Resumo QF

Descobrimento de Fármacos
Novos fármacos→ Combater resistência, tratamento de doenças negligenciadas ou recém-
identificadas, produção de fármacos mais seguros, aperfeiçoar tratamentos já existentes.

Etapas do desenvolvimento: Propriedades “Drug-like”

Métodos in silico
Identificar uma doença → identificar um alvo → identificar um protótipo → Otimizá-lo →
testes.

Protótipo: composto originalmente identificado que apresenta atividade farmacológica.

Análogo: Composto cuja estrutura química é relacionada a outro, podendo manifestar

respostas farmacológicas distintas.

Grupo farmacofórico: a “parte” molecular do fármaco (eletrônica ou estérea) essencial à

atividade desejada, que se modificado pode reduzir ou eliminar a atividade farmacológica do
fármaco.

Os principais alvos dos fármacos são receptores e enzimas.

Relação estrutura-atividade – REA

Relações estrutura-atividade são determinadas fazendo-se pequenas alterações na estrutura

do protótipo, seguido da avaliação da atividade biológica.

Exemplo: Substituição do átomo S por –CH2CH2- na clorpromazina (protótipo da clomipramina)

Clomipramina
Antidepressivo (tricíclico)
Clorpromazida
Antipisicótico

Planejamento de fármacos
Dose letal da droga para 50% da população (LD 50 ou DL50)
dividida pela dose efetiva mínima para 50 % da população (ED50
ou DE50)
Estratégias:

Serendiptismo: fármacos descobertos ao acaso. Exemplos: penicilina e Viagra

Planejamento racional: baseado em um mecanismo de ação
Necessário: conhecimento da fisiologia e fisiopatológico, processos bioquímicos e biológicos
da doença para decidir alvo com maior probabilidade de sucesso.

Existem dois caminhos para o planejamento de fármacos: baseado na estrutura do alvo (leva-
se em conta as interações proteína/ligante) e baseado em ligantes conhecidos (análise
estatística dos grupos importantes para a atividade biológica).

Modificação molecular “Me Too”:

Mantém o grupo farmacofórico, com

pequenas alterações químicas na
molécula. Um exemplo é o Captopril e
Enalapril → Maior tempo de meia vida, e
10x mais ativo que o captopril. Isso
ocorreu devido a adição de regiões importantes para a ligação com a ECA(enzima conversora
de angiotensina).

Outro exemplo
Propanolol: molécula altamente lipofílica e não seletiva para receptores β1/β2, atravessa BHE
Metoprolol: retirada de um dos anéis diminui a lipofiicidade aumenta seletividade β1.
Atenolol: adição de grupo hidrofílico diminuiu consideravelmente sua lipofilicidade (↓LogP).
Propanolol
Metoprolol Atenolol

Modificação molecular
Adição de novos substituintes: em geral para aumentar a lipofilia
(–CH3, ésteres e halogênios) ou para aumentar a hidrofilia (-OH, -
NR2, -COOH). Estas alterações ainda podem aumentar a
estabilidade da molécula.
Exemplo: α-tocoferol (vitamina E) e éster de α-tocoferol
Introdução/Remoção de anel: Podem ser feitas mudanças na
conformação e aumento do tamanho global do análogo. É útil no
preenchimento de um fenda hidrofóbica num sítio ativo, fortalecendo a
ligação do fármaco com o alvo. Exemplo: Benzilpenicilina (sensível a β-
lactamase) e Oxacilina (resistente a β-lactamase)

Indução de ligas duplas: aumentam a rigidez e modificam a estereoquímica da molécula.

Exemplo: Predinisna e cortisol

Predinisona

Cortisol

Alteração do estado eletrônico: efeito indutivo

maior ou menos em anéis aromáticos.

Simplificação molecular: modificação

estrutural da substancia original
preservando os grupos farmacofóricos e
reduzindo seu padrão de complexidade
molecular.

Hibridização Molecular: dois compostos-prototipos originais conjugando elementos

estruturais farmacofóricos de cada um.

BIOISOSTERISMO

Refere-se a subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentam volumes

moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes,
capazes de apresentar propriedades biológicas similares.

