Enfermedades Autoinmunitarias en El Niño

ENFERMEDADES
AUTOINMUNITARIAS
EN EL NIÑO
Enfermedades
autoinmunitarias
en el niño
Renato Berrón Pérez
Médico egresado de la Escuela Médico Militar
de la Universidad del Ejército Mexicano.
Especialidad en Medicina Interna en el Hospital Central Militar.
M. en C. en Inmunología de la Escuela Nacional
de Ciencias Biológicas del IPN.
Miembro del Colegio Nacional de Médicos Militares.
Miembro del Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas
en Inmunología Clínica y Alergia (COMPEDIA).
Fundador y Jefe del Servicio de Inmunología
del INP, SS, por 34 años.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Editorial
Alfil
Enfermedades autoinmunitarias en el niño
Todos los derechos reservados por:

E 2007 Editorial Alfil, S. A. de C. V.
Insurgentes Centro 51–204, Col. San Rafael
06470 México, D. F.
Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57
e–mail: alfil@editalfil.com
www.editalfil.com
ISBN 968–7620–92–7
Dirección editorial:
José Paiz Tejada
Editor:
Dr. Jorge Aldrete Velasco
Revisión técnica:
Dr. Eduardo Chávez
Revisión editorial:
Irene Paiz
Ilustración:
Alejandro Rentería
Diseño de portada:
Arturo Delgado–Carlos Castell
Modelo de la portada:
Karla Michelle Delgado Macías
Impreso por:
Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V.
Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos
03800 México, D. F.
Abril de 2007
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas
terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de
la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información pro-
porcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cui-
dadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada
agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan
medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alte-
ración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y apli-
cación de cualquier parte del contenido de la presente obra.
Colaboradores
Dra. Carmen Herminia Bermúdez Urrutia

Médico egresada de la Universidad de El Salvador. Posgrado en Pediatría en el
Hospital Nacional de Niños “Benjamin Bloom”. Pediatra con subespecialidad en
Alergia e Inmunología Clínica. Egresada del Instituto Nacional de Pediatría,
UNAM.
Capítulo 6
Dr. Renato Daniel Berrón Pérez

Médico egresado de la Escuela Médico Militar de la Universidad del Ejército Me-
xicano. Especialidad en Medicina Interna en el Hospital Central Militar. M. en C.
en Inmunología de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del IPN. Miembro
del Colegio Nacional de Médicos Militares. Miembro del Colegio Mexicano de
Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia (COMPEDIA). Funda-
dor y Jefe del Servicio de Inmunología del INP, SS, por 34 años.
Capítulos 1, 2, 3, 6, 7, 10, 15, 20, 22, 23, 24, 25
Dra. Claudia Cejudo Rodríguez

Egresada del Centro de Estudios Universitarios Xochicalco. Pediatra con subes-
pecialidad en Alergia e Inmunología Clínica. Egresada del Instituto Nacional de
Pediatría, UNAM.
Capítulo 24
V
VI Enfermedades autoinmunitarias en el niño (Colaboradores)
Dra. Yolanda Correa Bautista

Egresada de la Universidad Autónoma de Baja California Norte. Pediatra con
subespecialidad en Alergia e Inmunología Clínica. Egresada del Instituto Nacio-
nal de Pediatría, UNAM.
Capítulo 25
Dr. Francisco J. Espinosa Rosales

Médico Cirujano egresado de la Universidad La Salle. Especialista en Pediatría
del INP, SS. Pediatra con subespecialidad en Alergia e Inmunología Clínica.
Egresado del Instituto Nacional de Pediatría, UNAM. M. en C. en Inmunología
de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del IPN. Tesorero del Colegio Me-
xicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia (COMPE-
DIA). Jefe del Servicio de Inmunología del INP.
Capítulos 5, 8, 25
Dra. María Edith González Serrano

Egresada de la Facultad de Medicina, UNAM. Pediatra con subespecialidad en
Alergia e Inmunología Clínica. Egresada del Instituto Nacional de Pediatría,
UNAM. M. en C. con especialidad en Inmunología, ENCB, IPN. Miembro del
American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI), de la American
Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) y de la European Acade-
my of Allergy and Clinical Immunology (EAACI).
Capítulo 19
Dra. Ligia Guarin Restrepo

Médico egresada de la Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia. Especia-
lidad en Pediatría, INP, SS.
Capítulo 18
Dr. Enrique Guerrero Sánchez

Egresado de la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Querétaro. Neu-
rocirujano egresado del CMN “La Raza”. Posgrado en Cirugía de Base de Crá-
neo, CMN “Siglo XXI”. Miembro de la Sociedad Mexicana de Cirugía Neuroló-
gica. Hospital Ángeles de Querétaro.
Capítulo 18
Dr. Víctor M. Hernández Bautista

Egresado de la Facultad de Medicina, Universidad de Veracruz. Especialidad en
Pediatría en el Hospital “Zaragoza”, ISSSTE. Especialidad en Alergia en el Hos-
pital “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Especialidad en Inmunología en el
INP, SS. Médico Adscrito al Servicio de Inmunología del INP, SS.
Capítulos 15, 23, 24
Colaboradores VII
Dra. Ileana Jiménez Córdoba

Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua. Especialidad en Pediatría en el
Hospital Escuela de Managua, Nicaragua. Pediatra con subespecialidad en Aler-
gia e Inmunología Clínica. Egresada del Instituto Nacional de Pediatría, UNAM.
Capítulo 25
Dra. Chantal Johanna Maria Broers
Médico egresada de Erasmus Universiteit, Rotterdam, Holanda. Especialidad en
Pediatría en el INP, SS.
Capítulo 18
Dra. Adriana Muñoz Rodríguez

Médico egresada de la Facultad de Medicina de la Universidad LaSalle. Especia-
lidad de Pediatría en el Instituto Nacional de Pediatría, SS. Pediatra del Hospital
Médica Sur.
Capítulo 5
Laboratorista Angélica Plaza González
Egresada de la Facultad de Ciencias Químicas de la UNAM. Asesor Técnico de
la Especialidad de Bioquímica Clínica de la Facultad de Ciencias Químicas de
la UNAM. Laboratorista del Laboratorio de Inmunología del Instituto Nacional
de Pediatría, SS.
Capítulo 5
Dra. Ina Quevedo Runne

Médico egresada de la Facultad de Medicina, UNAM. Especialidad en Pediatría
en el INP, SS. M. en C. en Inmunología de la Escuela Nacional de Ciencias Bioló-
gicas del IPN.
Capítulos 4, 13, 14
Dr. José Domingo Ramos López

Egresado de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de San Luis
Potosí. Egresado de Pediatría Médica del Hospital Central “Dr. Ignacio Morones
Prieto”, SSA. Pediatra con subespecialidad en Alergia e Inmunología Clínica.
Egresado del Instituto Nacional de Pediatría, UNAM. Miembro activo del Cole-
gio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia
(COMPEDIA). Miembro de la American Academy of Allergy, Asthma and Immu-
nology (AAAAI).
Capítulo 23
Dr. Rodolfo Rodríguez Jurado

Médico egresado de la Escuela Superior de Medicina del IPN. Especialidad en
Patología de la UNAM. Posgrado en Pediatría Quirúrgica en el INP y en el Pedia-
VIII Enfermedades autoinmunitarias en el niño (Colaboradores)
tric Children Memorial, Chicago, Illinois, EUA. Médico Adscrito al Departa-

mento de Patología del INP e Investigador en Ciencias Médicas de la Secretaría
de Salud.
Capítulo 24
Dr. Francisco Rodríguez Quiroz
Egresado de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de
Honduras. Especialidad en Pediatría en el Hospital Escuela en la Unidad Materno
Infantil de Tegucigalpa, Honduras. Especialidad en Inmunología del INP, SS.
Corresponsal de Honduras del Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en
Inmunología y Alergia (COMPEDIA). Médico adscrito del Servicio de Inmuno-
logía Pediátrica del Instituto Hondureño de Seguridad Social.
Capítulo 9
Dra. Arsheli Rojas Garrido
Egresada de la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Querétaro. Pe-
diatra con subespecialidad en Alergia e Inmunología Clínica. Egresada del Insti-
tuto Nacional de Pediatría, UNAM. Profesor Titular de la cátedra de Inmunolo-
gía, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Querétaro. Miembro
activo del Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica
y Alergia (COMPEDIA). Hospital Ángeles de Querétaro.
Capítulo 18
Dra. Claudia Alejandra Sainos Ramírez
Médico egresado de la Escuela Nacional de Estudios Profesionales de Iztacala,
UNAM. Especialidad en Pediatría en el Hospital “Zaragoza”, ISSSTE. Especia-
lidad en Neurología en el Hospital “20 de Noviembre”, ISSSTE. Miembro de la
Sociedad Mexicana de Neurología Pediátrica y de la Academia Mexicana de
Neurología. Encargada de Clínica y de Neurología Pediátrica en la Unidad de Pe-
diatría del Hospital General de México, SS.
Capítulo 18
Dr. Federico Saracho Weber
Médico egresado de la Facultad de Medicina, UNAM. Especialidad en Pediatría
en el INP, SS. Especialidad en Inmunología Clínica en el INP, SS. M. en C. en
Inmunología de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del IPN. Ex--Adscri-
to del Servicio de Inmunología del INP, SS. Ex Jefe de Salubridad del Estado de
Chihuahua.
Capítulo 26
Dra. Aidé Tamara Staines Boone
Egresada de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo
León. Pediatra con subespecialidad en Alergia e Inmunología Clínica. Egresada
Colaboradores IX
del Instituto Nacional de Pediatría, UNAM. Miembro del Colegio Mexicano de

Pediatras Especialistas en Inmunología, Clínica y Alergia (COMPEDIA). Miem-
bro del American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI), de la
American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) y de la Euro-
pean Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI).
Capítulo 22
Dr. Marco Antonio Yamazaki Nakashimada

Egresado de la Facultad de Medicina, Universidad La Salle. Pediatra con subes-
pecialidad en Alergia e Inmunología Clínica. Egresado del Instituto Nacional de
Pediatría, UNAM. Miembro del Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en
Inmunología Clínica y Alergia (COMPEDIA). Médico Adscrito del Servicio de
Inmunología, INP.
Capítulos 9, 10, 11, 12, 16, 17, 21
Dr. Óscar Zavaleta Martínez

Médico egresado de la Facultad de Medicina, UNAM. Pediatra con subespeciali-
dad en Alergia e Inmunología Clínica. Egresado del Instituto Nacional de Pedia-
tría, UNAM. Especialidad en Alergia e Inmunología Clínica en el INP, SS.
Miembro del American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI)
y de la American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI). Mé-
dico Adscrito del Servicio de Alergia e Inmunología, Hospital Materno Infantil
ISSEMYM, Toluca, Edo. de México.
Capítulo 15
Contenido
Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XV
Renato Daniel Berrón Pérez
Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XVII
Jesús Kumate Rodríguez
1. El campo de la inmunología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
2. Respuesta autoinmunitaria y enfermedad autoinmunitaria . 9
3. Lupus eritematoso sistémico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
4. Síndrome de lupus neonatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Ina Quevedo Runne
5. Síndrome antifosfolípidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Francisco J. Espinosa Rosales, Angélica Plaza González,
Adriana Muñoz Rodríguez
6. Artritis reumatoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Renato Daniel Berrón Pérez,
Carmen Herminia Bermúdez Urrutia
7. Espondiloartropatías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
8. Dermatomiositis juvenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Francisco J. Espinosa Rosales
XI
XII Enfermedades autoinmunitarias en el niño (Contenido)
9. Esclerodermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Marco Antonio Yamazaki Nakashimada,
Francisco Rodríguez Quiroz
10. Vasculitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Renato Daniel Berrón Pérez,
Marco Antonio Yamazaki Nakashimada
11. Púrpura de Henoch--Schönlein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
12. Enfermedad de Kawasaki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
13. Poliarteritis nodosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Ina Quevedo Runne
14. Poliarteritis cutánea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
Ina Quevedo Runne
15. Granulomatosis de Wegener . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
Víctor M. Hernández Bautista, Óscar Zavaleta Martínez,
16. Arteritis de Takayasu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
17. Enfermedad de Behçet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
18. Miastenia gravis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Claudia Alejandra Sainos Ramírez, Arsheli Rojas Garrido,
Enrique Guerrero Sánchez, Ligia Guarin Restrepo,
Chantal Johanna Maria Broers
19. Inductores lentos a la remisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
María Edith González Serrano
20. Inmunodepresión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285
21. Gammaglobulina endovenosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
22. Caso clínico. Urticaria crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
Aidé Tamara Staines Boone, Renato Daniel Berrón Pérez
23. Fibrosis pulmonar idiopática y autoinmunidad.
Presentación de un caso clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
José Domingo Ramos López, Renato Daniel Berrón Pérez,
Víctor M. Hernández Bautista
Contenido XIII
24. Uso de talidomida en poliarteritis nodosa cutánea:

reporte de un caso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
Claudia Cejudo Rodríguez, Víctor M. Hernández Bautista,
Rodolfo Rodríguez Jurado, Renato Daniel Berrón Pérez
25. Síndrome urémico hemolítico. Reporte de un caso . . . . . . . . 331
Ileana Jiménez Córdoba, Yolanda Correa Bautista,
Francisco J. Espinosa Rosales,
26. Mutilaciones en niños con periarteritis nodosa cutánea . . . . 339
Federico Saracho Weber
Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
Presentación
Este libro pretende exponer la experiencia de 34 años de manejo de padecimien-

tos autoinmunitarios en pediatría por el Servicio de Inmunología del Instituto
Nacional de Pediatría (INP). El INP inició sus actividades en 1970 y se organizó
un servicio para tratar los padecimientos inmunitarios no alérgicos, con una sala
de hospitalización, consulta externa y laboratorio de inmunología clínica. Entre
los diversos tipos de enfermedades inmunitarias han sido preponderantes las
enfermedades autoinmunitarias, en las que en forma simultánea se han ido pre-
sentando constantemente nuevos conocimientos hasta el momento actual, y aun-
que todavía existen dudas muy importantes en sus diferentes aspectos, dan lugar
a controversias no resueltas, ya que el cúmulo del conocimiento sobre ellas y la
experiencia adquirida en niños mexicanos justifican, en nuestra opinión, que se
pongan a la consideración de los profesionales interesados en este tema.
Siempre hemos considerado muy valiosos los informes de la experiencia ex-
tranjera en estas enfermedades de los niños, pero también estamos convencidos
de que requieren modificaciones para aplicarlos en niños mexicanos, por las co-
nocidas diferencias raciales y ambientales que los hace inmunitariamente dife-
rentes. El INP, como institución oficial abierta, tiene predominio de pacientes de
bajo nivel socioeconómico en el que existe un alto nivel de los diferentes tipos
de contaminantes, por lo cual los métodos y procedimientos empleados en nues-
tra experiencia pueden tener aspectos originales que deben considerarse.
Nuestra experiencia, obtenida en los primeros 30 años del Instituto Nacional
de Pediatría, de pacientes con expedientes y que fueron revisados con fines de
tesis pediátricas o publicaciones, fue la siguiente:
XV
XVI Manual clínico de infectología (Presentación)
Lupus eritematoso sistémico 320 pacientes

Artritis reumatoide juvenil 157 pacientes
Dermatomiositis de los niños 130 pacientes
Esclerodermia 81 pacientes
Poliarteritis nodosa sistémica 38 pacientes
Granulomatosis de Wegener 8 pacientes
Aortitis de Takayasu 21 pacientes
Miastenia gravis juvenil 30 pacientes
Uveítis autoinmunitaria 43 pacientes
Pénfigo vulgar 1 paciente
Total 829 pacientes
Estos 829 pacientes con enfermedades autoinmunitarias no son todos los que
se han atendido, pero sí la base de la experiencia que se desea exponer.
Para el estudio y manejo de estos niños existe una participación de todos los
niveles presentes en el Instituto Nacional de Pediatría, como son enfermería, resi-
dentes, especialistas, servicios de diagnóstico (laboratorio y gabinete), trabajo
social, autoridades y administración. Los méritos que pueda tener esta publica-
ción corresponden a toda esta infraestructura de la institución.
Prólogo
Dr. Jesús Kumate Rodríguez
La aparición del libro Enfermedades autoinmunitarias en el niño es más que

bienvenida por el médico mexicano y de Latinoamérica, no sólo por ser el pri-
mero en su género, sino porque llena un vacío muy sentido en la práctica contem-
poránea de la pediatría.
Se trata de una obra que describe la experiencia de 34 años (1970--2003) en
el Instituto Nacional de Pediatría. El autor, Doctor Renato Berrón Pérez, fue el
Jefe del Servicio de Inmunología del Instituto con la colaboración de 20 asocia-
dos, la mayoría pediatras del servicio o encargados de otros departamentos: Neu-
rología, Endocrinología, Genética, Oncología, Infectología, Patología, Alergia,
Imagenología y el Centro de Referencia en Inmunodeficiencias; ofrece en esta
obra un panorama muy completo y útil de la problemática actual de la autoinmu-
nidad de nuestros días.
El libro se caracteriza por presentar la experiencia diaria de los autores y los
resultados, criterios diagnósticos y recomendaciones terapéuticas con la expe-
riencia personal e institucional desde su fundación hasta el año 2003. En todos
los capítulos se informa sobre los consensos internacionales sobre cada tema y,
aunque es evidente la preponderancia, justificada, de la escuela estadounidense,
no se descuidan los criterios prevalentes en Europa y otros países avanzados en
los temas tratados.
En todos los capítulos hay una descripción apropiada de los antecedentes his-
tóricos que ilustran la ruta hacia el mejor conocimiento de las enfermedades,
amén de recomendaciones prácticas, fruto de la experiencia y opiniones persona-
les cuando hay criterios diversos o incluso divergentes en el manejo de los enfer-
XVII
XVIII Enfermedades autoinmunitarias en el niño (Prólogo)
mos. La justificación para aceptarlos es sólida; se destila la experiencia de cerca

de mil casos de niños con enfermedades autoinmunitarias. Aunque la sede del
Instituto es el Distrito Federal, dado que su ámbito de cobertura es nacional, una
parte importante de los niños provinieron de otras entidades federativas e incluso
del extranjero.
El contenido presenta 16 capítulos sobre entidades nosológicas definidas, a los
que se agregan diez más cuyo contenido cubre la historia, la evolución de los con-
ceptos, los recursos terapéuticos y casos clínicos ilustrativos de la patología des-
crita. Como era de esperarse, la extensión de los capítulos es función de la fre-
cuencia de la entidad en cuestión, y así el lupus y la artritis reumatoide ocupan
casi la tercera parte de las 348 páginas de doctrina e información.
Los fenómenos de la autoinmunidad han concitado la atención y la investiga-
ción desde el inicio de la inmunología. La pregunta toral es: ¿por qué nuestros
sistemas defensivos no nos agreden? Ehrlich propuso el horror autotóxico; el tér-
mino es descriptivo, no explicativo, y no propone el o los mecanismos mediante
los cuales opera tal ausencia de autoagresión. En otra descripción se dice que el
sistema inmunitario distingue entre lo propio y lo extraño. Una etapa ulterior pos-
tuló que durante el desarrollo del embrión y el feto ocurre una etapa de aprendi-
zaje en los órganos linfoides primarios, p. ej.: médula y timo, en los que se purgan
o eliminan los precursores linfoides que estaban destinados a la autoagresión.
El trabajo seminal de Billingham, Brent y Medawar, en 1953, demostró que
si durante la fase prenatal el organismo está en contacto con antígenos extraños,
aprende a reconocerlos como propios y se podrá desarrollar como una quimera.
Tal ocurrencia fue demostrada por Owen en 1945 en pares de bovinos que com-
partieron la circulación durante el embarazo.
Parecía que la manipulación de la tolerancia inmunitaria estaba al alcance de
la aplicación práctica, pero después de medio siglo la búsqueda continúa. La
observación de Felton en la parálisis inmunitaria con polisacáridos capsulares de
neumococos, el registro de tolerancia de alta y baja dosis, la amnesia inmunitaria
de Kretschner y los periodos de anergia han sido investigados sin lograr un
método práctico aplicable a los cuadros clínicos autoinmunitarios en humanos.
La investigación de los mecanismos reguladores de las respuestas inmunita-
rias ha develado una legión de sistemas: estimulantes e inhibidores mediados por
señales (ligandos) que reconocen receptores, los que a su vez generan señales
(segundos mensajeros) con acción local, vecina o a distancia, que estamos en
camino de elucidar, pero todavía lejos de conocer en su totalidad.
Un ejemplo ilustrativo es la activación de las células T, que requiere dos seña-
les: la del antígeno presentado por las células profesionales y reconocidas por un
receptor específico, y la segunda señal coestimuladora mediada por ligandos
reconocidos por receptores coestimulantes; en su ausencia la célula T no res-
ponde, hay energía seguida por apoptosis. El coestimulante mejor estudiado es
Prólogo XIX
el receptor C--D28, presente en células T, CD4 y CD8; los ligandos son B7--1 y
B7--2, generados por las células presentadoras de antígeno que estimulan y dife-
rencian a las células T en efectoras y de memoria mediante IL--2 estimulante del
gen de supervivencia Bcl--x.
En los linfocitos citotóxicos firmaría como inhibidor de las respuestas inmuni-
tarias el antígeno 4 (CTLA--4), un homólogo de CD28; reconoce también a B7--1
y B7--2, pero, en lugar de estimular, inhiben las respuestas de las células T.
Se ha producido una proteína por la fusión del Fc de una IgG con el dominio
extracelular de CTLA--4, que liga a B7--1 y B7--2 con el consiguiente bloqueo del
coestimulante CD28. La proteína de fusión fue autorizada por la Federal Drugs
Administration de EUA (FDA) para el tratamiento de artritis reumatoide en ani-
males; retarda el rechazo de trasplantes y alivia negdelas experimentales de
autoinmunidad.
Como era de esperarse, al mejorar un sistema que puede estimular o inhibir
falta mucho para manipularlo con efectividad y seguridad en patología autoin-
munitaria del humano.
En la segunda edición de este libro sus lectores tendremos noticias de los nue-
vos enfoques terapéuticos tan urgentemente necesitados.
1
El campo de la inmunología
El término “inmunología” se creó sobre el concepto de protección, y durante mu-

cho tiempo se usó en relación con las enfermedades infecciosas. Posteriormente
se supo que sus defectos condicionan enfermedades, y que la misma función in-
munitaria es el mecanismo lesionante de ellas. Pero no se puede señalar que en
todo caso de enfermedad participe en forma importante la inmunología.
La respuesta en la inmunología se ha dividido en “inespecífica o natural”, que
actúa independientemente del tipo de agresor, y en “específica o adquirida”, la
cual, como su nombre lo indica, está dirigida al germen hacia el cual tiene una
especificidad adquirida de magnitud suficiente. Actualmente se tiende a sobrepo-
ner ambos tipos, porque siempre actúan juntos en íntima relación, y la especifici-
dad es una resultante de las funciones de ambos tipos de inmunidad.1 Por todo
lo anterior, la definición actual de inmunología, y también la más aceptada, es:
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.
“Ciencia biológica que trata de funciones especializadas de diversas células y

sustancias, que condicionan que las células linfoides tengan respuestas específi-
cas al estar en contacto con ciertas sustancias extrañas”.
De acuerdo con Goethe, “es imposible entender el presente sin conocer el pa-
sado”. La historia de la inmunología muestra cómo se fueron adquiriendo los di-
versos campos con que actualmente se la designa; al inicio estaba muy relaciona-
da con la microbiología y la enfermedad infecciosa.
Se puede decir que su inicio científico fue en 1798, cuando Jenner publicó sus
observaciones de que las personas que tenían contacto con vacas podrían adquirir
con frecuencia una enfermedad, que se manifestaba por úlceras pustulosas, lla-
mada vaccinia, y que cuando existían epidemias de viruela, dichas personas ya
1
2 Enfermedades autoinmunitarias en el niño (Capítulo 1)
no adquirían la infección. En forma intencional Jenner infectó con vaccinia a un

