Capítulo 1 INTRODUCCIÓN

Historia de la Psicofarmacología

1.- Hasta el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron confinados con criminales,
mendigos e indigentes.

2.- Pinel creyó que el comportamiento deteriorado observado en estos pacientes no

sólo se debía a la enfermedad en sí, sino también al tratamiento que recibían. Así,
surgió una nueva forma de "tratamiento moral" que condujo a la liberación de los
enfermos psiquiátricos de las instituciones o cárceles donde estaban confinados.

3.- A mediados del siglo XIX, el tratamiento se basó en la persuasión, la discusión

racional y la interacción interpersonal con participación de la familia

4.- Al final del siglo XIX y comienzos del XX

5.- Los psiquiatras perdieron el interés por el "tratamiento moral" y dedicaron sus
esfuerzos a la descripción y clasificación de síntomas y a la búsqueda de etiologías
orgánicas de varias formas de enfermedades mentales, desapareciendo con ello la
estrecha relación entre los pacientes y el grupo de médicos (la "edad oscura" [1890-
1950]).

6.- A comienzos del siglo XX sólo se contaba con procedimientos rudimentarios,

algunos de ellos con cierto grado de eficacia, pero con enormes riesgos para el
pacientes como los comas insulínicos para el tratamiento de la esquizofrenia (Sakel,
1933), la tonoclonoterapia cardiozólica para la esquizofrenia agitada (Von Meduna,
1935), el electrochoque que reemplazó al cardiozol (Cerletti & Bini, 1938), y la
psicocirugía para enfermedades mentales crónicas (Egas Monís, 1936).

7.- Después de la segunda guerra mundial, especialmente a partir de 1952 con el

advenimiento de los psicofármacos, se produce una "medicalización" de la
psiquiatría y se impone un enfoque más biologista como el que conocemos en la
psiquiatría actual

8.- Los comienzos de la psicofarmacología se remontan al redescubrimiento de las

fenotiazinas en 1947

9.- Un cirujano francés que intentó disminuir los efectos de la ansiedad

preoperativa, el estrés quirúrgico y el shock postoperatorio con la administración de
antihistamínicos (como la Prometazina) más otros fármacos, lo que él llamó un
"cocktail lítico" o también "terapia de hibernación". Esta mezcla causaba hipotermia y

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sedación y una sensación de indiferencia y tranquilidad (ataraxia) que permitía una
mayor tolerancia a las cirugías mayores.

10.- descubrió que los pacientes tratados perioperatoriamente con Clorpromazina se

encontraban muy relajados y tranquilos. Compartió su experiencia con un grupo de
psiquiatras que evidenciaron un efecto calmante en pacientes agitados.

11.- En 1954, Bloch et al. (1954) observaron que los pacientes tuberculosos tratados
con Iproniazida se tornaban eufóricos y a veces exaltados, lo que les llevó a
proponerlo en el manejo de pacientes con depresión. Sin embargo los resultados en
estudios posteriores fueron desalentadores, posiblemente por la inclusión errónea de
pacientes y la duración insuficiente del tratamiento. Se concluyó en aquél entonces
que la psicoestimulación se debía más a propiedades anfetamínicas que
antidepresivas. . Luego, Kline et al. (1958) llevaron a cabo un estudio mejor
diseñado en pacientes con depresión crónica con un promedio de 20 años de
hospitalización. Al cabo de varias semanas un 70% de ellos mostró una mejoría
notable. Sin embargo, este hallazgo vino a ser empañado por varios casos de
necrosis hepática aguda y por la descripción del "síndrome del queso" debido al
aumento de la tiramina de la dieta que provocaba crisis hipertensivas (Pletscher,
1991).

12.- A partir de 1987 se inició el desarrollo de inhibidores selectivos de la MAO-A

(casi sin efecto tiramínico) que han permitido la reincorporación de este tipo de
medicamentos en el armamentario terapéutico de varios países europeos.

13.- En la actualidad, la psicofarmacología ocupa cada vez más un lugar

preponderante en el manejo de los pacientes con trastornos psiquiátricos por la
aparición permanente de nuevos medicamentos psicotrópicos, más fruto de la
ingeniería molecular, que del descubrimiento azaroso de las propiedades de
sustancias desconocidas. Contribuyen a la importancia de la psicofarmacología el
desarrollo de técnicas diagnósticas que están permitiendo avanzar en el
develamiento de las bases biológicas de la mayoría de los trastornos psiquiátricos y
los avances en la ingeniería genética, que llevan a la creación de bancos de datos
de estructuras tridimensionales como receptores, enzimas o factores de
transducción de señales, que van a permitir la síntesis de sustancias cada vez más
específicas. Estos avances están llevando a un cambio de actitud y hábitos
terapéuticos de la mayoría de los especialistas en psiquiatría. Datos de la APA entre
1988 y 1989, muestran que un tercio de los psiquiatras en EUA prescriben
medicamentos a por lo menos un 46.7% de sus pacientes ambulatorios, otro tercio
entre el 46.7% y 84.6% y el resto a más del 84.6% de sus pacientes. Este último
grupo está compuesto principalmente por psiquiatras jóvenes (Thompson, 1992 ;
Olfson et al., 1994).