BIOISÓSTEROS afetam o mesmo sistema biológico (biorreceptor), como agonistas ou

antagonistas, produzem, portanto, efeitos biológicos relacionados entre si.

Principais fatores a serem considerados em uma proposta de substituição bioisistérica:

Volume molecular; Distribuição eletrônica; Polarizabilidade; Ângulos de ligação;

Efeitos indutivos e mesoméricos;
Fatores conformacionais (capacidade de formação de ligação-H internou intramolecular;
Solubilidade lipídica e aquosa (previsão de alteração de pKa e LogP);
Reatividade química de grupos funcionais ou subunidades estruturais bioisostéricas (antecipar
biotransformação e toxicidade relativa dos principais metabólitos)
Bioisósterismo Clássicos: grupos funcionais que satisfazem as condições originais dos isósteros
clássicos.
Grupos monovalentes (-CH3, -NH2, -OH, -F), divalentes (-CH2-, -NH-, -O-), trivalente (=CH-, =N-,
=P-, =As-, =Sb-), tetravalentes (=C=, =Si=, =N+=, =P+=) e bioisosterismo de anéis (mesmo
número de membros do anel -C=C-, -S-, -O-, -NH-)

Bioisosterismo não-clássico: os isosteros são grupos que não obedecem as definições de

distribuição eletrônica, forma e volume dos bioisósteros clássicos.

Em geral, são estruturalmente distintos, sem necessariamente mesmo número de átomos do

substituinte original. Ao considerados bioisosteros por produzirem, em nível molecular,
respostas agonistas ou antagonistas similares.
Pró-fármacos
Pró-fármacos Carreadores (Clássicos): ligação temporária entre o fármaco e um transportador
(linker), geralmente de natureza lipofílica; liberam a porção ativa após hidrolise química ou
enzimática. Aumento da biodisponibilidade, hidrossolubilidade.
Exemplo: Levodopa, tratamento de escolha da Doença
de Parkinson. Pró-fármaco da Dopamina, (pois a DA
não atravessa a barreira hematoencefálica).
Pró-fármacos Bioprecursores: não possuem um transportador, sendo ativado por uma
modificação estrutural no próprio pró-fármaco, geralmente por biotransformação.
Exemplo: Lovastatina e Sinvastatina: Clivagem do anel lactônico gera o ácido 3,5-
dihidroxicarboxilico, capaz de mimetizar o intermediário na conversão do HMG CoA em ácido
mevalônico, bloqueando assim a síntese de colesterol.
Pró-fármacos recíprocos: O ligante auxilia na atividade do fármaco, ou ambos tem atividade.
Sulbactam
Exemplo: Sultamicilina → ampicilina + sulbactam (inibidor de β-lactamase, que é um Sultamicilina
mecanismo de resistência bacteriano)
Ampicilina
(antibiótico
)
 Antiinflamtórios não esteroides – AINES
Inflamação é uma resposta essencial frente a estímulo que ameace o organismo.

Papel fisiológico das prostaglandinas:

Papel fisiológico Prostaglandina Função Inibição

Lesão gastrointestinal pelo aumento de
↑ secreção de muco
Secreção Gástrica PGE2 secreção de ácido e diminuição da secreção de
↓ secreção de ácido gástico
muco
Retardo do parto, devido a inibição da
Parto e Gravidez PGE2 e PGF2α ↑ Contração uterina
contração
Vasos sanguíneos Aumento da pressão arterial e
PGE2 Vasodilatador e broncodilatador
e brônquios broncoconstrição
Vasodilatador, ↓ da inibição
PGI2
Agregação plaquetária Redução da capacidade de agregação das
plaquetária Vaso constritor e ↑ agregação plaquetas → deficiência na coagulação
TXA2
plaquetária
Aumento do fluxo de sangue →
Rins PGI2 e PGE1 Diminuição do aporte saguíneo pra os rins
eliminação de Na+ e H20
↑ temperatura corporea
Febre e dor (SNC) PGE2 Dimnuição da temperatura e da dor
Hiperalgesia