niño y lo expuso a secreción de úlceras de viruela, y el niño no adquirió la enfer-
medad. Así nació el campo de la inmunoprofilaxis, a la cual un siglo después dio
un gran impulso Pasteur, quien la llamó “vacunación” en honor al trabajo de Jen-
ner. El gran éxito de la inmunoprofilaxis la hizo de interés y control mundial; pos-
teriormente disminuyó su importancia comercial, al tenerse un número pequeño,
pero muy importante, de vacunas.2 Después de un receso en este campo, y sobre
todo en los últimos 15 años, volvió a reactivarse, y desde entonces han aparecido
constantemente nuevas vacunas y combinaciones de ellas.
Desde 1850 Lavaine (y después Koch, y Klebs y Loefler con ántrax y difteria)
demostró la etiología infecciosa de estas enfermedades, y fue Nuttal, en 1883,
quien demostró la presencia de anticuerpos a la difteria. Posteriormente, von
Behring y Kitasato, en 1890, utilizaron con gran éxito anticuerpos con aplicación
terapéutica. Éste fue el inicio del campo de la inmunoterapia, cuyo desarrollo se
vio frenado por el gran éxito de los antimicrobianos en relación con las enferme-
dades infecciosas; continuó su desarrollo contra otras patologías inmunitarias, y
desde hace pocos años su participación en las enfermedades infecciosas ha sido
más importante.
A partir de 1887 Kraus, Bordet y Gengou desarrollaron diferentes métodos
diagnósticos de infecciones, y así se inició el campo del inmunodiagnóstico, el
cual ha tenido un progreso constante cuya perfección ha permitido detectar pico-
gramos de antígenos o anticuerpos, de gran aplicación en diversos campos de la
patología, no sólo infecciosa, sino para el control de la salud, la investigación, etc.3
En 1883 Metchnikoff describió la fagocitosis como un mecanismo fundamen-
tal en la defensa, iniciándose así el campo de la inmunidad celular. En 1894 Bor-
det describió el complemento que, junto con el conocimiento de los anticuerpos,
llevó a perfeccionar la inmunidad humoral, estableciéndose una famosa contro-
versia sobre la importancia relativa de los dos tipos de respuesta inmunitaria.
Fue en 1903 cuando Wright describió las opsoninas: las termoestables (que son
los anticuerpos) y las termolábiles (que son el complemento). Ambas facilitaban
la fagocitosis, y cuando se conciliaron las dos participaciones, de ellas se origina-
ron los campos de inmunidad celular e inmunidad humoral, ambas interrelacio-
nadas y constituyendo la compleja respuesta inmunitaria. Hoy en día se concibe
la enfermedad infecciosa cuando el germen, con sus factores de patogenicidad,
supera a un huésped con sus mecanismos de defensa, humorales y celulares.
El campo de la inmunología clínica actual participa en el diagnóstico, en la
prevención y en la inmunopatología cuando los gérmenes desencadenan meca-
nismos inmunoalérgicos lesionantes, también cuando hay infecciones específi-
cas, directamente relacionadas con defectos moleculares circunscritos de la fun-
ción inmunitaria, como son los defectos de eje de lL--12--IFN--γ, manifestándose
con infecciones por micobacterias y salmonelas no typhi.
El campo de la inmunología 3
Hace más de un siglo que Ehrlich estableció la existencia de la tolerancia in-

munitaria a los antígenos que forman parte del propio organismo. Este concepto
es válido, pero no en la forma original, en la cual la tolerancia era de todo o nada,4
sino en grados variables de la respuesta a esos antígenos del propio organismo.
Poco después, en 1904, Landsteiner y Donath demostraron la existencia de auto-
anticuerpos contra los propios glóbulos rojos en un caso de anemia hemolítica,
iniciándose así el campo de las enfermedades autoinmunitarias. Este campo pos-
teriormente ha englobado padecimientos cuya etiología no se conocía y que se
denominaban idiopáticos, criptogénicos o degenerativos.5 Simultáneamente, en
1902, Richet y Portier describieron la anafilaxia, y von Pirquet lo hizo con las
reacciones inmunitarias exageradas a estímulos exógenos, dando origen a la aler-
gia y constituyéndose, desde entonces, el amplio campo de las enfermedades in-
munoalérgicas.6
También en esos años, con el descubrimiento de los grupos sanguíneos A, B
y O por Landsteiner en 1902, se inició el importante campo de la inmunohemato-
logía; al desarrollarse, se crearon los bancos de sangre y la importante función
de la transfusión de productos sanguíneos para reponer su disminución.7
En 1945 Owen demostró que en forma natural, durante la vida embrionaria,
podrían tolerarse células de diferente individuo de la misma especie, establecién-
dose un quimerismo; y después Burnet, Brent y Medawar lo demostraron experi-
mentalmente. Con ello se estableció el concepto de “autorreconocimiento em-
brionario”, complementado después con la importancia de la participación del
timo.8
Según los trabajos de Miller en 1961 y los de Cooper, Gabrielsen y Good en
1967, quedó establecida la ontogenia inmunitaria y la condición de inmadurez
inmunitaria fisiológica. Antes, en 1952, Bruton había descrito los primeros casos
de niños con infecciones anormales y ausencia de la fracción gamma de inmuno-
globulinas en la electroforesis sérica;9 estos casos iniciaron oficialmente el cam-
po de las inmunodeficiencias, cuyo desarrollo es impresionante y engloba más

de 100 enfermedades importantes. Algunas ya conocidas (aunque sin saberse su
etiología) y otras de reciente descripción constituyen la forma absoluta de cono-
cer la función inmunitaria del humano y las consecuencias de sus defectos.
Este campo también engloba las inmunodeficiencias secundarias, donde cau-
sas adquiridas, como infecciones, drogas, desnutrición, mutilaciones o manio-
bras, afectan la estructura o función del tejido inmunocompetente. Este aspecto
se inició en 1908, cuando von Pirquet describió la alergia, en donde se manifesta-
ba el abatimiento de la inmunidad celular, expresada por la negativización de la
prueba tuberculínica, a consecuencia de infección por el virus del sarampión.
Actualmente se sabe que las enfermedades autoinmunitarias tienen predispo-
sición genética, es decir, desde el nacimiento ya está presente una alteración en
el genoma. Ésta sería la primera etapa, cuya alteración se va a amplificar a través
del tiempo por los múltiples contactos o agresiones ambientales, y que junto con
los factores adquiridos en el desarrollo (como los factores hormonales), en deter-
minado momento, ocasiona la expresión clínica como enfermedad autoinmunita-
ria, la cual puede ser muy variable.
En el caso de la patología autoinmunitaria y la enfermedad alérgica clásica, la
predisposición genética está en un desequilibrio entre los linfocitos T cooperado-
res, predominando los linfocitos TH2, que condicionan una respuesta inmunita-
ria humoral. Aunados a un exceso de IL--4, con aumento de inmunoglobulina E
y depresión de los linfocitos TH1, condicionan los diferentes tipos de respuesta
inmunitaria celular. El niño inmaduro tiene desde el nacimiento una respuesta
predominante TH2 que condiciona una inmadurez TH1, y que aunada a los estí-
mulos inadecuados que recibe a temprana edad son los factores etiológicos pri-
mordiales de las enfermedades alérgicas clásicas.
Como ya se aprecia, la genética es fundamental en la función inmunitaria y en
sus padecimientos. Su desarrollo fue muy importante, originando la inmunoge-
nética en la inmunología clínica, cuyo inicio en 1936 se debe a Gover, que descri-
bió los principales antígenos de histocompatibilidad, cuya participación es fun-
damental en el padecimiento del rechazo de trasplante. Este campo ha progresado
enormemente, siendo actualmente de gran importancia y de aplicación muy ex-
tensa en diferentes áreas.10
En 1950 Burnet expuso los conceptos teóricos del papel principal de la inmu-
nidad celular para eliminar las células propias que tuvieran cambios hacia la ma-
lignidad; esto integró el concepto de “inmunovigilancia”, y aunque posterior-
mente se demostró que en este campo se presentaban numerosas complejidades,
fue el inicio de la inmunología de las neoplasias. Debido a la complejidad de estas
patologías, y a pesar del gran interés en este campo, los resultados son limitados.11
En 1958 Woodruff estableció que el embarazo era equivalente a un trasplante,
porque el producto tenía por un lado los antígenos del padre (alogénicos) y por
otro los de la madre (propios); así se inició el campo de la inmunología de la re-
producción, que abarca varios niveles. Posteriormente hubo aportaciones funda-
mentales en el campo de la inmunogenética, como las de Doherty y Zinkernagel,
que demostraron la restricción genética en que los antígenos de histocompatibili-
dad en las células presentadoras de antígeno son los encargados de presentar los
péptidos inmunogénicos a los linfocitos T.12
En 1975 Kohler y Milstein sintetizaron los anticuerpos monoclonales con es-
pecificidad única y restringida; y en 1980 Gordon logró la manipulación genética
en los ratones transgénicos, creándose ya un profundo conocimiento de la fisiolo-
gía y patología inmunitaria, de gran utilidad en la clínica y en la investigación.13
En el campo clínico hay, en resumen, tres situaciones en las que la inmunoge-
nética es fundamental. La primera situación es natural y es el embarazo, cuya si-
tuación deseable es que sea tolerado y la indeseable es que sea rechazado. La se-
gunda situación es artificial, y son los trasplantes de órganos y tejidos, donde

también lo deseable es la tolerancia y lo indeseable es el rechazo; pero aquí, ade-
más, existe el riesgo de la enfermedad injerto contra huésped, en que células inmu-
nocompetentes del trasplante pueden agredir al huésped; esto también es indesea-
ble, aunque como excepción (en el trasplante de médula ósea para el tratamiento
de leucemia) se llega a considerar deseable un cierto grado de enfermedad injerto
contra huésped, mediada por linfocitos T histoincompatibles, o sea, que el hués-
ped debe manifestar antígenos tisulares diferentes al donador y que sean incapa-
ces de eliminar las células trasplantadas hasta un cierto grado. La tercera situa-
ción, de origen patológico, son las neoplasias, donde lo deseable es el rechazo y
lo indeseable es la tolerancia.
El campo de la inmunología de la reproducción tiene que ver con la esterilidad,
la tolerancia al embarazo, la génesis de la toxemia y las características de las en-
fermedades autoinmunitarias y alérgicas que se presentan durante el embarazo.14
Recientemente se ha demostrado que existe una importante y estrecha relación
entre el sistema inmunitario y el sistema nervioso. Se inició en 1981, cuando
Smith y Blalock demostraron que el linfocito humano producía corticotrofinas
y endorfinas, y en 1984 Blalock agregó el concepto de que el sistema linfoide tiene
funciones sensoriales; apoyaron este conocimiento las observaciones de alteracio-
nes inmunitarias en enfermedades neurológicas y psiquiátricas, con lo cual se in-
tegraron los conceptos de “neuroinmunopatología” y “psicoinmunopatología”.15
En forma hipotética, en el organismo humano, el sistema nervioso y el sistema
inmunitario son los que captan los estímulos específicos de circunstancias o antí-
genos que llegan del exterior, e interaccionan en forma importante entre sí y di-
rectamente, o a través del sistema endocrino, definen actividades de todos los
aparatos y sistemas, incluyéndose a ellos mismos, cuya finalidad es el funciona-
miento acorde con la información obtenida del exterior. También llegan estímu-
los inespecíficos del exterior a todos los aparatos y sistemas, participando en las
características finales de la función efectora.

Se ha señalado que el concepto novedoso de la íntima relación entre las emo-
ciones y la inmunidad puede o debe significar un retorno a la medicina integral.
Como conclusiones del campo de la inmunología clínica, se señalará que des-
pués de los decenios de 1950 y 1960 a este campo de la medicina se lo situaba
dentro de las enfermedades orgánicas, muy independientes de las emociones, y
donde la función inmunitaria tenía un rango de normalidad: si era por abajo, pre-
sentaba patologías de inmunodeficiencia, y si era en exceso, manifestaba enfer-
medades autoinmunitarias y alérgicas.
Después de los decenios de 1970 y 1980 la complejidad de la respuesta inmu-
nitaria explicaba que un defecto podía indistintamente expresarse como
inmunodeficiencia, autoinmunidad o malignidad, aunque se mantenía el con-
cepto de enfermedades orgánicas independientes de las emocionales.
De 1980 a 1990 se precisaron los campos que engloban las infecciones, las in-
munodeficiencias, la alergia, la autoinmunidad, el rechazo, la inmunología de la
malignidad y la inmunología de la reproducción, todo dentro de la medicina orgá-
nica, pero ya con relación al aspecto psicológico y neurológico.
Después de 1990 y a la fecha se considera que realmente el sistema es neuroin-
munitario, o en un concepto más completo es “psiconeuroinmunitarioendocri-
no”, y que presenta padecimientos con alteraciones clinicopatológicas descritas
y demostrables; pero, además, presenta una serie de alteraciones atípicas de ori-
gen funcional que no necesariamente son leves, y que actualmente constituyen
un fuerte desafío diagnóstico y terapéutico.
La estrecha relación del sistema nervioso con el inmunitario no sólo se da a
través de la inervación autónoma del tejido linfoide, sino también del efecto en-
docrino, principalmente del eje hipotálamo-- hipófisis--suprarrenal, que puede ac-
tivarse por algunos estímulos, como el estrés, que por un lado condiciona la libe-
ración de corticosteroides que deprimen la respuesta inmunitaria celular y por
otro lado estimula simultáneamente el sistema nervioso autónomo, cuyos pro-
ductos participan en la regulación del sistema inmunitario liberando citocinas,
que actúan a nivel del hipotálamo.
Esta relación psiconeuroinmunoendocrina se puede encontrar en los padeci-
mientos de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y dermatitis atópica, cuya
mayor frecuencia es en el género femenino, influida por la participación de las
gonadotropinas hipofisarias en el sistema inmunitario. Las hormonas femeninas,
como la prolactina y la hormona luteinizante, que actúan a nivel del timo, y las
hormonas tímicas con efecto a nivel de ovarios, estimulan la producción final de
estrógenos, y aunadas a las gonadotropinas tienen un efecto inmunoestimulante.
Por otro lado, se sabe que las hormonas masculinas, como la dehidrotestosterona,
tienen efectos depresores en el sistema inmunitario (figura 1--1).
De todos los campos y circunstancias de la inmunología que se han menciona-
do se puede resumir que, a nivel de la clínica, tiene una participación fundamental
(figura 1--2), en relación estrecha con las características genéticas y el sistema
psiconeurológico. Esta complejidad de interacciones se puede encontrar en las
enfermedades infecciosas, autoinmunitarias, alérgicas, inmunodeficiencias, tu-
morales, rechazo de trasplante y patologías de la reproducción humana, o sea, en
siete campos especializados.16
Finalmente, la inmunología clínica tiene acciones en las diferentes entidades
patológicas con las que trata. En caso de presentación predominante de déficit
inmunitario se tienen aspectos preventivos, como la inmunización específica
para padecimientos infecciosos; el empleo de métodos biológicos, químicos y
hormonales para generar una inmunoestimulación inespecífica; la terapia de tipo
sustitutivo en el caso de carencia de anticuerpos, con el empleo de gammaglobu-
lina endovenosa; y ante el déficit celular se emplea inmunoterapia repositiva con
Estrés
Comportamiento
CHR
AVP
ACTH
GS Citocinas
Adrenérgicos
Corticosteroides Sí
Figura 1--1. El estrés y el eje hipotálamo--hipófisis--suprarrenal.
el trasplante de células primordiales, o se aplica la terapia génica. En padecimien-

tos neoplásicos se están intentando inmunizaciones especiales, administración de
células inmunitarias activadas (LAK), uso de citocinas, etc.
En la inmunoterapia en la lesión inmunitaria se emplea la “inmunomodula-
ción”, con gammaglobulina endovenosa y factor de transferencia; en enfermeda-
Inmune
Auto-
inmunidad
Alergia Infección
Genética
Tumor Inmunode-
ficiencia
Trasplante Repro-
Psico ducción
Neuro
Figura 1--2. Los principales campos de la inmunología clínica.

des alérgicas, para la “desensibilización” se aplican los mismos alergenos especí-

ficos; en presencia de inflamación se utilizan antiinflamatorios esteroideos y no
esteroideos; y para la lesión inmunitaria severa se puede realizar inmunodepre-
sión específica con drogas.
En la época actual se están empleando procedimientos inmunitarios, como el
uso de anticuerpos monoclonales contra inmunoglobulinas, citocinas, recepto-
res, moléculas de adhesión y receptores solubles, inmunizaciones con células T
e inducción de tolerancia oral en padecimientos como artritis reumatoide, asma
alérgica y dermatitis atópica.
REFERENCIAS
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response. Science 1996;272:50.
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15. Ader R, Cohen N, Felten D: Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous
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16. Clinical immunology: Meeting report of the Committee on Hospital--based Laboratory and
Clinical Immunology of the American Association of Immunologists. J Immunol 1975;115
(2):609.
2
Respuesta autoinmunitaria y
enfermedad autoinmunitaria
En 1957 Sir McFairlane Burnet señaló que “la función primaria del sistema in-
munitario es la capacidad de discernir entre lo propio y lo no propio”;1 éste es un
concepto fundamental y actualmente sigue siendo válido. Esto no implica que el
concepto de Ehrlich, de hace más de un siglo, en el cual había señalado la falta
total de respuesta inmunitaria a lo propio, a la que llamó “tolerancia”, no fuera
importante. Actualmente se señala una respuesta diferente a los antígenos pro-
pios que puede ser falta total, definitiva o temporal, o respuestas inmunitarias
parciales con diferentes características, o sea que el concepto de tolerancia ya no
se considera como todo o nada.2
Durante la ontogenia, principalmente en el timo y menos a nivel periférico, los
linfocitos T son eliminados por inducción de apoptosis (deleción clonal) cuando
reconocen con alta afinidad a los antígenos de histocompatibilidad propios o pép-
tidos presentados por las células presentadoras de antígeno.3 También son elimi-
nados los linfocitos B que producen anticuerpos capaces de reaccionar con antí-
genos de histocompatibilidad propios presentes en la superficie celular, y no con
los antígenos solubles.4 Además, a nivel principalmente periférico, se puede in-
ducir una falta de respuesta inmunitaria específica sin eliminación de las células
(anergia clonal), tanto de los linfocitos T como de los linfocitos B. En el caso de
los linfocitos T, esto sucede cuando se les presenta un péptido acoplado a un antí-
geno de histocompatibilidad por células que no son las conocidas como presenta-
doras de antígeno profesionales, y, por lo tanto, no proporcionan coestimula-
ción.5 En cuanto a los linfocitos B, esto sucede cuando son capaces de producir
anticuerpos de alta afinidad para autoantígenos presentes en alta concentración.6
9
Existe normalmente en los seres humanos la presencia de anticuerpos que

reaccionan con autoantígenos, y se llama “respuesta autoinmunitaria natural”. Se
trata de anticuerpos de clase IgM, que tienen muy baja afinidad y cuya especifici-
dad está restringida a algunos autoantígenos, como principalmente los nucleares,
los fosfolípidos, las inmunoglobulinas G, los antígenos de superficie de linfoci-
tos y los idiotopos de inmunoglobulinas. Además, tienen reacción cruzada con
glicolípidos y glicopéptidos, y son sintetizados por linfocitos B que tienen el antí-
geno de superficie CD5 positivo de la estirpe B1. No reciben estímulos de coope-
ración de linfocitos T.7 Estos “autoanticuerpos naturales” se consideran con fun-
ciones útiles como la remoción de células senescentes o destruidas, de cuerpos
apoptósicos y gérmenes, ayudando en la prevención de enfermedad autoinmuni-
taria e infecciosa.
Para explicar esta respuesta autoinmunitaria natural existe una hipótesis que
se considera coherente y explica los hechos observados; se denomina de los “antí-
genos propios preferentes u homunculus inmunitario”,8 y considera que durante
la vida humana embrionaria se desarrolla una gran cantidad de linfocitos B que
reconocen antígenos muy importantes metabólicamente, y que por lo tanto están
presentes en todas las especies. Aunque tengan cambios durante la evolución,
conservan algunas estructuras funcionales, y, por lo tanto, tienen homología con
las humanas en más de 50% de los casos en cuanto a secuencia de aminoácidos.
Simultáneamente se va generando un control que regula a los linfocitos T coope-
radores correspondientes, impidiendo esa función, el cual se conseguiría al esta-
blecerse redes celulares reguladoras.
En relación con la función preventiva de enfermedad infecciosa, además de
la unión de los autoanticuerpos naturales IgM con los antígenos microbianos
compartidos con los propios, sería a través del reconocimiento de esos antígenos
por el gran número de linfocitos B autoinmunitarios, y que degradarían el micro-
organismo. Acoplaría los péptidos inmunogénicos compartidos al antígeno de
histocompatibilidad correspondiente, para presentarlo al linfocito T cooperador
autoinmunitario, que, al estar regulado, no realizaría la función de cooperación;
en cambio, los péptidos inmunogénicos específicos del microorganismo serían
presentados y acoplados al antígeno de histocompatibilidad correspondiente, al
linfocito T cooperador exógeno, y condicionaría una respuesta inmunitaria agre-
siva contra el germen (figura 2--1).
Esta hipótesis explica la regularidad de las respuestas y enfermedades autoin-
munitarias, dirigida a autoantígenos fundamentales metabólicamente. Es cohe-
rente con la limitación génica, ya que sólo los péptidos que puedan ser captados
por antígenos de histocompatibilidad pueden ser inmunogénicos, y el sistema in-
munitario interactuaría con moléculas propias en forma eficaz y previsible du-
rante la vida embrionaria. Numerosos antígenos propios que no sean captados por
linfocitos B autoinmunitarios o que no tengan unión con antígenos de histocom-
Respuesta autoinmunitaria y enfermedad autoinmunitaria 11
Célula T
autoinmunitaria
Respuesta
autoinmunitaria
regulada
Célula B Presentación
autoinmunitaria Procesamiento
MIC clase II
Célula T
microbio--específica
Respuesta
Epítope propio autoinmunitaria
agresiva
Epítope microbiano
Figura 2--1. Defensa contra infección por antígeno compartido presente en el germen.
patibilidad no darían lugar a una respuesta inmunitaria (tolerancia por inaten-

ción). Al estar los epítopes propios (llamados “preferentes”) muy extensamente
presentes en los seres vivos de la naturaleza, va a ser muy frecuente el estímulo
antigénico por ellos en el ser humano; seguramente es una ventaja selectiva el te-
ner capacidad para reconocerlos con una respuesta autoinmunitaria limitada que
no provoque daño y sí favorezca su eliminación.
Los hechos e hipótesis mencionados condicionarían que no se presenten nor-
malmente mecanismos de daño inmunitario a los autoantígenos, pero se requiere

explicar por qué una minoría padece enfermedades autoinmunitarias. Existe nu-
merosa información que con grados variables de evidencia trata de explicarlo; la
mayoría son teorías que no ofrecen una importancia práctica para el manejo clíni-
co de los pacientes. El clínico requiere hipótesis lo mejor sustentadas posible para
la comprensión de estas patologías y para las medidas terapéuticas que se apli-
quen.
La hipótesis de trabajo con fines clínicos tiene que explicar las observaciones
clínicas en relación con las enfermedades autoinmunitarias en la incidencia fami-
liar, en la asociación con enfermedades infecciosas y con inmunodeficiencias, en
la asociación con factores físicos, químicos y emocionales, y en la mayor inci-
dencia y prevalencia en el género femenino. Debe explicar la importancia del em-
barazo, ya que en ocasiones las enfermedades autoinmunitarias se presentan du-
rante éste, o se exacerban o remiten. Debe aclarar la asociación con defectos

primarios del complemento, con defectos metabólicos como la glicosilación, la
asociación con antígenos de histocompatibilidad, las alteraciones estructurales o
primarias del órgano afectado, así como los hechos fundamentales demostrados.
Estos hechos se pueden separar en dos grupos: un grupo tienen aspectos gené-
ticos principalmente, como la incidencia familiar de predominio en el género fe-
menino, la asociación con antígenos de histocompatibilidad, los defectos prima-
rios de complemento y los metabólicos, como la glicosilación y defectos
estructurales del órgano afectado. El otro grupo tendría que ver con las situacio-
nes fortuitas ambientales, como la asociación con infecciones y factores físicos,
químicos y emocionales, y con la presencia de embarazo. Y la asociación con in-
munodeficiencias primarias quedaría como de origen genético, pero con partici-
pación de agresión ambiental. De hecho, la relación de los dos tipos existe en to-
dos los casos, en una proporción relativa variable.
Las hipótesis para explicar las enfermedades autoinmunitarias consideran, en
términos generales, una situación genéticamente determinada que las permite o
las favorece junto con factores ambientales desencadenantes. Esto es válido, pero
hay que tratar de precisar lo más detalladamente posible las hipótesis que expli-
quen las características que tienen todas y cada una de las enfermedades autoinmu-
nitarias.
Las hipótesis, además de poder dar una explicación teórica de los hechos ob-
servados, tienen que ser susceptibles de ser demostradas, situación que habitual-
mente es difícil y siempre requiere tiempo en relación con su complejidad.
Las hipótesis de trabajo clínico con las cuales se ha abordado a los pacientes
se basan en los conceptos siguientes:
El “autorreconocimiento embrionario” de los antígenos presentes en el or-