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 LAS TEORÍAS BIOLÓGICAS

Sobre la Enfermedad Mental

Es indiscutible que las enfermedades mentales tienen una base orgánica que
contribuye, predispone o afecta al organismo. En el extremo del máximo
compromiso neurológico encontramos las demencias y los retrasos mentales,
patologías con severos daños en el S.N.C.
Entre ambos hallamos patologías que reúnen causas mixtas: la influencia del
entorno y la propensión orgánica.

 Enfermedades de causa orgánica:

o Demencias, retrasos mentales.
 Enfermedades de probable causa mixta:
o Esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
o Paranoia
o Trastorno bipolar
 Enfermedades con preponderancia psicosocial:
o Trastornos de ansiedad, disociativos, somatomorfos (Neurosis).
o Trastornos de la personalidad.
o Trastornos sexuales, adicciones.
o Trastornos adaptativos, etc.

Contribuciones de la Genética

Al nacer no somos “tabula rasa” ni una hoja en blanco en la cual se inscriben

las influencias del entorno. Nacemos con disposiciones genéticas que guían el
crecimiento y la maduración en interacción con el medio. Recibimos de los genes la
información que corresponde a la especie (pares de ojos, una boca, una nariz, etc.)
y los datos de la línea familiar (ojos como papá, la boca de mamá, la nariz típica de
la familia, etc.). El influjo de los genes no se limita a trasmitir datos de generación en
generación para mantener la estructura de especie y el linaje familiar, también
determina el umbral organísmico de respuesta a los estímulos.
Los genes se ubican en la cadena de ADN (de forma helicoidal) la que a su
vez forma los 23 pares de cromosomas. En estos pequeños fragmentos de ADN
está contenida toda la información de la especie, la familiar y la individual. Se ha
demostrado que no todos los genes están activos, una gran parte de ellos son
potencialmente “activables” por la influencia del medio, fundamentalmente el
aprendizaje (Kandel, 1983).
También se ha postulado un modelo diátesis-estrés en el que la genética
contribuiría fundando una base de vulnerabilidad o predisposición (diátesis) y el

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medio aportaría presión o exigencias estresantes. La combinación de ambos
factores sería productora de la enfermedad.
Otros investigadores concluyen que la acción del medio es la que moldea la
personalidad y que los genes solo aportan una parte en su construcción. Se ha
demostrado en investigaciones con esquizofrenia que ésta solo puede aparecer si el
niño es criado en un ambiente disfuncional. Niños con antecedentes familiares de
esquizofrenia, trasplantados a un entorno saludable no desarrollaban la enfermedad.
Por lo tanto podemos concluir que los genes por sí solos no son productores de
enfermedad, y la aparición de la misma se debe a una combinación entre la genética
y el entorno. Si el hombre, como todo organismo vivo, se construye en relación con
el medio, podemos inferir que la vida, el crecimiento, la enfermedad y la muerte se
desarrollan en estrecha relación con él.

Para los seguidores de las teorías genéticas, la enfermedad

mental es la expresión de alteraciones contenidas en los
genes, siendo la influencia del entorno un factor que suma o
detona la patología.

Las estructuras del S.N.C.

Los hemisferios cerebrales (prosencéfalo) y el tallo del encéfalo (metencéfalo

y mesencéfalo) conforman las estructuras del S.N.C. En él se procesa toda la
información externa e interna que llega por las distintas vías aferentes y sale como
actor o respuestas por las vías eferentes. Por lo tanto podemos decir que la función
del S.N.C. es procesar la información que recibe y convertirlas en actos. Por
supuesto que los estímulos que recepta son seleccionados, valorados por las
diferentes áreas. Imaginemos qué pasaría con nuestro psiquismo si no existiera esta
función de “filtrado”: estaríamos invadidos por tantos estímulos que harían imposible
la vida.
El tallo cerebral se divide en metencéfalo y mesencéfalo. El mesencéfalo
incluye la parte superior de la médula espinal, el bulbo raquídeo, la protuberancia y
el cerebelo. Las funciones principales están relacionadas con el mundo autónomo o
vegetativo: el hambre, la actividad cardíaca, respiratoria, digestiva (por par craneal o
neumogástrico). El cerebelo regula la actividad motora, la contracción de los
músculos agonistas y antagonistas, la eumetría (capacidad motora para dirigir la
prensión de objetos en forma correcta), etc.

