CA P Í T U L O e18
DNA mitocondrial (mtDNA) bicatenario, circular, que consta de una
DNA mitocondrial
y enfermedades y rasgos
hereditarios
Karl Skorecki
Hanna Mandel
■ INTRODUCCIÓN
Las mitocondrias son orgánulos citoplásmicos cuya principal función es
generar trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) por el
proceso de fosforilación oxidativa en condiciones aerobias. El proceso
es mediado por los complejos enzimáticos multiproteínicos I a V de la
cadena de transporte de electrones (ETC, electron transport chain) respi-
ratoria y por los dos portadores de electrones, la coenzima Q (CoQ) y el
citocromo c. Otros procesos celulares a los que las mitocondrias hacen
una contribución fundamental son la apoptosis (muerte celular progra-
mada), así como otras funciones específicas de tipo celular (cuadro e18-
1). La eficacia de la ETC mitocondrial en la producción de ATP es un
determinante fundamental del equilibrio energético y de la termogéne-
sis corporales globales. Además, las mitocondrias sirven como la fuente
predominante para la generación de especies de oxígeno reactivo (ROS,
reactive oxygen species), cuya tasa de producción también se relaciona
con el acoplamiento de la producción de ATP al consumo de oxígeno.
Dada la centralidad de la fosforilación oxidativa a las actividades nor-
males de casi todas las células, no es sorprendente que la disfunción
mitocondrial pueda afectar a casi cualquier sistema orgánico (fig. e18-
1). Por tanto, médicos de muchas especialidades pueden tener bajo su
cuidado pacientes con enfermedades mitocondriales y es indispensable
que conozcan su existencia y sus características.
Es necesaria la actividad integrada de un estimado de 1 500 produc-
tos génicos para la biogénesis, la función y la integridad normales de las
mitocondrias. La mayor parte de ellos está codificada por genes nuclea-
res, por lo cual siguen las reglas y los patrones de la herencia genómica
nuclear (cap. 63). Estas proteínas de codificación nuclear son sintetiza-
das en el citoplasma celular e importadas a su localización de actividad
en las mitocondrias mediante un proceso bioquímico complejo. Ade-
más, las mismas mitocondrias tienen su propio genoma que consta de
CUADRO e18-1 Funciones de las mitocondrias
En todas las células y los tejidos
Fosforilación oxidativa
Apoptosis (muerte celular programada)
Específicas de células o tejidos
Metabolismo del colesterol
Metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos
Oxidación β de los ácidos grasos
Biosíntesis de los esteroides sexuales
Biosíntesis del hem
Detoxificación del amoniaco en el hígado
Metabolismo de los neurotransmisores
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numerosas copias (poliploidía) por mitocondria de una molécula de
secuencia de 16 569 nucleótidos. Esta secuencia de mtDNA contiene un
total de 37 genes, 13 de los cuales codifican componentes de proteínas
mitocondriales de la ETC. Los genes restantes, 22 que codifican tRNA y
dos que codifican rRNA, están dedicados al proceso de traducción de las
13 proteínas codificadas por el mtRNA. Este doble control genético de la
función mitocondrial puede producir fascinantes patrones hereditarios,
que representan un reto diagnóstico. Este capítulo se centra en enferme-
dades y en rasgos hereditarios relacionados con el componente mtDNA
del doble control genético de la función mitocondrial. Se remite al lector
a los capítulos 63 y 387 para la consideración de las enfermedades mito-
condriales que tienen su origen en mutaciones del genoma nuclear.
Estas últimas incluyen: 1) mutaciones del genoma nuclear que alteran la
integridad del propio genoma mitocondrial (estados de deleción y de
depleción del mtDNA); 2) trastornos debidos a mutaciones de los genes
nucleares que codifican componentes estructurales o factores de ensam-
blaje de los complejos de fosforilación oxidativa, y 3) trastornos mito-
CAPÍTULO e18 DNA mitocondrial y enfermedades y rasgos hereditarios
condriales debidos a las mutaciones de los genes nucleares que codifican
proteínas relacionadas de manera indirecta con la fosforilación oxi-
dativa.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL DNA MITOCONDRIAL
Como resultado de su estructura circular y de su localización extranu-
clear, los mecanismos de replicación y transcripción del mtDNA difie-
ren de los correspondientes mecanismos del genoma nuclear, cuya
estructura y embalaje nucleosómicos son más complejos. Como cada
mitocondria contiene muchas copias de mtDNA y dado que el número
de mitocondrias por célula puede variar durante la vida de ésta por los
procesos de fisión, fusión y biogénesis mitocondrial, el número de
copias de mtDNA por mitocondria no está coordinado de manera
directa con el ciclo celular. Por consiguiente, se observan grandes dife-
rencias del número de copias de mtDNA entre diferentes tipos celulares
y tejidos y durante la vida de una célula. Otra característica importante
del proceso de replicación del mtDNA es una gran disminución de la
restricción de la corrección y de la corrección de errores de la replica-
ción, lo cual lleva a un grado mucho mayor de variación de la secuencia
en comparación con el genoma nuclear. Esta limitación de la fidelidad se
debe a la presencia de una replicasa, la polimerasa γ, que es la única
generadora en la mitocondria tanto de la replicación como de la repara-
ción del DNA. Algunas de estas variaciones de la secuencia son poli-
morfismos silentes que no tienen el potencial de un efecto fenotípico o
patógeno, mientras que otras pueden ser consideradas mutaciones pató-
genas.
Con respecto a la transcripción, la iniciación puede tener lugar en
ambas cadenas y continúa con la producción de un RNA precursor poli-
cistrónico sin intrones el cual es procesado posteriormente para origi-
nar los 13 mRNA individuales y 24 productos individuales de tRNA y
rRNA. Los 37 genes mtDNA comprenden completamente 93% de los
16 569 nucleótidos del mtDNA en lo que se conoce como región codifi-
cante. La región de control consta de ~1.1 kilobases (kb) de DNA no
codificante, que se cree tiene una participación fundamental en la ini-
ciación de la replicación y de la transcripción. La tasa de mutación es
mucho más elevada en la región de control, que contiene un asa de des-
plazamiento (o D), que contiene a su vez dos regiones hipervariables
([HVR, hypervariable regions] HVR-I y HRV-II) adyacentes que dan
origen a una gran variación interindividual de la población humana. En
efecto, las variantes de la secuencia del mtDNA en las regiones codifi-
cante y de control están más divididas en poblaciones definidas geográ-
ficamente que las variantes de la secuencia de otras partes del genoma;
las combinaciones de estas variantes de la secuencia definen los haplo-
grupos y los haplotipos filogeográficos del mtDNA. La evidencia acu-
mulada apoya el concepto de que diferencias en estos haplotipos son
de significado médico en cuanto a predisposición a enfermedades co-
munes. Las precedentes características estructurales y funcionales del
mtDNA llevan a la expectativa de que la herencia fenotípica y los patrones
patológicos de trastornos relacionados con la variación y la mutación de
18-1
 Corazón Ojo
Trastorno de conducción Neuropatía óptica
Síndrome de Oftalmoplejía
Wolff-Parkinson-White Retinopatía
Miocardiopatía

Hígado
Hepatopatía
Músculo estriado
(esquelético)
Debilidad ATP
Fatiga
Miopatía
Neuropatía
DNA Subunidades Fosforilación
nuclear oxidativa Riñón
Síndrome de Fanconi
Glomerulopatía
PARTE 3

Encéfalo
Convulsiones
Mioclonía
Ataxia
Apoplejía DNA
Demencia mitocondrial Páncreas
Migraña Diabetes mellitus
Genes, el medio ambiente y las enfermedades

DNA nuclear
Sangre
Síndrome de Pearson

Oído interno
Hipoacusia
Colon neurosensorial
Seudoobstrucción

Figura e18-1 Control genético doble y manifestaciones de múltiples órganos de las enfermedades mitocondriales. (Con autorización del DR Johns: Mitochondrial
DNA and disease. N Engl J Med 333:638, 1995.)

la secuencia del mtDNA deben ser muy diferentes de la herencia y los ■ NÚMERO DE COPIAS MÚLTIPLES (POLIPLOIDÍA),
patrones patológicos, más familiares, atribuidos a la variación y la muta- SEGREGACIÓN MITÓTICA Y TASA DE MUTACIÓN ALTA
ción del DNA nuclear. La intensa investigación durante los dos últimos Cada célula aeróbica del organismo tiene múltiples mitocondrias, a
decenios ha confirmado que, en efecto, éste es el caso. menudo muchos cientos o más, en células con grandes necesidades de
producción de energía. Además, el número de copias de mtDNA en
■ HERENCIA MATERNA Y FALTA DE RECOMBINACIÓN cada mitocondria varía de varias a cientos; esto es cierto en células
En contraste con la recombinación de pares homólogos que tiene lugar somáticas y madre, como los ovocitos en las mujeres. En el caso de las
en el núcleo, las moléculas de mtDNA no sufren recombinación, de células somáticas, esto significa que el efecto de la mayoría de las muta-
manera que los episodios mutacionales representan la única posibilidad
de diversificación genética del mtDNA. Además, con raras excepciones,
sólo el DNA materno se transmite a la descendencia. El ovocito fertili-
zado degrada el mtDNA aportado por el espermatozoide mediante un
proceso complejo en el que participa el sistema proteasoma ubiquitina.
I
Por tanto, mientras las madres transmiten su mtDNA a hijos e hijas, sólo
estas últimas pueden transmitir el mtDNA heredado a generaciones
futuras. Como consecuencia, la variación de la secuencia del mtDNA y
los rasgos fenotípicos y las enfermedades vinculadas son heredados de II
manera exclusiva por línea materna.
Como se observará más adelante, debido a la compleja relación entre
las mutaciones del mtDNA y la expresión de la enfermedad, a veces esa
III
herencia materna es difícil de identificar desde el punto de vista clínico
o genealógico. Sin embargo, la prueba de una transmisión paterna pue-
de, casi con certeza, descartar un origen genético de la variación fenotí- Figura e18-2 Herencia materna de las enfermedades y rasgos hereditarios
pica o de la enfermedad en el mtDNA; a la inversa, una enfermedad que del mtDNA. Las mujeres afectadas (círculos llenos) transmiten el rasgo a sus hijos.
afecta a ambos géneros sin evidencia de transmisión paterna es muy Los varones afectados (cuadrados llenos) no transmiten el rasgo a ninguno de sus
indicadora de un trastorno hereditario del mtDNA (fig. e18-2). descendientes.