AINES
Aspectos gerais
Ações: Antiinflamatórios, antipiréticos e analgésicos
Protótipo da classe: AAS → associa todas as ações.
Mecanismo de ação: Inibição periférica e central da COX, diminuindo a biossíntese e liberação
dos mediadores da inflamação, dor e febre.
COX
Ciclooxigenase ou Prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS)→ glicoproteína homodimérica.
Nas células dos mamíferos existe pelo menos duas isoformas, estruturalmente distintas:
COX1 – Fisíológica: Enzima essencial constitutiva produtora de PGs para manutenção
fisiológica.
COX2 – induzida: Induzida pelo processo inflamatório e interleucinas → IL-1, IL-1, TNFα.
Produção de PGs que medeiam inflamação, dor e febre.
COX3: Possivelmente uma variante da COX1 (derivada do mesmo gene dessa isoforma).
Encontra-se principalmente no SNC e coração. Inibição da COX3 → pode representar o
mecanismo pelo qual os fármacos analgésicos e antipiréticos do tipo AINE desenvolveriam
suas atividades de redução da dor e da febre.

→ Salicilatos
Ácido Acetil Salicílico – AAS

Estabilidade:
Instável em meio aquoso → Hidrólise do
éster, tendo como produto AS novamente,
e devido a isso há a impossibilidade de
comercialização de FF líquidas. Presença de
umidade pode degradar, e liberar ácido
acético (odor de vinagre).
Mecanismo de ação:
→Inibidor inespecífico e irreversível da COX, diminuindo a liberação de PGs → Modificação
covalente da COX pela acetilação da Ser530 da COX1 e Ser516 da COX2. É cerca de 100x mais
potente para a COX1 do que para a COX2.
→Inibição da agregação plaquetária (infarto) → Inibição da COX1 em plaquetas e da formação
de TXA2 (indutor da agregação plaquetária).
→O mecanismo antipirético não está esclarecido totalmente.
→Bem absorvido no TGI - principalmente no estômago e parte superior do intestino (pKa 3,5
do AAS em meio ácido do estomago de pH ~2, logo estará não dissociado).
→10% é eliminado como Ácido salicílico (que é o que resta depois da hidrolise que o AAS
sofre, devido a função dele q é acetilar aqueles resíduos de serina da cox). O resto é eliminado
como metabolito conjugado - 15% como metabólito glucurônico e 75% como ácido salicilúrico.
REA
Grupo carboxilato: Grupamento farmacofórico. Modulação da acidez -
substituição bioisistérica amida → salicilamida, ↓ atividade AI.
Anel aromático: Orto-hidroxila é essencial para a atividade (OH nas
posições meta e para extinguem a atividade). Adição de halogênios:
↑potência e ↑toxicidade. Substituições na posição 5: ↑atividade AI (ex
difunisal).
A gastrotoxicidade é explicada devido a inibição da produção de PGE2, que é o único
mecanismo fisiológico de down regulation da secreção gástrica, enquanto outros mecanismos
ativadores da bomba de H+K+ATPase estimulam a secreção ácida no lúmen. Devido a isso, é
contraindicado para pacientes com úlcera gástrica.

→ Derivados 3,5 pirazolidinodionas

Fenilbutazona: antigo, alto tempo de meia vida.
Toxicidade → agranulocitose.

Oxifembutazona: Metabólito da fenilbutazona, mais hidrofílico e menos tóxico, com menor

tempo de meia vida e mais polar.
Modificação molecular do tipo Adição
de novo substituinte para aumentar a
hidrofilicidade da molécula (-OH faz
pontes de H, ↑a hidrofilia da molécula)

REA

Hidrogênio ácido (posição 4) é o que está entre duas carbonilas (grupo β-dicarbonil) →
essencial para a atividade antiinflamatória, e perda desse H acarreta em perda da atividade AI.
O fato de estar ao lado de um grupo alquila (CnH2n+1), potencializa a atividade antiinflamatória.

→ Derivados arilalcanóicos
Centro de acidez (Ác. Carboxílico) no carbono adjacente à uma superfície plana (fenil).
Modulam a biossíntese de PG pela inibição das enzimas COX1 e COX2 em níveis variados de
seletividade. São divididos em duas classes: derivados do ácido arilpropiônico e derivados do
ácido arilacético.