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 El mesencéfalo comprende la entrada de las vías sensitivas y el SARA
(sustancia activadora reticular ascendente) que coordina las funciones de la
conciencia como nivel de vigilancia (estar despiertos o dormidos).
En la parte superior del tronco cerebral se hallan el tálamo y el hipotálamo,
importantes áreas de sustancia gris que regulan la actividad sensitiva, endócrino y
emocional.
Por encima del tálamo y del hipotálamo, formando parte del prosencéfalo, se
encuentra el sistema límbico (límbico significa “borde”). El área límbica comprende:
el hipocampo, el septum, las amigdalas cerebrales y la circunvolución del cuerpo
calloso. Es la parte más antigua del cerebro, más cercana al mundo animal que a lo
propiamente humano, patrimonio esto último de la corteza superior o neocórtex. Del
sistema límbico dependen las emociones (la ira, las pasiones, el miedo irracional), la
actividad impulsiva (agresión), funciones vegetativas como la sed y las pulsiones
sexuales.
Los ganglios basales son un conjunto de núcleos de sustancia gris con
funciones específicas. Se sabe que controlan la actividad motora. Su afectación
provoca movimientos involuntarios y acciones compulsivas (TOC).
El prosencéfalo está formado por los hemisferios cerebrales, estructuras que
se han desarrollado en el ser humano, constituyendo su esencia fundamental:
pensamiento, capacidad de raciocinio, juicio de realidad, emociones controladas,
imaginación, proyección hacia el futuro, memoria, asertividad y aprendizaje.
El neocortex valora los estímulos recibidos y las respuestas del mesencéfalo,
ejemplo: convierte el miedo irracional (de tipo emocional), en una sensación basal,
necesaria para la preservación.
El prosencéfalo se divide en dos hemisferios, el derecho y el izquierdo. Se ha
comprobado que el derecho tiene funciones perceptivas refinadas, interviene en la
imaginación y la creatividad. El izquierdo se encarga de complejos procesos de
análisis racional, de la construcción del lenguaje, etc. Cada hemisferio se divide a su
vez en cuatro lóbulos que tienen representación tanto en la cara externa como en la
interna: lóbulo frontal, parietal, temporal y occipital. A grandes rasgos podemos decir
que el lóbulo frontal tiene funciones motoras, inhibe impulsos y cumple con
funciones mnésicas; el parietal, funciones sensitivas termoalgésicas y táctiles; el
temporal es asiento de la memoria a largo plazo, en su interior asientan los centros
del lenguaje (temporal izquierdo), el centro auditivo y del olfato; en el lóbulo occipital
se interpretan los estímulos visuales.
Ampliando la información agregaremos que el área prefrontal es objeto de
muchas investigaciones que aportan datos cada vez más reveladores. Se sabe que
coordina la memoria a corto plazo o memoria de trabajo, “inicial” para la realización
de tareas ejecutivas, como organizar las tareas cotidianas, planear una secuencia de
hechos y llevarlos a cabo (Kandel).
Los estudios sobre el córtex prefrontal se remontan al año 1848 cuando John
Harlow describe el caso Phineas Gage, un obrero del ferrocarril que sufre un terrible

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accidente cuando una varilla de hierro se le incrusta en la región prefrontal. El
hombre sobrevive al episodio, pero su personalidad cambia totalmente: conserva las
funciones perceptivas, la inteligencia y la memoria a largo plazo, sin embargo deja
de ser un hombre metódico y laborioso; por el contrario, se convierte en alcohólico,
irresponsable e iracundo.
Estudios posteriores comprobaron que la región prefrontal cumple una función
fundamental en el juicio y la coordinación de proyectos a largo plazo. Los pacientes
esquizofrénicos ven afectada esta región cerebral, cansando los típicos síntomas de
deterioro cognoscitivo y planificación de actividades. Los estudios con imágenes
comprueban la poca captación de glucosa en la zona, además de problemas en la
microcirculación.
La unidad estructural del tejido nervioso es la “neurona”, no obstante las otras
células que conforman la trama neural, como los oligodendrocitos tienen importantes
funciones.
Las neuronas se agrupan entre sí formando redes, vías o núcleos. En
cualquiera de estos casos la función es la misma: transmitir el impulso nervioso por
todo el sistema, bien sea en dirección aferente (del receptor periférico al SNC) o
eferente (del SNC al órgano, músculo o región que ha sido estimulada). Se
denomina sinapsis a la “unión” fisiológica entre las neuronas, ya que no se contactan
entre sí, dejando un espacio en el cual la neurona presináptica vuelca el contenido
de sus vesículas: los neurotransmisores. La llegada del impulso nervioso saca del
reposo a la neurona presináptica, despolariza la membrana plasmática actuando
sobre la bomba de sodio y potasio. El pasaje “eléctrico” de despolarización llega al
final del axón haciendo que las vesículas que se encuentran en los botones
terminales se acerquen al borde de la membrana volcando el contenido químico
(neurotransmisores) en el espacio intersináptico. El proceso “eléctrico” de traspaso
del impulso se convierte en “químico” por la intervención de las moléculas
neurotransmisoras. Una vez en el espacio son captadas por receptores de la
neurona postsináptica, provocando la salida del reposo de la membrana plasmática,
completando el ciclo de transmisión.

