GENES PAIRED-BOX(PAX) (HOX)
El síndrome de Waardenburg
Es una
El síndrome de Waardenburg tipo 1
Secuencia de DNA altamente
conservada
que codifica un dominio regulador
de la transcripción de unión al
DNA de 130 aminoácidos
Se han identificado nueve
genes PAX en ratones y en
seres humanos.
-En ratones: importantes para el
desarrollo del sistema nervioso y de la
columna vertebral.
-En los humanos: se han
identificado mutaciones por pérdida
de función en cinco genes PAX
asociados con anomalías de desarrollo
(tabla 6-2).
tiene una heterogeneidad
genética
El síndrome de Waardenburg tipo 2
Causado x es
forma más habitual, en la que los cantos
Mutaciones en PAX3.
internos no están ampliamente
-Presenta una herencia autosómica
separados
dominante
* está a veces causado por mutaciones en
el gen de la microftalmía humana
Se caracteriza x (MITF) en el cromosoma 3.
1-pérdida de la audición
neurosensorial,
2-áreas de despigmentación en piel y
cabellos, La importancia de la expresión de la familia de
3-patrones anómalos de pigmentación genes PAX en el desarrollo ocular la ilustran los
en el iris y un amplio espacio entre los efectos ele las mutaciones en PAX2 y PAX6.
cantos internos (fig. 6- 10). 1-Mutaciones en PAX2 causan el Síndrome
renal-coloboma, en el que hay malformaciones
renales junto con defectos estructurales en
diversas partes del ojo, incluyendo la retina y el
nervio óptico.
2-Mutaciones en PAX6 conducen a la ausencia
del iris, lo que se conoce como aniridia (fig. 6-
11). Ésta es una característica clave del síndrome
WAGR, que se produce por una deleción de
genes contiguos que afecta al locus PAX6 en el
cromosoma 11.
 GENES HOMEOBOX (HOX)
En la Drosophila se ha Genes homeóticos
demostrado que ---- genes
homeóticos determinan la contienen
identidad segmentaria.
-Secuencia de180 (pb) conocidas
como homcobox -- característica de los
expresión incorrecta de genes implicados en el control del
estos genes se traduce en patrón espacial y del desarrollo.
anomalías estructurales -Codifican un dominio de 60
principales aminoácidos -- se une al ADN en los
potenciadores de la respuesta al Hox.
se conocen 35 dianas
Ejemplo: anterógradas
- gen Antp (se expresa normalmente
en 2 do segm.torácico) – transforma
las antenas de la mosca adulta en Las proteínas de los genes que contienen
patas si se expresa incorrectamente en
homeobox (o bien HOX) son -- factores
la cabeza.
de transcripción -- activan y reprimen
los conjuntos de genes de fases
posteriores.
Proteínas Hox regulan otros genes
«ejecutores» --codifican fact. de transcripción
o señales morfógenas
1-Operan en muchos otros niveles: a genes que
median en la adhesión celular, las tasas de
división
celular, la muerte celular y el movimiento de
las células.
2-Definen el destino celular y ayudan a
establecer el patrón embrionario a lolargo del
eje primario (rostrocaudal) y del secundario
(genital y yemas de los miembros).
Cumplen papel importante en:
-Desarrollo del sistema nervioso central, del
esqueleto axial y de los miembros
-De los tractos gastrointestinal y urogenital
-De los genitales externos.
Drosophila
tiene
8 genes Hox dispuestos en un grupo único
-En los seres humanos y mayoría de los
vcrtebrados, --hay 4 grupos de genes
homeobox – contienen 39 genes HOX
(fig. 6-8). Cada grupo contiene una serie de
genes estrechamente ligados
En vertebrados y ratones-- estos genes se
expresan en unidades segmentarias en el
metencéfalo y en el modelado global de las
somitas formados del mesodermo
presomítico axial.
En cada grupo HOX hay una correlación lineal
directa entre la posición del gen y su expresión
temporal y espacial.
-genes desempeñan un papel crucial en la
morfogénesis inicial.
En la yema del miembro en desarrollo
HOXA9 se expresa anteriormente a -y
antes de HOX1O, y así sucesivamente.
1.Mutaciones en HOXAI3 ocasionan -- un trastorno raro --
síndrome mano-pie- genital -- tiene una herencia
autosómica dominante
-Se caracteriza por un acortamiento del primero y del quinto dedos,
con hipospadias en los hombres y útero bicorne en las mujeres.
2.Mutaciones en HOXD/3 ocasionan-- anomalía del
desarrollo de los miembros – Sinpolidactilia -- herencia
autosómica dominante.
-Se caracteriza por la inserción de un dedo adicional
entre el tercero y el cuarto dedos de la mano y el cuarto y quinto
dedos del pie, que están unidos entre sí (fig. 6-9).
*fenotipo en homocigotos es + grave-- metacarpianos y
metatarsianos se convierten en huesos cortos tipo carpo y tarso,
respectivamente
En los mamíferos hay 39 genes HOX
Sorprendente que no haya otros síndromes o
malformaciones, debido a:
-Las mutaciones HOX son tan devastadoras que el
embrión no puede sobrevivir.
- Alto grado de homología entre los genes HOX
en los diferentes grupos podría conducir a una
redundancia funcional—un gen HOX podría
compensar una mutación de pérdida de función
en otro.
*Los genes HOX son parálogos
* Miembros de la familia de distintos grupos,
como HOXA13 y HOXD13, son más
similares entre sí que los genes adyacentes en
el mismo grupo.
Otros genes del desarrollo contienen también un
dominio tipo
Homeobox (MSX2 y EA1X2).
1-Mutaciones en MSX2 pueden causar una
Craneosinostosis, o fusión prematura de las suturas
craneales.
2-Mutaciones en EMX2 dan lugar a una
malformación cerebral grave conocida como
Esquizencefalia, en la que hay una gran hendidura que
abarca todo el espesor en uno o en ambos hemisferios
cerebrales.
Cada uno se localiza en el extremo 5' de sus
grupos
respectivos y ambos colaboran en el desarrollo
de las estructuras caudales a lo largo del eje
corporal primario, las partes más distales de los
miembros y el tubérculo genital.
 Genes:
SOX, TBX, Zinc
Finger