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ciones somáticas adquiridas es, tal vez, muy pequeño en cuanto a la fun-
ción total de las células o de los órganos; sin embargo, debido al ritmo de
mutación multiplicado varias veces durante la replicación del mtDNA,
pueden acumularse numerosas mutaciones diferentes con el envejeci-
miento del organismo. Se ha propuesto que, con la edad, la carga acu-
mulativa total de mutaciones somáticas adquiridas del mtDNA puede
generar una anomalía global de la función mitocondrial y contribuir así
a la reducción de la eficacia de la fosforilación oxidativa y al aumento de
la producción de ROS lesivas que se producen con la edad. De acuerdo
con este planteamiento, la tasa elevada de mutación del mtDNA somáti-
co y el efecto global de varias mutaciones acumuladas que alteran la
función mitocondrial sirven de contrapeso al efecto reducido del gran
número de copias de cada mutación individual de mtDNA. La acumu-
lación de dichas mutaciones adquiridas del mtDNA somático con el
envejecimiento puede contribuir a enfermedades relacionadas con la
edad, como síndrome metabólico y diabetes, cáncer, trastornos cardio-
vasculares y degenerativos, en cualquier individuo en específico. Sin
embargo, dichas mutaciones somáticas del mtDNA no son transmitidas
a la siguiente generación, por lo cual el efecto hereditario de la mutagé-
moléculas de mtDNA, durante el desarrollo y la preservación de los sis-
temas orgánicos. Por esta razón, la fertilización in vitro seguida del diag-
nóstico genético previo a la implantación no predice la salud genética de
la descendencia en el caso de las mutaciones del mtDNA como sí lo es
para el caso del genoma nuclear.
La segregación mitótica se refiere a la distribución desigual de las ver-
siones silvestre y mutante de las moléculas de mtDNA durante todas las
divisiones celulares que ocurren en el desarrollo prenatal y más adelante
en el transcurso de la vida de un individuo. La variante concreta de la
secuencia de mtDNA puede ser por completo silente en cuanto al feno-
tipo o la predisposición a enfermedades o, de manera alterna, afectar
potencialmente a uno o más aspectos de la función mitocondrial, de tal
forma que dé lugar a un fenotipo de enfermedad o de predisposición si
está presente un gran número de copias. La acción sobre el efecto feno-
típico o la enfermedad de una variante concreta de la secuencia del
mtDNA será función no sólo de su actividad disruptiva inherente (pato-
genicidad) sobre el gen codificado por el mtDNA (mutaciones de la
región codificante) o la integridad de la molécula del mtDNA (mutacio-
nes de la región de control), sino también de su distribución entre las

CAPÍTULO e18 DNA mitocondrial y enfermedades y rasgos hereditarios

nesis del mtDNA requiere de considerar por separado los acontecimien- múltiples copias de mtDNA en las distintas mitocondrias, las células y
tos en la línea germinal femenina. los tejidos del individuo afectado. Esto lleva a la noción de un efecto
El múltiple número de copias del mtDNA en las células madre mater- “umbral”, por el cual la expresión real de la enfermedad depende del
nas tiene como resultado el fenómeno de heteroplasmia de las mutacio- porcentaje relativo de mitocondrias cuya función es alterada por las
nes de mtDNA heredadas. La heteroplasmia de una mutación o variante mutaciones del mtDNA. Como consecuencia, hay una notable hetero-
de la secuencia determinada de mtDNA surge como resultado de la geneidad de la penetrancia y de la gravedad de la enfermedad, así como
coexistencia dentro del ovocito de moléculas de DNA mitocondrial que de la complejidad de la afectación de los sistemas orgánicos en la des-
llevan ambas versiones de la variante de la secuencia (fig. e18-3). En el cendencia de mujeres con mutaciones heteroplásmicas patógenas. Esta
caso de mutaciones patógenas, significa la coexistencia dentro del ovo- heterogeneidad tiene su origen en las diferencias del grado de hetero-
cito de las versiones silvestre y mutante. En cada ovocito, el porcentaje plasmia entre los ovocitos de las mujeres afectadas, con la consiguiente
de moléculas de mtDNA que llevan cada versión de la mutación o segregación mitótica de la mutación patógena durante el desarrollo de
variante de la secuencia polimórfica depende de sucesos estocásticos órganos y tejidos y durante la vida de la descendencia del individuo.
relacionados con la partición de las moléculas de mtDNA durante el Esto puede confundir el diagnóstico de una causa genética de la enfer-
proceso de la ovogénesis. Por tanto, los ovocitos se diferencian unos de medad debida a DNA mitocondrial.
otros por el grado de heteroplasmia para esa mutación o variante de la En contraste con las enfermedades clásicas del mtDNA, la mayoría de
secuencia. A su vez, el estado heteroplásmico es transmitido al cigoto y las cuales inicia en la lactancia y es el resultado de mutaciones heteroplás-
luego, en grados variables, conforme a la segregación mitótica de las micas como se describió previamente, algunas variantes de la secuencia
del mtDNA pueden cambiar a un estado de homo-
plasmia en el que todas las moléculas de mtDNA del
organismo contienen la nueva variante de la secuen-
cia. Esto surge debido a un efecto de “cuello de bote-
Maduración del ovocito lla“ seguido de un movimiento genético durante el
y amplificación del mtDNA Fertilización mismo proceso de la ovogénesis (fig. e18-3). En otras
palabras, durante ciertas etapas de la ovogénesis, el
Mitocondria mutante
número de copias de mtDNA se reduce de forma
Mitocondria normal
Nivel alto de mutación considerable, de manera que la especie particular de
Núcleo mtDNA que lleva la variante de la secuencia nueva o
(descendencia afectada)
derivada puede ser la versión que predomine cada
vez más y, a la larga, la única versión del mtDNA para
ese sitio particular de nucleótido. Toda la descenden-
Nivel intermedio
cia de una mujer que lleva una variante de la se-
de mutación
(descendencia
cuencia o una mutación de mtDNA que se ha hecho
moderadamente homoplásmica, será también homoplásmica para esa
afectada) variante y transmitirá la variante de secuencia a las
siguientes generaciones; éste es el proceso principal
Célula germinal que establece un nuevo haplotipo de mtDNA en la
primordial que población humana.
contiene mtDNA Nivel bajo de mutación Consideraciones de salud reproductiva limitan la
mutante (descendencia
aparición evolutiva o poblacional de mutaciones
Ovocitos primarios no afectada)
homoplásmicas que son letales o que ocasionan gra-
Ovocitos maduros
ves enfermedades en la infancia o en la lactancia.
Por consiguiente, con cierto número de notables
Figura e18-3 Heteroplasmia y cuello de botella genético mitocondrial. Durante la producción de excepciones (p. ej., las mutaciones de mtDNA que
ovocitos primarios, se transfiere a cada ovocito un número seleccionado de moléculas de DNA mitocon- causan la neuropatía óptica hereditaria de Leber;
drial (mtDNA). La maduración de los ovocitos se relaciona con la replicación rápida de esta población de véase más adelante), la mayor parte de las mutacio-
mtDNA. Este episodio de restricción-amplificación puede producir un cambio al azar de la carga muta- nes homoplásmicas es considerada marcadores neu-
cional del mtDNA entre generaciones y a él se deben las concentraciones variables de mtDNA mutado tros de la evolución humana, útiles e interesantes en
que se observa en los hijos de madres con mutaciones patógenas de mtDNA. Se muestran en rojo las el análisis genético de la ascendencia materna com-
mitocondrias que contienen mtDNA mutado y en verde las que tienen mtDNA normal. (Con autorización partida de la población, pero con poca importancia
de R Taylor, D Turnbull: Nature Reviews: Genetics 6:389, 2005.) en la variación fenotípica humana o en la predispo-

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 sición a la enfermedad. Sin embargo, las investigaciones recientes y la
atención clínica se han centrado en la posible contribución de algunas
de esas variantes homoplásmicas de la secuencia de mtDNA a la adapta-
ción evolutiva de las poblaciones a sus entornos climáticos o a una pre-
disposición hereditaria a enfermedades, posreproductiva tardía y
vinculada con la edad.
ENFERMEDADES DEL DNA MITOCONDRIAL
Es difícil calcular la verdadera prevalencia de la enfermedad por mtD-
NA debido a la heterogeneidad fenotípica que tiene lugar en función de
la heteroplasmia, a la dificultad de detectar y valorar la heteroplasmia en
diferentes tejidos afectados y a las otras características únicas de la fun-
ción y de la herencia del mtDNA antes descritas. Se estima que al menos
uno de cada 200 seres humanos sanos porta una mutación patógena del
mtDNA que potencialmente ocasiona enfermedad; sin embargo, las
mutaciones heteroplásmicas patógenas del mtDNA de línea germinal
pueden afectar aproximadamente a uno de cada 5 000 individuos. Sin
duda, la verdadera repercusión global de la mutación del mtDNA en la
salud y en la enfermedad humanas es mucho mayor si se considera tam-
bién la posible contribución de la variación homoplásmica de la secuen-
PARTE 3
celular (p. ej., acidosis láctica y síntomas neurodegenerativos y miode-
generativos con el hallazgo de fibras fibras musculares estriadas rasga-
das, que reflejan la acumulación de mitocondrias anormales bajo la
membrana sarcolémica del músculo), o 4) un patrón en mosaico que
refleja un estado heteroplásmico.
A veces se puede demostrar de manera excelente la heteroplasmia en
el ámbito hístico con técnicas de tinción histoquímica de enzimas de la
vía de la fosforilación oxidativa, con un patrón en mosaico que indica
heterogeneidad del genotipo para la región codificante de la enzima
codificada por mtDNA. El complejo II, la CoQ y el citocromo c
son codificados de manera exclusiva por el DNA nuclear. En contraste,
los complejos I, III, IV y V contienen al menos algunas subunidades
codificadas por mtDNA. Sólo tres de las 13 subunidades de la enzima
del complejo IV de la ETC, oxidasa del citocromo c, son codificadas por
mtDNA y, por tanto, esta enzima tiene el umbral de disfunción más bajo
cuando se alcanza un umbral de mtDNA mutado. La tinción histoquí-
mica de la actividad de la citocromo c oxidasa en tejidos de pacientes
afectados por mutaciones heteroplásmicas hereditarias de mtDNA (o
con la acumulación somática de mutaciones de mtDNA, véase más ade-
lante) puede mostrar un patrón en mosaico de reducción de la tinción
histoquímica en comparación con la tinción histoquímica de la enzima