Los Neurotransmisores

Desde el descubrimiento de la clorpromazina en la década del 50 los estudios

sobre los psicofármacos han permitido descubrir y comprender a estas pequeñas
moléculas que se encargan, ni más ni menos, de hacer circular la información del
mundo externo o interno, y generar respuestas o actos.

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Tipos de Neurotransmisores

SEROTONINA: su nombre químico es la 5-hidroxitriptamina (5-HT) e interviene en el

procesamiento de la información, en el estado de ánimo y en el control de los
impulsos. La depleción de la molécula provoca depresión, síntomas de angustia y
actividad impulsiva (abuso de sustancias, atracones, etc.). Los antidepresivos
tricíclicos como la Imipramina, la Clomipramina y los Inhibidores Selectivos de la
Recaptación de Serotonina (ISRS) actúan impidiendo que la neurona presináptica
recapte la serotonina sobrante en el espacio sináptico con la consiguiente mejoría de
los niveles de neurotransmisor. Además, al bloquear el receptor que recapta la
Serotonina obliga a la neurona presináptica a incrementar la producción.

ACIDO GAMMAAMINOBUTIRICO (GABA): Actúa sobre la neurona postináptica y el

efecto más conocido es la reducción de la ansiedad. Los tranquilizantes menores de
tipo benzodiazepinas aumentan su acción logrando los típicos efectos ansiolíticos,
relajantes musculares y anticonvulsivantes.

NORAEPINEFRINA o NORADRENALINA: Esta molécula se encuentra distribuida en

varias de las vías cerebrales, además se asocia al sistema endócrino ya que
también se produce en la médula suprarrenal. Tiene dos tipos de receptores los
beta-adrenérgicos y los alfa-adrenérgicos. Las acciones están repartidas según las
diferentes vías: por un lado controla funciones vegetativas (simpáticas) como la
respiración, el funcionamiento vascular y digestivo (en equilibrio con la acetilcolina
del sistema parasimpático), por otro interviene preparando al organismo para
reacciones básicas de ataque, huida o apareamiento.

DOPAMINA: El avance en los estudios de la esquizofrenia y la enfermedad de

Parkinson han permitido saber mucho más sobre la dopamina. Se sabe que el
aumento de la misma y una mayor sensibilidad de los receptores D2 pueden generar
síntomas psicóticos, así como la depleción dopaminérgica por los fármacos
antipsicóticos o por causas degenerativas producen síntomas de Parkinson. Las vías
dopaminérgicas y serotoninérgicas están relacionadas. Se ha visto que la Dopamina
interviene en la motricidad, en la búsqueda de placer, sociabilidad, por lo tanto la
Serotonina podría actuar como control de estas conductas.
Existen técnicas de laboratorio que permiten dosar los neurotransmisores en
plasma o en orina. Se llama aminograma urinario al dopaje de los metabolitos en
orina. El paciente recolecta orina de 24 horas con una preparación previa con
restricción de algunos alimentos. Los metabolitos buscados son:
 FEA (feniletilamina) precursor de las Catecolaminas, Lopamina y
Noradrenalina.
 MOPEG (3-metoxi-4- hidroxi-fenil-etilglicol) derivado de la Noradrenalina.
 5-HTA (5-hidroxitriptamina) derivado de la Serotonina.

7
  HVA (Ácido homovanílico) derivado de la Dopamina.
 Para la medición de Serotonina también se solicita el dosaje de Serotonina
plaquetaria.