ganismo, o autoantígeno, es fundamental para el riesgo de desarrollar una
enfermedad autoinmunitaria, ya que cualquier defecto genéticamente de-
terminado que modifique la estructura o la función de las células puede con-
dicionar fallas, por ejemplo, en la deleción clonal, donde el mecanismo de
apoptosis es fundamental, o en la anergia clonal o en la regulación de la res-
puesta a los autoantígenos preferentes, etc. Estas fallas pueden depender de
cambios en la estructura de los autoantígenos que afectan su inmunogenici-
dad o antigenicidad, impidiendo la afinidad de los receptores específicos de
los linfocitos T, no lográndose inducir la deleción por apoptosis; o de altera-
ciones estructurales en alguna de las diversas moléculas que condicionan
dicha apoptosis, o de la anergia clonal, persistiendo los linfocitos T auto-
rreactivos, que posteriormente deben recibir estímulos por esos determi-
nantes antigénicos específicos que induzcan su proliferación hasta llegar a
una magnitud suficiente, para condicionar daño significativo y dar la expre-
sión clínica. También defectos genéticos a nivel de las células que van a
condicionar la regulación de la cooperación T para el linfocito B autoinmu-
nitario específico del autoantígeno propio preferente impedirán ese control,
presentando una cooperación de linfocitos T--B que condicionaría una res-
puesta autoinmunitaria agresiva.
Como ejemplos hipotéticos en que una falla genéticamente determinada condi-

ciona defectos en deleción clonal, anergia clonal o regulación de cooperación T
de antígenos propios preferentes, se podría pensar en la artritis reumatoide, en
que persistieran linfocitos T que reconozcan epítopes de HLA clase II, por falta
en la deleción clonal, y que haya defectos en la molécula CD28 fundamental en
la coestimulación y en la molécula Bcl--2 que participa en apoptosis. En las es-
pondiloartropatías, el defecto en deleción o anergia clonal estaría en el defecto
que hay en la molécula β2 microglobulina constituyente de la HLA B27. Algo
semejante podría explicar la falla en la regulación de cooperación T para linfoci-
tos B autoinmunitarios específicos de autoantígenos propios preferentes, que con-
dicionaría enfermedad autoinmunitaria dependiendo de la localización de esos
autoantígenos. Se enfatiza que estos defectos genéticamente condicionados re-
quieren factores ambientales a través de tiempo variable para constituir la enfer-
medad. Otros defectos condicionados genéticamente participan en otros niveles
facilitando la enfermedad autoinmunitaria, como las deficiencias primarias de
complemento, que al interferir con la solubilización y eliminación de complejos
inmunitarios favorecen el daño; y los defectos de glicosilación de proteínas que
pueden ocasionar daño, por ejemplo a nivel de IgA, que favorece la activación
del complemento por la vía de las lectinas,9 o interfiriendo en la regulación de pro-
ducción de inmunoglobulinas.10
Las asociaciones con marcadores genéticos, como los antígenos de histocompa-
tibilidad, los fenotipos de complemento, las inmunoglobulinas, etc., participan
con su estructura alterada en los defectos antes mencionados, o simplemente es-

tán asociadas con otras moléculas genéticamente participantes en esos defectos.
Un aspecto muy importante es el predominio de las enfermedades autoinmunita-
rias en el género femenino. Indudablemente que cuando existen las alteraciones
que condicionan respuesta autoinmunitaria importante, y además se trata de gé-
nero femenino, es más factible que se desarrolle la enfermedad autoinmunitaria
por causas aún no completamente esclarecidas.
Se sabe que los estrógenos tienen los efectos de disminuir la depuración de
complejos inmunitarios por las células fagocíticas11 y de estimular a los linfocitos
B autoinmunitarios.12 En el timo hay receptores para estrógenos, pero se desco-
noce qué función pueden tener. Parece que la sola presencia de estrógenos explica
la mayor frecuencia de padecimientos autoinmunitarios en niñas púberes que en
niños de esa edad.
De los factores considerados como ambientales en primer lugar estaría el in-

feccioso, que puede incrementar la respuesta inmunitaria por adyuventicidad, es
decir, con sustancias que tienen algunos gérmenes que estimulan inespecífica-
mente a linfocitos T cooperadores o a linfocitos B, incrementando una respuesta
inmunitaria específica que se estimula simultáneamente. También los gérmenes
(como bacterias, virus, protozoarios y micoplasmas) pueden tener sustancias co-
nocidas como superantígenos, que pueden estimular un gran número de linfoci-
tos T al hacer un puente de unión entre la parte beta variable de su receptor especí-
fico y el HLA clase II de la célula presentadora de antígeno.13 Los gérmenes
pueden tener capacidad de la llamada estimulación policlonal, en que inespecífi-
camente se estimulan linfocitos B, incluyendo los autoinmunitarios.14
Son muy importantes gérmenes como el virus de Epstein--Barr y colibacilos,
que tienen estructuras compartidas con epítopes de antígenos de histocompatibi-
lidad;15 podrían expandir las clonas de linfocitos T y B que hubieran conservado
esa especificidad. Algunos gérmenes, como los virus, pueden afectar los linfoci-
tos T que tengan funciones reguladoras de la respuesta autoinmunitaria; también
pueden inducir, en el mismo individuo, la producción de superantígenos. En el
caso de las inmunodeficiencias primarias, el factor ambiental residiría en la pre-
sencia incrementada de infecciones, con todas las consecuencias antes señaladas.
Desde el punto de vista genético estarían las alteraciones en el autorreconoci-
miento embrionario, con defecto en la deleción y en la anergia clonal, así como
en la regulación de cooperación de linfocitos T de los autoantígenos preferentes,
como en el caso del síndrome de Wiskott--Aldrich, cuya deficiencia de la proteína
WASP podría condicionar un defecto en la remoción de cuerpos apoptósicos, que
expresan autoantígenos intracelulares en la superficie celular en forma altamente
inmunogénica.16
En el embarazo la madre va a recibir constantemente estímulos inmunogéni-
cos de antígenos del feto, donde están presentes los propios de origen materno
y los que le son ajenos, provenientes del padre; por eso ella tiene importantes mo-
dificaciones en su respuesta inmunitaria, tanto a nivel aferente como eferente,
que pueden modificar su respuesta autoinmunitaria.
Probablemente la forma compleja de la presentación de antígenos fetales de
origen paterno y materno favorezca fallas en la regulación de la cooperación de
linfocitos T, con incremento de la respuesta autoinmunitaria, como en los clási-
cos experimentos de inducción de enfermedad autoinmunitaria con antígenos
propios modificados.17 Asimismo, en el embarazo hay cambios inmunitarios im-
portantes, como la depresión de la respuesta inmunitaria celular (TH1), con in-
cremento de la respuesta inmunitaria humoral (TH2), lo cual favorece la remisión
de padecimientos con daño celular, como la artritis reumatoide. Por otro lado, se
exacerban o se inician padecimientos con daño humoral, como el lupus eritema-
toso sistémico.18
Es necesario abordar por separado la patología que proviene de la respuesta

inmunitaria a antígenos, por cuya presencia tardía en la ontogenia o por ser intra-
celulares no se reconocen como propios en el autorreconocimiento embrionario;
esos antígenos del propio organismo se llaman “secuestrados”. Cuando por algu-
na situación ambiental, como de tipo traumático, infeccioso, etc., se expone al
tejido inmunocompetente, se desencadena una respuesta inmunitaria completa,
semejante a la observada en el caso del estímulo con un antígeno exógeno. Con
estas características se han descrito proteínas principalmente en el sistema ner-
vioso, como la proteína básica de la mielina; en el testículo, como la proteína de
las espermatogonias; en el páncreas, como las células beta y la insulina; y en las
glándulas tiroideas. En el ojo están las proteínas del cristalino y de la retina, y hay
proteínas en las glándulas salivales, la hipófisis y el estómago. En estos sitios fre-
cuentemente se presentan enfermedades llamadas autoinmunitarias localizadas.
Cuando se intentó producir enfermedad autoinmunitaria experimental em-
pleando estos antígenos secuestrados sólo se obtuvo éxito cuando simultánea-
mente se empleaba adyuvante completo de Freund,19 es decir, al lograr una coo-
peración de linfocitos T por medios inespecíficos incluso se lograba provocar
enfermedad exclusivamente con adyuvante completo de Freund.20 Hay ejemplos
experimentales, como la administración de la proteína básica de la mielina o de
las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas con antígeno completo
de Freund en animales adultos, que provocaron encefalitis alérgica experimental
y diabetes mellitus experimental, respectivamente. Cuando en la vida embriona-
ria a esos animales se les habían aplicado los antígenos secuestrados correspon-
dientes, en la edad adulta no se logró inducir la enfermedad experimental con el
procedimiento convencional, y esto se ha interpretado como la inducción de tole-
rancia por deleción o anergia clonales. Pero por la evidencia de la presencia de
autoanticuerpos naturales a esos antígenos, y de acuerdo con la hipótesis de los
autoantígenos preferentes, se puede interpretar que esos autoanticuerpos natura-
les protegen del desarrollo de esas enfermedades autoinmunitarias experimenta-

les, lo cual apoyaría esa importante función de la respuesta autoinmunitaria natu-
ral.21
CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
Las enfermedades autoinmunitarias se clasifican en localizadas y sistémicas; en

las primeras la respuesta autoinmunitaria lesiva está dirigida a autoantígenos res-
tringidos a uno o pocos órganos. En cambio, en las sistémicas está dirigida a au-
toantígenos presentes en múltiples órganos, o existen mecanismos de daño inmu-
nitario, como los complejos inmunitarios, que pueden afectar indirectamente
varios órganos.
La lista de las entidades de cada grupo varía según los diferentes autores,22 por
lo cual se mencionarán las que tienen más aceptación y conocimiento etiopatogé-
nicos. Las localizadas son:
S Endocrinológicas: tiroiditis, diabetes mellitus tipo I, insuficiencia supra-

rrenal crónica e hipoparatiroidismo.
S Hematológicas: anemia hemolítica autoinmunitaria, púrpura trombocitopé-
nica inmunitaria, neutropenia autoinmunitaria y anemia aplásica del tipo au-
toinmunitario.
S Receptores funcionales: hipotiroidismo, miastenia gravis, diabetes melli-
tus insulinorresistente.
S Oftalmológicas: uveítis autoinmunitaria, queratitis, epiescleritis, vasculi-
tis retiniana.
S Cutáneas: pénfigos.
S Pulmonares: fibrosis pulmonar idiopática.
S Hepáticas: hepatitis autoinmunitaria.
S Sistema nervioso: esclerosis múltiple.
Las sistémicas son: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, espondi-

loartropatías, dermatomiositis, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido
conectivo, síndrome de Sjögren, poliarteritis nodosa sistémica, granulomatosis
de Wegener, arteritis de Takayasu.
En estas entidades nosológicas es donde con más frecuencia y característica-
mente participa la etiopatogenia autoinmunitaria, pero puede tener relación con
otras causas, como la de tipo hereditario, metabólico, infeccioso, etc. Los estu-
dios clínicos, de laboratorio y de gabinete serán los que permitan considerar el
origen autoinmunitario.
IMPORTANCIA
Las enfermedades autoinmunitarias son muy importantes en medicina y se pre-

sentan con una alta incidencia y prevalencia en EUA. Se calcula que 2% de toda
su población padece algún tipo de enfermedad autoinmunitaria; además, la gran
variedad de cuadros clínicos en que pueden manifestarse obliga a participar en
el diagnóstico diferencial con muchos padecimientos frecuentes. Su complejidad
clínica y el requerimiento de estudios demandan una alta inversión en recursos
humanos y materiales para su diagnóstico y tratamiento. Esto es muy importante
en salud pública, porque hay evidencia de que con un diagnóstico oportuno y el
tratamiento actual se podrían evitar los altos índices de secuelas invalidantes y
de mortalidad que tienen estas enfermedades.
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3
Lupus eritematoso sistémico
DEFINICIÓN
El lupus eritematoso sistémico (LES) es un padecimiento multisistémico causa-

do por mecanismos autoinmunitarios lesionantes desencadenados por agresores
medioambientales en la presencia de genes de susceptibilidad. Tiene una impor-
tante mortalidad, pero la mayoría de los pacientes con el tratamiento actual tienen
una vida normal.
EPIDEMIOLOGÍA E IMPORTANCIA
Es un padecimiento muy importante en medicina humana, en primer lugar, por-

que es relativamente frecuente; en EUA la prevalencia en mujer caucásica es de

71 en 1 000 000 y en afroamericana es de 283 en 100 000. En general, es de 1 en
2 000 caucásicos, y de 1 en 250 afroamericanos, asiáticos e hispanos. La inciden-
cia varía de 1.8 a 7.6 casos por 100 000 personas por año. En adultos existe un
predominio en el género femenino en 90% de los casos.1
Aparentemente 20 a 30% de los casos se inician en la edad pediátrica. Algunos
autores relacionan la exacerbación de LES con estaciones climáticas en la época
invernal.2,3 En experiencia del autor con 91 pacientes pediátricos, 17 del género
masculino (18.7%) y 74 del femenino (81.3%), no se demostró diferencia en las
exacerbaciones en los diferentes meses del año, y tampoco en el inicio del padeci-
miento.4
19
Figura 3--1. Eritema facial en “alas de mariposa”.
Las manifestaciones clínicas tienen gran variedad en cada paciente, lo que

condiciona que tenga que hacerse el diagnóstico diferencial con muchos padeci-
mientos. Otro hecho que da mucha importancia a este padecimiento es que para
lograr su diagnóstico y correcta terapéutica se requiere experiencia clínica y
numerosos elementos de laboratorio y gabinete, y estos requerimientos son un
desafío para lograr la correcta atención médica que necesitan estos pacientes.
ETIOPATOGENIA
El LES es una enfermedad muy compleja; consiste en varios síndromes que tie-
nen hechos comunes, lo que justifica reunirlos actualmente con ese nombre. Se
trata de conocer con precisión cuáles genes participan y por qué sus actividades
son influidas por factores medioambientales, neuroendocrinos y hormonas se-
xuales que condicionan o permiten hiperactividad de linfocitos T y B, e impiden
las respuestas normales de regulación negativa, y como consecuencia constitu-
yen el mecanismo de daño.
La participación genética está ampliamente documentada; se demuestra con
la agregación familiar en estudios extensos. Por ejemplo: de 77 pacientes parea-
dos en edad, género y raza con controles, se encontró 8 de 577 familiares de pri-
mer grado con LES (0.4%), y en controles sólo 1 de 540 (0.19%), y se presentó
un riesgo relativo de 8 con p de 0.03;5 además, en estudios con gemelos monoci-
Lupus eritematoso sistémico 21
Figura 3--2. Lesiones faciales de lupus discoide.
góticos, los hermanos de los afectados desarrollaron LES en 24 a 69%, y en ge-

melos dicigotos en 2 a 9%.6,7 Se apoya un modo de herencia poligénica,8 con un
probable patrón hereditario mendeliano dominante,9 con una frecuencia génica
de 0.06 y penetración de 91%. Los factores genéticos identificados en LES inclu-
yen genes de HLA, genes involucrados en la depuración de complejos inmunita-
rios, genes implicados en la tolerancia y en la regulación de la inflamación. El
factor de riesgo incrementado de padecer LES en el género femenino no se cono-
ce por completo, pero existen evidencias de que las hormonas femeninas tienen
efectos favorecedores en los mecanismos de daño inmunitario, aunque no es sufi-
ciente esta explicación y deben existir otros factores que participen y que hacen
la diferencia fisiológica sexual. En edad premenstrual la frecuencia es en menor

proporción femenina, pero significativamente mayor que en el hombre. Como
ejemplo de genes que incrementan la susceptibilidad de LES en humanos en rela-
ción con el cromosoma 6 están los genes de C2, C4 del complemento, los genes
de DR2, DR3 y los genes de TNF--α. En regiones del DNA que no codifican al
MCH está el gen de C1q del complemento. En regiones del cromosoma
1(1q41--42) están los genes de Fcγ RIIA y RIIIA, los genes de IL--10 y de BCL2,
los genes cercanos de IL--6, el gen de la proteína de unión a manosa, etc. Se están
estudiando otros genes que pueden participar.10
En la comprensión de la patogenia de LES ha sido muy útil el trabajo realizado
en ratones de cepas que desarrollan espontáneamente alteraciones semejantes al
LES humano. Hay tres cepas fundamentales de las cuales se han hecho numero-
sas cruzas con seguimiento de la descendencia. También se han estudiado ratones
Figura 3--3. Lesiones faciales de vasculitis en paciente con LES.
en quienes con ingeniería genética se han eliminado o introducido genes, siguien-

do las consecuencias de su expresión fenotípica. Con todo lo anterior, en más de
30 años de trabajo se ha obtenido copiosa información sobre diferentes genes de
predisposición o de protección, siendo el número de genes participantes alrede-
dor de 30 y sobre 40 loci. Han emergido mecanismos inmunopatogénicos comu-
nes, principalmente la alteración en la regulación de la señalización antígeno--re-
ceptor, una apoptosis efectiva y el defecto en la depuración de antígenos mediada
por complemento. Además del conocimiento genético, se observa la influencia
de género en estos ratones, porque los machos tienen formas clínicas menos rápi-
das y severas que las hembras; si éstas son castradas y reciben hormonas masculi-
nas, sus cuadros clínicos se asemejan al de los machos. También se pueden pre-
sentar factores virales.11
Otros factores solubles, como hormonas no sexuales y citocinas, contribuyen
a la patogenia de LES. Está bien documentado que algunos pacientes presentan
hiperprolactinemia o niveles inapropiados de hormona antidiurética, lo cual su-
giere anormalidad en funciones hipotalámicas e hipofisiarias. También es evi-
dencia la presencia de disminución en la producción de cortisol como respuesta
al estrés; ello podría favorecer manifestaciones musculares, probablemente por
no suprimir respuestas inflamatorias en pacientes con LES.
Otro aspecto patogénico muy importante es la fuente del estímulo autoantigé-
nico para favorecer el LES, y existen evidencias12 de que el más importante pro-
viene de la apoptosis, o sea, la muerte celular programada que regula la vida celu-
lar. Se ha demostrado que los restos celulares llamados cuerpos apoptósicos
Figura 3--4. Lesiones faciales de pénfigo en paciente con LES.
exponen en su exterior autoantígenos intracelulares, que son muy inmunogénicos

y normalmente son removidos de inmediato. En el caso de LES existe un incre-
mento de apoptosis de linfocitos, cuyos autoantígenos expuestos en los cuerpos
apoptósicos son de los principales a quienes están dirigidos los autoanticuerpos,
y además es frecuente que existan fallas en la eliminación de los cuerpos apoptó-
sicos, principalmente por el camino final de la fagocitosis.13
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El LES es pleomórfico desde el punto de vista clínico; habitualmente no hay un

patrón clínico específico, y para establecer el diagnóstico se requiere la participa-

ción de estudios complementarios. Las manifestaciones clínicas son tan amplias
que pueden presentarse casi todas las descritas en los diferentes aparatos y siste-
mas; algunas requieren interrogatorio y exploración intencionados, y son la alo-
pecia, el fenómeno de Raynaud, la fotosensibilidad, las úlceras orales, las adeno-
patías, el livedo reticularis, etc.
Manifestaciones generales
Frecuentemente presentes y muy acentuadas están la fiebre, la pérdida de peso, la
astenia o debilidad y la fatiga. La fiebre se presenta en 41 a 86% de los casos en
diferentes series de niños y adultos, sin diferencia entre ambos.14,15 En experiencia
del autor, en la primera serie de 48 pacientes, de 1970 a 1980, se observó en 79%
de los casos,16 y en la segunda serie de 142 pacientes, de 1970 a 1990, se presentó

en 88%.17 Subsecuentemente sólo se mencionarán primera y segunda series. La
pérdida de peso se presenta progresivamente en semanas o meses, y puede ser muy
acentuada, como en los padecimientos malignos o la tuberculosis. En niños se ha
informado en 35% de los casos,15 y en los adultos oscila de 51 a 71%;11,19 tiene un
factor de error porque se consideran diferentes magnitudes de pérdida de peso.19,20
Manifestaciones musculosqueléticas
Son de las más frecuentes, principalmente al inicio del padecimiento; pueden ser
muy semejantes a las descritas en artritis reumatoide (AR) y ocasionalmente tam-
bién pueden ser destructivas. Su presentación oscila de 53 a 95% de los pacien-
tes,20,21 considerando los extremos reportados en diversas series; así se señalará
en la casuística del autor; en la primera serie fue de 87%16 y en la segunda serie
de 76%.17 La gran variación de manifestaciones incluye artritis, más frecuente-
mente metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y en muñecas; y en bajo
porcentaje, con deformidades y erosiones. Se pueden acompañar de rigidez ma-
tutina, nódulos reumatoides, tendinitis, contracturas o rupturas tendinosas, calci-
nosis, condritis (por ejemplo, costocondritis) y necrosis óseas avasculares. Estas
últimas son muy importantes y es frecuente la afectación de cabezas de fémur,
con la consecuente invalidez importante. Las necrosis óseas avasculares se han
relacionado con la ingesta de corticosteroides, pero no hay evidencia significa-
tiva en estudios comparativos, y sí la hay en otras manifestaciones que apoyan
severidad o subtipo de LES, como la asociación con nefritis, tromboembolismo,
anemia hemolítica, leucopenia, cerebritis y derrame pleural.22 El corticosteroide
solamente podría favorecer esta patología cuando se administrara en altas dosis
y por tiempo prolongado; por ejemplo, en asmáticos, en dermatopatías, en enfer-
medad inflamatoria intestinal, etc., no se observaron necrosis óseas avasculares.
Manifestaciones cutáneas
Son las que inicialmente caracterizaron al LES; incluso fueron la causa del nom-
bre descriptivo de este padecimiento. Pueden ser de mucha ayuda en el diagnós-
tico y la clasificación del subtipo de LES.
Las expresiones clínicas cutáneas son tan numerosas y variadas que se emplea
la clasificación de Guillian,23 en donde se dividen en dos grandes grupos:
I. Con imagen histopatológica específica.