Ibuprofeno Diclofenaco
Protótipo dos Derivados do Protótipo dos Derivados do
Ácido Arilpropriônico Ácido arilacético
۞Derivado Arilpropiônico: gênese a partir do difunisal e indometacina

→Ibuprofeno:
→ Mecanismo de ação: Inibidor potente da COX (não seletivo)→ A metila (próxima ao AC.
Carboxílico) realiza interações hidrofóbicas com os aminoácidos Tyr355 e Val116 do sítio ativo
da enzima. O grupo α-metil também influencia na orientação do anel aromático.
→ Eliminação: metabolismo principalmente hepático→ biotransformação em metabolitos
inativos mais hidrossolúveis, pelo conjunto de enzimas CYP2C9 e CYP2C19, ou ser excretado
sem alteração (forma hidrossolúvel)
→ Possui um centro quiral. Comercializado na forma racêmica R e S, sendo o isômero S mais
ativo (in vivo ocorre bioconversão R → S).
→ Possui um pKa de 4,4, maior que o do AAS, o que acarreta menor irritação gastrointestinal
que o AAS, mas ainda é contra-indicado para pacientes com úlcera.

→ Cetoprofeno: Analgésico e antiinflamátorio

→ Mecanismo de ação: Inibição da COX e da 5-Lipox. É o ÚNICO AINE INIBIDOR da síntese de
leucotrienos e da migração leucocitária (leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular
favorecendo e edema e a diapedese).

Cetoprofeno:
Modificação molecular “Me tooI”:
manteve-se o grupo farmacofórico
do ibuprofeno,

→ Naproxeno: Usado na forma de ácido ou de sal sódico.

Mais potente que o AAS e Ibruprofeno. É um dos AINES
mais bem tolerados.
→ REA: Da serie de substituintes do ácido 2-nafitilacético, substituição na posição 6 →
aumenta a atividade antiinflamatória, principalmente com pequenos grupos lipofílicos: -OCH3,
Cl, CH3S-.

۞Derivados heteoarilpropiônico
→ Cetorolaco: grupo α-metil está fusionado em anel pirrol. É um
analgésico potente (semelhante a opióide), mas possui a
atividade antiinflamatória moderada (ausência da metila, que
está fusionada).

REA AINES derivados arilpropiônico

۞Derivados arilacético

→ Protótipo: Indometacina.

→ Estes derivados possuem uma segunda área

lipofílica NÃO COPLANAR com o anel aromático ou
heteroaromático (ou seja, um segundo centro
hidrofóbico que não está no mesmo plano do primeiro).
Esta conformação aumenta a atividade da molécula.

→ Indometacina: possui um
anel indol. Inibidor Não
seletivo da COX, mais potente
que o AAS (porém menos
potente que o diclofenaco).
Possui elevados índices de
distúrbios gastrointestinais e elevados efeitos colaterais
no SNC.
Metabolismo: hepático – conjugação com ácido
glicurônico e hidroxilação pela CYP2C9 (principal
metabólito inativo).

→ Sulindaco

→ Análogo ESTRUTURAL da indometacina,

desenvolvido como tentativa de alternativa menos
tóxica, possuindo menos efeitos GI e SNC que a
indometacina.
→ Isomero Z é muitas vezes mais ativo que o Isomero E.
→ Pró-farmaco → Função sulfóxido é reduzida no fígado a sulfeto (forma ativa).
→ Sulfonação gera metabólito inativo: ajudar a manter constantes os níveis sanguíneos com
reduzida efeitos colaterais gastrointestinais.
→ Diclofenaco
→ Antiinflamátorio 450 vezes mais potente que o AAS, 40x mais analgésico
e 350x mais antipirético.
→ Mecanismo de ação: Inibidor da COX e da LIPOX → REDUÇÃO da
produção de leucotrienos (único inibidor é o cetoprofeno) e de LKB4,
agente pró-infatório. Inibe ainda a liberação e estimulo da recaptação de
AA.
→ REA: Os dois cloros em posição ORTO forçam o anel fenil a permanecer perpendicular ao
resto da molécula, efeito esterico importante para a ligação da COX → segunda área lipofílica
não coplanar ao aromático vizinho, gera um aumento da atividade.

→ Nabumetona
→ Único derivado arilacético não ácido, pois é um pró-farmaco neutro
que é convertido a ácido. Este fato torna o fármaco menos agressivo ao
TGI.
→ Metabólito ativo: 6MNA – após metabolização, possui um grupo
carboxílico, responsável pelo efeito antiinflamatório.