Psicofarmacología - Definición
Estudio de la relación entre los fármacos y la función cerebral, incluyendo el
estado de ánimo, el comportamiento o las percepciones. La psicofarmacología es
una rama de la farmacología, ciencia que estudia la acción de los fármacos en los
organismos vivos. La psicofarmacología es una herramienta de la psiquiatría, la
psicología, la neurología y las especialidades médicas que estudian la función
cerebral.
A lo largo de la historia las diferentes culturas han buscado medios para
alterar el estado de la conciencia utilizando sustancias extraídas de plantas, que son
la base de los psicofármacos actuales. Algunos hitos en la historia de la
psicofarmacología son el descubrimiento y el uso del alcohol, el cannabis y el opio
en Europa y en Asia, y la cafeína, la nicotina, la cocaína y las plantas alucinógenas
como el peyote y la psilocibina, en la América precolombina. Durante el siglo XIX los
hallazgos más relevantes fueron: la extracción, a partir del opio, de un analgésico
potente denominado morfina; como anestésicos, la introducción del óxido nitroso, el
éter y el triclorometano (cloroformo) y, como estimulante, el uso de la cocaína. Los
primeros hipnóticos sedantes, los barbitúricos, fueron descubiertos a principios del
siglo XX, así como las anfetaminas (adrenalina), que empezaron a emplearse como
psicoestimulantes hacia 1930; posteriormente, en 1943, un alucinógeno, la
dietilamida del ácido lisérgico (LSD); en 1948, el carbonato de litio, un fármaco eficaz
en el tratamiento de la psicosis maníaco-depresiva; en 1952, el fármaco antipsicótico
y antiesquizofrénico clorpromacina, y, en 1957, dos fármacos para el tratamiento de
la depresión: los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO). En estos últimos años del siglo XX siguen apareciendo fármacos y drogas
que pertenecen a las distintas categorías de psicofármacos. Los llamados
tranquilizantes menores, o benzodiacepinas, son también agentes psicoactivos.

Los Psicofármacos
Son remedios vinculados con las enfermedades psíquicas. Se medican en
casos muy simples como el insomnio o la ansiedad y hasta en casos de gravedad
extrema como los delirios en la psicosis.
Los psicofármacos trabajan, como parte de la farmacología general, con
sustancias químicas experimentadas solo en animales y que atienden a la supresión
de síntomas.
Estos medicamentos actúan directamente sobre el Sistema Nervioso Central,
intentando la disminución del síntoma ocasionado.

8
 Sin embargo es de destacar que, en esos casos, una dosis, es una
administración a ciegas, porque a cada dosis determinada, la respuesta es
absolutamente individual. Por tal motivo la administración debe realizarse, bajo
estricto control del médico, ya que, por ejemplo, en los remedios para la psicosis,
cada persona remite su delirio en forma particular. no podemos decir tampoco, que
la remisión del delirio, se produzca sin efectos secundarios.
Cuando se administra una droga es preciso llegar a un límite de
"impregnación" y esto significa, que a partir de tal cantidad de miligramos aparecerán
efectos secundarios a los que en ese momento deberemos medicar paralelamente.
Los psicofármacos, pues, actúan sobre el síntoma y no sobre la sicopatología, al
igual que la medicina tradicional, no busca el origen, ni la causa, si no tienden a la
desaparición de la manifestación.
Es sabido también que estos medicamentos, como muchos otros, crean
dependencia. La adicción es por definición una respuesta que produce el organismo
al recibir el ingreso de una sustancia. Si esa sustancia es suspendida el cuerpo la
"extraña", nota la ausencia: es lo que se conoce como "síndrome de abstinencia.
Pero la adicción no tiene solo esa cara, sino también aquella de la elevación de la
dosis. Este acostumbramiento, que lleva al cuerpo a sentir el "extrañamiento"
también se manifiesta por la necesidad de mayor consumo.

FACTORES INESPECIFICOS DEL TRATAMIENTO PSICOFARMACOLOGICO

Son todos aquellos efectos que no dependen de las propiedades

farmacológicas de la sustancia psicotrópica y pueden modificar la respuesta
terapéutica.

1.- El paciente espera de la medicación que recibe, la reducción o supresión de los

síntomas, que son para él la causa de su sufrimiento psíquico. Se podrá tener una
mejor respuesta farmacológica si:
a) el enfermo tiene conciencia de lo que le ocurre
b) desea ser tratado
c) tiene buena opinión de los profesionales

2.-El médico que tiene a su cargo la administración del psicofármaco espera:

a) controlar los síntomas que considera patológicos
b) no generar conflictos con el enfermo ni con su familia
c) el control psicológico del paciente

3.-Las expectativas familiares, especialmente con pacientes psicóticos o débiles

mentales, son las más difíciles de satisfacer.

9
4.-Las expectativas socioculturales ( resocialización y automedicación)

5.-El prospecto del envase del medicamento

6.-Los efectos colaterales o adversos se presentan sólo en un determinado

porcentaje de casos

FACTORES ESPECIFICOS DEL TRATAMIENTO PSICOFARMACOLOGICO

1.-Farmacodinamia (efectos que produce el fármaco en los sitios donde actúa )

2.-Farmacocinética (procesos de absorción , distribución , metabolismo y

excreción del fármaco)

3.- Biodisponibilidad (es la cantidad de droga que puede ser absorbida y llega a la
circulación general)

FASES EN LA INTERACCIÓN FÁRMACO-HUESPED

La farmacología es el estudio de sustancias que ejercen una acción sobre los seres
vivos; tales sustancias son llamadas fármacos o principios activos, por ejercer un
efecto terapéutico en el individuo que las consume. Su estudio tradicionalmente se
ha dividido en 2 fases: la farmacocinética y la farmacodinamia, las cuales se detallan
a continuación.