II. Sin imagen histológica específica.
El grupo I se subdivide en:

a. Agudas.
b. Subagudas.
c. Crónicas.
Dentro de cada subdivisión hay diferentes tipos según la distribución, la morfolo-

gía, la topografía y, en ocasiones, otras manifestaciones o alteraciones de labora-
torio. Los tipos agudos se catalogan como:
1. Localizado.
2. Generalizado.
Los tipos subagudos pueden ser:
1. Anular.
2. Papuloescamoso.
Los tipos crónicos se presentan como:
1. Clásico LE discoide:
a. localizado.
b. generalizado.
2. Hipertrófico o verrucoso chilbain.
3. Lupus profundo (paniculítico).
4. Mucosal.
5. Tumido.
6. LE perniótico.
7. Sobreposición discoide--liquen plano.
El grupo II es aún más extenso, y los subgrupos son:

a. Enfermedad vascular cutánea.

b. Alopecia.
c. Esclerodactilia.
d. Nódulos reumatoides.
e. Calcinosis cutis.
f. Lesiones bulosas no específicas.
g. Urticaria.
h. Mucinosis papulonodular.
i. Cutis laxa/anetoderma.
j. Acantosis nigricans.
k. Eritema multiforme.
l. Úlceras de las piernas.
m. Liquen plano.
Las manifestaciones cutáneas de cualquier tipo se presentan en 55 a 85% de los

casos;14,21 la clásica lesión en alas de mariposa está en 34 a 57%.10 Las manifesta-
ciones cutáneas en general en la primera serie fueron en 48%16 y en la segunda
serie en 61% del total de casos.17
Manifestaciones renales
La afección renal o “nefropatía lúpica” se presenta con frecuencia y es muy im-

portante para el pronóstico del paciente. Su incidencia oscila de 31 a 53%14,21 ante
la presencia, cuando menos, de alteraciones como proteinuria y sedimento urina-
rio. Si se emplean métodos finos como la microscopia electrónica, se detecta en
dos tercios de los casos en niños y en adolescentes.25,26 En la primera serie fue
de 81%16 y en la segunda serie de 80%.17
El grado de daño renal es importante para decidir la magnitud del tratamiento,
además de los datos clínicos y de laboratorio. Es de mucha ayuda la biopsia renal,
con estudios de inmunofluorescencia y microscopia electrónica. El estudio inter-
nacional de enfermedad renal en niños clasifica la nefritis lúpica en seis grupos:23
1. Normal.
a. Sin alteraciones.
b. Presencia de depósitos.
2. Mesangiopatía pura.
a. Leve.
b. Moderada.
3. Glomerulonefritis segmentaria y proliferativa focal.
a. Actividad necrosante.
b. Actividad esclerosante.
c. Esclerosante.
4. Glomerulonefritis proliferativa difusa.
a. Sin lesiones segmentarias necrosantes.
b. Con lesiones segmentarias necrosantes.
c. Con lesiones segmentarias activas y escleróticas.
d. Inactiva, esclerótica.
5. Glomerulonefritis membranosa difusa.
a. Membranosa pura.
b. Asociada con lesiones de los grupos II A o II B.
c. Asociada con lesiones de los grupos III A, III B o III C.
d. Asociada con lesiones de los grupos IV A, IV B o IV C.
6. Glomerulonefritis esclerosante avanzada.
Manifestaciones neuropsiquiátricas
Son manifestaciones que pueden tener mucha importancia para el pronóstico. Su
frecuencia varía de 20 a 30% en diferentes series de niños, pero se emplean dife-
rentes criterios que van desde manifestaciones neurológicas objetivas hasta alte-
raciones leves de comportamiento.31--33 En la primera serie se tiene 43%16 y en
la segunda serie se separa en 19% con signos neurológicos, 15% con psicosis y
7% con crisis convulsivas.17 Las principales manifestaciones las clasificó en
1999 el Colegio Americano de Reumatología28 como se ve en el cuadro 3--1.
Esta gran variedad de expresiones clínicas probablemente se deba a la diferen-
te especificidad del autoanticuerpo y a los muy diversos mecanismos de lesión
inmunitaria que se han descrito, como son vasculitis por complejos inmunitarios,
leucoaglutinación por anafilotoxina, trombosis por anticuerpos antifosfolípidos
cofactores, autoanticuerpos antineuronales y antirribosomales, disfunción de
plexos coroides, efectos de citocinas, toxicidad de aminoácidos (p. ej., glutama-
tos), estrés oxidativo con lesión de la célula nerviosa y apoptosis que involucra
óxido nítrico.
En niños las alteraciones más frecuentemente descritas son psicosis, alteracio-
nes de personalidad, convulsiones, corea, mielitis transversa, neuropatía perifé-
rica y seudotumor cerebral.31,32 En la segunda serie con un grupo de 26 niños y
adolescentes masculinos se encontró psicosis en 50%, convulsiones en 38%, sín-
drome meníngeo en 11% y neuropatía periférica en 7% de los casos.17 Estas pro-
porciones son semejantes a la serie, también del género masculino, de Adelman
y col.33 y de Lahita y col.34
En las alteraciones psicológicas de niños y adolescentes existen muchos facto-
res de confusión, como la cronicidad del padecimiento, las agresiones por hospi-
Cuadro 3--1. Síndromes neuropsiquiátricos de LES

Sistema nervioso central Sistema nervioso periférico

Estado confusional agudo Neuropatía craneana
Disfunción cognitiva Polineuropatía
Psicosis Plexopatía
Desorden depresivo Mononeuropatía simple múltiple
Desorden de ansiedad Polirradiculoneuropatía aguda
Cefalea (migraña o hipertensión intracra- Inflamatoria desmielinizante (síndrome de Gui-
neana) llain--Barré)
Enfermedad cerebrovascular Desorden autonómico
Mielopatía Miastenia gravis
Desorden de movilidad
Síndrome desmielinizante
Desorden convulsivo
Meningitis aséptica
talización, la administración de medicamentos, los procedimientos, etc. En un

periodo del desarrollo de la personalidad frecuentemente se dan alteraciones y
reacciones de rebeldía que dificultan la evaluación. Aun cuando se logre una co-
rrecta relación médico--paciente--familia, es probable que estas dificultades ex-
pliquen, en la vida adulta, los resultados de la evaluación de las alteraciones cog-
nitivas en las pacientes que tuvieron LES en la niñez y en la adolescencia.35 Se
encontraron más alteraciones en aquellos que no se habían considerado inicial-
mente con alteraciones neuropsiquiátricas y que, al no detectarse posteriormente,
recibieron tratamientos menos intensos.
Manifestaciones cardiovasculares
Pueden presentarse alteraciones que a menudo son en su mayoría sin sintomato-

logía sugestiva; por ello, la detección de electrocardiogramas anormales se infor-
ma en 17 a 77% de los casos.36,37 En la primera serie las alteraciones electrocar-
diográficas correspondieron a 56.25%16 y en la segunda serie a 68%.17 De los
cuadros característicos más frecuentes se puede presentar pericarditis, que en la
segunda serie correspondió a 19%. También se puede encontrar miocarditis, en-
docarditis, pancarditis, enfermedad valvular cardiaca, trastornos de la conduc-
ción e hipertensión arterial. Todas estas afecciones pueden llevar a tampona-
miento cardiaco, disfunción ventricular e insuficiencia cardiaca. Se describe
ateromatosis coronaria acelerada y vasculitis coronaria, que pueden desencade-
nar angina de pecho e infarto del miocardio. Es muy interesante la posible partici-
pación de los anticuerpos antifosfolípidos cofactores en el daño cardiaco, tanto
en condicionar trombosis coronarias como en las lesiones de endocarditis verru-
gosas (Libman--Sacks) con daños valvulares.38
Manifestaciones pulmonares
Se presentan en la mitad de los pacientes en algún momento de su evolución. Para

la detección oportuna de las diferentes patologías pulmonares son fundamentales
estudios radiológicos, pruebas funcionales respiratorias, TAC de alta resolución,
resonancia magnética, broncoscopia e histopatología. La presencia de estas alte-
raciones en material de autopsia como parte del LES, y no como complicaciones,
se encuentra en 18%;39 y en material clínico en la niñez hasta en 77% de los casos.40
La pleuritis al ingreso en la primera serie fue de 30%,16 en la segunda serie fue
de 19%, y de 30% durante toda la evolución.17 Las manifestaciones pulmonares
pueden ser: pleuritis con o sin derrame, neumonitis intersticial crónica, hiperten-
sión arterial pulmonar, síndrome de pulmón “encogido”, embolismo pulmonar,
bronquiolitis obliterante y cuadros de hipoxemia reversible, que pueden ser con-

secuencia de afectación de músculos respiratorios, o trombosis de venas periféri-
cas embolígenas; esta última frecuentemente está relacionada con el síndrome
antifosfolípido--cofactor.
Manifestaciones hematológicas
Las alteraciones hematológicas son muy frecuentes; la anemia menor de 12 g/dL

al inicio tiene una prevalencia de 78%,41,42 y en 37% es anemia de enfermedad
crónica; en 36% es por deficiencia de hierro, en 14% es hemolítica autoinmunita-
ria y en 13% es por otras causas, como de tipo pernicioso por defecto de B12, por
insuficiencia renal crónica, mielodepresión por fármacos, aplasia pura de serie
roja, etc.43 La trombocitopenia de menos de 100 000/mm3 tiene una prevalencia
de 7 a 30%;11,43 menos de la mitad presentan cuadro purpúrico, y es rara la hemo-
rragia grave. Se han reportado pocos casos de trombocitopenia megacariopénica.
Por experiencia del autor en la primera serie, en 20 de 48 pacientes se observó
trombocitopenia (menos de 150 000/mm3), 2 de 48 manifestaron púrpura (4.1%),
2 de 48 tuvieron equimosis y 4 de 48 presentaron sangrado (rectorragia o melena,
o ambas) o sea 8.3%,16 y en la segunda serie fue 9%.17 Es rara la presencia de púr-
pura trombocitopénica trombótica, situación que sugiere la presencia del auto--
anticuerpo contra la enzima metaloproteasa que degrada al factor de von Wille-
brand, descrita como probable causa de esta entidad.44 También se han reportado
autoanticuerpos contra células endoteliales microvasculares,45 y a un polipéptido
membrana, el CD36, expresado en plaquetas y células endoteliales43 que pudie-
ran participar en fenómenos trombóticos.
La leucopenia menor de 4 500/mm3, con predominio entre 2 500 a 3 500, se ob-
serva en más de 50% en diferentes series;14,21 la linfopenia menor de 1 500/mm3
es aún más frecuente. La presentación sin leucopenia se considera como de mal

pronóstico por su asociación con fiebre, poliarteritis y afección del sistema ner-
vioso central. En la causa de linfopenia se ha mencionado la presencia de anti-
cuerpos con especificidad cruzada entre linfocitos y sistema nervioso central. La
destrucción de linfocitos libera autoantígenos intracelulares con la formación
subsecuente de complejos inmunitarios lesionantes. Recientemente se ha demos-
trado que con frecuencia existe incremento de apoptosis de linfocitos en LES, lo
cual podría explicar también la linfopenia.
La agranulocitopenia no es frecuente, y puede ser secundaria a otras causas
como fármacos, infección, etc.; como excepción se ha publicado acerca de pa-
cientes con menos de 1 000/mm3, como el de seis casos de entre 126 pacientes,
o sea 5%.47 Se han descrito anticuerpos de reacción cruzada entre un componente
de membrana del neutrófilo de 60 Kd y uno del antígeno Ro/SSA de 40 Kd.48 La
depresión de células progenitoras de granulocitos y monocitos en la médula ósea

se correlaciona con los valores de estas células en sangre periférica,49 además de
la supresión por linfocitos T del desarrollo de médula ósea en cultivo. Se ha des-
crito un incremento de apoptosis de neutrófilos en LES en correlación con la gra-
vedad del padecimiento. En LES es muy frecuente que, aun sin alteraciones sig-
nificativas en la cantidad de células hemáticas, exista una disminución de la
reserva granulocítica en médula ósea, demostrada por baja respuesta en la magni-
tud de polimorfonucleares liberados; este defecto puede llegar a 62% con etioco-
lanolona.50 La disminución granulocítica es muy importante como riesgo del em-
pleo de fármacos inmunodepresores con efectos mielodepresores.
Las manifestaciones linfoides principales en LES son la adenomegalia y la
esplenomegalia; la primera se presenta en 10 a 59% de los pacientes;14,19 la esple-
nomegalia es menos frecuente y se reporta en 9 a 46% de ellos.19,15 En la primera
serie 10% presentaron esplenomegalia16 y en la segunda serie 26%.17 La espleno-
megalia en LES no se relaciona con citopenias, y pueden demostrarse defectos
de captación de coloides, pudiendo llegar a asplenia con presencia de cuerpos de
Howell--Jolly en los eritrocitos, en forma temporal o definitiva.
Manifestaciones gastrointestinales y hepáticas
Son muy frecuentes, pero pueden ser coincidentes o secundarias a tratamientos

o por circunstancias emocionales relacionadas con el padecimiento crónico. Se
pueden presentar úlceras orales (criterio diagnóstico), disfagia por afección eso-
fágica, ulceraciones gástricas o intestinales por vasculitis o trombosis, con san-
grados significativos o sin ellos, perforación intestinal, ascitis y peritonitis asép-
tica. La pancreatitis es muy importante, y puede ser por vasculitis o secundaria
a fármacos, a alteraciones biliares, etc. En la patología hepática con frecuencia
se encuentra hepatomegalia, con alteraciones leves o graves de las pruebas fun-
cionales hepáticas; es rara la ictericia, pero cuando está presente debe descartarse
infección viral o administración de fármacos hepatotóxicos. Se considera hepati-
tis lupoide cuando se descarta que sea secundaria a virus o fármacos, y si no se
integra el diagnóstico de LES, debe considerarse hepatitis autoinmunitaria.51
DIAGNÓSTICO
Se realiza principalmente con bases clínicas y de laboratorio, pero son muy im-
portantes los estudios de gabinete e histopatológicos. La enorme variedad de po-
sibles manifestaciones clínicas condiciona un difícil problema diagnóstico; sólo
en una minoría de casos el cuadro clínico es sugestivo de LES, y aun así se requie-
ren estudios complementarios para confirmarlo, y es necesario precisar la afecta-

ción en los diferentes aparatos y sistemas para tener un pronóstico y decidir el
tratamiento.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son aquéllas que también pueden
estar presentes en otros padecimientos autoinmunitarios sistémicos, e incluso de
otro tipo, como los síntomas generales que afectan al individuo: baja de peso, sín-
tomas y signos articulares, renales, neurológicos, cutáneos y hematológicos.
Puede orientar al diagnóstico el tener dos o más síntomas y signos de diferentes
aparatos sin que se encuentre una relación causal entre ellos. También es frecuen-
te la presencia de sintomatología mal definida, probablemente de origen funcio-
nal, de difícil interpretación. La evaluación clínica complica mucho la frecuente
sobreposición de las diferentes entidades autoinmunitarias sistémicas.
La dificultad clínica para establecer el diagnóstico condiciona una gran impor-
tancia a los estudios de laboratorio, tanto los generales de los diferentes campos
como los inmunitarios. Estos últimos se pueden considerar como inespecíficos
y específicos. Los estudios inmunitarios inespecíficos son los que pueden apoyar
la presencia de enfermedad autoinmunitaria, pero no son de alto valor diagnóstico,
aunque a veces sugieren la entidad como LES. Los estudios inmunitarios especí-
ficos son de alto valor diagnóstico, siempre sobre el contexto del cuadro clínico.
Los estudios inmunitarios inespecíficos principales son anticuerpos antinuclea-
res (ACAN), complemento sérico (C), anticuerpos contra IgG factor reumatoide
(FR), cuantificación de inmunoglobulinas G, M, A y E, cuantificación de proteína
C reactiva (PCR) y cuantificación de complejos inmunitarios circulantes (CIC).
Cuando se tiene ACAN positivos, complemento bajo, FR positivo, inmunoglobu-
linas G, M, A o E, PCR y complejos inmunitarios elevados, esto apoya la posibili-
dad de enfermedad autoinmunitaria, haciendo más factible el diagnóstico de LES.
Los anticuerpos antinucleares habitualmente se realizan por inmunofluores-
cencia indirecta; por facilidad se emplean cortes de tejido murino como el hígado.
Cada vez más se están usando células de cultivo como las Hep 2, que tienen algu-
nas ventajas que se mencionarán. El método morfológico original de células LE
es mucho menos sensible y tiene el riesgo de error subjetivo si no se tiene amplia
experiencia en su realización y observación. El conocimiento inicial de la presen-
cia de anticuerpos antinucleares con las células LE, y después con la inmunofluo-
rescencia, ha sido el criterio de diagnóstico de LES, e incluso, dichos anticuerpos
no son de alto valor porque pueden ser positivos en otras enfermedades autoin-
munitarias sistémicas, y ocasionalmente en otro tipo de enfermedades que pre-
senten necrosis tisular o por efectos de diferentes fármacos, e incluso en un bajo
porcentaje (4%) en individuos jóvenes aparentemente sanos, porcentaje que au-
menta con la edad; por ejemplo, 14% en mayores de 65 años.52
El complemento sérico en método lítico o la cuantificación de componentes
C3 y C4 están disminuidos significativamente en un número restringido de pade-
cimientos adquiridos, entre ellos los autoinmunitarios, y por ello se apoya esta
posibilidad. En el LES es frecuente el descenso importante del complemento, por
lo que existen opiniones de que debería ser criterio diagnóstico, pero aún no se
ha aceptado. También constituye un dato de laboratorio que indica actividad del
padecimiento, pero en ocasiones no se correlaciona, y probablemente se deba a
dos situaciones conocidas: una es la relación del LES con defectos genéticos del
complemento, donde se manifiesta con alteraciones clínicas “semejantes a LES”,
y corresponde principalmente a defectos de los componentes tempranos del com-
plemento; el más frecuente es C2 y cuando existen defectos heterocigotos con de-
fectos cuantitativos intermedios.53 La otra situación se refiere a la posible presen-
cia en LES de autoanticuerpos contra convertasas de C3, a semejanza del llamado
“factor nefrítico” de la glomerulonefritis crónica hipocomplementémica; estos
autoanticuerpos estabilizan dichas convertasas, activando en exceso el C3, que
es inactivado de inmediato sin que tenga efectos biológicos lesivos significati-
vos. La presencia de autoanticuerpos contra la convertasa de C3 en LES no pare-
ce ser determinante para el daño en este padecimiento. En experiencia del autor,
de 131 pacientes con sospecha de LES y donde en 107 pacientes se confirmó el
diagnóstico, se presentó hipocomplementemia en 84.1% de ellos, y sólo en
20.8% en los no confirmados, con una p = 0.0001.54 Los demás estudios inmuni-
tarios inespecíficos, como factor reumatoide, inmunoglobulinas G, M, A e E,
PCR y complejos inmunitarios, alterados frecuentemente en enfermedades au-
toinmunitarias y otras entidades, no tienen relevancia especial en LES.
Los estudios inmunitarios específicos son muy importantes en LES, y los prin-
cipales son anticuerpos antiDNA de doble cadena o nativo, o de una cadena o des-
naturalizado, los anticuerpos antiRNP--U1, antiSm, antiRo/SSA y antiLa/SSB;
en el grupo antifosfolípido--cofactores están la anticardiolipina, la antiβ2-- glico-
proteína I, el anticoagulante lúpico y los anticuerpos del grupo antienzimas de
neutrófilo (ANCA).
Los anticuerpos antiDNA doble cadena se han realizado con métodos radio--
isotópicos, RIA o ELISA, empleando DNA purificado con la menor desnaturali-
zación posible, y con inmunofluorescencia empleando como sustrato el proto-
zoario flagelado, la Critidhia lucillae, que no es patógena al humano y que tiene
un organelo cercano al flagelo o cinetoplasto que contiene DNA doble cadena mi-
tocondrial. La positividad es muy importante para el diagnóstico de LES, es un
criterio y se encuentra en aproximadamente 70% de los casos; se correlaciona con
lesión renal importante, por lo cual es un dato pronóstico negativo; además, es
un dato útil de actividad del LES. Habitualmente se negativiza con tratamiento
efectivo, y sólo un pequeño número de casos persisten con la prueba positiva sin
datos de daño renal o en otros sitios. Pueden presentarse falsos negativos en pa-
cientes con un cuadro severo y agudo, por estar en complejo inmunitario con el
DNA liberado en la necrosis tisular; se demuestra cuando se trata el suero con
DNasa, y después se repite el estudio y expresa positividad. En estos casos se

observa positividad del estudio cuando mejora el paciente.
Los anticuerpos antiDNA una cadena se estudian por métodos diversos, por
ejemplo, la hemaglutinación pasiva; su utilidad diagnóstica es baja, porque puede
ser positiva en cualquiera de las enfermedades autoinmunitarias sistémicas e in-
cluso en otras, como las de tipo viral. Pero sí puede tener valor pronóstico; por
ejemplo, si son positivos en un paciente con diagnóstico de LES, se correlaciona
con enfermedad renal importante.
La diferencia del antígeno DNA una cadena o desnaturalizado con el de doble
cadena o nativo es en los determinantes antigénicos internos que dependen de las
bases púricas y pirimídicas. Los autoantígenos RNPU1 y Sm (Smith) dependen
de las ribonucleoproteínas pequeñas del núcleo de la serie U. Se han estudiado
juntas porque así se obtenían en procedimientos de extracción alcohólica; el
RNPU1 está formado realmente por ese ácido nucleico acoplado a dos proteínas
A y C, y tiene una importante función nuclear participando en el corte del RNA
mensajero. Pierde su antigenicidad al ser tratado con RNasa, es el anticuerpo ca-
racterístico de la enfermedad mixta del tejido conectivo, y se considera como cri-
terio fundamental de diagnóstico; por ello se presenta en 100% de los casos; en
métodos cuantitativos o semicuantitativos se encuentra en títulos altos y general-
mente se negativiza con el tratamiento del paciente. En LES se puede demostrar
hasta en 40% de los casos, pero en general es a título bajo y no tiene implicaciones
importantes en este padecimiento. El antígeno Sm es más complejo e involucra a
las ribonucleoproteínas U1 a U6, acopladas a cuatro proteínas: B, B1, D y E. Se
demuestran anticuerpos contra este antígeno exclusivamente en LES, aunque sólo
en 20 a 30% de los casos, y existe correlación de su presencia con daño neurológico
de los pacientes; generalmente no se negativiza con el tratamiento.
El antígeno Ro/SSA (síndrome de Sjögren--A) está constituido por una peque-
ña ribonucleoproteína citoplasmática de la serie Y acoplada a dos proteínas de
60 Kd y 52 Kd; está presente en el núcleo exclusivamente en la fase proliferativa

como Hep--2, y es negativa si se emplean células en reposo, como células hepáti-
cas de hígado de rata. Esto explica que 80% de los paciente con LES tengan anti-
cuerpos antinucleares negativos. El método más útil para detectar la enfermedad
es el de ELISA o semejante. En LES se detecta hasta en 40% de los pacientes y
correlaciona con afección importante de la piel, llegando a constituir una forma
característica de afección llamada lupus subagudo cutáneo. El LES condiciona
otro tipo de lesiones sistémicas en forma leve o moderada. Es muy importante
en el embarazo, porque puede condicionar alteraciones de la conductividad car-
diaca en el feto y ocasionar secuelas, e incluso la muerte fetal, y el neonato puede
manifestar lesiones cutáneas con o sin alteraciones de conductividad cardiaca,
integrando el síndrome de lupus neonatal; hasta en 30% de los casos no se tiene
en la madre el diagnóstico de LES. Estos anticuerpos se detectan en 80% de los
pacientes que tienen el síndrome de Sjögren primario. Generalmente este anti-

cuerpo se negativiza con el tratamiento.
El antígeno La/SSB (síndrome de Sjögren--B) está muy relacionado con anti-
Ro/SSA. Es también una pequeña ribonucleoproteína citoplásmica de la serie Y.
Cuando se manifiesta la presencia de anticuerpos con esta especificidad junto con
antiRo/SSA las alteraciones descritas son más severas.
Otros tipos de autoanticuerpos en LES no relacionados con el núcleo son los
antifosfolípidos cofactor, y su presencia puede condicionar diversas manifesta-
ciones clínicas características. Son frecuentes hasta en 87% de los casos en aso-
ciación con LES en una serie de niños;53 aunque pueden asociarse a otros padeci-
mientos autoinmunitarios sistémicos e incluso sin que existan otras alteraciones,
y entonces se denominan síndrome antifosfolípido primario. Están dirigidos a di-
versos fosfolípidos o cofactores que son proteínas de unión a fosfolípidos, como
la β2 glicoproteína 1(β2GP1) y la protrombina. Los métodos habituales son los
anticuerpos anticardiolipina por ELISA, porque este fosfolípido complejo tiene
reacción cruzada con diversos fosfolípidos de carga negativa, y los anticuerpos
antiβ2GP1 por ELISA; en ambos se puede detectar la clase de anticuerpo más
importante, ya sea IgM o IgG.
Otro método muy útil es el anticoagulante lúpico, que detecta alteraciones de
la coagulación inducidas por el plasma del paciente, incluso en presencia de plas-
ma normal.
Actualmente se realizan estudios para valorar la participación de la presencia
de anticuerpos antiprotombina. Las manifestaciones clínicas características del
síndrome antifosfolípido son la presencia de trombosis que pueden ser venosas,
arteriales o capilares, y pueden dar manifestación de daño a células circulantes,
condicionando trombocitopenia, anemia hemolítica con Coombs positivo o leu-
copenia. Se puede manifestar sólo una estirpe celular alterada o más simultánea-
mente; puede dar daño al trofoblasto en caso de embarazo condicionando aborto.
Puede presentarse daño al sistema nervioso central, probablemente por los fosfo-
lípidos específicos de ese sistema, dando diversos síndromes neurológicos, alte-
raciones cognitivas y de comportamiento, y ocasionalmente se puede observar
cuadro hemorragíparo. Se ha mencionado, sin evidencia absoluta, que estos anti-
cuerpos podrían ocasionar lesiones valvulares cardiacas, necrosis óseas e hiper-
tensión arterial pulmonar primaria.
Hay descritas muchas otras posibilidades de autoanticuerpos en LES con im-
portancia clínica, pero todavía no se integran a la práctica habitual; las que pare-
cen más aplicables en el futuro inmediato son tres:
1. Anticuerpos dirigidos al antígeno LAMP (proteína de membrana asociada

a LES), que son cinco polipéptidos de 14 a 34 Kd, presentes en linfocitos,
eritrocitos, plaquetas, células glomerulares y neuronas; su presencia puede
condicionar citopenias de una o más estirpes celulares; también pueden

ocasionar daño renal o daño neurológico.
2. Anticuerpos específicos para los filamentos intermedios del citoesqueleto
del sistema nervioso central, que condicionan daño neurológico.
3. Anticuerpos específicos a las fosfoproteínas del ribosoma de 60 S (Suer-
berg, unidad de ultracentrifugación), que frecuentemente están presentes
con los anticuerpos antiSm y que condicionan psicosis lúpica.
Establecer el diagnóstico con todos los datos clínicos, de laboratorio y de gabi-

nete puede variar mucho según cada paciente, y se han seleccionado criterios es-
cogiendo aquéllos cuya sensibilidad asociada con la especificidad satisfactoria
permita establecerlo. Los criterios que se han empleado en los últimos 20 años
son los que estableció la ARA (Academia Americana de Reumatología) en
1982,56 seleccionando 11; de ellos, con cuatro o más que se presenten simultánea-
mente o a través del tiempo se establece el diagnóstico de LES. Los 11 datos, en
términos generales, son los siguientes:
1. Eritema facial en alas de mariposa.