cia de mtDNA a los padecimientos complejos comunes que aparecen en
la edad posterior a la edad reproductiva.
Se determina la verdadera carga de la enfermedad sólo cuando se
consigue la capacidad de distinguir una variante de la secuencia com-
pletamente neutra de una verdadera mutación que modifica el fenotipo
o es patógena, cuando se puede realizar de manera fidedigna una eva-
luación precisa de la heteroplasmia
y cuando se pueden expresar con
Genes, el medio ambiente y las enfermedades
del complejo II, la succinato deshidrogenasa (fig. e18-5). También se
puede detectar la heteroplasmia a escala genética mediante genotipifica-
ción directa de mtDNA en condiciones especiales, aunque los niveles
bajos de heteroplasmia clínicamente importantes pueden escapar a la
detección de muestras extraídas de sangre total al utilizar técnicas con-
vencionales de genotipado y secuenciación.

Parkinsonismo,
una estrategia de biología de siste- hipoacusia inducida por aminoglucósidos
mas las interacciones epistáticas de LS, MELAS, enfermedad MELAS,
Miopatía,
las variantes de secuencia del mtD- de múltiples órganos mioglobinuria
PEO
NA con las mutaciones en el geno- Miocardiopatía Miocardiopatía,
ma nuclear (cap. e19). PEO, LHON, MELAS, ECM
ECM, LHON, miopatía,
miopatía, miocardiopatía, 12s F PT miocardiopatía,
V
diabetes e hipoacusia MELAS y parkinsonismo
■ VISIÓN GENERAL 16S
Cyt b
Miopatía, LHON Miocardiopatía,
DE LAS CARACTERÍSTICAS miocardiopatía, PEO
L1
E ECM
CLÍNICAS Y PATOLÓGICAS ND1
DE LAS ENFERMEDADES Miopatía, MELAS ND6 LHON, MELAS,
I diabetes,
DEL mtDNA HUMANO Miopatía, linfoma Q
LHON y distonía
M
Dadas las funciones vitales de las Miocardiopatía,
LHON ND5 LS, MELAS
mitocondrias en todas las células LS, ataxia, ND2
nucleadas, no es sorprendente que corea, miopatía W
Miocardiopatía, ECM,
las mutaciones del mtDNA puedan PEO A PEO, miopatía,
N L2
S2 anemia sideroblástica
afectar a numerosos tejidos con Miopatía, C
H
PEO Y Diabetes e hipoacusia
efectos pleiotrópicos. Se han descri- ECM
PEO COXI ND4
to más de 200 mutaciones diferentes Mioglobinuria,
LHON, miopatía,
del mtDNA causantes de enferme- S1 LHON y distonía
enfermedad de neurona
dad, la mayoría heteroplásmica, que D ND4L
motora, anemia sideroblástica COXII
ND3 R
afectan el funcionamiento de la PPK, hipoacusia, A8
Miocardiopatía, K A6 COXIII G LHON
ETC. La figura e18-4 proporciona MERRF-MELAS
mioclonía
un mapa de mtDNA de algunos de Mioclonía progresiva,
Miopatía, enfermedad epilepsia y atrofia óptica
los trastornos mejor descritos. de múltiples órganos, NARP, MILS,
Miocardiopatía,
Varias claves pueden aumentar la mioencefalopatía FBSN
SIDS, ECM
Miocardiopatía, LS, ECM,
sospecha de mutación del mtDNA mioglobinuria
PEO, MERRF,
como causa de un rasgo o enferme- MELAS, hipoacusia
dad hereditario, como: 1) agrupa-
miento familiar con ausencia de Figura e18-4 Mutaciones del genoma mitocondrial humano que causan enfermedad. Se muestran en color más
transmisión paterna; 2) adherencia oscuro trastornos que están a menudo notablemente vinculados con mutaciones de un gen particular. Están en azul las
a uno de los síndromes clásicos enfermedades debidas a mutaciones que alteran la síntesis mitocondrial de proteínas. En rojo, las enfermedades debidas a
(véase más adelante) o combinacio- mutaciones de genes codificadores de proteínas. ECM, mioencefalopatía; FBSN, necrosis familiar bilateral del estriado (fami-
nes paradigmáticas de fenotipos de lial bilateral striatal necrosis); LHON, neuropatía óptica hereditaria de Leber (Leber hereditary optic neuropathy); LS, síndrome
enfermedad que afectan a varios sis- de Leigh (Leigh syndrome); MELAS, miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a apoplejía
temas orgánicos que normalmente (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes); MERRF, epilepsia mioclónica y fibras musculares
no van juntas en una simple catego- estriadas rasgadas (myoclonic epilepsy and ragged red fibers); MILS, síndrome de Leigh de herencia materna (maternal
ría de mutación genómica nuclear; inherited Leigh syndrome); NARP, debilidad neurógena, ataxia y retinitis pigmentaria; PEO, oftalmoplejía externa progresiva
3) un complejo de anomalías de (progressive external ophthalmoplegia); PPK, queratodermia palmoplantar (palmoplantar keratoderma); SIDS, síndrome de
laboratorio o patológicas que refle- muerte súbita de lactantes (sudden infant death syndrome). (Con autorización de S DiMauro y E Schon: N Engl J Med: 348:
jan la alteración en la energética 2656, 2003.)

18-4 Copyright © 2012 The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos los derechos reservados.
 sico bien definido; 2) síndromes de
mtDNA clásicos y 3) presentación clí-
nica limitada a un sistema orgánico (p.
ej., hipoacusia neurosensorial aislada,
miocardiopatía o diabetes mellitus).
En el cuadro e18-3 se ofrece un
resumen de ocho síndromes clásicos o
trastornos del mtDNA ilustrativos que
afectan a sujetos adultos y se destacan
algunas de las características más inte-
resantes de la enfermedad de mtDNA
en cuanto a la patogenia molecular,
herencia y el cuadro clínico inicial. Los
primeros cinco de esos síndromes son
el resultado de mutaciones puntuales
hereditarias en genes de codificación o
de síntesis de proteínas del mtDNA; los
otros tres, de nuevos arreglos o dele-
ciones que no suelen afectar la línea

CAPÍTULO e18 DNA mitocondrial y enfermedades y rasgos hereditarios

germinal.
La neuropatía óptica hereditaria de
Leber (LHON, Leber hereditary optic
Figura e18-5 Deficiencia de la citocromo c oxidasa en enfermedad relacionada con DNA mitocondrial. Cortes
neuropathy) es una causa frecuente de
transversales de tejido que reaccionan de forma secuencial con las actividades de la citocromo c oxidasa (COX) y la
deficiencia visual heredada por vía
succinato deshidrogenasa (SDH); las células positivas a COX aparecen en marrón y las que presentan deficiencia de
materna. La LHON se presenta casi
COX en azul. A. Músculo estriado de un paciente con una mutación puntual heteroplásmica del tRNA mitocondrial. La
siempre durante el inicio de la vida
sección muestra un típico patrón “en mosaico” de actividad de COX, con muchas fibras musculares portadoras de
adulta con pérdida indolora de la
concentraciones de mtDNA mutado por encima del nivel crucial para producir un complejo enzimático funcional.
visión de un ojo y aparición de sínto-
B. Tejido cardiaco (ventrículo izquierdo) de un paciente con mutación homoplásmica del tRNA que origina miocardiopa-
mas en el otro ojo seis a 12 semanas
tía hipertrófica, que presenta una ausencia de COX en casi todas las células. C. Corte de cerebelo de un paciente con
después del comienzo del episodio. En
un nuevo arreglo de mtDNA que destaca la presencia de neuronas con deficiencia de COX. D, E. Tejidos que muestran
algunos casos, se observan ataxia cere-
deficiencia de COX debida a la expansión clonal de mutaciones del mtDNA somático en el interior de células únicas, un
belosa, neuropatía periférica y altera-
fenómeno que se observa en células posmitóticas (D, músculos extraoculares) y en células que se dividen de manera
ciones de la conducción cardiaca. En
rápida (E, cripta colónica) en seres humanos envejecidos. (Con autorización de R Taylor, D Turnbull: Nature Reviews:
>95% de los casos, la LHON se debe a
Genetics 6:389,2005.)
una de las tres mutaciones puntuales
homoplásmicas del mtDNA que afec-
Desde el punto de vista clínico, la característica general más llamativa tan a genes que codifican diferentes subunidades del complejo I de la
de la enfermedad genética mitocondrial es la heterogeneidad fenotípica ETC mitocondrial; sin embargo, no todos los individuos que heredan
relacionada con las mutaciones de mtDNA. Esto se extiende a la hetero- una mutación de LHON primaria del mtDNA generan neuropatía ópti-
geneidad fenotípica intrafamiliar para la misma mutación patógena de ca, lo cual indica la importancia de otros factores ambientales (p. ej.,
mtDNA y, a la inversa, a la superposición de manifestaciones fenotípicas exposición al tabaco) o genéticos en la etiología del trastorno. El tras-
de la enfermedad con distintas mutaciones. Por consiguiente, mientras fondo genómico nuclear y mitocondrial modifica la penetrancia de la
los síndromes “clásicos” bastante sustentados y bien definidos se han enfermedad. Así, se ha identificado una región del cromosoma X que
atribuido a mutaciones específicas, a menudo se encuentran combina- contiene un haplotipo de alto riesgo para LHON, lo cual apoya la hipó-
ciones “no clásicas” de fenotipos de enfermedad que varían de miopatía tesis de que genes nucleares actúen como modificadores y brinda una
aislada a enfermedad multiorgánica extensa, lo cual dificulta la correla- explicación para la prevalencia de LHON en varones. Este haplotipo se
ción genotipo-fenotipo. Tanto en trastornos clásicos de mtDNA como puede utilizar en pruebas genómicas predictivas y en estudios de detec-
en los no clásicos, hay con frecuencia un agrupamiento de alguna com- ción prenatal para la enfermedad. En contraste con otros trastornos clá-
binación de anomalías que afectan el sistema nervioso (como atrofia del sicos del mtDNA, es interesante que los pacientes con este síndrome
nervio óptico, retinopatía pigmentaria, hipoacusia neurosensorial), el sean a menudo homoplásmicos para la mutación causal de la enferme-
músculo cardiaco y esquelético (incluso los músculos extraoculares) y
los sistemas endocrino y metabólico (como la diabetes mellitus). Otros
sistemas, aparatos y órganos que pueden verse afectados, aunque con
mayor frecuencia en lactantes y niños, son el hematopoyético, el urina-
rio, el hígado y el digestivo. Las mutaciones de la región codificante del CUADRO e18-2 Características comunes de las enfermedades
mtDNA causantes de enfermedad pueden afectar a uno de los 13 genes asociadas al mtDNA en adultos
que codifican proteínas o a uno de los 24 genes de la síntesis de proteí- Neurológicas: apoplejía, epilepsia, cefalea migrañosa, neuropatía periférica,
nas. Las manifestaciones clínicas no permiten distinguir con facilidad neuropatía craneal (atrofia óptica, hipoacusia neurosensorial, disfagia, disfasia)
estas dos categorías, aunque la acidosis láctica y los datos musculares
patológicos tienden a ser más prominentes en la última. En todos los Miopatía esquelética (estriada): oftalmoplejía, intolerancia al ejercicio, mialgia
casos, se ha propuesto la producción anómala de ATP debida a trastor-
nos de la ETC o al aumento de la generación de especies de oxígeno Cardiacas: bloqueo de conducción, miocardiopatía
reactivas, como el mecanismo bioquímico que media entre la mutación Respiratorias: hipoventilación, neumonitis por aspiración
de mtDNA y la manifestación de la enfermedad.
Endocrinas: diabetes mellitus, insuficiencia ovárica primaria, hipotiroidismo,
■ CUADROS CLÍNICOS INICIALES DEL DNA MITOCONDRIAL hipoparatiroidismo
La presentación clínica de los pacientes adultos con enfermedad del Oftálmicas: cataratas, retinopatía pigmentaria, neurológicas y miopáticas
mtDNA puede dividirse en tres categorías: 1) datos clínicos que sugie- (atrofia óptica, oftalmoplejía)
ren enfermedad mitocondrial (cuadro e18-2), pero no un síndrome clá-