FASE FARMACOCINÉTICA

La farmacocinética es la ciencia que matemáticamente describe el

movimiento y curso en el tiempo de un fármaco en fases que comprenden absorción,
distribución, biotransformación y excreción de un medicamento, con el fin de
optimizar la farmacoterapia en términos de seguridad y eficacia. Utiliza varios
modelos para explicar el movimiento de una sustancia en el organismo. En el
modelo monocompartimental se asume un sólo espacio en el que se establece el
equilibrio entre lo que entra y lo que sale. Pero los modelos multicompartimentales, a
pesar de su mayor complejidad, son los que más se ajustan a la realidad, pues tiene
en cuenta que el medicamento administrado no sólo sufre procesos de absorción y
eliminación, sino también el de distribución a diferentes órganos (Shargel & Andrew,
1993 ; Burgeois, 1995 ; Grebb, 1995 ; Ciraulo et al., 1995 ; Goodman & Gilman,
1996 ; Klassen, 1996).

10
1. Absorción:

La absorción se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio

de administración hasta el sitio donde va a ser medida. Los fármacos que se
administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gástricos antes de la
absorción (lo que ha sido llamado fase farmacéutica). La absorción oral depende de
la concentración del fármaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gástrico, de la
motilidad intestinal y del área de absorción. Todo fármaco posee propiedades
diferentes de desintegración (conversión a gránulos), disgregación (en partículas) y
disolución (en iones o moléculas), las que dependen también del excipiente que
acompaña al principio activo.

La absorción propiamente dicha se refiere a la capacidad de un fármaco para

difundirse a través de una serie de membranas y llegar al torrente sanguíneo. Las
membranas celulares son bicapas lipídicas cuya permeabilidad depende del
volumen, la carga eléctrica, el coeficiente de partición aceite-agua (liposolubilidad de
la sustancia a ser absorbida), el gradiente de concentración y la temperatura. La
difusión a través de una membrana puede hacerse a través de un transporte pasivo
como en el caso de pequeñas moléculas solubles en agua que siguen la difusión de
ésta a través de pequeños poros y depende del gradiente de concentración, o a
través de un proceso facilitado por un portador (una proteína) que depende de la
concentración, la carga eléctrica, el pH y el potencial transmembrana, o por un
proceso activo en el que por medio de pinocitosis o de la utilización de canales
intramembranales dependientes de pH, el principio activo puede acceder al interior
de las células intestinales y posteriormente al torrente sanguíneo.

El pH del medio (intestinal o celular), determina la concentración de las

formas iónicas y no iónicas de una sustancia. A mayor pH, mayor ionización de los
ácidos y a menor pH, mayor ionización de las bases (la mayoría de los
psicofármacos son bases débiles). A su vez, los ácidos se ubican en mayor
concentración en el medio alcalino y las bases en un medio ácido debido a que en
tales medios predominarían sus formas iónicas las cuales no logran atravesar las
membranas (secuestro iónico).

Las interacciones absortivas resultan en un compromiso de la tasa de

absorción más que en una disminución de la cantidad absorbida. La absorción
alterada de un fármaco es importante principalmente para aquellos que son
administrados en dosis única, por pequeños períodos de tiempo o en forma
intermitente. Cuando se administran fármacos en forma crónica el efecto en la tasa
de absorción no es tan significativo.

11
 La tasa de absorción de un fármaco determina la rapidez de aparición (tmáx.)
y magnitud de los picos de concentraciones plasmáticas (Cmáx). La vía de
administración influye significativamente en la tasa de absorción, la cual es más alta
con fármacos de administración intravenosa > vía pulmonar > vía rectal > vía
intramuscular (deltoides y vasto externo) > vía oral > vía subcutánea > vía
dermatológica.