2. Lupus cutáneo crónico o discoide.
3. Fotosensibilidad.
4. Úlceras orales.
5. Artritis.
6. Serositis.
7. Crisis convulsivas o alteraciones del comportamiento.
8. Daño renal.
9. Alteraciones hematológicas.
10. Presencia de autoanticuerpos específicos.
11. Presencia de anticuerpos antinucleares.
En experiencia del autor, dos de estos criterios no son fáciles de precisar o no tie-
nen suficiente especificidad, y son la fotosensibilidad y las úlceras orales. Se está
valorando sustituirlas por hipocomplementemia de menos de 33% del valor mí-
nimo.54
PRONÓSTICO
El pronóstico del LES ha mejorado en los últimos 50 años para calidad de vida,
grados de invalidez y mortalidad. Considerando la mortalidad, en 1953 se cuanti-
ficaba como sobrevida a los cinco años y era de 50%;57 en 1979 (609 pacientes),
la sobrevida a 5 años (99 pacientes) era de 88%; la sobrevida a 10 años era de 79%
en EUA,58 pero en la India (86 pacientes) era de 68% de sobrevida a 5 años y 50%
de sobrevida a 10 años en 1986.59 En 1993, en Canadá (665 pacientes), a 5 años
era de 93%, a 10 años era de 85%, a 15 años era de 79% y a 20 años era de 68%.60
En 1999, en Dinamarca (513 pacientes), la sobrevida a 5 años era de 91%, a 10
años era de 76%, a 15 años era de 64% y a 20 años era de 53%.61
En experiencia del autor, en el año 2001 se determinó la sobrevida de 101 pa-
cientes pediátricos: a 5 años de 85% y a 10 años de 82%. Se encontró asociación
de mortalidad con afección renal, del sistema nervioso y el empleo de corticoste-
roides.62
TRATAMIENTO DE LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Al igual que cualquier enfermedad autoinmunitaria, el objetivo es lograr la remi-

sión, que se define como la ausencia de síntomas sin tomar medicamentos. La
diferencia fundamental con el término curación es que en la remisión siempre
existe el riesgo de recaída. Si se logra en forma absoluta se denomina remisión
completa; si requiere algún medicamento en dosis bajas se considera remisión
incompleta. Se tiene que considerar que es un padecimiento crónico y que ameri-
tará un tiempo prolongado de tratamiento medicamentoso, que puede ser de uno
a cinco años, y control posterior periódico por varios años. Esto implica que es
necesaria una relación positiva del paciente y sus familiares con el grupo médico
accesible y responsable de su tratamiento. Deben exponerse explicaciones ho-
nestas y sinceras sobre la situación real, sin crear pesimismo, pero tampoco un
exceso de optimismo irreal. Deben apreciarse resultados terapéuticos a fin de
lograr apego al manejo; las indicaciones no deben ser alteradas y deben seguirse
todas las medidas, algunas con efectos secundarios que pueden ser importantes.
Es muy frecuente el desapego al tratamiento, e incluso el abandono, si no se logra
estrictamente la confianza total en el grupo de terapeutas. Se tiene que ver la for-
ma de evitar los factores ambientales que podrían participar en la etiopatogenia
del padecimiento, como puede ser a nivel físico, el exceso de radiación como la
ultravioleta del sol, de los televisores a color, y de otros aparatos. A nivel químico
debe evitarse contacto con todo tipo de aromáticos tóxicos, pintura del pelo, fár-
macos no indispensables, etc. En relación con los factores biológicos, las medi-
das higiénicas de aseo deben ser estrictas; hay que ingerir alimentos confiables,
no asistir a lugares muy concurridos, y en general evitar el contacto con personas
que estén cursando con cuadros infecciosos virales. Desde el punto de vista emo-
cional es muy necesario evitar la presencia de alteraciones importantes como la
depresión, la ansiedad, el estrés intenso, etc.; para ello puede ser necesario el
empleo de psicofármacos con interconsulta especializada. Todas las medidas de-

ben ser lógicas sin exagerar, a fin de evitar complejo de invalidez en el paciente.
En relación con la participación genética en la etiopatogenia, las medidas por
tomar sólo están indicadas en casos excepcionales; se puede justificar un consejo
genético para evitar descendencia cuando la incidencia familiar es muy alta y se
estudió correctamente. También está indicado en aquellas pacientes que tienen
el padecimiento activo, o que están en remisión pero tienen secuelas renales im-
portantes. En todos los casos se debe manejar con cuidado este aspecto genético,
y adecuarse a cada paciente debido a que la participación genética difiere en cada
caso, así como la participación de factores ambientales. Por ello no se considera
el LES como una enfermedad hereditaria en el sentido convencional del término.
El sentido de una correcta orientación es evitar al paciente y su familia el comple-
jo genético y la preocupación que ocasiona el condicionar este padecimiento a
su descendencia.
En cuanto al tratamiento medicamentoso específico para LES, en primer lugar
están los antiinflamatorios, tanto los no esteroideos como los esteroideos. Los
primeros se emplean en formas leves que no afecten órganos vitales, de lo contra-
rio se tienen que emplear corticosteroides. Si el proceso es grave y agudo, se pue-
de emplear metilprednisolona en pulsos en dosis de 20 a 30 mg por kg de peso
corporal en venoclisis en un lapso no menor de 1 h, con vigilancia estrecha, en
particular de la presión arterial. Los pulsos se aplican cada 24 a 48 h; y en número
no menor de tres, con un promedio de cinco pulsos, pudiendo aplicarse más dosis
si el caso lo amerita. Si no es tan grave y agudo, se puede emplear prednisona por
vía oral en dosis de 0.5 a 2.0 mg/kg de peso por día y de una a tres dosis al día,
según se encuentre o no dañado un órgano vital. Una dosis al día no protege de
daño las 24 h, porque su catabolismo se completa mucho antes de ese tiempo;
además, debe considerarse que el proceso inflamatorio puede ocasionar cambios
en los antígenos propios, desencadenando mecanismos de activación de mayor
respuesta autoinmunitaria lesionante. En cuanto a las dosis, la más empleada es

la de 1 mg/kg de peso por día, que tiene un efecto antiinflamatorio enérgico, sin
afectar en forma importante mecanismos de defensa, principalmente en aquellos
pacientes que reciban tratamiento simultáneo con inmunodepresores citotóxicos.
Se emplean dosis mayores de corticosteroides cuando no se emplean simultánea-
mente inmunosupresores en casos especiales, en una dosis de más de 2 mg/kg/
día. En las ocasiones en que por afección hepática se sospecha defecto en metila-
ción de la prednisona, se puede emplear dexametasona en dosis equivalente.
Otros medicamentos empleados en LES son la cloroquina y la talidomida. El
primero tiene un ligero efecto inmunodepresor y antiinflamatorio, y se indica en
pacientes sin afección de órganos vitales, cuando están presentes principalmente
manifestaciones cutáneas y musculosqueléticas; la dosis empleada es de 3 a 5
mg/kg de peso en una dosis diaria de la sal de hidroxicloroquina. Sus efectos se-
cundarios van desde reacciones cutáneas alérgicas, irritación gastrointestinal, al-

teraciones neuromusculares poco severas como movimientos incoordinados y
acomodación de ojos, alteraciones de pigmentación de piel y de pelo; pero la más
importante es el depósito del medicamento en la retina, que puede dar lesiones
irreversibles con pérdida de la visión periférica, con dosis acumuladas de 100 g
para 1.73 m2 de superficie corporal, y en dosis proporcional menor según la
superficie corporal. Por ello nunca se debe acercar a ese tope la dosis total de un
paciente, y ante la menor duda se debe practicar exploración oftalmológica espe-
cializada. La talidomida es un fármaco que inhibe la síntesis de factor de necrosis
tumoral alfa (TNF--α), con lo cual se bloquea la inducción de moléculas de adhe-
sión y, por lo tanto, el paso de la circulación a la piel de células inflamatorias, prin-
cipalmente de neutrófilos. Se emplea en lesiones cutáneas de LES, principal-
mente la forma discoide, en dosis de 200 mg al día para 1.73 m2 de superficie
corporal en una o dos dosis al día; está contraindicada en el embarazo por provo-
car malformaciones congénitas severas. Incluso es alto el riesgo de su administra-
ción en mujeres en edad fecundable, siendo indispensable tener la seguridad ab-
soluta de que no hay posibilidad alguna de tener embarazo antes de indicar este
fármaco. Sus efectos colaterales son: mareos, sequedad de boca, constipación,
náusea, edema, temblores y neuropatía periférica con parestesias, temblores y
alteraciones de sensibilidad; esta última es la más importante, porque si no se de-
tecta en poco tiempo puede dejar secuelas definitivas, y se puede confirmar con
estudios de conducción nerviosa.
Cuando en un paciente con LES están afectados órganos vitales, o por los datos
hay actividad o presencia de autoanticuerpos de alto riesgo para problemas en el
paciente, además del tratamiento antiinflamatorio se requiere un tratamiento in-
munosupresor. Los fármacos con que se cuenta son principalmente azatioprina,
metotrexate, ciclofosfamida y clorambucil.63
La azatioprina es un análogo de base púrica cuyo sustrato es la enzima hipo-
xantina--guanina--fosforribosil transferasa, y se convierte en ácido tioinosínico
en lugar de ácido inosínico por la enzima dihidrofolato--reductasa, con lo cual se
altera la síntesis de ácidos nucleicos y, por lo tanto, la proliferación celular. Esto
se ha llamado efecto antimetabolito; su principal toxicidad es hematológica y en
menor grado hepática, por lo cual debe vigilarse con estudios periódicos. Es un fár-
maco de alto costo y no tiene los problemas de riesgo de cistitis ni de afección de gó-
nadas como la ciclofosfamida, pero sus efectos inmunodepresores son más lentos.
El metotrexate es un fármaco captado por la enzima dihidrofolato--reductasa
en lugar del ácido fólico, disminuyendo el tetrahidrofolato necesario para la reac-
ción de transferir un carbono necesario para la síntesis de timidina. También se
forma metotrexate poliglutamado, que inhibe la enzima AICAR, liberándose
adenosina extracelular con efectos antiinflamatorios. Este defecto condicionará
alteraciones en la información genética de células en proliferación activa. El
metotrexate, cuando se emplea para padecimientos no neoplásicos como las en-

fermedades autoinmunitarias, se indica en forma semanal en dosis de 0.2 mg a
0.6 mg por kilogramo de peso; en esta forma es mínima la toxicidad observada,
que puede ser principalmente hematológica y hepática, por lo cual se requieren
estudios periódicos para su monitoreo. Su efecto inmunodepresor es lento, sien-
do su indicación LES para los casos moderados de inicio, o aquéllos que ya reci-
bieron otros tratamientos y no están muy activos o severos.
El fármaco inmunodepresor que más se emplea es la ciclofosfamida, que actúa
uniéndose a radicales nucleofílicos con intercambios catiónicos con el DNA; en
particular, la unión es a nivel de la base guanina, y esto condiciona que cuando
la célula entra en mitosis para proliferar sufre lisis. Esto le da la característica de
ser un muy potente fármaco citotóxico antiproliferativo; su efecto inmunodepre-
sor es rápido. La toxicidad de médula ósea es moderada, previsible y rápidamente
reversible; tiene toxicidad gonadal importante principalmente en el género mas-
culino a partir de inicio de espermatogénesis en la adolescencia. La mujer es sus-
ceptible después de la menarca, pero mucho menos que el hombre principalmente
antes de 30 años; después de esa edad se incrementa mucho la susceptibilidad go-
nadal. Los catabolitos aún activos de la ciclofosfamida son eliminados por vía
urinaria condicionando riesgo de agresión directa a la mucosa de vía urinarias,
principalmente de vejiga, que clínicamente se puede expresar como cistitis he-
morrágica. También puede condicionar telangiectasias capilares con ruptura en
cualquier momento dando hematurias asintomáticas, habitualmente poco inten-
sas, y ocasionalmente pueden ser severas y requerir cauterización. Esto se debe
prevenir administrando la medicación, cuando es oral diaria por la mañana tem-
prano, con ingesta muy abundante de líquidos; en caso de administración de pul-
sos periódicos debe darse simultáneamente con un medicamento reductor (mes-
na) que previene la agresión en la mucosa. También la inactividad física favorece
el daño vesical. La ciclofosfamida en LES se indicaría en las formas severas,
principalmente cuando existe daño renal o de otro órgano básico, en el género

femenino premenarca o muy joven, en donde el riesgo de esterilidad es bajo, no
así en el género masculino de adolescente o más edad, o en el género femenino
mayor de 30 años. En estos casos se tiene que valorar la justificación de emplear
este fármaco en relación con el riesgo de muerte o invalidez severa, que es el pri-
mero de los lineamientos64 para el empleo de estos fármacos antiproliferativos
en padecimientos no malignos.
En caso de daño de mucosas urinarias, cuando se desee emplear un fármaco
alquilante se emplea clorambucil en dosis de 0.1 a 0.2 mg/kg/día. Su mecanismo
de acción es mal conocido, con efectos semejantes a la ciclofosfamida, excepto
con más toxicidad a médula ósea y sin efecto agresivo a mucosa de vías urinarias.
En el tratamiento medicamentoso en LES se emplean medicamentos que están
indicados según el tipo de daño o localización, y por ser tan amplio lo que pueda
estar afectado puede llegar a utilizarse un número importante de otros medica-

mentos, como hipotensores, diuréticos, antiagregantes plaquetarios, anticoagu-
lantes, antipsicóticos, preventivos de gastritis, electrólitos, antianémicos, etc.
En el tratamiento de LES es muy frecuente el manejo de problema infeccioso,
que puede ser intercurrente, como complicación del padecimiento y del trata-
miento, e incluso puede ser inicial como factor etiológico del padecimiento; por
ello es frecuente el empleo de antimicrobianos.
Las medidas de rehabilitación física y emocional deben implantarse lo más
temprano posible en estos padecimientos.
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4
Síndrome de lupus neonatal
Ina Quevedo Runne
INTRODUCCIÓN
El lupus neonatal (LN) es un síndrome autoinmunitario transferido pasivamente;

en la literatura anglosajona se presenta en 1 a 2% de los bebés de madres que pa-
decen patologías autoinmunitarias, incluyendo lupus eritematoso sistémico, sín-
drome de Sjögren (alta frecuencia de títulos altos de anticuerpos anti Ro/SSA y
anti La/SSB), y en algunos niños de madres que tienen anticuerpos anti Ro/SSA
o La/SSB, en ausencia de cualquier otro desorden autoinmunitario. La complica-
ción más seria y temida que se presenta en el neonato es el bloqueo cardiaco com-
pleto. Muchas madres con bebés con LN no tienen lupus eritematoso sistémico
u otra enfermedad autoinmunitaria, aunque en un futuro ellas podrían desarrollar
algún síndrome autoinmunitario.
PATOGÉNESIS
Aunque el mecanismo etiopatogénico preciso del daño a la piel o al tejido cardia-

co es aún desconocido, se supone que puede deberse al paso transplacentario de
los anticuerpos maternos anti Ro/SSA o anti La/SSB. Estos anticuerpos se han
asociado con una variedad de síndromes clínicos en adultos.
Algunas publicaciones1--4 que se refieren a la asociación entre anti Ro/SSA y
anti La/SSB y LN con bloqueo cardiaco congénito permiten hacer algunas obser-
vaciones: los valores son consistentes con una estimación gruesa de prevalencia
45
Figura 4--1. Lesiones cutáneas en un lactante con diagnóstico de lupus neonatal.
de anti Ro/SSA en embarazadas asintomáticas, encontrándose por arriba de 0.5%,

y el rango de bloqueo cardiaco congénito es de 1 en 15 000 a 1 en 22 000 neonatos
vivos.2,5 La incidencia de bloqueo cardiaco aumenta en cerca de 18% en las muje-
res con presencia de anti Ro/SSA y anti La/SSB que tienen un hijo con bloqueo
cardiaco congénito.6
La incidencia de bloqueo cardiaco completo parece ser más común en mujeres
con elevados títulos de anticuerpos anti Ro/SSA y anti La/SSB,1,7 aunque se pre-
senta considerable sobreposición en los títulos de anticuerpos entre los casos
afectados y los no afectados.
Los anticuerpos con un componente de especificidad de 52kD de la proteína
Ro/SSA se encuentran con más frecuencia, y su concentración sérica es más alta,
en niños con bloqueo cardiaco congénito y sus madres.1,8,9 En el Research Regis-
try for Neonatal Lupus, 83% de las madres con anticuerpos anti Ro/SSA con be-
bés con bloqueo cardiaco congénito tuvieron anticuerpos anti 52kD.2 Se encon-
traron anticuerpos anti 60kD de la molécula Ro/SSA séricos en todos los casos
determinados por inmunoprecipitación con proteínas radiolábiles y enzimas liga-
das a ELISA con proteínas recombinantes.
La especificidad de estos anticuerpos puede ser importante para determinar el
riesgo. En un artículo se encontró que los anticuerpos maternos anti 52kD con
una especificidad primaria dirigida hacia un determinado fragmento peptídico
(del aminoácido 200 al 239) se asociaron significativamente con el desarrollo del
bloqueo cardiaco congénito.9 En contraste, en una mujer con anticuerpos anti
52kD y con un producto sano, los anticuerpos encontrados que predominaron es-
taban dirigidos a un epítope diferente (entre los aminoácidos 177 y 196).
Síndrome de lupus neonatal 47
La combinación de anticuerpos anti Ro/SSA y anti La/SSB puede aumentar

la posibilidad de manifestaciones cutáneas del LN.4
Se ha aclarado la patogénesis del bloqueo cardiaco, y se supone que se debe
a la unión de los anticuerpos anti Ro/SSA y anti La/SSB al tejido cardiaco fetal,
ocasionando un daño autoinmunitario en el nodo atrioventricular (AV) y en el te-
jido circundante, como son el haz de His, las fibras de Purkinje y el miocar-
dio.2,10,11 La presentación de apoptosis induce translocación de estos anticuerpos
a la superficie fetal de los cardiomiocitos, que pueden entonces unirse a la super-
ficie fetal de los cardiocitos. Posteriormente, en lugar de una simple inflamación
libre de fagocitosis, los anticuerpos cubren los cardiocitos apoptósicos e inducen
a los macrófagos a la liberación de citocinas proinflamatorias.12 El factor de ne-
crosis tumoral beta (TNF--β) puede potenciar la inflamación, y el factor transfor-
mante de crecimiento beta (TGF--β) puede ser importante en el desarrollo de la
fibrosis.13,14 Ante este daño secundario a la acción de los anticuerpos se inhibe
la activación de los canales de calcio, o de los canales de calcio tipo L y T cardia-
cos; los canales de tipo L son importantes en la propagación del potencial de ac-
ción y de la conducción del nodo AV.15,16 También se ha demostrado que estos
autoanticuerpos pueden unirse a los queratinocitos de la epidermis.
El hecho de que el bloqueo cardiaco congénito se manifieste con un factor de
riesgo alto ante la persistencia de los anticuerpos anti Ro/SSA y anti La/SSB no
quiere decir que sea determinante para el desarrollo de LN, como lo sugieren al-
gunas de las siguientes observaciones, como determinantes factores de riesgo,
como lo son otros autoanticuerpos maternos y factores fetales. Los anticuerpos
maternos anti U1 RNP, en ausencia de anti Ro/SSA y anti La/SSB en raros ca-
sos,17,18 en los neonatos pueden desarrollar un rash clásico de LN sin bloqueo car-
diaco congénito. Hay evidencia en población japonesa, y todavía no está confir-
mado independientemente, de que la susceptibilidad fetal puede ser influida por
alelos específicos de HLA.19 Sin embargo, la concordancia de bloqueo cardiaco
en gemelos idénticos sugiere que un factor in utero, más que las diferencias gené-
ticas, es el que tiene un rol en la patogénesis.2
El microquimerismo materno--fetal puede contribuir al bloqueo cardiaco con-
génito en el LN. Este fenómeno se ilustró en un estudio de autopsia de un feto y
de tres muertes posnatales que habían presentado bloqueo cardiaco congénito, y
cuyas madres padecían lupus eritematoso sistémico o presentaban anticuerpos
anti Ro/SSA y anti La/SSB.20 Se encontraron células femeninas, presumiblemente
maternas, en el miocardio de los cuatro productos masculinos con bloqueo cardia-
co, y en dos de cuatro del grupo control. El número de células femeninas estaba
aumentado en el miocardio de fetos masculinos y de niños con bloqueo cardiaco.
Algunas células maternas en el miocardio expresaban marcadores de diferen-
ciación del miocito; otras tenían marcadores de superficie de células hematopo-
yéticas, pero las implicaciones patogénicas de esto aún son inciertas.
Las manifestaciones clínicas incluyen el rash cutáneo y, en grado variable, el blo-

queo cardiaco, que puede presentarse al nacimiento (bloqueo cardiaco congéni-
to) o más tarde en la infancia o en la niñez. Esta falla de conducción cardiaca pue-
de ser detectada in utero. También puede haber manifestaciones hepatobiliares
y hematológicas.
La mayoría desarrolla un LN moderado, que consiste en lesiones anulares eri-
tematosas o máculas arcuatas con una atrofia central y márgenes activos, que se
localizan primariamente en cuero cabelludo y área periorbital. Este rash se puede
desarrollar después de una exposición a luz ultravioleta. En un estudio de 57 ni-
ños se reconoció el rash con una media de seis semanas y una permanencia de
17 semanas.21 La vida media de los anticuerpos IgG es de aproximadamente 21
a 25 días, por lo cual el rash tiene una presentación autolimitada, y casi siempre
se resuelve a los 6 u 8 meses de edad22 sin dejar cicatrices.
El bloqueo cardiaco es la manifestación más grave del LN. De todas las causas
de bloqueo cardiaco completo congénito, el LN es responsable en 90 a 95% de
los casos diagnosticados en útero o en el periodo neonatal.23,24 Es menos común
cuando el bloqueo se presenta después del periodo neonatal (5% en un estudio).23
El bloqueo cardiaco “completo” es la complicación más seria, y se presenta apro-
ximadamente en 2% de tales embarazos y en 15% de embarazos subsecuentes en
aquellas madres que tuvieron un bebé o un niño con bloqueo cardiaco congénito.
El bloqueo cardiaco incompleto a menudo es reversible, pero puede progresar a
un estadio completo a pesar de la terapia.25--27 El bloqueo de segundo grado in ute-
ro y el bloqueo de primero o segundo grado al nacimiento pueden evolucionar
a bloqueo cardiaco completo.25,28,29 El bloqueo cardiaco completo generalmente
persiste con terapia esteroidea.26,30,31
También se puede involucrar el nodo sinoatrial (SA).2,10 La bradicardia se ha
descrito en 3.8% de los fetos, pero usualmente no es permanente.25 La ecocardio-
grafía puede detectar bloqueos cardiacos menos severos (1 y 2 grados) midiendo
el intervalo PR,32 y éstos pueden evolucionar a bloqueo completo.25,28,29 El moni-
toreo semanal desde la semana 16 permite detectar el desarrollo de la prolonga-
ción de conducción atrioventricular,33 la cual puede mejorar y hasta normalizar
la conducción, aunque no en todos los casos, con la administración de dexameta-
sona, 4 mg diarios,34 o betametasona, 2 o 3 mg diarios.30 El periodo más vulnera-
ble es de las semanas de gestación 16 a 24; disminuye entre las semanas 25 y 30,
y es raro después de las 30 semanas. Otras anormalidades de conducción pueden
presentarse, como el bloqueo de rama derecha y la prolongación del intervalo
QT.35 Si no hay evidencia de bloqueo cardiaco de cualquier grado al nacimiento
o en el momento en que se realiza el diagnóstico de LN, el riesgo de involucro
cardiaco es bajo.
Ocasionalmente se han asociado con LN anormalidades estructurales como la

transposición de grandes vasos con ostium primum ventricular, tipo de defecto
septal atrial, y raramente defectos septales ventriculares; esta última anormalidad
se ha reportado en asociación con LN28,36,37 y no fue responsable del bloqueo car-
diaco completo.28 Se debe ser cuidadoso en la interpretación de estas anormalida-
des como causas de bloqueo per se. Otras anormalidades cardiacas estructurales
que se han asociado son la persistencia del conducto arterioso, el foramen oval
patente, la estenosis pulmonar, la displasia valvular pulmonar, la fusión de la
cuerda tendinosa de la válvula tricúspide y los defectos septales atriales tipo os-
tium secundum.28,38
Se ha reportado fibroelastosis endocárdica con LN y bloqueo cardiaco.23,39
Sólo en un caso se ha publicado la presencia de miocarditis en asociación con LN
y bloqueo cardiaco sin la confirmación histopatológica, y sólo sugestiva por los
hallazgos electrocardiográficos de cardiomegalia y moderada regurgitación de
válvulas mitral y tricúspide;40 la insuficiencia cardiaca mejoró con esteroides.
Otro caso reportado a las 20 semanas llevó a la muerte del paciente.36
En un artículo se reportó enfermedad hepatobiliar en 19 niños de 219 (9%) con
LN de presentación cardiaca y cutánea.41 También se han descritos manifestacio-
nes hematológicas como anemia, trombocitopenia y, rara vez, anemia aplástica.42
En un estudio prospectivo, la neutropenia se presentó en 25 de 107 casos con ma-
dres con presencia de anti Ro/SSA y anti La/SSB.
DIAGNÓSTICO
Las siguientes recomendaciones se basan en la presentación potencial de mani-