→Etodolaco

Derivado mais seletivo COX2

Possui menor frequência de irritação gástrica
REA derivados arilacético
→ Grupo carboxilato: A acidez é diretamente relacionada à atividade (amidas são inativas e as
atividades de derivados ésteres e amidas é geralmente associada aos seus produtos de
hidrólise).
→ Grupo espaçador: Normalmente um C separa o sistema de anéis do grupo carboxilado.
↑distancia ↓atividade. Ramificação com –CH3 tente a aumentar a atividade antiinflamatória
(como no caso dos Profenos). Porém o aumento dessa ramificação tente a diminuir a
atividade.
→ Anéis aromáticos: Substituição por grupos alifáticos diminui a atividade. No anel indólico, o
N não é essencial para a atividade. Posição 5: substituição flexível, pode aumentar a atividade:
metoxila, metila, acetila, dimetil amina, flúor.
→ Os substituintes do segundo anel podem aumentar a atividade, como F, Cl, SCH3.

۞Derivados antranílicos
São derivados bioisostericos nitrogenados do AS. Derivados
antranílicos são provenientes do Acido fenâmico. Em relação aos
salicilatos, não apresentam vantagens como antiinflamatório e
analgésicos.
→ Ácido Mefenâmico: usado como analgésico para dores
moderadas.
→ Ácido Flufenâmico: tópico para dores ortomusculares.
→ Ácido Meclofenâmico: AI 25x mais potente que AC. Mefenamico.

Ácido Mefenâmico Ácido Meclofenâmico

Ácido Flufenâmico

REA derivados antranílicos

Similaridade com AA: a função ácida (ácido carboxílico) conectada ao anel aromático, e
adicional sítio de ligação lipofílica (anel N-aril). Substituições no primeiro anel (onde ácido
carboxílico está ligado) diminui a atividade. Substituições no anel N-aril aumentam atividade,
pois a presença de substituintes forçam a não coplanaridade entre os anéis e facilita a ligação
no sítio ativo da enzima, especialmente se estiver em posição orto (assim como ocorre com o
diclofenaco). O NH que liga os dois anéis é importante para a ação, e substituições isosterica
diminuem a atividade da molécula.
→ Derivados arilalcanóicos
Sulfonamidas clássicas. São ácidos enólicos, pois o OH tem comportamento ácido devido as
duplas conjugadas da amida e do anel.

Enolato. é estabilizado
ela N-aril carboxamida

→ Piroxicam

Inibe a síntese de PGs ligando reversívelmente à COX.

Os oxicans deram origem ao conceito de bioisisterismo de anel. Reforço entre a similaridade

da FENILA com o TIOFENO.

→ Meloxican

Bioisóstero do Piroxicam, com anel tiazol. Possui ação mais específica para COX2, diminuindo
os efeitos indesejáveis (uma vez que a COX2 é induzida em processos inflamatórios). Mais
potente que piroxicam, diclofenaco e nimesulida e mais seguro que piroxicam.

REA: Núcleo 4-hidroxil-1,2-benzotiazina carboxamida → possui um grupo ácido enólico, metila

(que otimiza a atividade AI). Presença de heteroalquil é mais ativo que grupos alquil, pois
melhora a estabilização da carga do grupo enolato, diminui o pKa e aumenta a atividade, além
de ser responsável pela seletividade pela COX2.
 AINES SELETIVOS COX2
As diferenças entre a COX1 e a COX2 são estruturais. COX2 possui uma bolsa
hidrofóbica no canal de ligação que está ausente na COX1. Além disso, o sítio ativo das duas
enzimas são diferentes → Na COX1, tem-se 2 isoleucinas (aminoácido de cadeia maior) e na
COX2 tem-se duas valinas (aminoácido menor), e devido a isso tem-se essa diferença
estrutural no sítio ativo. Com isso, inibidores seletivos da COX2 são moléculas de cadeias
laterais (3º anel) que se encaixam nessa bolsa hidrofóbica, mas são muito grandes para
bloquear a COX1.