La absorción puede determinar la presencia de significativas interacciones

medicamentosas. Los antiácidos que contienen magnesio y aluminio se une a la
Clorpromazina formando un complejo insoluble, disminuyéndose la cantidad de
principio activo disponible para la absorción. En una serie de veinte pacientes con
dosis estables de Clorpromazina, la administración simultánea de antiácidos redujo
la excreción urinaria de Clorpromazina en un 10% a 45% (Forrest et al., 1970). La
administración oral de hierro teóricamente podría reducir la absorción de varios
psicofármacos. Los psicofármacos con efectos anticolinérgicos pueden disminuir la
motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposición de los fármacos
administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorción
(Belknap & Nelson, 1993).
La absorción se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio
de administración hasta el sitio donde va a ser medida. Los fármacos que se
administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gástricos antes de la
absorción (lo que ha sido llamado fase farmacéutica). La absorción oral depende de
la concentración del fármaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gástrico, de la
motilidad intestinal y del área de absorción. Todo fármaco posee propiedades
diferentes de desintegración (conversión a gránulos), disgregación (en partículas) y
disolución (en iones o moléculas), las que dependen también del excipiente que
acompaña al principio activo.
La absorción propiamente dicha se refiere a la capacidad de un fármaco para
difundirse a través de una serie de membranas y llegar al torrente sanguíneo. Dicha
difusión puede realizarse por procesos de transporte pasivo (sin consumo de
energía), transporte facilitado (a través de una proteína ubicada en la membrana
celular, sin consumo de energía) o por transporte activo (a través de bombas
[proteínas] que consumen energía en forma de ATP). El principio activo puede
acceder al interior de las células intestinales y posteriormente al torrente sanguíneo.

2. Biotrasformación (metabolismo o aclaramiento):

Los xenobióticos son químicos exógenos, usualmente liposolubles, que

requieren ser convertidos en moléculas hidrosolubles para eliminarse del organismo.
Esto se logra mediante la acción enzimática de los diferentes tejidos. Sus efectos
pueden ser benéficos (conversión de profármacos en fármacos activos) o deletéreos

12
(formación de metabolitos tóxicos). Cada fármaco puede tener un perfil
farmacocinético diferente : La farmacocinética linear no depende de la dosis
administradas o de las concentraciones plasmáticas alcanzadas por poseer una vía
metabólica no saturable o múltiples vías metabólicas, de tal manera que un cambio
en la dosificación produce un cambio proporcional en los niveles plasmáticos. En
otras palabras, al duplicarse la dosificación se duplican la Cmáx. y el AUC. Por el
contrario, la farmacocinética no linear se caracteriza por saturación del metabolismo
o la inducción enzimática, dependiendo de la dosis administrada o las
concentraciones plasmáticas (este es el caso de psicofármacos como la
Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona). Dicho de otra manera, los fármacos
que son metabolizados en proporción a la cantidad acumulada en el cuerpo siguen
una cinética linear o de primer orden, mientras aquellos donde la misma cantidad es
metabolizada por hora, independiente de la dosis administrada, siguen una cinética
no linear o de orden cero.

La biotrasformación puede darse a través de cualquiera de los tejidos

corporales, pero existen órganos con una acción metabólica predominante, el
hígado, los pulmones, el intestino y los riñones. La acción metabólica genera
metabolitos activos o inactivos o transforma profármacos en compuestos activos a
través de la acción enzimática de las mitocondrias y microsomas hepáticos. Las
enzimas que metabolizan xenobióticos se encuentran principalmente en el
microsoma (retículo endoplásmico), mitocondrias, citosol, membrana plasmática o
cubierta nuclear del hígado (microsomas > mitocondrias) > pulmón, piel, mucosa
nasal, ojo, tracto gastrointestinal > riñón, adrenales, páncreas, bazo, corazón,
cerebro...

3. Distribución:

Es la medida del espacio disponible en el organismo (más allá del

compartimiento plasmático) para albergar el fármaco. En otras palabras, determina
el volumen que ocuparía el fármaco si la cantidad total en el organismo estuviera a
igual concentración que en el plasma. Se habla de volumen de distribución aparente
(VD), ya que los datos obtenidos a través de las fórmulas matemáticas no
corresponden a valores reales sino a valores hipotéticos que permiten comprender el
grado de distribución del fármaco a los tejidos. El volumen de distribución se
disminuye si el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (UAP), lo
que lo retiene en el espacio vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si se presenta un paso a
través del endotelio capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por
baja UAP, pero baja liposolubilidad, la distribución alcanza el espacio intercelular
únicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el fármaco logra atravesar las membranas
celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribución es tan amplio que

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los valores se consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). En caso de fármacos con
alta UAP y VD elevados, la constante de afinidad por las primeras debe ser bajo.
Todos los psicofármacos son bases débiles altamente liposolubles que tienen un alto
volumen de distribución debido a su capacidad de atravesar la barrera
hematoencefálica.

Los fármacos viajan libremente en el plasma o unidas a proteínas (albúmina

para fármacos ácidos y alfa glicoproteínas para los básicos). Los fármacos libres
(fracción libre) se distribuyen a los tejidos por medio de la difusión, la cual depende
de la concentración del fármaco, del coeficiente de difusión, de las características de
la membrana y la tasa de perfusión de cada tejido {adrenales (550 ml/100 gr./min.) >
riñones (450) > tiroides (400) > hígado (95) > intestinos (75) > corazón [en estado
basal] (70) > cerebro (55)}. La acumulación del fármaco depende de la tasa de
perfusión y de la afinidad del tejido por el fármaco.