festaciones cardiacas y su asociación en la morbilidad y mortalidad perinatal.
Diagnóstico prenatal
La investigación prenatal está justificada en aquellas mujeres con un alto riesgo

de tener un embarazo complicado con LN. Las mujeres incluidas son las que cur-
san con lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, enfermedad autoinmu-
nitaria no diferenciada o lupus neonatal en gestaciones previas. En entidades como
la esclerodermia, la dermatomiositis/polimiositis, la enfermedad mixta del tejido
conectivo, la artritis reumatoide, la hepatitis crónica activa, la deficiencia homo-
cigota de C2 y C4 y la mielitis transversa recurrente, puede presentarse anti Ro/
SSA, pero es infrecuente,42,43--45 y pueden manifestarse trastornos de repolariza-
ción en la madre.46 No se han reportado bloqueos cardiacos congénitos, pero
deberán estudiarse más adecuadamente los productos de madres con estos pade-
cimientos. La detección de anticuerpos patológicos identifica a este grupo de
riesgo de complicación de bloqueo cardiaco congénito, y para ello debe monito-
rearse semanalmente con electrocardiografía.
La determinación de anticuerpos anti Ro/SSA y anti La/SSB está indicada en:
a. Mujeres con lupus eritematoso sistémico previo a un embarazo o de apari-

ción durante la gestación.
b. Mujeres con antecedentes de haber tenido un producto con bloqueo cardia-
co o miocarditis.
c. Mujeres con una historia inexplicable de erupciones cutáneas fotosensi-
bles.
d. Mujeres de quienes se sospeche que padecen de enfermedad del tejido co-
nectivo y con anticuerpos antinucleares negativos.
e. Madres con vasculitis de pequeños vasos inexplicable o esclerosis múltiple
atípica previa al embarazo, o de presentación durante la gravidez.
Casi todos los bloqueos cardiacos congénitos que se presentan in utero se deben
a lupus neonatal23 y pueden detectarse en un examen de rutina de control obsté-
trico (auscultación, ultrasonografía, etc.). Debe realizarse un electrocardiograma
en todos aquellos neonatos cuyas madres presenten anticuerpos anti Ro/SSA y anti
La/SSB desde la semana 16 de gestación, y detectar un primer grado de bloqueo,
el cual puede progresar a un grado mayor en el periodo posnatal.25,28,29 Un electro-
cardiograma normal da seguridad. No se ha reportado el desarrollo subsecuente de
bloqueo cardiaco debido a LN después de un electrocardiograma normal.
Diagnóstico posnatal
No hay un hallazgo ni pruebas de laboratorio patognomónicas que lleven al diag-

nóstico de LN, aunque puede ser fuertemente sospechoso un neonato con blo-
queo cardiaco (90% de los casos).23 En recién nacidos y niños por arriba de seis
meses con rash policíclico o anular o cualquier grado de bloqueo, deben determi-
narse anticuerpos anti Ro/SSA y anti La/SSB, en la madre o en el niño, y si ésta
es positiva, presuntamente se trata de un LN. La evidencia electrocardiográfica
de cualquier grado de bloqueo tiene un bajo riesgo de desarrollar posteriormente
enfermedad del sistema de conducción. El lupus eritematoso sistémico puede de-
sarrollarse a cualquier edad, y se sospecha ante manifestaciones clínicas compa-
tibles o pruebas serológicas con autoanticuerpos ausentes en la madre. Se reportó
el caso de un neonato con rash, trombocitopenia, anemia, anticuerpos antinuclea-
res y anticuerpos anti Ro/SSA y madre seronegativa, sugiriendo fuertemente un
síndrome de novo.47
Diagnóstico diferencial
Las lesiones dérmicas anulares y policéntricas y las alteraciones en la conducción

cardiaca se presentan rara vez en un neonato cuya madre padezca enfermedad de
Lyme (transmisión transplacentaria). Ante lesiones dérmicas policíclicas aisla-
das en un neonato deben descartarse: urticaria, erythema marginatum, tinea cor-
poris, dermatitis seborreica y genodermatosis ictiosiforme. En lesiones anulares
eritematosas aisladas, el diagnóstico diferencial es con erythema annulare centri-
fugum, eritema anular familiar, eritema multiforme, eritema epidermodisplástico
infantil, infección dérmica por Pityrosporum (Malassezia species), eritema anu-
lar de la infancia y erythema gyratum atrophicans.48 La intolerancia proteica lisi-
núrica, un raro trastorno autonómico recesivo, puede sugerir un lupus eritema-
toso sistémico o un LN.49,50
EVOLUCIÓN
La mortalidad varía con el tiempo de presentación.51 En un estudio de 29 casos

diagnosticados in utero por electrocardiografía fetal se realizaron un aborto tera-
péutico, seis muertes intrauterinas y seis muertes en la primera semana de vida
(43% de mortalidad total). En otro reporte de 33 casos diagnosticados en periodo
neonatal no se presentaron muertes neonatales, pero dos pacientes murieron an-
tes de los dos años de edad (6% de mortalidad). Entre los sobrevivientes, 89%
se desarrollaron regularmente. Un reporte del Research Registry for Neonatal
Lupus en que se incluyó a 105 madres con anticuerpos anti Ro/SSA o anti La/SSB
menciona 113 niños con bloqueo cardiaco completo congénito,28 y la mortalidad
fue de 19%: 5% ocurrieron in utero, 9% en los primeros tres meses de vida y 5%
entre los tres meses y los tres años de edad. Después de los tres años de edad no
hubo muertes. De los niños vivos afectados, 63% requirieron un marcapaso.
Pronóstico a largo plazo
Los lactantes y los niños mayores con bloqueo cardiaco completo y asintomáti-
cos usualmente permanecen así hasta la preadolescencia, adolescencia y juven-
tud.5,52 Sin embargo, hay limitación del ejercicio aun cuando la mortalidad en la
niñez no es insignificante en ausencia de un adecuado desarrollo.53,54 El monito-
reo electrocardiográfico puede identificar a pacientes con riesgo aumentado cuyo
desarrollo no sea el adecuado. En un estudio prospectivo de 27 pacientes valora-
dos por ocho años, 8 de 13 que durante 24 h habían presentado menos de 50 lati-
dos cardiacos por minuto se complicaron con muerte súbita, síncope, presíncope
o fatiga excesiva; y seis de ellos tuvieron un ritmo de escape inestable 53 en com-
paración con los otros 14 pacientes de la serie cuyos latidos en 24 h estaban por
arriba de 50 por minuto y no presentaron tales complicaciones. En general, el pro-
nóstico seguido de la implantación de un marcapaso es excelente.55,56 Sin embar-
go, se ha sugerido que de 5 a 11% desarrollan insuficiencia cardiaca a largo pla-
zo.57,58 El principal hallazgo en la biopsia miocárdica fue hipertrofia y fibrosis
intersticial. En el seguimiento de 16 pacientes, cuatro fallecieron de insuficiencia
cardiaca progresiva y siete requirieron trasplante. En otro estudio de 149 pacien-
tes observados durante 10 años, 6% desarrollaron cardiomiopatía dilatada a la
edad de 6.5 años; los factores de riesgo fueron la presencia de anticuerpos anti
Ro/SSA o anti La/SSB, con cardiomegalia en la evaluación inicial y en ausencia
de mejoría con implantación de marcapaso.58
Los pacientes que han padecido LN pueden desarrollar más tarde en la vida
enfermedad autoinmunitaria o reumática, o ambas. En una serie de 49 niños ob-
servados durante ocho años, seis de ellos (12%) desarrollaron un síndrome bien
definido autoinmunitario o reumático (o ambos), como artritis juvenil pauciarti-
cular y poliarticular, psoriasis, enfermedad tiroidea, iritis, diabetes tipo I y sín-
drome nefrótico.59
El lupus neonatal puede presentarse en subsecuentes embarazos; en dos estu-
dios de 61 embarazos, 14 (23%) se complicaron con LN, y la recurrencia de blo-
queo cardiaco congénito fue de 15%.28,60 Por ello, los subsecuentes embarazos
deben considerarse como de alto riesgo, con estrecho monitoreo ecocardiográfi-
co fetal, y ante la evidencia de bloqueo cardiaco in utero hay que estar preparado
para una posible implantación de un marcapaso al nacimiento.
TRATAMIENTO
El binomio madre--hijo debe tratarse en un hospital de alta especialidad de tercer

nivel con un equipo integrado por el ginecoobstetra, el inmunólogo y el cardiólo-
go pediatra.
Los resultados obtenidos en un ensayo conducido bajo los auspicios del Insti-
tuto Nacional de Salud de EUA tomaron el intervalo PR y el estudio de la evalua-
ción de la administración de dexametasona (PRIDE), y darán mejores datos para
una mejor decisión de tratamiento. Se puede recomendar lo siguiente: ante la de-
tección de bloqueo cardiaco incompleto in utero, se debe considerar la adminis-
tración de glucocorticoides fluorinados, que no son inactivados en la placenta por
la enzima 11--beta hidroxiesteroide--dehidrogenasa, como lo son la dexametaso-
na a 4 mg diarios o la betametasona a 2 o 3 mg diarios, y continuarlos hasta el final
de la gestación.
Los glucocorticoides también parecen suprimir la asociación de derrame pleu-

ropericárdico o hydrops, y como consecuencia puede haber mejoría visible.26 Si
no mejora en cinco semanas y si no hay otra indicación, hay que suspender la tera-
pia esteroidea. La administración prolongada de glucocorticoides fluorinados
(dexametasona y betametasona) puede provocar hipoplasia adrenal y ocasionar
insuficiencia adrenal neonatal,61 como hipotensión neonatal, tratada empírica-
mente con hidrocortisona y otros cuidados de soporte.
Debe realizarse una vigilancia cuidadosa posnatal en aquellos neonatos con
bloqueo atrioventricular observado in utero, por el riesgo de una progresión a un
grado mayor de bloqueo, aun con depuración de autoanticuerpos maternos.62 En
algunos casos de bloqueo cardiaco completo in utero puede requerirse la inser-
ción de un marcapaso, especialmente si la frecuencia cardiaca es menor de 50 lati-
dos por minuto.
En ausencia de manifestaciones cardiacas, la trombocitopenia severa, la ane-
mia hemolítica o la serositis en el curso de un LN generalmente se autolimitan
y se resuelven sin un tratamiento específico.
Otra posibilidad de terapéutica en estudio es la administración de gammaglo-
bulina endovenosa. La utilización de filtro solar se recomienda como protección
ante manifestaciones cutáneas. A fin de lograr una resolución más rápida de las
lesiones dérmicas se puede utilizar un ciclo corto de esteroides.63
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5
Síndrome antifosfolípidos
Francisco J. Espinosa Rosales, Angélica Plaza González,
Adriana Muñoz Rodríguez
ANTECEDENTES
El síndrome antifosfolípidos (SAF) se caracteriza por la asociación entre trombo-

sis arterial o venosa con abortos recurrentes, trombocitopenia o trastornos neuro-
lógicos en presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AFL) circulantes, ya sea an-
ticuerpos anticardiolipina (ACL), anticoagulante lúpico o anti--β2 glicoproteína
I (β2GPI).1
Los fenómenos trombóticos en niños son raros, ya que no presentan los facto-
res de riesgo que tienen los adultos; por tal motivo se puede esperar una mayor
incidencia de SAF en pacientes pediátricos que presentan algún fenómeno trom-
bótico.
La edad de mayor incidencia es de los 8 a los 16 años, existiendo dentro de su
etiopatogenia una asociación con el complejo mayor de histocompatibilidad,
involucrando el HLA--DR7 y el DR4 (los cuales se encuentran codificados en el

gen DRB1, relacionado con el gen DRB4 alterado en su alelo DRw53), que con-
fiere una predisposición a positivizar los ACL.
De forma contraria, se ha visto que existe una asociación negativa con el
HLA--DR3.2
Existen dos grupos de SAF: el primario, en el cual no existe antecedente de
enfermedad autoinmunitaria previa, y el secundario, el cual cursa con SAF y una
enfermedad autoinmunitaria (en su gran mayoría lupus eritematoso sistémico, o
LES).
57
EN QUIÉN DEBE BUSCARSE SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS
Se debe buscar SAF en pacientes con LES y antecedente de trombosis (ya que
presentan anticoagulante lúpico en 61% y ACL en 52%); en embarazadas con fe-
nómenos trombóticos, 48% presentan anticoagulante lúpico o ACL. Otras enfer-
medades que cursan con SAF son el cáncer (19%), el alcoholismo (11%), la ate-
rosclerosis grave (6%) y también está presente ante la presencia de úlceras en
piernas (6%).3
El riesgo de presentar SAF en personas asintomáticas con AFL es de 2.5%. En
niños se han encontrado AFL de manera transitoria ante una lesión endotelial, sin
evidencia de que presenten mayor incidencia de fenómenos trombóticos ni de en-
fermedades autoinmunitarias.4
CUADRO CLÍNICO
Puede afectar a cualquier órgano; la trombosis venosa profunda es la manifesta-

ción más frecuente, en 29 a 55% de los casos, presentando embolia pulmonar la
mitad de ellos. La trombosis arterial es menos frecuente, manifestándose como
isquemia, infarto cerebral o coronario, subclavio, renal y retiniano.5,6
Otras manifestaciones del SAF incluyen trombocitopenia de 40 a 50% de los
casos, anemia hemolítica de 14 a 23% y livedo reticularis de 11 a 22%. En ocasio-
nes puede presentarse afección renal, aunque se relaciona más con LES, siendo
la hipertensión arterial el principal síntoma.
En un estudio se observó que los sitios de trombosis en niños fueron los que
se detallan en el cuadro 5--1.1,6
CRITERIOS PARA CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO
Para el diagnóstico de SAF es necesario un criterio clínico y uno de laboratorio.5,7
Criterios clínicos
1. Trombosis vascular: uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de

pequeños vasos en un tejido u órgano. La trombosis debe ser confirmada
por imagen, estudio Doppler o histopatología, con excepción de la trombo-
Síndrome antifosfolípidos 59
Cuadro 5--1. Sitios de trombosis en niños con síndrome antifosfolípido

Tejido vascular afectado Manifestación clínica
Venas
Extremidades Trombosis venosa profunda, trombosis superficial
Venas de gran calibre Trombosis de vena cava superior o inferior
Pulmones Tromboembolia pulmonar o hipertensión pulmonar
Piel Livedo reticularis
Cerebro Trombosis de seno venoso profundo
Glándula adrenal Enfermedad de Addison
Hígado Síndrome de Budd--Chiari, hepatomegalia o elevación de enzimas
Ojos Trombosis de vena retiniana
Arterias
Cerebro Infarto, ataque isquémico transitorio
Riñón Trombosis de la arteria renal y microangiopatía renal trombótica
Extremidades Isquemia y gangrena
Corazón Infarto del miocardio
Hígado Infarto hepático
Intestino Trombosis arterial mesentérica
Médula espinal Mielitis transversa
sis venosa superficial. En el resultado histopatológico no debe existir reac-

ción inflamatoria.
2. Embarazo mórbido:
a. Una o más muertes inexplicables de fetos normales (por USG o examen
directo) en la décima semana o más de edad gestacional.
b. Uno o más nacimientos prematuros morfológicamente normales a las 34
semanas de gestación secundarios a preeclampsia o insuficiencia placen-
taria.
c. Tres o más abortos espontáneos antes de las diez semanas de gestación
descartando causas hormonales o cromosómicas.
Criterios de laboratorio
3. IgM o IgG de ACL en títulos medios o altos en dos o más ocasiones con seis
semanas de diferencia por ELISA para ACL dependiente de β2GPI.
Escalante8 define dichos títulos en cuanto al tipo de inmunoglobulina
(Ig), en tanto que Roubey9 sólo define los títulos de IgG, como se muestra
en el cuadro 5--2.
4. Anticoagulante lúpico presente en plasma en dos o más ocasiones con seis
semanas de diferencia de acuerdo a las guías de la Sociedad Internacional
en Trombosis y Hemostasis.
Cuadro 5--2. Definiciones de Escalante y Roubey

Escalante Negativo Bajos Medios Altos
IgG ACL < 20 21 a 30 31 a 70 > 70
IgM ACL < 11 12 a 20 21 a 35 > 35
IgA ACL < 22 23 a 35 36 a 60 > 60
Roubey Negativo Bajo Moderado Alto
IgG ACL < 10 10 a 19 20 a 80 > 80
a. Coagulación prolongada dependiente de fosfolípido demostrada en una

prueba de detección.
b. Falla para corregir tiempos de coagulación con plasma.
c. Acortamiento del tiempo de coagulación al agregar fosfolípido.
d. Al excluir otras coagulopatías.
El diagnóstico definitivo de SAF requiere la presencia de por lo menos uno de

los criterios clínicos y uno de los criterios de laboratorio. Sin embargo, estos cri-
terios son para población adulta y no han sido evaluados en niños, lo que provoca
un fracaso en el diagnóstico en pacientes pediátricos con sospecha de SAF prima-
rio.5,10
Síndrome antifosfolípidos en LES
Definido
Dos o más de las siguientes manifestaciones clínicas:
a. Pérdida fetal recurrente.

b. Trombosis venosas.
c. Trombosis arteriales.
d. Úlceras en piernas.
e. Livedo reticularis.
f. Anemia hemolítica.
g. Trombocitopenia.
h. Niveles elevados de aPL (IgG o IgM > 5 DS).
Probable
a. Dos o más manifestaciones clínicas.

b. Niveles elevados de aPL (IgG o IgM > 2 DS).
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS
Este síndrome se caracteriza por la presencia de anticuerpos que se unen a fosfolí-

pidos y proteínas de la coagulación, como son el anticoagulante lúpico, los ACL
y los anti--β2GPI.
El primer anticuerpo antifosfolípido encontrado fue un anticuerpo que fija el
complemento y reacciona con extracto de corazón de bovino. Se detectó en un
inicio en pacientes con sífilis, y se le llamó ACL (que es un fosfolípido mitocon-
drial). En un inicio se detectaba mediante la prueba de VDRL, pero en 1983 se
desarrolló un inmunoensayo más sensible. Sin embargo, a principios del decenio
de 1990 se encontró que para la unión del autoanticuerpo con la cardiolipina se
requería en el plasma la presencia de la proteína β2GPI unida a la cardiolipina.11
La β2GPI actúa como un anticoagulante natural cuya deficiencia no confiere
riesgo de trombosis ni limita, en un pequeño porcentaje, la unión de proteínas a
fosfolípidos.
Estos anticuerpos se unen a fosfolípidos de membrana como respuesta a una
lesión endotelial o por expresión de sus blancos de membrana. La unión de anti-
cuerpos induce la activación de la membrana endotelial por moléculas de adhe-
sión, citocinas y prostaciclinas. Los AFL reconocen a la β2GPI que se encuentra
en el endotelio (endotelio--2 GPI) o bien presentan reacción cruzada con proteí-
nas liberadas ante una lesión endotelial por oxidación (que se produce ante la oxi-
dación de las LDL), activando los macrófagos que producen el daño endotelial.12
Además, en el desarrollo de estos eventos se presenta alguna de las siguientes:
1. Deficiencia de proteína S adquirida.

2. Mayor resistencia general de proteína C activa.
3. Mayor nivel en el factor del tejido o actividad.
4. Incremento en la activación de protrombina, lo cual contribuye al desarrollo
de trombosis.
Existen polimorfismos que contribuyen al desarrollo de trombosis, así como

otros que confieren protección contra la penetrancia protrombótica, como el gen
promotor de factor tisular (que disminuye el factor tisular de plasma) y una muta-
ción del gen del factor XIII que confiere protección miocárdica.3
QUÉ ESTUDIOS HACER Y CÓMO INTERPRETARLOS
Los AFL son herramientas clave para el diagnóstico; sin embargo, existen anti-
cuerpos que pueden asociarse con procesos infecciosos o neoplásicos, pudiendo
resultar en falsos positivos.3
Aún no se ha logrado la identificación de anticuerpos patológicos específicos

para un epítope que predigan, por ejemplo, el riesgo de trombosis. Sin embargo,
la gran mayoría de los anticuerpos están dirigidos contra epítopes directos de la
β2GPI o protrombina.3 Los anticuerpos requieren de blancos específicos para
realizar su función, los cuales se ha tratado de identificar por laboratorio, resul-
tando en procesos muy complicados por el manejo que requieren in vitro, de ma-
nera que la detección de AFL sigue siendo la clave para el diagnóstico. Existen
AFL no patogénicos que circulan como anticuerpos naturales y presentan distinta
especificidad ante la invasión de las membranas vasculares por virus u otros pató-
genos, como es el caso de los anticuerpos asociados a sífilis o HIV, que no confie-
ren riesgo de trombosis.3
Los anticuerpos anticoagulantes lúpicos se identifican por ensayos de coagu-
lación en los cuales el tiempo de formación del trombo está prolongado. En con-
traste, la unión de cardiolipina o β2GPI es detectada por ELISA, midiendo la
reactividad inmunitaria a un fosfolípido (cardiolipina) o a una proteína de unión
a fosfolípido (β2GPI).
Los AFL contribuyen a la anticoagulación, y son procoagulantes.
Las pruebas para su diagnóstico son las siguientes:
1. Tiempo parcial de tromboplastina activado, que presenta dos pasos depen-

dientes de fosfolípido, que son la conversión del factor X a Xa y la conver-
sión de protrombina a trombina; presenta una sensibilidad de 50%, por lo
que resulta un método de detección apropiado, mas no sensible para diag-
nóstico.
2. Tiempo modificado de veneno viperino Russell. Es dependiente de factores
V y X, pudiendo usarse como prueba de detección inicial, y es resistente a
la deficiencia de factores. Activa al factor X; la textarina, el taipan y el vene-
no ecarino activan directamente la protrombina, requiriendo de la presencia
de fosfolípidos y calcio.13
3. Tiempo de coagulación caolín. El caolín actúa activando la superficie del
fosfolípido; sin embargo, no tiene la sensibilidad del TTPa.
4. Prueba de inhibición de tromboplastina tisular.13
A pesar de los meritorios esfuerzos internacionales por generalizar la prueba

ELISA, la detección de los AFL no está bien estandarizada, ya que exhibe un es-
pectro amplio que reconoce diversos fosfolípidos o proteínas de unión a fosfolí-
pidos.3
En la detección de ACL el método más efectivo es el ELISA, que realiza la
cuantificación de títulos de anticuerpos y la determinación del isotipo de los mis-
mos (IgA, IgM o IgG). El primer paso del ELISA consiste en la aplicación de fos-
folípido cargado negativamente (cardiolipina) o fosfatidilserina, agregándose a
suero bovino o albúmina bovina; se aplica el suero del paciente (que debe conte-
ner la β2GPI) y luego se incuba, aplicándose los ácidos anti--IgG y anti--IgM. Por
último se agrega una enzima que cambia de color ante la reacción, de modo que
puede ser interpretada.9,13
SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD
El diagnóstico de SAF debe realizarse con la asociación de riesgos trombóticos

y anticuerpos IgG ACL o antifosfolípidos, especialmente si se combinan con
prueba positiva para anticoagulante lúpico. Se ha visto que en ciertos estudios
hasta 83.9% de los pacientes con SAF pueden presentar anticuerpos de anticar-
diolipina. Se refiere que presenta más sensibilidad que los demás AFL, siendo a
su vez la menos costosa.3 En cuanto a su especificidad, se ha visto que aumenta
con títulos mayores de IgG (por arriba de 65) en comparación con IgM o IgA;8
sin embargo, es mayor con los anticuerpos anticoagulantes lúpicos, incrementán-
dose, además de que requiere de la β2GPI para aumentar su especificidad y no
unirse a otras proteínas, como en el caso de la sífilis. Cuando se cuenta con inmu-
noensayo anti--β2GPI parece que mejora la sensibilidad en búsqueda de casos
nuevos, pero no comparado con los ACL.3 Cuando se encuentran en títulos medio
altos los ACL correlacionan de igual manera en cuanto a especificidad para trom-
bosis con los anti--β2GPI.3 En cuanto a sensibilidad y especificidad de los anti-
cuerpos ACL, Escalante8 encontró lo siguiente:
IgG IgM IgA

Sensibilidad 0.83 0.35 0.26
Especificidad 0.61 0.85 0.92
Heather, en su trabajo del SAF primario, estudió otros AFL, como el anticuerpo
antifosfolípidos (aPL) (una combinación de fosfolípidos, en especial fosfatidil-
serina), la β2GPI y el anticoagulante lúpico (LAC), citando tanto su sensibilidad
como su especificidad conforme a títulos de IgG e IgM. Sus resultados se inclu-
yen a continuación:
APL% β2GPI% LAC%