Copyright © 2012 The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos los derechos reservados. 18-5
 CUADRO e18-3 Enfermedades mitocondriales debidas a mutaciones puntuales y nuevos arreglos a gran escala del mtDNA
Mutaciones del mtDNA Homoplasmia
Enfermedad Fenotipo más frecuentes (casi siempre) Materna
Neuropatía óptica hereditaria de Atrofia óptica bilateral indolora aguda o subaguda G1778A, T14484C, Homoplásmica Materna
Leber G3460A
NARP, enfermedad de Leigh Pérdida de la visión central que conduce a cegue- G1778A, T14484C, Heteroplásmica Materna
ra en adultos jóvenes G3460A
MELAS Mioencefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y Mutación puntual de Heteroplásmica Materna
episodios similares a apoplejía; puede manifestar- tRNAleu
se sólo como diabetes
MERFF Epilepsia mioclónica, fibras musculares estriadas Mutación puntual de Heteroplásmica Materna
rasgadas, ataxia, aumento de las proteínas en tRNAlys
LCR, hipoacusia neurosensorial, demencia
Hipoacusia Hipoacusia neurosensorial progresiva, a menudo Mutación A1555G en Homoplásmica Materna
producida por antibióticos aminoglucósidos rRNA 12S
Hipoacusia neurosensorial no sindrómica Mutación A7445G en Homoplásmica Materna
rRNA 12S
Oftalmoplejía externa progresiva Ptosis y oftalmoplejía bilaterales de comienzo Deleciones o duplicacio- Heteroplásmica En su mayor parte esporá-
PARTE 3

(PEO) crónica tardío, debilidad muscular proximal e intolerancia nes únicas dica, mutaciones somáti-
al ejercicio cas
Síndrome de Pearson Insuficiencia pancreática, pancitopenia, acidosis Deleción grande Heteroplásmica Esporádica, mutaciones
láctica somáticas
Síndrome de Kearn-Sayre (KSS) Oftalmoplejía externa, bloqueo cardiaco, pigmen- La “deleción común” de Heteroplásmica Esporádica, mutaciones
tación retiniana, ataxia 5 kb somáticas
Genes, el medio ambiente y las enfermedades

LCR, líquido cefalorraquídeo; NARP, debilidad neurógena, ataxia y retinitis pigmentaria.

dad. Es posible que el comienzo algo tardío a principios de la edad adul-
ta y el efecto modificador de los haplotipos genómicos nucleares con
trasfondo protector hayan permitido que las mutaciones homoplásmi-
cas patógenas escaparan a la censura de la evolución.
Es probable que la miopatía mitocondrial, la encefalopatía, la acidosis
láctica y los episodios similares a apoplejía (MELAS, mitochondrial
encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) constituyan
la enfermedad del mtDNA más frecuente, que consiste en una mioence-
falopatía progresiva caracterizada por episodios repetidos similares a
apoplejía que afectan sobre todo las áreas cerebrales posteriores. Es de
destacar que las lesiones encefálicas no respetan la distribución de los
territorios vasculares. Otras características clínicas frecuentes son cefa-
lea de tipo migrañoso y vómito recurrente, intolerancia al ejercicio, con-
vulsiones, estatura baja y acidosis láctica. Las mutaciones puntuales
patógenas descritas con mayor frecuencia son A3243G y T3271C en el
gen que codifica el tRNA de la leucina.
La epilepsia mioclónica y fibras musculares estriadas rasgadas
(MERRF, myoclonic epilepsy with ragged red fibers) es un trastorno mul-
tiorgánico que se caracteriza por mioclonía, convulsiones, ataxia y mio-
patía con fibras musculares estriadas. A menudo están presentes
hipoacusia, intolerancia al ejercicio, neuropatía y estatura baja. Casi
todos los pacientes con MERRF tienen mutación del gen tRNAlys del
mtDNA y la mutación A8344G en el gen del mtDNA que codifica el
tRNA del aminoácido lisina ocasiona 80 a 90% de los casos de MERFF.
La debilidad neurógena, la ataxia y la retinitis pigmentaria (NARP,
neurogenic weakness, ataxia, and retinitis pigmentosa) se caracteriza por
atrofia cerebral y cerebelosa difusa y moderada y por lesiones simétricas
en los ganglios basales en la imagen por resonancia magnética (MRI,
magnetic resonance imaging). Se ha identificado una mutación hetero-
plásmica T8993G en la subunidad 6 del gen adenosina trifosfatasa
(ATPasa, adenosine triphosphatase) como causa. No se observan fibras
rasgadas en la biopsia muscular. Cuando >95% de las moléculas de
mtDNA son mutantes, se presenta un cuadro clínico neurorradiográfico
y neuropatológico más grave (síndrome de Leigh). Las mutaciones pun-
tuales del gen del mtDNA que codifica el rRNA 12S ocasionan hipoacu-
sia hereditaria no sindrómica. Una de estas mutaciones produce
susceptibilidad ototóxica hereditaria a los antibióticos aminoglucósidos,
lo cual abre un camino para una sencilla prueba farmacogenética en las
situaciones clínicas adecuadas.
El síndrome de Kearns-Sayre (KSS, Kearns-Sayre syndrome), la oftal-
moplejía externa progresiva (PEO, progressive external ophthalmoplegia)
esporádica y el síndrome de Pearson son tres fenotipos de enfermedad
causados por reordenamientos a gran escala del mtDNA, como delecio-
nes parciales o duplicación parcial. Se cree que la mayor parte de los
rearreglos a gran escala del mtDNA es el resultado de la amplificación
clonal de un solo episodio mutacional esporádico que tiene lugar en el
ovocito materno o durante el inicio del desarrollo embrionario. Como la
afectación de la línea germinal es rara, la mayor parte de los casos es
esporádico más que heredado.
El KSS se caracteriza por la tríada de comienzo antes de los 20 años,
oftalmoplejía externa progresiva crónica y retinopatía pigmentaria.
También son parte del síndrome: el síndrome cerebeloso, el bloqueo
cardiaco, el aumento del contenido de proteínas del líquido cefalorra-
quídeo, la diabetes y la estatura baja. Las deleciones y las duplicaciones
aisladas también pueden originar fenotipos más leves, como PEO,
caracterizado por oftalmoplejía externa progresiva de comienzo tardío,
miopatía proximal e intolerancia al ejercicio. La diabetes mellitus y la
hipoacusia acompañan a menudo al KSS y a la PEO. El síndrome de
Pearson también se caracteriza por diabetes mellitus debida a insufi-
ciencia pancreática, junto con pancitopenia y acidosis láctica, causada
por la deleción esporádica a gran escala de varios genes del mtDNA.
Dos dilemas importantes en enfermedades clásicas de mtDNA se han
beneficiado de importantes investigaciones recientes. La primera se rela-
ciona con la mayor participación de manifestaciones neuronales, muscu-
lares, renales, hepáticas y pancreáticas en la enfermedad de mtDNA en
estos síndromes. Esta observación se ha atribuido de manera apropiada
principalmente a la elevada utilización de energía de los tejidos y siste-
mas orgánicos involucrados y, por consiguiente, a la mayor dependencia
de la salud y la integridad de la ETC mitocondrial. Sin embargo, debido
a que las mutaciones son acontecimientos estocásticos, las mutaciones
mitocondriales pueden presentarse en cualquier órgano durante la
embriogénesis y el desarrollo. Recientemente, se han sugerido explica-
ciones adicionales con base en estudios de la transición común A3243G.
Se observó que la proporción de esta mutación en células de sangre peri-