A COX2 não é somente induzina por processos inflamatórios. Sob condições normais a
COX2 é encontra nos tecidos do endotélio vascular, rins e cérebro, sendo constitutiva nesses
tecidos. A principal fonte de Prostaciclína (PGI2) in vivo é a COX2, sendo responsável pela
agregação plaquetária e indução da vasodilatação. Inibidores da COX2 tem pouco ou nenhum
efeito sobre o TXA2. Com isso, compostos seletivos COX2 têm efeitos prótrombóticos,
aumentando o risco de eventos cardiovasculares (infartos) → Motivo da retirada do refecoxibe
do mercado pela Merk, após 5 anos de comercialização.

AINES não seletivos, ao bloquearem ambas as formas de COX apresentam efeitos

balanceados, reduzindo de forma equivalente os efeitos pró-trombóticos do TXA2 e os
efeitos anti-trombóticos da PGI2.

→ INIBIDORES SELETIVOS DA COX2

Celecoxibe: venda sob retenção de receita.

Sulfonamida com pKa de 10,7.

Etoricoxibe: Venda sob retenção de receita

Grupo metilsulfonil → não ácido.

→ INIBIDORES DIVERSOS DA COX2

→ Nimesulida

Aril sulfonamida, de pKa 6,7

Mecanimo de ação: Inibe PGs, PAF (fator de agregação plaquetária),

e a liberação de histamina e proteases diminuindo o dano tecidual. Previne a hiperalgia
induzida por bradicinina.

A ação mais específica na COX2 diminui os efeitos indesejáveis. Além de ser mais potente que
piroxicam e diclofenaco.
 FARMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS E AGENTES ANTIALÉRGICOS
Histamina: amina biogênica, principal mediador de reações alérgicas e anafilaxia. Está
localizada nos tecidos em todo o organismo, mas em maiores concentrações no pulmão, pele,
TGI e SNC, e armazenada nos mastócitos e basófilos.

Receptores: Acoplados a proteína G

→ Receptores H1 – mais relacionado com sono e vigília (SNC), contração músculo liso e
processo alérgico.
→ Receptores H2 - estimulação as células parietais, ↑ da produção e secreção de ácido
gástrico.
→ Receptores H3 - SNC: poucos estudos, pré-sináptico, regulação da liberação de NT.
→ Receptores H4 - Mastócitos e eosinófilos: Quimiotaxia, facilita síntese e liberação
mediadores pro-inflamatórios

Histamina

Molécula hidrofílica, constituída por anel imidazólico e de um grupo amida ligados por uma
cadeia alquilica, produzida a partir da descarboxilação da histidina.

A histamina possui formas tautoméricas, em que o

H pode estar ligado tanto no N1 quanto no N3. Em
pHs baixos o dicátion está em maior proporção, e
as formas protonadas é que são consideradas
ativas.

REA

Adição de grupo alquila

Formas trans → dependendo da posição do
→ 2-metil-histamina → seletivo H1 grupo metil a seletividade se dá a um tipo
→ 4-metil-histamina → seletivo H2 de receptor, e a resposta biológica será
diferente.
→ α e β metil histamina → predominantemente na forma gauche, tendo atividade mínima H1
e H2, porém bons agonistas H3.
→ Posições N1 e N3 → compostos inativos.
→ Forma monocátion: suficiente para atividade agonista.
→ Substituição do –NH2: diminui a atividade. NH2 > NHMe > NMe2 > N+Me3.
→ Anel imidazólico, quando substituído por triazol, tiazol e piridina diminui a atividade.

Anti-histamínicos.
Antagonistas competitivos ou agonistas inversos.
Anti-histaminicos H1 → tratamento de respostas alérgicas e inflamatórias.
Anti-histaminicos H2 → Tratamento de ulcera péptica e doenças relacionadas.
ANTI-H1

1ª Geração

Amina terceiária: indispensáveis. R1 e

R2 grupos alquila.
Efeito sedativo e antiemético pois
ocupam receptores H1 cerebrais.
Efeitos anticolinérgicos periféricos.

→ Derivados da etilenodiaminas

Estrutura básica:

Sedação é muito comum. ↓ Atividade anticolinérgica e antiemética

→ Derivados
da
Etanolamina:

Estrutura básica:

→ Derivados alquilaminas

Estrutura básica:
 Menos sedativos e menor atividade anticolinérgica e antiemética.