Zinc Finger
Genes HMG
Genes T-Box (proyeccion de
BOX tipo SRY
(TBX) bucle tipo
(Sox)
dedo)

Gen ligado al Serie de 4 AA,

Son tmb conocido
cromosoma Y, forman un
reguladores de Mutaciones como Mutaciones
desarrollo sexo complejo con
la Transcripción Brachyary
masculino un ion de cinc

Codicfica un
Genes SOX Se expressan en
homologos con SRY factor de Actuan como
tejidos
por compartir SOX 9 ( en el SOX 10 (En el trancripcion TBX3 ( factores de
domino de 79 AA. especificos SOX 2(3q26) TBX5
cromosoma 17) cromosoma 22) con dominios cromosoma 12) transcripcion,
HMG box( high durante la
activadores y union al DNA.
mobility group) embriogénesis
represores
Ejm: SOX1, Displacia Anoftalmia, Buenos
HMG activa la Sindrome de
SOX2, SOX3. Se campomélica atresia candidatos para
transcripcion Sindrome de Sidrome ulnar Holt oram (de
expresan en el (curvatura de esofagica, desarollo
curvando el waardenburg mamario anomalias
SN de ratones los huesos hipoplasia monogenico. (
DNA cardiacas)
en desarrollo. largos) genital Ver tabla)

Otros factores
Regula
reguladores se
expresion de
unen a regiones
colagena tip II
promotoras

Binz
 GENES DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES (“SEÑALIZADORES”)

Proceso mediante el cual los factores de

TRANSDUCCIÓN crecimiento extracelular regulan la división y la
diferenciación celular por una ruta compleja de
DE SEÑALES pasos intermediarios genéticamente
determinados.

EL PROTOONCOGÉN RET
En el cromosoma 10q11.2 codifica una tirosincinasa de la superficie celular.

Ganancia de Predominan en cánceres

función RET tiroideos

Mutaciones
Fallo en la migración de
Pérdida de 50% de los casos de la las células ganglionares a
enfermedad de la submucosa y a los
función RET Hirschsprung plexos mientéricos del
intestino grueso.
RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE LOS FIBROBLASTOS

Papel clave en la
embriogénesis, división,
migración y diferenciación
celular.
LOS FGF
Su transducción está
mediada por una familia de
4 receptores tirosincinasa
transmembrana

Región extracelular con

tres dominios tipo
inmunoglobulina.

RECEPTORES DEL FACTOR

Contiene tres componentes
DE CRECIMIENTO DE LOS Segmento transmembrana
principales:
FIBROBLASTOS (FGFR)

Dos dominios tirosincinasa

intracelulares.
 Más conocido: Síndrome de
Arpert

SINDROMES DE
CRANEOSINOSTOSIS
Sus mutaciones en el tercer
bucle de inmunoglobulinas
puede ocasionar el Sindrome
de Crouzon.

Los miembros presentan

acortamiento proximal
(rizomelico) y la cabeza está
grande con prominecia
frontal.
LA ACONDROPLASIA
Causada casi siempre por
mutacion del dominio
transmembrana. (TM) de
FGFR3

Causada por mutaciones en

el dominio tirosincinasa
LA HIPOCONDROPLASIA
proximal (intracelular( de del
FGFR3

Causada por mutaciones en

LA DISPLASIA TANAFORICA los dominios tirosincinasa
distal del FGFR3.