18-6 Copyright © 2012 The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos los derechos reservados.
férica disminuye de modo exponencial con la edad. Un proceso selectivo
que actúe a nivel de las células madre con un fuerte sesgo en contra de la
forma mutada, tendría su mayor efecto en disminuir el mtDNA mutante
sólo en células altamente proliferativas, como las derivadas del sistema
hematopoyético. Los tejidos y los órganos con menor recambio celular,
como los involucrados con mutaciones del mtDNA, no se beneficiarían
de este efecto y, por tanto, serían los más afectados.
Otra pregunta importante de interés se origina de la observación de
que sólo un subgrupo de mutaciones de mtDNA da cuenta de la mayoría
de las enfermedades familiares del mtDNA. La ocurrencia al azar de
mutaciones en la secuencia de mtDNA debería de generar una distribu-
ción más uniforme de mutaciones causantes de la enfermedad. Sin embar-
go, estudios recientes que utilizan la introducción de una mutación
puntual grave y una leve en la línea germinal femenina de animales expe-
rimentales demostró la eliminación selectiva durante la ovogénesis de la
mutación grave y la retención selectiva de las mutaciones más leves, con
la emergencia de la enfermedad mitocondrial en la descendencia después
de múltiples generaciones. Por consiguiente, la ovogénesis por sí misma
puede actuar como un filtro “evolutivo” para la enfermedad de mtDNA.
■ INVESTIGACIÓN DE LA SOSPECHA DE ENFERMEDAD DEL mtDNA
Los cuadros clínicos iniciales de síndromes clásicos, las agrupaciones de
manifestaciones patológicas de múltiples sistemas orgánicos o los pade-
cimientos iniciales aislados inexplicados de una de las características
patológicas de un síndrome de mtDNA clásico deben poner en marcha
una investigación clínica sistemática, como se indica en la figura e18-6.
A pesar de la centralidad de la fosforilación oxidativa anómala, una con-
centración sanguínea alta de lactato no es específica ni sensible porque
hay muchas causas de acidosis láctica en sangre y gran cantidad de
pacientes con defectos del mtDNA que se manifiestan en la edad adulta
tienen concentraciones sanguíneas normales de lactato. Si hay afecta-
ción neurológica central, un aumento del lactato en el líquido cefalorra-
quídeo es una prueba más específica de enfermedad mitocondrial. La
Algoritmo para la investigación clínica
y de laboratorio de un trastorno del mtDNA
Investigaciones clínicas
Sangre: creatina cinasa, función
hepática, glucosa y lactato
Orina: ácidos orgánicos y aminoácidos
LCF: glucosa, proteínas, lactato
Radiografía cardiaca, ECG, ecocardiografía,
EEG, EMG, conducción nerviosa,
MRI y CT cerebrales
Análisis de sangre
Síndrome de mutación puntual Sí
PCR/RFLP de
específica: p. ej., mutaciones conocidas
MELAS, MERFF, LHON
No
Estudio de
Histoquímica Biopsia muscular actividades de los
complejos de la
cadena respiratoria
Análisis genético molecular
de los nuevos arreglos
PCR/RFLP para mutaciones puntuales comunes
Secuenciación automática de mtDNA
Figura e18-6 Investigación clínica y de laboratorio de la sospecha de tras-
torno del mtDNA. LCR, líquido cefalorraquídeo; ECG, electrocardiograma; EEG,
electroencefalograma; EMG, electromiograma; MELAS, miopatía mitocondrial, ence-
falopatía, acidosis láctica y episodios similares a apoplejía; MERRF, epilepsia miocló-
nica con fibras musculares estriadas rasgadas; LHON, neuropatía óptica hereditaria
de Leber; PCR, reacción en cadena de polimerasa; RFLP, polimorfismo de la longi-
tud de fragmentos de restricción (restriction fragment length polymorphism).
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creatina cinasa sérica puede hallarse elevada, pero a menudo es normal,
incluso en presencia de una miopatía proximal. Los ácidos orgánicos y
los aminoácidos en orina también pueden estar alterados, lo cual refleja
disfunción metabólica y del tubo contorneado proximal del riñón. Se
debe realizar un electroencefalograma a todo paciente con convulsiones
o deterioro cognitivo. Una tomografía computarizada (CT, computed
tomography) encefálica puede mostrar calcificación de los ganglios
basales o regiones hipodensas bilaterales con atrofia cortical. La MRI
está indicada en pacientes con signos del tallo cerebral o episodios simi-
lares a apoplejía.
En algunas enfermedades mitocondriales es posible obtener un diag-
nóstico preciso con un simple estudio de detección genético molecular.
Por ejemplo, 95% de los pacientes con LHON son portadores de una de
las tres siguientes mutaciones puntuales del mtDNA: A11778G, A3460G
y T14484C. Estos pacientes tienen concentraciones muy altas de mtD-
NA mutado en células de sangre periférica y, por tanto, es apropiado
enviar una muestra de sangre para su análisis genético molecular
mediante la reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain
reaction) o polimorfismo de la longitud de fragmentos de restricción. Lo
CAPÍTULO e18 DNA mitocondrial y enfermedades y rasgos hereditarios
mismo es cierto para la mayoría de los pacientes con MERRF que son
portadores de una mutación puntual en el gen del tRNA de la lisina en
la posición 8344. En contraste, los sujetos con la mutación MELAS
A3243G tienen a menudo concentraciones bajas de mtDNA mutado en
sangre. Si la sospecha clínica es suficiente para justificar pruebas en san-
gre periférica, debe investigarse más a fondo a los individuos con resul-
tado negativo mediante una biopsia de músculo estriado.
El análisis histoquímico de la biopsia muscular es la base de la inves-
tigación de pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial. El aná-
lisis histoquímico puede mostrar acumulación subsarcolémica de
mitocondrias con aspecto de fibras musculares estriadas rasgadas. La
microscopia electrónica puede mostrar mitocondrias anormales con
inclusiones paracristalinas. La histoquimia muscular puede mostrar
fibras con deficiencia de citocromo c oxidasa (COX, cytochrome-c oxi-
dase), indicadora de disfunción mitocondrial (fig. e18-5). Análisis del
complejo de la cadena respiratoria también pueden mostrar una fun-
ción enzimática disminuida. Cualquiera de esas dos anomalías confirma
que un paciente tiene enfermedad mitocondrial, lo cual debe motivar
un análisis genético molecular a profundidad.
Evidencia relevante ha brindado información clave sobre la impor-
tancia de la intercomunicación del DNA genómico nuclear-mtDNA y
ha proporcionado un marco descriptivo para clasificar y comprender las
entidades patológicas que emanan de las alteraciones en esta intercomu-
nicación. A pesar de que éstas no se consideran estrictamente enferme-
dades genéticas del mtDNA, sus manifestaciones se sobreponen con las
descritas previamente.
EFECTO DE LA VARIACIÓN DE LA SECUENCIA HOMOPLÁSMICA
EN LAS ENFERMEDADES Y EN LOS RASGOS HEREDITARIOS
La relación entre el grado de heteroplasmia, la distribución hística del
mtDNA mutante y el fenotipo de la enfermedad simplifica la inferencia
de una clara relación causal entre mutación heteroplásmica y enferme-
dad. Con la excepción de algunas mutaciones (p. ej., las que causan la
mayor parte de los casos de LHON), la desviación hacia la homoplasmia
de tales mutaciones se evitaría normalmente por la gravedad de la alte-
ración de la fosforilación oxidativa y la consiguiente reducción del esta-
do reproductivo. Por consiguiente, antes se pensaba que las variantes de
la secuencia que han alcanzado la homoplasmia debían ser neutras en
cuanto a evolución humana y útiles sólo para seguir la pista de la evolu-
ción, la demografía y la migración humanas; sin embargo, estudios
recientes permiten suponer que algunas variantes de la secuencia homo-
plásmica del mtDNA pueden afectar rasgos hereditarios o la salud
mediante uno o más mecanismos.
El primero de esos mecanismos se relaciona con las fuerzas adaptati-
vas desde una perspectiva local de la evolución. Como ya se ha destaca-
do, se dice que las variantes de la secuencia homoplásmica del mtDNA
que se dividen en grupos de población, definen “haplogrupos” o “haplo-
tipos” maternos. Se han observado interrupciones sorprendentes de la
distribución de haplogrupos del mtDNA entre zonas climáticas en todo
el mundo. Este fenómeno se ha atribuido a diferencias adaptativas de la
18-7
 eficacia de la fosforilación oxidativa y la consiguiente termogénesis,
según las diferencias de los climas prevalentes en distintas regiones geo-
gráficas mundiales durante gran parte de la evolución humana. Una
posible repercusión de este dato para la salud es la posibilidad de que
estas mismas mutaciones ocasionen efectos perjudiciales sobre el meta-
bolismo energético y el equilibrio calórico en la era actual de migración
humana transglobal y en la capacidad de modular el clima residencial.
Una extrapolación mucho más amplia del mecanismo anterior pro-
pone que muchas mutaciones homoplásmicas del mtDNA afectan la
salud humana sólo en la edad posreproductiva y, por tanto, ya se han
escapado de la censura evolutiva. En la era moderna en la que ha aumen-
tado la semivida, se cree que esas mutaciones ocasionan una considera-
ble cantidad de enfermedades comunes complejas relacionadas con la
edad. La esperanza de semivida ha aumentado de alrededor de 47 años
a casi 77 en muchas partes del mundo desarrollado sólo durante el siglo
pasado; por consiguiente, los efectos de comienzo tardío de un subgru-
po de mutaciones homoplásmicas del mtDNA pueden contribuir de
forma considerable a la carga de enfermedad humana sólo en la época
actual, cuando un porcentaje relativamente alto de la población sobrevi-
ve más allá de la edad reproductiva. La tarea es identificar estas mutacio-
nes homoplásmicas que modifican la función del mtDNA y que
PARTE 3
contribuyen a enfermedades comunes complejas de comienzo tardío.
Además, dado el hallazgo de que las poblaciones globales están más
diferenciadas a nivel del mtDNA que en el ámbito del genoma nuclear,
es también atractivo proponer que las diferencias poblacionales con res-
pecto a la predisposición de algunas enfermedades metabólicas comple-
jas comunes de comienzo tardío pueden atribuirse, en parte, a variación
de la secuencia del mtDNA entre la población. Las entidades patológicas
Genes, el medio ambiente y las enfermedades
que han sido de particular interés son las que afectan a los propios siste-
mas orgánicos familiares de los síndromes heteroplásmicos del mtDNA
clásicos conocidos y descritos con anterioridad.
■ SÍNDROME METABÓLICO Y DIABETES MELLITUS TIPO 2 (T2DM)
La liberación de insulina por las células pancreáticas β es modulada en
respuesta al metabolismo del ATP y la acción de la insulina es alterada
por metabolitos de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, lo cual
ha hecho que los investigadores consideren al mismo mtDNA como un
posible locus genómico de sensibilidad a la diabetes mellitus tipo 2
(T2DM, type 2 diabetes mellitus). Un caso bastante claro es el de una
mutación del nucleótido 3243 del mtDNA que codifica el tRNA mito-
condrial del aminoácido leucina. Se cree que incluso un bajo nivel de
heteroplasmia para una mutación puntual particular del gen del mtD-
NA que codifica el tRNA de la leucina, contribuye a la patogenia de has-
ta 1% de todos los casos de T2DM. Este y otros datos hallados en los
ámbitos de la genética bioquímica y poblacional han motivado la bús-
queda de pruebas más definitivas de la función de las variantes homo-
plásmicas en la predisposición al síndrome metabólico y a T2DM. Se
han obtenido tales pruebas con el hallazgo de una importante segrega-
ción de una mutación del tRNA del mtDNA homoplásmico (transición
T → C en el nucleótido inmediatamente 5′ al anticodón de tRNA de la
isoleucina) con fenotipos de síndrome metabólico en una gran familia