Sensibilidad 54 42 61
Especificidad 71 84 72
Existen otras pruebas que pueden realizarse, como los anticuerpos antifosfatidil-
serina o antifosfatidiletanolamina; sin embargo, existen estudios que no corrobo-
ran un aumento en la sensibilidad para el diagnóstico de SAF.14
En pacientes en quienes se sospecha SAF y en quienes tienen una prueba pre-

via negativa deben usarse tres pruebas, como la de la antifosfatidilserina y anti--
fosfatidiletanolamina, o bien anticoagulante lúpico (la sensibilidad puede ser in-
crementada usando diferentes pruebas de anticoagulante lúpico, incluido el KCT)
para su búsqueda. Pueden realizarse anticuerpos antiprotrombina, proteína S y
anexina V, debido a su fuerte asociación con fenómenos trombóticos, siendo un
tanto más específicos.5
En un seguimiento de cuatro años con 321 mujeres sanas con anticuerpos anti-
fosfolípidos se vio que las pacientes con IgM o bajo nivel de anticuerpos IgG
ACL no tenían riesgo de desórdenes relacionados con antifosfolípidos. Sin embar-
go, las pacientes que presentan títulos altos de IgG (mayores de 65) deben ser ree-
valuadas si desarrollan síntomas clínicos nuevos o recurrentes que sugieran SAF.3
En un estudio realizado en el Servicio de Inmunología del Instituto Nacional
de Pediatría se incluyó a todos los pacientes en edad pediátrica, a los que se les
realizó determinación de ACL, y se identificó a los pacientes con niveles de IgG
o IgM ACL mayores de dos desviaciones estandard de los valores promedio en
una población pediátrica sana. De 80 pacientes analizados, 43 tuvieron títulos
elevados (≥ 11 U MPL y/o 23 U GPL). Los diagnósticos más frecuentes en este
grupo de pacientes fueron LES, esclerodermia, poliarteritis nodosa y artritis reu-
matoide juvenil. Sólo 46.5% de los pacientes con títulos altos de ACL cumplie-
ron con los criterios diagnósticos de SAF. No se encontraron casos de SAF prima-
rio. En el cuadro 5--3 se pueden apreciar los hallazgos clínicos más frecuentemente
asociados en niños con SAF y ACL elevados. El análisis de regresión no demos-
tró correlación estadísticamente significativa entre los títulos de ACL y los sínto-
mas y signos frecuentemente descritos en pacientes con SAF.
Los pacientes que cumplían con los criterios para el diagnóstico de SAF tuvie-
ron prueba de VDRL positiva con mayor frecuencia que aquéllos que nos los
cumplían (p < 0.001). La presencia de anemia hemolítica y prueba de Coombs
positiva se observó con mayor frecuencia en los pacientes con títulos mayores de
23 U GPL de ACL (p < 0.05).17
En otro estudio realizado por el Servicio de Inmunología y Laboratorio de In-
munología del Instituto Nacional de Pediatría (en redacción) se analizaron todas
las pruebas que se habían hecho para búsqueda de ACL y anticuerpos anti B2GP1,
obteniéndose un total de 423 pruebas, realizadas entre el 27 de mayo de 2003 y
el 7 de junio de 2004. Estas 423 pruebas corresponden a 217 pacientes, de quienes
se revisaron los expedientes, excluyéndose un total de 44 debido a las condicio-
nes del expediente clínico (porque no estuviera disponible o bien que no hubiera
sido visto por el Departamento de Inmunología). Del resto se obtuvieron en total
331 pruebas de ELISA para ACL y 325 pruebas de ELISA para antiB2 glicopro-
teína I con un total de 186 pacientes, de los cuales 150 fueron mujeres y 36 hom-
bres.
Cuadro 5--3. Frecuencia de los principales datos observados en SAF

en 43 niños con títulos elevados de anticuerpos anticardiolipinas
Signos y síntomas Número de casos Porcentaje
Coombs directo positivo 19/42 45.2%
Anemia hemolítica 16/42 38.1%
Trombocitopenia 15/43 34.9%
VDRL positivo 6/31 19.4%
Migraña 14/43 18.6%
Alteraciones neuropsiquiátricas 5/43 11.6%
Trombosis arterial 4/43* 9.3%
Trombosis venosa 2/43* 4.7%
Mielitis transversa 1/43 2.3%
* Uno presentó tanto trombosis arterial como trombosis venosa.
Del total de pacientes, el rango de edad varió desde los 6 meses hasta los 18
años, con un promedio de edad de 13.65 y media de 14, con predominio en sexo
femenino en 1.8:1. De estas 331 pruebas, 191 casos tenían diagnóstico de SAF
al momento de realizarse.
Una vez recolectados los datos en una tabla en ExcelR, se realizó el análisis
estadístico por medio del programa de cómputo JMP INR 5.1.
Considerando al criterio clínico como estandard de oro, al analizar la prueba
de ACL se obtuvo la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y nega-
tivo de la prueba polivalente (IgG, IgM e IgA) de ACL, resultando una sensibili-
dad de 69%, especificidad de 61%, valor predictivo positivo de 36% y valor pre-
dictivo negativo de 86%.
En cuanto a la prueba polivalente para detectar anticuerpos anti--B2GP1, se
obtuvo una sensibilidad de 60% con especificidad de 86%, VPP de 38% y VPN
de 78%.
Ahora bien, confrontando ambas pruebas ACLS con AB2GP1 contra el crite-
rio clínico, realizamos las distintas opciones posibles, siendo si ACL fuera posi-
tiva o negativa correlacionando con AB2GP1 tanto positiva como negativa, obte-
niendo cuatro opciones, las cuales se muestran a continuación:
ACL y AB2 positivas

0 1
0 225 62 287
1 21 17 38
246 79 325
Sensibilidad 21.5%
Especificidad 91.5%
VPP 44.7%
VPN 78.4%
ACL y AB2 positivas o sólo AB2

0 1
0 213 58 271
1 33 21 54
246 79 325
Sensibilidad 26.6%
Especificidad 86.6%
VPP 38.9%
VPN 78.6%
ACL y AB2 positivas o sólo ACL

0 1
0 152 24 176
1 94 55 149
246 79 325
Sensibilidad 69.6%
Especificidad 61.8%
VPP 36.9%
VPN 86.4%
ACL y AB2 negativas

0 1
0 140 20 160
1 106 59 165
246 79 325
Sensibilidad 74.7%
Especificidad 56.9%
VPP 35.8%
VPN 87.5%
Esto puede interpretarse de la siguiente manera: la prueba de ACL es más sensi-

ble pero menos específica que la detección de anticuerpos contra B2GP1 en el
diagnóstico de SAF. La mayor especificidad y valor predictivo positivo se tiene
cuando ambas pruebas son positivas. El mejor valor predictivo negativo lo tene-
mos cuando ambas pruebas son negativas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En caso de trombosis deben disminuirse los factores procoagulantes, como la pre-

sencia de estasis, lesión vascular y uso de anticonceptivos. Existen entidades que
se asocian con el SAF, como el síndrome nefrótico, valvulopatías, síndrome uré-
mico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica o microangiopatía trom-
bótica.
Existen entidades que se asocian con la presencia de AFL, como la endocardi-
tis, enfermedades autoinmunitarias como el LES, la artritis reumatoide, el síndro-
me de Sjögren, la enfermedad de Behçet, la psoriasis, la anemia hemolítica y el

síndrome de Guillain--Barré; infecciones como malaria, varicela, hepatitis, sífilis
y tuberculosis, y entidades como linfoma o relacionadas con fármacos que elevan
a su vez los títulos de AFL, por lo cual deben incluirse en el diagnóstico diferen-
cial.15,16
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS CATASTRÓFICO
En esta entidad se encuentran involucrados múltiples órganos, recibiendo el nom-

bre de tormenta trombótica o catastrófica. Tiene una incidencia de 0.8%, y se
diagnostica cuando se encuentran involucrados tres o más órganos con afección
microangiopática trombótica aguda (de pequeño calibre). Hasta en 50% de los
casos se encuentra en riñones, pulmones, SNC, corazón y piel, pudiéndose com-
plicar con CID en 25% de los casos. Por laboratorio se caracteriza por prolonga-
ción de TP y TTP, niveles bajos de fibrinógeno, proteína C y antitrombina III, así
como elevación de dímeros. La mortalidad alcanza hasta a 50% de los afecta-
dos.10
MANIFESTACIONES OBSTÉTRICAS
El riesgo de pérdida gestacional durante el embarazo es mayor a partir de la dé-

cima semana de gestación, comprobándose un mayor riesgo de tener un producto
prematuro secundario a hipertensión arterial sistémica o insuficiencia uteropla-
centaria.10
No se ha comprobado que los anticuerpos antifosfolípidos tengan valor pre-

dictivo para el número de nacimientos bien logrados, tiempo gestacional o peso
de la mujer.
TRATAMIENTO
Consiste en dar profilaxis y tratamiento de la microangiopatía trombótica. La

completa anticoagulación es la meta del tratamiento del SAF en pacientes con
manifestaciones trombóticas. Una vez que el resultado de un paciente es positivo,
el tratamiento inicial se da con heparina (5 000 UI, dos veces al día) o heparina
de bajo peso molecular seguida por warfarina, con el fin de disminuir la recurren-
cia de trombosis arterial y venosa. Debe mantenerse una dosis que asegure un
INR arriba de 2 a 2.9. El uso de warfarina reduce significantemente la tasa de re-
currencia de trombosis, la cual en ocho años ha sido de 0, siendo que si se sus-
pende aumenta a 50% en dos años.5
No ha sido concluyente que el ASA a bajas dosis prevenga la trombosis recu-
rrente; sin embargo, sí se recomienda su uso agregado a warfarina. La dosis debe
ser de 325 mg/día para disminuir el riesgo de trombosis; existen estudios en los
cuales se refiere que no confiere protección en hombres con trombosis profunda
ni TEP, únicamente se ha visto protección en mujeres con pérdidas fetales pre-
vias. Con el uso de hidroxiclorocina se ha visto protección contra trombosis en
pacientes con LES y SAF secundario.5,10
El síndrome catastrófico debe manejarse con anticoagulantes, siendo en estos
casos en donde se encuentra en estudio el uso de plasmaféresis.10
REFERENCIAS
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dad en Inmunología. Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacio-
nal, 2000.
6
Artritis reumatoide
Renato Daniel Berrón Pérez, Carmen Herminia Bermúdez Urrutia
La artritis reumatoide es un padecimiento autoinmunitario sistémico cuya princi-

pal característica es la presencia de sinovitis crónica; sin embargo, puede tener
diversas manifestaciones extraarticulares en ojos, pulmón y arterias. Es muy fre-
cuente que provoque grados importantes de invalidez y acortamiento de la expec-
tativa de vida.
Se puede presentar a cualquier edad, incluso en edades tempranas de la vida;
cuando se inicia antes de los 16 años de edad, convencionalmente se le llama ar-
tritis reumatoide juvenil, nombre justificado porque tiene algunas características
que estadísticamente son diferentes de las presentadas en edades mayores, pero
no tan trascendentes como para considerar que se trate de dos enfermedades dife-
rentes. Como la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias, predomina en el
género femenino y es menor que la observada en lupus eritematoso sistémico
(LES), aproximadamente en una proporción de cuatro mujeres por un hombre (el

riesgo incrementado en la mujer se discute en el capítulo 1).
EPIDEMIOLOGÍA
En EUA la prevalencia de artritis reumatoide se considera de 1% en caucásicos

mayores de 15 años de edad, con predominio femenino de dos a cuatro veces, y
esta prevalencia se incrementa con la edad.1 Los datos informados acerca de la
incidencia tienen muchas variaciones, pero se estima en 80 casos por 100 000 per-
69
sonas en un año (20 hombres y 60 mujeres), y siempre en proporción mayor con

la edad.2 El incremento de la incidencia con la edad se detiene hacia los 30 años
de edad, y se observa un descenso progresivo, incluso en grupos étnicos de alto
riesgo, como los indios pima, que tienen un prevalencia de 5% y cuya incidencia
cae hasta 50%.
ETIOPATOGENIA
Se ha demostrado un gran número de factores genéticos y medioambientales que

participan con diferentes frecuencias en la artritis reumatoide; sin embargo, no
se conoce realmente la forma en que participan y la importancia relativa de cada
uno de ellos.
A nivel genético se demuestra una importante participación, ya que en el se-
guimiento de gemelos monocigotos se tiene una concordancia de 12%; en cam-
bio, en gemelos dicigotos sólo es de 4%.3 La alta incidencia familiar que se obser-
va es un dato importante de apoyo a los factores genéticos causales, pero también
pueden compartirse factores medioambientales. De los factores genéticos, se ha
demostrado el alto riesgo del portador con el antígeno de leucocitos humanos
(HLA) DR4, en comparación con individuos saludables.4 En análisis de secuen-
cia de la región HLA--DR se ha demostrado que existen variantes que difieren en
el locus HLA--DR B1, y dentro de su polimorfismo se han identificado alelos de
riesgo5 en que algunos epítopes pueden estar compartidos con otras moléculas.
Estos epítopes compartidos han sido confirmados en muy diferentes poblacio-
nes.6 Muchas otras condiciones genéticas se relacionan con la presencia de artri-
tis reumatoide, como son genes de citocinas, quimiocinas y de factores de creci-
miento, tanto de células inmunitarias como no inmunitarias, genes de regulación
de radicales libres, de prostaglandinas, de leucotrienos y de cininas, genes de sus-
tancias que participan en apoptosis, en ciclos celulares, en reparación de tejidos,
genes de las hormonas gonadotrópicas hipofisiarias y ováricas, etc.
También existen muchos factores medioambientales de agresión, considera-
dos de riesgo para la presentación de artritis reumatoide, como sería el de tipo
infeccioso, siendo los más frecuentes el virus de Epstein--Barr, el citomegalovi-
rus, los retrovirus, el virus de rubéola, el parvovirus B19, los micoplasmas y las
micobacterias. Aunque hasta la fecha no se ha demostrado una etiología infec-
ciosa, no hay duda de que frecuentemente participan diversos factores infeccio-
sos; el factor químico al parecer tiene una importancia menor, y hay evidencia
de que el tabaquismo incrementa el riesgo, dándose un factor de 12.7 Los factores
físicos, como temperatura, humedad y presión barométrica, se consideran sólo
como favorecedores de la inflamación; las causas emocionales también tienen
Artritis reumatoide 71
participación, y esto se apoya por la importante inervación del tejido sinovial en

la articulación.
La participación de numerosos factores genéticos y medioambientales, ade-
más de los múltiples eventos inflamatorios demostrados en diferentes etapas de
la artritis reumatoide, han condicionado esquemas etiopatogénicos muy comple-
jos8,9 que dificultan obtener aplicaciones prácticas para comprender en la clínica
al paciente, así como la aplicación de procedimientos terapéuticos. Se ha diseña-
do una hipótesis etiopatogénica que engloba los principales factores genéticos y
medioambientales conocidos;10 los autores la consideran sencilla, práctica y sus-
ceptible de confirmarse o no posteriormente. Esta hipótesis considera que la prin-
cipal circunstancia es un defecto en la deleción clonal durante el autorreconoci-
miento, que permite que persistan linfocitos que reconocen alotipos de DRβ1,
componentes de los HLA DR; posteriormente estos linfocitos van a proliferar por
diferentes estímulos medioambientales, como pueden ser los agentes infecciosos
que tienen secuencias compartidas con DRβ1, como el virus de Epstein--Barr y
los colibacilos,11 o bien gérmenes que induzcan proliferación por efectos adyu-
vantes, de superantígenos o de estímulos policlonales. También puede estimulár-
seles a proliferar por HLA clase II soluble o por fragmentos del mismo, presentes
en procesos inflamatorios (figura 6--1). Como apoyo a esta hipótesis está la im-
portante relación de la presencia de artritis reumatoide con alotipos DRβ1,5 la im-
portante proporción de linfocitos con defectos en el receptor de activación CD28
Súper antígeno
T
Adyuvante --+ Microbio
Microbio
HLA--II
Figura 6--1. Patogénesis de artritis reumatoide (hipótesis). Presencia de célula T con

capacidad de reconocer HLA--II propio, prolifera por estímulos ambientales.
y las moléculas Bcl--2 que pudieran condicionar defectos de apoptosis en la dele-

ción clonal,12 y los experimentos transgénicos en ratones que reciben embriona-
riamente la capacidad de tener receptores contra antígenos de HLA--clase II, que
persisten después del nacimiento, desarrollando posteriormente, un cuadro clíni-
co de artritis crónica semejante a la humana.13
Cuando esos linfocitos autorreactivos alcanzan un número significativo, reac-
cionan con su antígeno específico, principalmente en las articulaciones, por ser
un lugar que tiene células, como los sinoviocitos A con funciones macrofágicas,
que expresan antígenos de HLA--clase II. Además, las articulaciones son un filtro
frío que permite uniones antígeno--anticuerpo débiles, con preferencia en las arti-
culaciones más móviles, por tener una circulación relativamente mayor con res-
pecto a las articulaciones poco móviles; y en forma simétrica con predominio de-
recho en los diestros y viceversa en los zurdos, de predominio distal, ya que los
linfocitos autorreactivos provienen de la circulación. También podrían quedar
atrapados en la articulación los linfocitos B y los macrófagos circulantes que por-
tan antígenos de HLA--clase II en su superficie, y las uniones entre estas células
inducirían su proliferación intraarticular (figura 6--2).
En una tercera etapa, en la sinovial colonizada por esas células proliferativas
se presentaría inflamación por la liberación de citocinas inflamatorias en forma
progresiva, activando y proliferando a otras células, como sinoviocitos B seme-
jantes a fibroblastos, condrocitos, osteoclastos que liberan proteasas, condicio-
nando degradación de componentes articulares como el cartílago. Estos produc-
Sinoviocito A
MØ B
Figura 6--2. Patogénesis de artritis reumatoide (hipótesis). Atrapamiento en articulacio-

nes: filtro de baja temperatura (uniones débiles). Las de mayor movilidad (mayor circula-
ción relativa). Simétrica y de predominio distal.
Amplificación Paso a circulación

de complejos inmunitarios
Productos de degradación y anticuerpos
articular A IgG
A Colágena II
B A Proteinglicanos
A Agreccan
+C Inflamación aguda
MØ Inflamación crónica
Sinoviocito B Prostaglandinas
Metaloproteasas
Sinoviocito A
Proteasas y colágenas
T INF--γ
Porinas: citotoxicidad
Nervios. Neurohormonas inflamatorias

Figura 6--3. Patogénesis de artritis reumatoide (hipótesis).
tos de degradación inducirían respuesta inmunitaria específica con presencia de

autoanticuerpos como anticolágena II y antiagreccan, que reaccionarían intraar-
ticularmente con fijación de complemento, amplificando el proceso de inflama-
ción con la presencia de polimorfonucleares y otros efectos del complemento ac-
tivado. Otro factor de amplificación sería la producción de anticuerpos anti--IgG
(factor reumatoide), probablemente por los linfocitos B autoinmunitarios natura-
les al ser activados. Además, es frecuente que estos anticuerpos tengan alteracio-
nes en su glicosilación que pueden condicionar mayor inmunogenicidad.14 El
paso a la circulación de autoanticuerpos y complejos inmunitarios procedentes
de las articulaciones inflamadas, además de linfocitos autorreactivos, condicio-
naría las lesiones extraarticulares (figura 6--3). Al principio no se puede descartar

que el proceso inflamatorio sea en otros sitios diferentes a las articulaciones,
como ganglios, hígado o bazo, lo que explicaría las formas febrilsistémicas pre-
vias a la afección articular.
HISTOPATOLOGÍA
La AR afecta las articulaciones; las articulaciones por definición son movibles,

y en ellas se encuentra que:
1. Las superficies opuestas están cubiertas de cartílago.
2. En la articulación hay una cavidad que contiene líquido sinovial.
Figura 6--4. Manos en artritis reumatoide: dedos en huso, atrofia de dorso, flogosis de
muñecas.
3. La cavidad articular está revestida por una membrana sinovial reforzada

por una cápsula fibrótica.
La sinovial normal es una estructura delicada que consiste en una cubierta íntima
y una capa bajo esta cubierta; los componentes son usualmente una o dos capas
profundas, y la más externa está compuesta ocasionalmente por vasos sanguíneos
pequeños, un estroma desprendido, fibroblastos y células grasas. La cubierta de
células (sinoviocitos) puede dividirse en dos poblaciones separadas, basadas en
la morfología convencional, coloración histoquímica y capacidades funcionales.
Las células tipo A (tipo sinoviocitos macrófagos) poseen vacuolas fagocíticas,
marcadores de superficie de los macrófagos, HLA--DR de superficie y receptores
Fc. Las células tipo B (tipo sinoviocitos fibroblastos) tienen características de fi-
broblastos secretorios, que incluyen una prominencia de retículo endoplásmico
rugoso y una formación regular de ribosomas. En las articulaciones afectadas las
características histopatológicas varían con los diferentes estadios de la enferme-
dad. La alteración más temprana se relaciona con la vasculatura, con congestión
vascular y obliteración de los pequeños vasos por trombos y células inflamato-
rias. Además del daño microvascular, existe una hiperplasia e hipertrofia de las
células sinoviales y una acumulación perivascular de leucocitos en el sinovio;
evoluciona con un predominio de linfocitos y otras células mononucleares.
La fase crónica de la artritis reumatoide se caracteriza por edema e inflamación
del sinovio, lo cual protruye dentro del espacio articular, principalmente como
Figura 6--5. Flogosis acentuada de rodillas en artritis reumatoide.
proyecciones vellosas. Existe una hipertrofia sinovial exuberante, lo cual es clá-

sico en la AR. Histopatológicamente hay una progresión de la hipertrofia e hiper-
plasia sinovial que estaba presente tempranamente en la enfermedad; los sinovio-
citos pueden estratificarse en 5 a 10 capas de células, en comparación con la
monocapa o bicapa filamentosa normal. Los cambios vasculares aún persisten,
con evidencia de daño endotelial, trombosis y neovascularización. La neovascu-
larización tiene un papel crítico en la perpetuación de la respuesta inflamatoria.
La formación de nuevos vasos subsinoviales, los cuales típicamente poseen gran-
des fenestraciones análogas a los glomérulos, permite el movimiento de los me-
diadores inflamatorios a través de la articulación.18
En la fase crónica de esta enfermedad la infiltración linfocítica extravascular
se vuelve más abundante. Los agregados celulares también parecen estar más or-
ganizados, y se pueden observar folículos linfoides con centros germinales, simi-
lares a los tejidos linfoides. Los cambios endoteliales también varían en la fase
crónica. Mientras que en las etapas tempranas de la enfermedad la morfología de
las células endoteliales es difusa a través del tejido sinovial, en la fase crónica es-
tos cambios se vuelven más localizados. El infiltrado de células inflamatorias si-
noviales es particularmente prominente en los sitios vasculares. Aquí se encuen-
tra una gran cantidad de células T CD4, las cuales están en aposición a las células
presentadoras de antígenos, tales como células dendríticas, macrófagos y poli-
morfonucleares. Todas las células T del tejido sinovial son del fenotipo de memo-
ria (CD45RO+/CD29), y pocas son del fenotipo nativo (CD45RA).
Presumiblemente esta distribución de las células refleja que expresan un feno-
tipo alterado como consecuencia de la exposición previa a un antígeno. En las
áreas del sinovio distantes de los vasos se ven pocas células T CD4 y hay pocas
células acumuladas. Más bien hay un infiltrado difuso que consiste predominan-
temente en células T CD8.
El sinovio en la fase crónica de la enfermedad contiene otros tipos de células.
Los fibroblastos se encuentran en gran número, proliferan rápidamente y tienen
una conducta invasora. Los macrófagos están presentes no sólo en el espacio pe-
rivascular, sino a través de todo el tejido sinovial. En los folículos y centros ger-
minales hay gran número de inmunoblastos y células plasmáticas. Es de suponer
que pequeños inmunoblastos migran al interior del sinovio, donde se diferencian
de las células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Se ha demostrado que el te-
jido sinovial es capaz de secretar grandes cantidades de inmunoglobulinas; también
se ha observado un incremento de un tipo de inmunoglobulina secretada, el cual
es de tipo IgM, aunque también se puede encontrar del tipo IgG, que posee activi-
dad de factor reumatoide. El papel específico de estos autoanticuerpos en la exten-
sión de la enfermedad no se conoce del todo; sin embargo, los complejos inmuni-
tarios contienen factor reumatoide y precipitan en el tejido sinovial, y tal vez
estos anticuerpos tengan un papel importante en la perpetuación de la respuesta
inflamatoria.19
La inflamación sinovial crónica resulta en la formación de pannus. Este tejido
granular vascularizado está compuesto de varios tipos de células, incluyendo lin-
focitos, macrófagos, fibroblastos, sinoviocitos y mastocitos. El pannus se en-
cuentra en particular en las áreas marginales de las articulaciones. La invasión
directa tisular por pannus es uno de los principales mecanismos responsables de
daño del cartílago articular, erosión en el hueso subcondral y daño de la estructura
periarticular, lo cual caracteriza a una artritis reumatoide juvenil (ARJ) severa.
No se sabe qué tan extenso debe ser el proceso inflamatorio para generar pannus.
Se ha sugerido que la inflamación por las células mononucleares podría iniciar
el evento de formación de pannus.
El daño articular y la erosión de hueso pueden suceder en zonas completamen-
te vacías de infiltración celular. Estos hallazgos resaltan la importancia de los me-
diadores solubles en el daño articular.
El mantenimiento de la integridad del cartílago y del tejido de la matriz extra-
celular (ECM) es un proceso dinámico. En un estado normal, la síntesis de los
componentes de ECM por los condrocitos y fibroblastos está controlada por la
degradación específica de estas moléculas. La degradación es mediada por una
familia de enzimas proteolíticas comúnmente conocidas como metaloproteasas.
Entre ellas se incluyen colagenasa, estromelisina y gelatinasa. Estas enzimas son
secretadas como proenzimas y deben ser activadas por la actividad proteolítica
de otras enzimas, como la tripsina y la plasmina. Una vez activadas pueden ser
reguladas por influencias inhibitorias de otras enzimas, incluyendo las metalo-
proteasas inhibidoras de tejido y la β2 microglobulina. Otras proteasas que pro-
bablemente tengan un papel importante en el daño tisular incluyen elastasas y ca-