Enantiômeros S tem mais potencia em receptores H1 que

isômeros R.

REA

→ X → C-O = forte sedação; N= mais tóxicos; CH menos sedativos, menor efeito

anticolinérgico.
→ Cadeia intermediária: CH2CH2 apresenta ótima atividade.
→ Ar1 e Ar2 → aromático ou heteroaromático.
→ Amina terciária é essencial!! R1 e R2 são grupos alquila
→ Arranjo espacial: não coplanaridade dos substituintes aromáticos.
→ Formas E (trans) e S(+) são mais ativas.

→ Derivados da piperazina

Estrutura básica:
Alta ação antiemética e anticolinérgica, ainda com efeitos sedativos.

→ Derivados tricíclicos

Estrutura básica:

Pronunciado efeito sedativo, ação de longa

duração; efeitos anticolinérgicos; antiemético.

Aneis aromáticos não planares.

ANTI-H1 – 2ª GERAÇÃO

Efeitos antialérgicos: antagonista periférico e seletivo H1. Não sedantes: mais hidrofílicos
(compostos anfóteros), não penetram significativamente na BHE
Menor efeito anticolinpergico e pouca ação antiemética
Longa duração de ação → dissociação do receptor é lenta.

→ Cetirizina e Levocetirizina (R)

Metabólito ácido da Hidroxizina (derivado da piperazina) → mais hidrofílico, menos sedativo e
maior tempo de ação. A levocetirizina (R) é 30x mais seletivo e seu efeito é mais duradouro
devido a menor dissociação do receptor.
→ Terfenadina e Fexonadina

Derivados da piperazina, não sedativos; Terfenadina causa arritimias

cardíacas. Modificação → adição de função ácida dá origem ao
fexofenadina, pois este é um metabólito da ternafina (CYP3A4).

→ Loratadina e desloratadina:

Derivados debenzocicloeptenos (tricíclico).

Altamente seletivos H1; Inibidor da liberação da histamina; não

sedativo e não exercem ação anticolinpergica.
 FÁRMACOS ANTIULCEROSOS
Células parietais do estômago secretam suco gástrico através da Bomba K+/H+ATPase.
Glândulas pilóricas: secretam gastrina que é transportada até célula parietal, ocorre a
liberação de histamina e secreção do suco gástrico

→ Fármacos Anti H2
Antagonistas do receptor H2: inibem a produção gástrica pela competição reversível com a
histamina no RH2
→ Cimetidina primeiro fármaco
com este alvo.
→ Ranitidina
Anel furano

→ Famotidina

25x mais potente que cimetidina

Anel tiazol

→ Fármacos H+/K+ATPase
Mecanismos de ação:

Inibição irreversível da bomba H+/K+ATPase: efeito antisecretor prolongado (ate 3 dias).

São pró-fármacos, requerem ativação em meio ácido. Após ativação (processo catalisado por
próton) o composto reage, por ligação covalente, com grupos -SH de cisteínas do domínio
extracelular da H+/K+ -ATPase. Ligação à cisteína 813 é essencial para a inibição da produção
ácida.

Derivados tioimidazólicos
 ANALGÉSICOS E ANTIPIRÉTICOS
Sem efeito AI.

→ PARACETAMOL

Derivado da anilina

pKa = 9,0 -9,5 → MUITO MENOS ACIDO QUE O AAS mas com atividade analgésica comparada.

Grupo amida é mais estável que éster (AAS) → permite FF líquidas.

90% conjugado ao ac. glicurônico e ac. Sulfúrico e 5% metabolismo hepático q gera

metabolitos altamente reativos e tóxicos → motivo da hepatotoxicidade.

Inibe a síntese de PG a nível central → COX3 (dor e febre / SNC), por isso possui pouca ação
antiinflamatória, por possuir mais afinidade a COX3 do que a COX1 (periférica).

→ Derivados pirazolônicos: DIPIRONA e PROPILFENAZONA

Propilfenazona → mesmos efeitos da dipirona.

Dipirona: Mecanismo de ação →Inibição da COX ↓ síntese de PG

Toxicidade: Discrasias sanguíneas: Agranulocitose e leucopenia