caucásica.
El síndrome metabólico es muy frecuente, el cual quizá se deba a
numerosos loci de sensibilidad genética diferente y causas ambientales;
asimismo, se ha identificado gran número de loci nucleares de sensibili-
dad genética así como factores de riesgo ambiental; por estas razones, las
características especiales en esta familia permitieron distinguir a los indi-
viduos afectados de los no afectados para el objetivo de determinar la cau-
salidad de la variante del mtDNA. Los individuos afectados tenían signos
de hipomagnesemia, hipertensión e hipercolesterolemia. Esta mutación
particular de un gen del mtDNA que codifica tRNA también destaca la
diferencia esperada en el efecto fenotípico de las mutaciones en las regio-
nes genómicas que codifican tRNA en el genoma mitocondrial, en com-
paración con el nuclear, debido a que una mutación en el último afectaría
a demasiados productos génicos para ser compatible con la vida.
Más allá del significado biológico y médico inmediato, la importancia
de los hallazgos en esta familia es destacar el hecho de que quizá se ha
subestimado la contribución de las mutaciones homoplásmicas comu-
nes a los síndromes patógenos humanos ordinarios y complejos de ini-
18-8 Copyright © 2012 The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos los derechos reservados.
cio tardío. Una variante habitual de la variante de la secuencia de
mtDNA (T16189C) se ha relacionado con bajo peso al nacer, alteración
de la tolerancia a la glucosa y síndrome metabólico en poblaciones espe-
cíficas. Sin embargo, estudios de asociación poblacional rigurosos en los
que se usaron diseños de casos y controles aún no han ofrecido pruebas
definitivas de una relación entre haplogrupos de mtDNA y la sensibili-
dad a T2DM o a sus complicaciones.
■ ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
La preeminencia de lesiones neurológicas en enfermedades del mtDNA
clásicas, junto con la supuesta participación de las especies reactivas del
oxígeno en la lesión neuronal y el comienzo tardío de enfermedades
degenerativas, ha llevado a los investigadores a considerar la posibilidad
de que las variantes de la secuencia homoplásmica del mtDNA que defi-
nen a los haplogrupos de la población puedan también modificar la sen-
sibilidad a padecimientos neurodegenerativos, como las enfermedades
de Parkinson y de Alzheimer. Así, por ejemplo, se ha descrito que algu-
nas configuraciones particulares de los polimorfismos de la secuencia
del mtDNA que definen los haplogrupos de la población designados en
filogenética con las etiquetas J, T, U y K, pueden proteger contra la
enfermedad de Parkinson en diferentes poblaciones. En el caso de
la enfermedad de Alzheimer, algunos estudios han demostrado que el
haplogrupo J aumenta el riesgo y que el haplogrupo D, lo reduce. Las
mutaciones localizadas en la región de control del mtDNA no dan lugar
a productos polipeptídicos defectuosos, pero afectan a los promotores
de las cadenas ligera y pesada, así como al origen de replicación de la
cadena pesada y, así, pueden modular la replicación y la transcripción
del mtDNA. Se han identificado variantes de la secuencia de la región de
control del DNA mitocondrial (p. ej., T414G) en encéfalos de enferme-
dad de Alzheimer en relación con una importante reducción del núme-
ro de copias de mtDNA y decremento de transcritos específicos. Varios
estudios se han centrado en la interacción de las mutaciones designadas
por el haplogrupo de mtDNA con los alelos de riesgo de enfermedad de
Alzheimer bien establecidos en el ámbito del locus nuclear apoE4. A
partir de esos estudios, se propuso que las mutaciones de desacople de la
ETC que llevan al mínimo la producción de ROS, son las que otorgan
protección contra las lesiones neuronales, pero la prueba definitiva de
este postulado ha de esperar a nuevos estudios.
■ OTRAS ENFERMEDADES Y RASGOS
HEREDITARIOS SIN ENFERMEDAD
Para pensar en la posible contribución de las mutaciones del mtDNA a
numerosos rasgos hereditarios y a enfermedades comunes complejas, es
indispensable tener en cuenta el modelo de variante común-fenotipo
común (incluido el fenotipo de la enfermedad) frente al modelo de
variante rara-fenotipo común, que también son aplicables al genoma
nuclear. De acuerdo con el modelo variante común-fenotipo común, las
variantes de la secuencia de DNA heredadas de manera idéntica por la
descendencia y presentes en grandes cantidades de individuos de una o
más poblaciones, pueden predisponer a fenotipos comunes. En el
modelo variante rara-fenotipo común, diferentes mutaciones de uno o
más loci genéticos implicados en una vía molecular particular pueden
predisponer a un fenotipo o una enfermedad ordinaria. A este respecto,
se puede considerar a todo el mtDNA como un solo locus genómico. Se
han utilizado estudios de asociación de genoma completo para intentar
mapear las variantes comunes causantes de enfermedades ordinarias
mediante métodos de casos y controles o de familia múltiple. También
se han aplicado estos métodos a variantes comunes de la secuencia del
mtDNA, como se hizo notar en el síndrome metabólico y los padeci-
mientos neurodegenerativos. Otros ejemplos comprenden la longitud
variable de una elongación policitosina de la región de control del mtD-
NA (variante 16189) como una influencia genómica que contribuye al
comienzo de la miocardiopatía relacionada con la edad con la T2DM. Se
ha descrito una vinculación del haplogrupo T del mtDNA y un polimor-
fismo en posición 13368 con miocardiopatía hipertrófica en una pobla-
ción europea; asimismo, varios estudios han sugerido una relación entre
mutaciones del mtDNA y disfunción mitocondrial en la predisposición
a la insuficiencia cardiaca. En el caso de cánceres relacionados con la
edad, también se ha descrito la asociación de varias mutaciones heredi-
tarias homoplásmicas del mtDNA con algunos cánceres, como el de
próstata, riñón y mama.
También se ha estudiado la relación de haplogrupos de mtDNA con al
menos dos rasgos hereditarios no patológicos, la esperanza de vida y la
tolerancia al ejercicio. Se ha informado que varias mutaciones de la
región de control del mtDNA, como la mutación C150T que modifica el
origen de replicación de la cadena pesada, se acumulan con la edad en
tejidos específicos, como los linfocitos de centenarios y sus gemelos. Se
ha reproducido la relación entre la mutación C150T y la longevidad en
poblaciones italianas, finlandesas y japonesas, lo cual hace pensar en un
antiguo origen común. Parece menos probable la alternativa de la con-
vergencia evolutiva de esta mutación para la longevidad, ya que el rasgo
no confiere ventaja reproductiva. La vinculación del haplogrupo J y de
sus subhaplogrupos con la longevidad se ha demostrado en grupos
de muestra del norte de Italia, Irlanda del Norte y Finlandia. Al menos en
el estudio italiano, se ha demostrado que esta asociación era específica de
la población, ya que no se reprodujo en grupos de muestra de comuni-
dades del sur de Italia. Además, en el caso de las comunidades del nor-
te de Italia se ha observado una interacción más del haplogrupo del
mtDNA designado como J2 con varias mutaciones diferentes adyacentes
a los orígenes de replicación, incluida la antes mencionada C150T.
La importancia funcional de una o más de las mutaciones designadas
como haplogrupo J es reforzada aún más por el dato de la interesante
interacción con las mutaciones del mtDNA que causan la LHON, como
se observó antes. La reducción de la predilección por la enfermedad
permite suponer que una o más de las variantes de la antigua secuencia
denominada haplogrupo J parecen atenuar la predisposición a enferme-
dades degenerativas, frente a otros factores de riesgo. Se ha propuesto
que los haplogrupos del mtDNA vinculados con longevidad excepcio-
nal favorecen un estado relativamente desacoplado de la ETC, con
reducción de la eficacia de la producción de ATP y de ROS y aumento de
la termogénesis. Aunque no se ha demostrado desde el punto de vista
bioquímico, la noción es favorecida por el dato de una relativa escasez
de esos haplogrupos de mtDNA en deportistas de resistencia con éxito,
a los cuales la eficacia máxima de la fosforilación oxidativa les confiere
una ventaja deportiva competitiva.
Debe destacarse que no todos los estudios han reproducido las aso-
ciaciones de haplogrupos de mtDNA con la longevidad, el rendimiento
deportivo u otros fenotipos heredables. La mayor parte de esos estudios
se ve limitada por el pequeño tamaño de las muestras, posibles impreci-
siones en la genotipificación y la posibilidad de estratificación de la
población o por el sesgo del ascendente étnico. Como los haplogrupos
del mtDNA están tan prominentemente separados por líneas filogeo-
gráficas, es difícil descartar la posibilidad de que un haplogrupo para el
que se ha encontrado una asociación sea tan sólo un marcador de las
diferencias en poblaciones con una diferencia ambiental o social o con
distintas frecuencias de alelos en otros loci genómicos, que están en rea-
lidad relacionados de manera causal con el rasgo o la enfermedad de
interés heredable. La dificultad de crear modelos animales o celulares
para probar la influencia funcional de variantes homoplásmicas de
secuencia (como resultado de poliploidía de mtDNA) complica aún más
la tarea. La formulación más probable es que el riesgo conferido por
diferentes mutaciones homoplásmicas que definen el haplogrupo del
mtDNA para enfermedades comunes, depende del trasfondo nuclear
concomitante junto con las influencias del entorno. Para llevar al míni-
mo posibles vinculaciones equívocas de estudios de rasgos y enfermeda-
des hereditarias del mtDNA es indispensable asegurar un tamaño
adecuado de la muestra tomada de una gran base de individuos incor-
porados al estudio y utilizar controles pareados y determinar la estruc-
tura de la población de manera cuidadosa, así como un análisis que
tenga en cuenta las interacciones epistáticas con otros loci genómicos y
factores ambientales.
EFECTO DE LAS MUTACIONES SOMÁTICAS ADQUIRIDAS
DEL mtDNA SOBRE LA SALUD Y LA ENFERMEDAD HUMANAS
Estudios sobre seres humanos y animales en proceso de envejecimiento
han demostrado una importante correlación potencial de la edad con la
acumulación de mutaciones heterogéneas de mtDNA, sobre todo en los
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sistemas orgánicos que experimentan el fenotipo degenerativo hístico
más prominente relacionado con la edad. La secuenciación de molécu-
las únicas de mtDNA amplificadas por PCR ha demostrado una media
de dos o tres mutaciones puntuales por molécula en sujetos mayores, en
comparación con los más jóvenes. Las mutaciones puntuales observadas
incluyen las que ocasionan trastornos heteroplásmicos hereditarios de
mtDNA conocidos, como las mutaciones A3344G y A3243G causantes
de los síndromes MERRF y MELAS, respectivamente. Sin embargo, se
observó que la carga acumulada de estas mutaciones puntuales somáti-
cas adquiridas con la edad permanecía muy por debajo del umbral espe-
rado para la expresión fenotípica (<2%). También se ha demostrado que
las mutaciones puntuales en otros sitios que casi nunca son afectados en
los trastornos hereditarios del mtDNA, se acumulan en niveles mucho
más altos en algunos tejidos de individuos mayores, con la descripción
de “puntos calientes” para mutaciones puntuales de mtDNA. De esta
misma manera, se ha observado la acumulación de deleciones de mtD-
NA relacionadas con la edad y específicas de tejidos, como las delecio-
nes implicadas en trastornos hereditarios conocidos de mtDNA, así
como en otros. Se espera que la acumulación de deleciones funcionales
