a cirugías de rescate cuando las condiciones del
enfermo lo permitan. El etopósido administrado diariamen-
te por vía oral ha conseguido remisiones en 3ª línea de
tratamiento (56) y es utilizado por algunos centros como
estrategia de mantenimiento después de un rescate efectivo
con QDA (58).
En la mayoría de ensayos clínicos con QDA se ha
utilizado TAMO con o sin factores de crecimiento
hematopoyético como soporte hematológico. En estos últi-
mos años el TASPE lo ha ido sustituyendo, ya que condicio-
na una reducción del período de recuperación hematológica
hasta 8-12 días con un descenso significativo de la morbilidad
y mortalidad asociadas (78, 88).
En segunda línea, la incorporación de la QDA como parte
del primer tratamiento de rescate ha sido objeto de ensayos
fase II con resultados preliminares muy alentadores: la
QDA puede rescatar alrededor de un 50% de casos en los
pacientes con respuesta parcial a la QT inicial (78, 81, 85,
86), lo que contrasta con un 9-14% observado en las series
de QT convencional (32, 35-41). En primera recaída tras
una RC a la QT de primera línea en pacientes con primarios
no mediastínicos la situación es algo más controvertida,
puesto que la QT convencional proporciona un 28-38% de
largos supervivientes en no seminomas (32, 35-41) y un
54% en seminomas (34), cifras que pueden verse aumenta-
das si se confirman resultados preliminares alentadores de
esquemas que incorporen paclitaxel al cisplatino e ifosfamida
(TIP)(53). La QDA en esta situación ha proporcionado un
39-67% de RCm (81-83). Por otro lado, los avances en la
técnica del rescate hematológico han reducido
sustancialmente la morbi-mortalidad comunicada en las
primeras series, especialmente cuando la QDA se adminis-
tra en pacientes menos tratados (78, 85, 88). En esta línea
562 R. SALAZAR SOLER, P. MAROTO REY, C. SOLÀ ROCABERT Y COLS.
está dirigido un ensayo promovido por la EORTC que
estratifica a pacientes en primera recidiva o primera remi-
sión parcial en 3 grupos pronóstico previamente estableci-
dos según el valor de de MT, ausencia de RC a la primera
línea, presencia de metástasis pulmonares y origen
extragonadal, randomizando a recibir 4 ciclos de QT con
ifosfamida, etopósido y cisplatino o bien a recibir 3 ciclos de
esta combinación y un ciclo de QDA con carboplatino,
etopósido y ciclofosfamida. En espera de resultados de
ensayos controlados y asumiendo una mortalidad inferior al
3%, parece razonable tratar a los pacientes con TCGT no
seminoma en primera respuesta incompleta o primera reci-
diva con QDA de consolidación después de una QT de
inducción, siempre que no desarrollen una refractariedad
absoluta al cisplatino. Con esta estrategia se pretende resca-
tar a un mayor número de enfermos y además evitar una
línea de rescate a los pacientes que se benefician de la QDA.
En pacientes en primera recidiva sin factores de mal pronós-
tico esquemas como el TIP podrían convertirse en una
alternativa a tener en cuenta si se confirman los resultados
preliminares. En pacientes con TCGT seminoma la QDA se
reservaría para la tercera línea, aunque se puede contemplar
avanzarla a la segunda línea en casos de mal pronóstico
como los que presentan recidivas voluminosas en pacientes
previamente irradiados o metástasis viscerales no
pulmonares.
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