4. Excreción:

Comprende varias vías:

Renal: Filtración glomerular (principalmente fracción libre), secreción tubular

(transporte activo a nivel del túbulo contorneado proximal), reabsorción tubular,
depuración o aclaramiento [clearance] (medida del fármaco excretado por unidad de
tiempo = entre 0 y 650 ml/min.).

Biliar:Eliminación por heces o reabsorción en intestino delgado (circulación

enterohepática).

Otras:Láctea, sudor, saliva, lágrimas.

FASE FARMACODINÁMICA

Mecanismo de acción y efectos de la interacción fármaco-órgano blanco que

conducen a un efecto terapéutico y a los efectos secundarios. Hasta el S.XIX, la
terapéutica se basaba en la administración de extractos derivados de plantas sin
juicio racional alguno sobre el efecto que los mismos producían en el organismo.
Esta confianza en los productos naturales prosperó hasta los años 20s cuando los
primeros compuestos sintéticos fueron introducidos. Paul Ehrlich insistía en que la
acción de los fármacos debería conocerse en términos de interacciones químicas
entre los fármacos y los tejidos. Desafortunadamente el empirismo clínico y la
práctica de los principios homeopáticos de Hahnemann (lo similar cura lo similar y la

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actividad se incrementa con la dilución) siguen teniendo vigencia hoy en día. Virchow
en el siglo XIX afirmaba : "La terapéutica es un estado empírico llevado a cabo por
doctores y clínicos prácticos, y es por medio de una combinación con la fisiología
que ella puede llegar a ser una ciencia".

Las moléculas farmacológicas deben ejercer un efecto en uno o más

constituyentes celulares para producir una respuesta farmacológica. En muchos
casos se requiere que las moléculas no sean uniformemente distribuidas en todo el
organismo y que se unan a constituyentes particulares de las células. El
conocimiento de estas interacciones particulares es la esencia de la
farmacodinamia. En la interacción de los fármacos participan cuatro tipos de
proteínas reguladoras : enzimas, moléculas transportadoras, canales iónicos y
receptores. Durante la fase farmacocinética se describió la interacción con las
células absortivas, proteínas plasmáticas y las enzimas hepáticas.

El mecanismo de acción de los diferentes fármacos puede determinarse a

través de trabajos de experimentación in vitro e in vivo, en tejidos animales o
humanos. Los avances en la biología molecular y las técnicas de neuroimágenes
han permitido ir conociendo la forma como se comportan los diferentes
psicofármacos ante su sitio de interacción. Inicialmente, por ejemplo, los receptores
eran clasificados según su interacción con un ligando radiomarcado. Hoy se cuentan
con técnicas de clonación molecular que permiten conocer la secuencia
aminoacídica de los receptores y proteínas intracelulares y conocer con más detalle
la presencia de subtipos de receptores con diferentes funciones. La International
Union of Pharmacological Sciences (IUPHAR) es el organismo conformado por un
grupo de expertos que definen la clasificación de los receptores de acuerdo a su
perfil farmacológico, molecular y bioquímico.
La función del cerebro ha sido preocupación constante del hombre desde la
época de Hipócrates (S. V a.C.) cuando éste atribuyó la conciencia a este órgano en
vez del corazón. Galeno separó la función cerebral en sensorial (por encima del
tentorium) y motora (por debajo del tentorium).

Pero el cerebro no culmina su proceso de desarrollo en los primeros años de

la vida ; continúa con la capacidad de establecer asociaciones entre diversas áreas
cerebrales, según los requerimientos del entorno (adaptación), y con la capacidad de
modificar alguna de sus funciones en ésas áreas. Las funciones localizadas en
regiones delimitadas del cerebro no son facultades complejas de la mente, son
operaciones elementales. Las facultades más elaboradas son construidas de las
interconexiones en serie y paralelas de varias regiones cerebrales. Así, el daño de
una simple área no necesariamente lleva a la desaparición de una función mental
específica, ya que las regiones no lesionadas pueden reorganizarse supliendo la
función comprometida (Kandel. Essentials of neural science and behavior, 1995). La

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plasticidad neuronal puede ser definida como un cambio en el funcionamiento
neuronal previo, producido por estímulos diversos como lesiones cerebrales,
experiencias traumáticas, procesos psicoterapéuticos o administración de
psicofármacos, entre otros. Eccles en 1974 realizó los primeros trabajos en
plasticidad neuronal del SNC (médula espinal) y desde entonces se ha encontrado
que la misma puede darse a varios niveles : morfológico (retracción de procesos
gliales y rearreglos sinápticos), fisiológico (potenciación a largo plazo [long term
potentiation - LTP], depresión a largo plazo [long term depression - LTD] y cambios
en las zonas de representación cortical), molecular (up-regulation, down-regulation,
desensibilización y sensibilización de receptores).

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