CAPÍTULO e18 DNA mitocondrial y enfermedades y rasgos hereditarios
del mtDNA en un tejido determinado se vincule con disfunción mi-
tocondrial, tal como se refleja en una reducción de la actividad de la
citocromo c oxidasa, irregular, relacionada con la edad, por tinción his-
toquímica, sobre todo en los músculos estriado y cardiaco y en el encé-
falo. Un ejemplo bastante bien estudiado y quizá llegue a ser importante
es la acumulación de deleciones del mtDNA y de deficiencia de la cito-
cromo c oxidasa que se observa en neuronas de la sustancia negra en
pacientes con enfermedad de Parkinson.
Se ha propuesto la progresiva acumulación de ROS como el principal
factor que conecta las mutaciones de mtDNA con el envejecimiento y la
patogenia de la enfermedad relacionada con la edad (fig. e18-7). Como
se observó antes, las ROS son un producto de la fosforilación oxidativa
y son eliminadas por antioxidantes destoxificantes en grupos menos
perjudiciales; sin embargo, la exagerada producción de ROS o la altera-
Proteínas
mitocondriales DNA Pol-γ
Proteínas
mitocondriales dañadas propenso a errores Disminución
mutantes de la reparación
del DNA
O2
X
O2−
X
Mutaciones
H2O2 de DNA
H2O OH
ROS
Daño del
DNA nuclear Apoptosis
Envejecimiento
Figura e18-7 Múltiples vías de lesión del DNA y envejecimiento. Lesión del
DNA mitocondrial y envejecimiento. Sobre la integridad de las mitocondrias pueden
incidir múltiples factores que producen pérdida de función celular, apoptosis y enve-
jecimiento. La vía clásica está indicada con flechas azules; la generación de ROS
(anión superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo), como subproductos
de la fosforilación oxidativa mitocondrial, ocasiona daño de las macromoléculas
mitocondriales, incluido el mtDNA, que origina mutaciones perjudiciales. Cuando
estos factores lesionan el aparato de producción de energía de las mitocondrias más
allá de un umbral funcional, las mitocondrias liberan proteínas que activan la vía
caspasa, las cuales generan apoptosis, muerte celular y envejecimiento. ROS, espe-
cies de oxígeno reactivo. (Con autorización de L Loeb et al: Proc Natl Acad Sci USA
102:18769, 2005.)
18-9
 ción de su eliminación provocan su acumulación. Uno de los principa-
les objetivos de la lesión mediada por ROS es el DNA y es vulnerable en
particular el mtDNA por su falta de histonas protectoras y por la menor
eficacia de los sistemas de reparación de lesiones, en comparación con el
DNA nuclear. A su vez, la acumulación de mutaciones de mtDNA pro-
duce una fosforilación oxidativa ineficaz, con la posibilidad de genera-
ción excesiva de ROS, lo cual crea un “círculo vicioso” de daño
acumulativo del mtDNA. En efecto, se ha utilizado la medición del bio-
marcador del estrés oxidativo 8-hidroxi-2-desoxiguanosina para medir
los aumentos, dependientes de la edad, el daño oxidativo al mtDNA a
una tasa superior a la del DNA nuclear. Se debe destacar que la muta-
ción del mtDNA también puede tener lugar en células posmitóticas, ya
que la replicación del mtDNA no está sincronizada con el ciclo celular.
Otros dos enlaces propuestos entre la mutación del mtDNA y la edad,
aparte de la lesión hística mediada por ROS, son las anomalías de la
eficacia de la fosforilación oxidativa con la alteración de la función celu-
lar aeróbica y las alteraciones de las vías apoptósicas, la ejecución de
cuyos pasos implica actividad mitocondrial.
En modelos animales, se han realizado estudios de intervención
genética para intentar aclarar la posible relación causal entre la muta-
ción adquirida del mtDNA somático con el fenotipo del envejecimiento
PARTE 3
y la función de las ROS, en particular. La replicación del genoma mito-
condrial es mediada por la actividad del gen γ de la polimerasa codifica-
da por el núcleo. Una mutación de este gen en el ratón transgénico con
sustitución de un gen normal por otro alterado con mutaciones especí-
ficas (knock-in) homocigoto vuelve deficiente a la enzima polimerasa
para la corrección y produce un aumento de la tasa de mutación del
mtDNA de tres a cinco veces. Estos ratones generan un fenotipo de
Genes, el medio ambiente y las enfermedades
envejecimiento prematuro, que incluye lipoatrofia subcutánea, alopecia,
cifosis y pérdida de peso con muerte prematura. Aunque se ha estable-
cido de manera firme el dato del aumento de la mutación del mtDNA y
la disfunción mitocondrial con la edad, aún falta probar la participación
causal y la contribución específica de las ROS mitocondriales al enveje-
cimiento y a las enfermedades relacionadas con la edad en seres huma-
nos. De manera similar, aunque muchos tumores muestran niveles altos
de mutaciones heterogéneas de mtDNA, no se ha demostrado una rela-
ción causal con la oncogénesis.
Aparte de la acumulación adquirida en las células somáticas, relacio-
nada con la edad, de deleciones y mutaciones puntuales heterogéneas, se
ha descrito un efecto bastante diferente de mutación de mtDNA no
hereditaria y adquirida que afecta a las células madre de los tejidos. En
particular, se han observado los fenotipos de enfermedad atribuidos a
mutaciones adquiridas de mtDNA en casos esporádicos y, al parecer, no
familiares que afectaban a un solo individuo o incluso al tejido, por lo
general el músculo estriado. La presentación consiste en reducción de la
tolerancia al ejercicio y mialgias, que a veces progresa a rabdomiólisis.
Como en el caso de los síndromes clásicos de deleción esporádica hete-
roplásmica a gran escala de PEO crónica, síndrome de Pearson y KSS, la
ausencia de patrón hereditario materno, junto con los datos de limita-
ción de la distribución hística, sugiere un mecanismo patógeno molecu-
lar que procede de las mutaciones que tienen lugar de novo en células
madre musculares tras la diferenciación de las líneas germinales (muta-
ciones somáticas que no son esporádicas y ocurren en células madre
específicas de tejidos durante el desarrollo fetal o en la conservación
posnatal o en la fase de reparación después de una lesión). Sería de espe-
rar que esas mutaciones sólo se propagaran dentro de la progenie de esa
célula madre y que afectaran a un tejido particular en un individuo con-
creto, sin pruebas de heredabilidad.
PERSPECTIVAS DE PROFILAXIS Y TRATAMIENTO
DE LAS ENFERMEDADES DEL mtDNA
■ ASESORÍA GENÉTICA EN ENFERMEDADES DEL mtDNA
Ofrecer asesoría genética y opciones reproductivas precisas a familias
con mutaciones del mtDNA es complicado por las características gené-
ticas únicas del mtDNA que le distinguen de la genética mendeliana.
Aunque no hay riesgo de transmisión por un varón afectado, la posibili-
dad de transmisión materna de los fenotipos de la enfermedad relacio-
nados con mutaciones heteroplásmicas es una función de la segregación
18-10 Copyright © 2012 The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos los derechos reservados.
diferencial y del número de copias de mtDNA mutante durante la ovo-
génesis y, más adelante, después del desarrollo de órganos y tejidos en el
hijo. Muy pocas veces puede predecirse con cierto grado de precisión.
Además, las interacciones con el haplotipo de mtDNA de base o con el
genoma nuclear humano (como en el caso de LHON) sirven como otro
determinante importante de la penetrancia de la enfermedad. También
son importantes las interacciones ambientales, como la asociación fuer-
te y consistente entre pérdida de la visión en LHON y el tabaquismo. En
varones fumadores, se encontró una penetrancia clínica del 93%. Por
tanto, a los portadores asintomáticos de una mutación LHON en el
mtDNA se les debe de recomendar no fumar y moderar su consumo de
alcohol. Otro ejemplo es el síndrome familiar de susceptibilidad oto-
tóxica a los aminoglucósidos en el caso de la mutación A1555G mtDNA
del gen de codificación del 12S rRNA.
También es cuestionable el valor del estudio genético prenatal, debido
en parte a la ausencia de datos sobre las reglas que rigen la segregación
de las especies de mtDNA de tipo silvestre y mutante (heteroplasmia) en
el tejido del embrión en desarrollo. Se necesitan tres factores para asegu-
rar la fiabilidad del análisis prenatal: 1) una íntima correlación entre la
carga mutante y la gravedad de la enfermedad; 2) una distribución uni-
forme de la carga mutante entre los tejidos, y 3) ausencia de grandes
cambios de la carga mutante con el tiempo. Se ha propuesto que estos
criterios los cumple la mutación NARP T8993G, pero no parece ser
aplicable a otros trastornos del mtDNA. De hecho, la concentración de
mtDNA mutante en una muestra de vellosidades coriónicas o de líquido
amniótico tal vez sea muy diferente de la concentración en el feto y sería
difícil deducir si la carga mutacional en las muestras prenatales propor-
ciona información con valor clínico respecto del estado posnatal y del
adulto.
■ TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DEL mtDNA
La naturaleza poliploide del genoma mitocondrial, la incapacidad de
administrar ácidos nucleicos a los organelos mediante transfección
mitocondrial y el fenómeno de heteroplasmia junto con la relativa falta
de disponibilidad de modelos experimentales preclínicos útiles han obs-
taculizado el progreso en el tratamiento curativo de enfermedades del
mtDNA. Una posible manera de “diluir” o incluso eliminar por comple-
to el mtDNA mutante sólo es aplicable en la etapa embrionaria inicial y
representa, en efecto, una forma de tratamiento profiláctico de línea ger-
minal (fig. e18-8). Esta estrategia terapéutica implicaría la transferencia
citoplásmica de mitocondrias normales al ovocito de una mujer afecta-
da por la mutación heteroplásmica del mtDNA o, más radical, el uso de
un ovocito normal de donante que ha sido enucleado y en el cual se ha
introducido el núcleo de la madre receptora afectada. Estos métodos no
han logrado todavía un éxito clínico notificado de manera generalizada.
En un estudio reciente, el núcleo (que contiene DNA materno y paterno
con pocas mitocondrias adherentes) de un embrión humano gravemen-
te anormal se trasplantó en un ovocito donado después de remover de
éste su DNA nuclear. El embrión resultante se desarrolló de manera nor-
mal durante los primeros seis días, momento en el que se descartó por
razones no médicas. La factibilidad futura de esta estrategia a largo pla-
zo se ha fortalecido con estudios genéticos similares de sustitución de
DNA mitocondrial en huevos de primates no humanos que han brinda-
do nacimientos exitosos con descendencia saludable. El efecto umbral
permite suponer que incluso un pequeño aumento de copias del mtD-
NA no mutante o una escasa mejoría de la disfunción metabólica quizá
mejore mucho el fenotipo de la enfermedad y sea beneficiosa para la
salud del paciente; además, reafirma la esperanza de que esta estrategia
pueda disminuir la carga de la enfermedad del mtDNA humano en el
futuro.
Sin embargo, hasta que tales estudios de intervención genética huma-
na alcancen el área clínica sistemática, contrarrestar las alteraciones
metabólicas más lesivas constituye la piedra angular del tratamiento. Las
estrategias de tratamiento combinado incluyen intervención dietética y
eliminación de metabolitos tóxicos. Tiene grandes beneficios el evitar
los factores de riesgo ambiental bien caracterizados que se mencionaron
previamente, como el uso de tabaco en el caso de LHON y de los amino-
glucósidos en el caso de la mutación A1555G del mtDNA. Intervencio-
nes menos específicas en el caso de otros trastornos involucran
 Transferencia nuclear
Diagnóstico genético previo en ovocitos donados:
Concepción normal Donación de ovocitos a la implantación ¿una futura posibilidad?
A B C D
Madre
portadora
de DNA Se enúclean
mitocondrial los ovocitos
mutante no fertilizados
de un
donador no
relacionado

El ovocito
de la madre
es fertilizado
con el
esperma + +
de la pareja

Embriones

CAPÍTULO e18 DNA mitocondrial y enfermedades y rasgos hereditarios

en desarrollo La posibilidad
Los ovocitos
de que también
de la madre
se transfieran
Muestra de portadora se
El embrión implantado mitocondrias
embriones previo fertilizan
deriva de ovocitos adyacentes
a la implantación in vitro
donados fertilizados fundamenta que
y selección de y se inyectan
in vitro con el embriones de bajo en un ovocito
se recomiende
esperma de la pareja el diagnóstico
riesgo para enucleado de
implantación prenatal
un donador
en el útero

Descendencia

Figura e18-8 Posibles estrategias para prevenir la enfermedad de mtDNA. A.
Sin intervención: la carga de DNA mitocondrial mutante varía ampliamente en la
descendencia. B. Donación de ovocitos: hoy día, se permite en algunos distritos pero
está limitada por la disponibilidad de donantes de ovocitos. C. Diagnóstico genético
previo a la implantación: disponible para algunas enfermedades de mtDNA (confiable
en determinar el trasfondo genómico nuclear de haplotipos de riesgo). D. Transferencia
nuclear: en etapa de investigación, incluidos los estudios iniciales en primates no
humanos. En rojo, se representa el mtDNA mutante; en rosa y blanco, se muestran
las proporciones sucesivamente mayores de mtDNA normal y en azul se representa
el material genético de un donador no relacionado. (Adaptada con autorización de
Poulton et al.)

estrategias terapéuticas combinadas, como planes dietéticos y elimina-
ción de metabolitos tóxicos. Se usan de manera generalizada cofactores
y complementos vitamínicos en el tratamiento de las enfermedades de
la fosforilación oxidativa mitocondrial, aunque hay pocos datos, aparte
de informes anecdóticos, que respalden su uso. Se incluyen la adminis-
tración de aceptores artificiales de electrones, como vitamina K3, vita-
mina C y ubiquinona (coenzima Q10); utilización de cofactores
(coenzimas), como riboflavina, carnitina y creatina; así como uso de
barredores de radicales de oxígeno, como vitamina E, cobre, selenio,
ubiquinona e idebenona. Ha de evitarse el uso de fármacos que puedan
interferir con las anomalías mitocondriales, como el anestésico propo-
fol, los barbitúricos y dosis altas de valproato. Se ha recomendado el
aporte complementario con el sustrato de la óxido nítrico sintasa,
l-arginina, como tratamiento vasodilatador durante episodios similares
a apoplejía.
En el caso de las variantes de mtDNA homoplásmico que predispo-
nen a la enfermedad compleja común de comienzo tardío, es más realis-
ta pensar en usar su identificación en un paciente dado como un factor
de riesgo no modificable que orienta la intensidad de la intervención
médica para los factores de riesgo modificables asociados del mismo
trastorno. Por ejemplo, la identificación de una mutación homoplásmi-
ca de mtDNA que define el haplogrupo y que confiere un riesgo más de
síndrome metabólico, debe poner en marcha una intervención intensi-
va, dietética, de estilo de vida y médica, para reducir otros factores que
favorecen el síndrome metabólico y sus complicaciones. En el caso de
mutaciones somáticas adquiridas (en la medida en que un círculo vicio-
so de producción de ROS con una mutación de mtDNA tiene una parti-
cipación), tal vez sean de utilidad estrategias terapéuticas eficaces
antioxidantes y de depuración de especies de oxígeno reactivo (ROS).
LECTURAS ADICIONALES
Bandelt HJ et al: Exaggerated status of “novel” and “pathogenic”
mtDNA sequence variants due to inadequate database searches.
Hum Mutat 30:191, 2009
Bredenoord AL et al: PGD to reduce reproductive risk: The case of
mitochondrial DNA disorders. Hum Reprod 23:2392, 2008
Calvo S et al: Systematic identification of human mitochondrial disease
genes through integrative genomics. Nat Genet 38:576, 2006
Craven L et al: Pronuclear transfer in human embryos to prevent trans-
mission of mitochondrial DNA disease. Nature 465:82, 2010

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 Cree LM et al: A reduction of mitochondrial DNA molecules during
embryogenesis explains the rapid segregation of genotypes. Nat
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Di Donato S: Multisystem manifestations of mitochondrial disorders.
J Neurol 256:693, 2009
Dimauro S: Mitochondrial DNA medicine. Biosci Rep 27:5, 2007
Filosto M, Manusco M: Mitochondrial diseases: A nosological
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Hudson G et al: Clinical expression of Leber hereditary optic neuropa-
thy is affected by the mitochondrial DNA-haplogroup background.
Am J Hum Genet 81:228, 2007
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ophthalmoplegia, ataxia, deafness and multiple mitochondrial DNA
deletions: A novel disorder of mtDNA maintenance. Brain 131:329,
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Mancuso M et al: Mitochondrial DNA-related disorders: Natural
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McKenzie M et al: Mitochondrial disease: Mutations and mechanisms.
Neurochem Res 29:589, 2004
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Genes, el medio ambiente y las enfermedades
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Neimi AK, Majamaa K: Mitochondrial DNA and ACTN3 genotypes
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