tepsina G, secretadas por los macrófagos y otras células inflamatorias. Cuando
se pierde la homeostasis hay pérdida de los componentes estructurales.
Para este efecto, las citocinas desempeñan un papel muy importante y pueden
ejercer efectos diversos que dañen la integridad tisular. La IL--1, la IL--6 y la
TNF--α activan directamente a los osteoclastos; además, la IL--1 y la TNF--α pue-
den causar degradación de la matriz extracelular, por su capacidad de estimular
colagenasa y estromelisina, producidas por los sinoviocitos y los condrocitos. Sin
embargo, la IL--1 y la TNF--α pueden aumentar la producción de proteoglicano.
Por el contrario, la IL--6 estimula la producción de TIMP. El efecto final de la
inflamación, en términos de daño, depende de la concentración de estos factores
producidos localmente, así como de la influencia de estas citocinas en la degrada-
ción y contrarregulación de las enzimas. En resumen, parece que el daño neto
como resultado de la inflamación crónica es la degradación del tejido articular
y periarticular. Además del papel degradativo de las enzimas en la patogénesis
de la AR, el daño articular puede estar relacionado con la perpetuación de la res-
puesta inmunitaria. Se ha sugerido que las proteasas pueden enmascarar epítopes
sobre el cartílago articular que podría estimular la respuesta inmunitaria.
A la par del proceso inflamatorio del sinovio existe un proceso inflamatorio
agudo en el fluido sinovial. Este fluido sinovial contiene más leucocitos polimor-
fonucleares que células mononucleares. Hay muchos mecanismos que tienen un
papel potencial en estimular la exudación del fluido sinovial: la generación local
de complejos inmunitarios puede activar la cascada del complemento, generando
productos quimiotácticos y las anafilotoxinas C3a y C5a.
Los mediadores vasoactivos, como la histamina, pueden ser liberados de los
mastocitos sinoviales.20 Estos mediadores facilitan la acumulación de fluido
sinovial, así como de células inflamatorias. La producción local de factores como
IL--1, TNF--α y LTB4 por fagocitos mononucleares y otras células sinoviales
puede estimular a las células endoteliales de las vénulas poscapilares y aumentar

la expresión de receptores de adhesión. Este incremento de la expresión lleva al
aumento de la habilidad del endotelio de adherirse a los leucocitos, y, por ende,
a la migración transendotelial de estas células. Las sustancias quimioatrayentes,
como productos de complemento, factor activador de plaquetas, LTB4, IL--8 y
otras quimiocinas, aumentan la cantidad de células inflamatorias en el sinovio,
por su actividad quimiotáctica.
Finalmente, los efectos vasodilatadores de la producción local de PGE2 pue-
den facilitar la entrada de células inflamatorias dentro de la articulación. Una vez
en el fluido sinovial, los leucocitos polimorfonucleares pueden ingerir los com-
plejos inmunitarios, lo cual provoca que el neutrófilo produzca metabolitos reac-
tivos de oxígeno, IL--8, TNF--α, GM--CSF y otros mediadores, lo que aumenta
la cascada inflamatoria.
La artritis reumatoide es un padecimiento crónico y progresivo que generalmente

se manifiesta en las articulaciones en forma simétrica y de predominio distal.21,22
Provoca dolor y flogosis en las articulaciones, comúnmente con limitación fun-
cional. Habitualmente, después de lapsos variables de tiempo, pueden presentar-
se manifestaciones extraarticulares. Sin embargo, existen diferentes formas clí-
nicas que están muy bien definidas en la edad pediátrica llamada juvenil, que se
inicia antes de los 16 años de edad, y son:
1. Febril sistémica.
2. Pauciarticular.
3. Poliarticular con factor reumatoide positivo.
4. Poliarticular con factor reumatoide negativo.
En experiencia de los autores en la primera revisión de 50 casos de artritis reuma-

toide juvenil,23 48 casos fueron poliarticulares y dos casos oligoarticulares; en la
segunda revisión de 109 casos de ARJ,24 fueron poliarticulares 72.5%, oligoarti-
culares 19% y formas febrilsistémicas 8.5%. (Posteriormente se anotará revisión
1 y revisión 2.)
Artritis reumatoide juvenil febril sistémica

La ARJ de inicio sistémico, también conocida como enfermedad de Still o forma
febril sistémica, es una enfermedad distinta de los otros subtipos de ARJ. Consti-
tuye aproximadamente de 10 a 20% de todos los casos de ARJ. Se presenta igual
en niños y en niñas; la edad de inicio puede ser cualquiera en la edad pediátrica.
Predominan los síntomas sistémicos, especialmente en forma temprana en el cur-
so de la enfermedad. Lo más característico de esta enfermedad es la fiebre cons-
tante, que ocurre por lo menos una vez al día, usualmente en la noche. Se ha des-
crito un patrón de fiebre dos veces al día. La fiebre es uniformemente alta y puede
ser hasta de 41 _C. El niño parece realmente enfermo durante la fiebre, pero se
siente bien cuando la temperatura vuelve a ser normal. El rash es muy caracterís-
tico (son máculas color salmón, usualmente de unos pocos milímetros de diáme-
tro); se presenta inicialmente en el tronco y extremidades proximales, pero tam-
bién puede aparecer en cualquier parte del cuerpo, incluyendo cara, palmas de las
manos y plantas de los pies. Las lesiones grandes tienen una palidez central.
Usualmente no son pruriginosas, y pueden simular una urticaria. El rash puede
presentarse sólo con la fiebre, aunque las lesiones pueden producirse por rascado
(fenómeno de Koebner), calor o estrés. El rash es migratorio; cada lesión puede
durar unos minutos u horas, y la erupción puede resolverse en varias horas.
De los pacientes, 85% pueden tener linfadenopatía u hepatoesplenomegalia (o

ambos), los cuales pueden ser dramáticos. Otros pacientes pueden tener pleuritis
o pericarditis, a menudo de naturaleza subclínica. En algunos casos inusuales es-
tas manifestaciones pueden llevar a un distrés cardiorrespiratorio agudo, inclu-
yendo tamponade cardiaco. Puede haber anemia y leucocitosis. Algunos pacien-
tes pueden presentar dolor abdominal durante la enfermedad activa. También se
han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial, miocarditis, fallo hepá-
tico agudo y coagulación intravascular diseminada. Se pueden manifestar mial-
gias, que son intensas.
La relación temporal entre la artritis y la enfermedad sistémica es variable. Los
síntomas sistémicos son más dramáticos que la propia artritis. Generalmente la
artritis aparece luego del inicio de los síntomas sistémicos, de varios meses a va-
rios años después. La severidad de la artritis es variable; la forma severa se obser-
va en los pacientes que presentan una artritis con patrón simétrico. Aunque los
síntomas sistémicos son los más prominentes en los primeros meses a años de ini-
ciada la enfermedad, se llegan a resolver, y la artritis crónica pasa a ser el mayor
problema con el tiempo. La artritis severa se presenta en 25% de los casos. Gene-
ralmente tiene ANA y FR negativo.
Artritis reumatoide juvenil de inicio pauciarticular
La ARJ pauciarticular es la forma más común de ARJ en los niños y constituye

aproximadamente 50% de los casos. Es virtualmente única en los niños, y aunque
no hay características clínicas y de laboratorio patognomónicas, la presentación
clínica es muy característica. La clásica presentación es la de una preescolar, por
otra parte sana, con artritis de una o dos articulaciones grandes, como la rodilla
o el tobillo. Otros signos o síntomas constitucionales no son parte de esta enfer-
medad y, si acaso están presentes, debe pensarse en otro diagnóstico.

El dolor en la articulación inflamada puede ser sorprendentemente leve. Cuan-
do hay síntomas concomitantes, los más comunes son rigidez después de la inac-
tividad (en la mañana o después de la siesta) y dolor al movimiento. En general,
la actividad está limitada en forma mínima. La ARJ pauciarticular típicamente
ocurre en preescolares, con una edad pico de inicio de uno a tres años, aunque se
han reportado casos en niños de menos de seis meses de edad y en adolescentes.
Las niñas están más frecuentemente afectadas que los niños, en un rango de 4:1
a 5:1. Por definición, la artritis involucra cuatro articulaciones o menos en los pri-
meros seis meses de la enfermedad; típicamente se presenta en una o dos articula-
ciones grandes, con un patrón asimétrico. Muchos estudios han demostrado que
la articulación más frecuentemente afectada es la rodilla, seguida del tobillo.
Otras articulaciones están afectadas, pero es menos frecuente. El hombro se ve
afectado muy rara vez. La afección de la cadera es inusual; una evolución extensi-
va debe descartar otra patología. La articulación temporomandibular o la colum-
na cervical pueden afectarse en algunos pacientes. En la revisión 1 de los autores23
constituyó 4% de los casos, y en la revisión 224 fue de 19% de los casos.
ARJ poliarticular con factor reumatoide positivo
Una pequeña parte de los pacientes con ARJ (5 a 10%) son positivos para el factor
reumatoide sérico (FR), y usualmente presentan características clínicas que co-
rresponden a los adultos con AR. Hay un predominio en las mujeres (cerca de
80%), y el inicio de la enfermedad ocurre en la edad escolar y en la adolescencia,
aunque se ha documentado en niños más jóvenes. Los pacientes presentan rigi-
dez, edema y limitación para el movimiento, con un inicio que varía de insidioso
y gradual a agudo y fulminante. Ocasionalmente las articulaciones afectadas son
dolorosas. La artritis es típicamente poliarticular y simétrica, afectando muchas ar-
ticulaciones pequeñas, como la mano. La articulación temporomandibular (TMJ)
y la columna cervical están frecuentemente involucradas. La afección de la cade-
ra es frecuente y puede ser debilitante. La artritis puede ser muy severa, y a me-
nudo lleva a erosiones de los huesos y a la destrucción de las articulaciones.
El título de FR es característicamente alto; los niños que tienen un test para FR
positivo transitorio o en límites normales altos no se incluyen en este grupo.
Al igual que los adultos con AR, estos pacientes frecuentemente tienen nódu-
los reumatoideos. Los niños con la enfermedad poliarticular activa pueden expe-
rimentar grados bajos de síntomas sistémicos: malestar, anorexia, irritabilidad y
hepatoesplenomegalia leve o linfadenopatía; estos cambios ocurren temprana-
mente durante el curso de la enfermedad o durante su activación. Aunque estos
síntomas sistémicos no son tan dramáticos como en la forma sistémica de ARJ,
la enfermedad articular domina. La uveítis es rara. En la revisión 1 de los autores
fueron 96% de los casos,23 y en la revisión 2 fueron 72.5% de los casos,24 sin con-
siderar la seropositividad.
ARJ poliarticular con factor reumatoide negativo
Por definición, incluye a los pacientes que llenan los criterios para ARJ, quienes
desarrollan artritis en más de cuatro articulaciones durante los primeros seis me-
ses de la enfermedad y quienes tienen un nivel sérico de RF negativo. Más allá
de estas características, la presentación clínica puede variar ampliamente. Mu-
chos individuos presentan una enfermedad parecida a ARJ poliarticular FR +,
con artritis de articulaciones pequeñas, simétricas, que puede llegar a ser erosiva
y destructiva. Otros pacientes presentan características de las dos enfermedades

mencionadas anteriormente. Cualquier articulación puede estar afectada, inclu-
yendo cadera, hombro, espina cervical y articulación tarso metatarsiana. La seve-
ridad de la artritis y la evolución a la enfermedad destructiva puede variar amplia-
mente y usualmente no es predecible. Los síntomas iniciales generalmente son
rigidez matutina, edema y rigidez en la articulación afectada, y limitación en la
movilización; algunas veces pueden ocurrir manifestaciones extraarticulares.
Pueden estar presentes en bajo grado síntomas constitucionales: malestar gene-
ral, irritabilidad, anorexia, fiebre alta, rash, anemia profunda, y no son caracterís-
ticos los nódulos reumatoideos. La uveítis no ocurre infrecuentemente, pero se
ha reportado en 5% de los casos.
Aproximadamente de 30 a 35% de todos los niños con ARJ tienen poliRF. Las
niñas constituyen de 75 a 90% de estos pacientes, con distribución en las diferen-
tes edades de la pediatría.
CURSO CLÍNICO Y PRONÓSTICO
ARJ pauciarticular
Por lo general este tipo de ARJ tiene un buen pronóstico. La enfermedad se puede
resolver completamente dentro de los dos a los cinco años de iniciada, y puede
reactivarse años después con características similares a la enfermedad inicial.
Un pequeño porcentaje puede evolucionar al tipo poliarticular (aproximada-
mente de 20 a 40%); por lo general, el niño que mantiene su enfermedad por más
de cinco años puede evolucionar a poliarticular.
Con respecto a los niños que presentan uveítis concomitante, su pronóstico es
variable. Algunos tienen una remisión completa de la uveítis, otros pueden pre-
sentar algunas complicaciones: sinequias posteriores (bandas fibróticas que
adhieren el iris al cristalino), lo que hace que su pupila tenga una apariencia irre-
gular, bandas queratopáticas, que son capas de calcio depositadas en la membra-
na de Bowman de la córnea. Pueden encontrarse cataratas y glaucomas. De los
estudios que se han realizado se ha reportado que cerca de 40% de los pacientes
afectados presentan una agudeza visual alterada y 10% tienen ceguera.
ARJ poliarticular con FR positivo
Estos pacientes tienen un riesgo incrementado de curso severo de la enfermedad

y pronóstico relativamente pobre. El desarrollo de afección simétrica en las pe-
queñas articulaciones, especialmente las interfalanges proximales (IP) y meta-

carpofalanges (MCF), es un indicador de pobre pronóstico. El compromiso de la
cadera, como ocurre en la mitad de ellos, a menudo progresa a la destrucción o
al desarrollo anormal de la cabeza del fémur y el acetábulo.
El curso de la enfermedad puede ser recurrente, remitente o persistente. El gra-
do de afección de las articulaciones determina el nivel de discapacidad.
ARJ poliarticular con FR negativo
En este tipo de pacientes el curso y pronóstico de la enfermedad es muy variable.

Todo depende del tipo de articulaciones afectadas y de la similitud que presente
con los otros tipos de ARJ.
ARJ de inicio sistémico
El pronóstico de esta enfermedad también es variable. Algunos pacientes resuel-

ven su enfermedad completamente, otros llegan a presentar una artritis destructi-
va. Puede haber una artritis persistente. Se ha establecido en algunos estudios que
los pacientes con síntomas sistémicos persistentes y plaquetosis mayor de
600 000 tienen un riesgo incrementado de desarrollar una forma destructiva de
la enfermedad. Otros hallazgos son indicadores de una forma destructiva de la
enfermedad: anemia, leucocitosis, eritrosedimentación elevada y la presencia de
poliarteritis. En los diferentes tipos de artritis reumatoide se pueden emplear es-
calas para la evolución y los resultados.26
COMPLICACIONES
Son fundamentales para conformar el pronóstico y el resultado final del padeci-

miento.27
Alteraciones locales en el crecimiento
Las alteraciones en el crecimiento localizado secundario a la inflamación llevan

a un desarrollo asimétrico del área afectada. La severidad depende de la edad del
paciente durante la actividad de la enfermedad. Un inicio de la enfermedad a una
edad temprana se relaciona con una mayor severidad y duración de la misma. La
hiperemia de la articulación inflamada causa un crecimiento acelerado, lo cual

lleva a un sobrecrecimiento del área afectada; alternativamente, puede ocurrir un
cierre prematuro de la epífisis, lo que impediría el crecimiento. Además de la alte-
ración en el crecimiento, puede haber deformidades como braquidactilia. Puede
haber una ampliación de los huesos que resulte en un sobrecrecimiento de los
huesos periarticulares; esto resulta más bien un problema estético. La microgna-
tia puede ser uno de los ejemplos más dramáticos de alteración local de creci-
miento en ARJ. La afección de TMJ lleva a la hipoplasia mandibular; si es bilateral,
provoca micrognatia; si es unilateral, lleva a la asimetría mandibular.
Alteraciones generales en el crecimiento
Cierto retardo en el crecimiento general puede ser una característica de la ARJ.

El retraso depende de la severidad de la enfermedad, el estado nutricional y el uso
de ciertos medicamentos, particularmente corticosteroides. Además, se ha en-
contrado retraso en el inicio de la pubertad.
La velocidad de crecimiento puede normalizarse al controlar la enfermedad.
Otras complicaciones musculosqueléticas
Cuando el dolor articular lleva a la disminución del uso de esa articulación puede
presentarse una dramática atrofia muscular. Las contracturas en flexión son un
problema frecuente cuando la artritis de una articulación es persistente y no se
indica una fisioterapia apropiada. Las contracturas extremas de flexión pueden
llevar a la subluxación. Ocasionalmente se ven quistes sinoviales, especialmente
en el espacio poplíteo. También pueden presentarse en la fosa antecubital, en el
hombro anterior o en el dorso de la muñeca y el tobillo.
Afección de órganos
La afección de los órganos diferentes al musculosquelético se clasifica en dos

categorías: la uveítis crónica anterior con ARJ pauciarticular y la ARJ de inicio
sistémico. En este último caso puede haber manifestaciones como pericarditis,
miocarditis y enfermedad valvular, linfadenopatía y esplenomegalia, enferme-
dad del sistema nervioso central, enfermedades pulmonares, hepáticas y renales,
y amiloidosis. En la revisión 1 de los autores a 50 casos de ARJ23 se encontró afec-
ción de piel en 47%; de SNC en 16%; de ojos en 4%; de ganglios en 27%; de pul-
mones en 31%; de corazón en 10%; de bazo en 22%; de hígado en 27%, y de intes-
tino en 2% de los casos.
DIAGNÓSTICO
No hay características clínicas o de laboratorio patognomónicas de ARJ. El diag-

nóstico se establece por medio de los siguientes criterios clínicos:
Criterios de clasificación para el

diagnóstico de artritis reumatoide juvenil25
Criterios diagnósticos generales
Debe estar presente la artritis (se define como inflamación o limitación al movi-
miento de las articulaciones con calor, dolor o rigidez; si hay sólo artralgia no es
suficiente).
1. La artritis debe ser persistente en una o más de las articulaciones por lo me-
nos durante seis semanas (preferiblemente tres meses).
2. Deben excluirse otras condiciones.
Determinación del subtipo de inicio

El subtipo de inicio se determina por las manifestaciones que se presentan en los
seis meses de la enfermedad.
1. ARJ de inicio sistémico. ARJ con fiebre alta persistente, intermitente con
o sin rash u otro órgano implicado. Típicamente la fiebre y el rash son con-
siderados como una probabilidad de ARJ si no se asocian con artritis. Se
requiere artritis para establecer el diagnóstico.
2. ARJ pauciarticular. ARJ con artritis en cuatro de las articulaciones, o me-
nos, en los primeros seis meses de la enfermedad, excluyendo aquéllas con
inicio sistémico.
3. ARJ poliarticular. ARJ con artritis en cinco o más articulaciones, en los pri-
meros seis meses de la enfermedad, excluyendo aquéllas con inicio sistémi-
co. Estos pacientes pueden dividirse en ARJ poliarticular RF+ o RF--. ARJ
poliRF+ requiere niveles altos y persistentes de FR.
La Asociación Americana de Reumatismo (ARA) establece criterios para el
diagnóstico de la artritis reumatoide;25 los síntomas deben haber estado presentes
por lo menos durante seis semanas, y ser cuando menos cuatro de siete posibles:
1. Rigidez matutina de más de 1 h.
2. Artritis de tres o más áreas simultáneas.
3. Artritis al menos de un área que incluya muñeca o metacarpofalángica, o
interfalángicas proximales o distales.
4. Artritis simétrica.
5. Nódulos reumáticos.
6. Factor reumatoide positivo en suero.
7. Cambios radiológicos de erosiones y osteoporosis típicos en mano y mu-
ñeca.
Puede establecerse el diagnóstico de ARJ si la enfermedad se presenta con estas

características clínicas. Siempre deben considerarse otras enfermedades, reumá-
ticas o no reumáticas.
En el curso temprano de la enfermedad, la presencia de artritis y ANA positi-
vos sugiere el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, la artritis
de LES es transitoria. Es más frecuente encontrar ANA positivos en el subtipo
pauciarticular de ARJ, que se presenta usualmente entre el año y los tres años de
edad, mucho más temprano de lo que se pudiera manifestar el LES.
La artritis asociada con fiebre reumática es característicamente transitoria y
migratoria, y extremadamente dolorosa, en contraste con la ARJ.
Las espondiloartropatías son las enfermedades más difíciles de distinguir de
la ARJ. La espondilitis anquilosante en los niños puede presentarse muchos años
antes que la afección característica de la articulación sacroiliaca; la artritis aso-
ciada con la enfermedad inflamatoria intestinal o la psoriasis puede ocurrir antes
de las manifestaciones intestinales o dérmicas. Sin embargo, hay características
más propias de espondiloartropatías que de la ARJ, incluyendo inicio en los niños
varones (de más de ocho años de edad), entesitis, dolor del talón, seronegatividad
para ANA y FR, y presencia de HLA--B27.28
Otras condiciones reumáticas de los niños que pueden presentar artritis son:
dermatomiositis, enfermedad de Kawasaki y otras vasculitis; son fáciles de distin-
guir de la ARJ por las características propias de las enfermedades mencionadas.
Las condiciones no reumáticas que se pueden confundir con ARJ son las enfer-
medades neoplásicas, especialmente leucemias y linfomas, que con muy poca
frecuencia se presentan como artritis. El neuroblastoma con involucro de los hue-
sos puede ser enmascarado por ARJ en los niños; el dolor de huesos y la pérdida
de peso deben hacer pensar en esta posibilidad.
Hay que realizar diagnóstico diferencial con artritis séptica y enfermedad de
Lyme.
Las inmunodeficiencias pueden acompañarse de artritis. Las formas más gra-
ves, como la inmunodeficiencia común variable y la agammaglobulinemia, son
fácilmente distinguibles por la presencia de frecuentes infecciones bacterianas
severas. Sin embargo, las formas leves, como la deficiencia de IgA o la deficien-
cia de C2 heterocigota, pueden ser difíciles de diagnosticar.
Otras condiciones benignas, como el dolor musculosquelético nocturno be-
nigno (dolor por crecimiento), la distrofia neurovascular refleja y el dolor muscu-
losquelético psicógeno, se distinguen fácilmente de ARJ por la ausencia de artri-
tis verdadera.29,30
PARÁMETROS DE LABORATORIO
Los valores de laboratorio no suelen ser de gran ayuda en el diagnóstico de ARJ.

Las anormalidades de laboratorio reflejan el grado de actividad de la inflamación
de la enfermedad.31
En ARJ pauciarticular se puede encontrar una anemia leve o reactantes de fase
aguda ligeramente elevados. Una prueba de ANA positivo indica un riesgo incre-
mentado para uveítis. El patrón de ANA es homogéneo o moteado, y los niveles
son más bajos que los que se encuentran en LES.
En ARJ poliarticular las anormalidades son más marcadas. La anemia, normo-
cítica e hipocrómica, puede ser de leve a moderada. Leucocitosis, trombocitosis,
hipergammaglobulinemia y reactantes de fase aguda elevados pueden ser mode-
rados o severos.
El factor reumatoide, si está presente, sugiere una forma grave de la enferme-
dad.32
En ARJ de inicio sistémico se muestran los hallazgos de laboratorio más dra-
máticos. Los reactantes de fase aguda puede ser extremos, con un valor de eritro-
sedimentación por arriba de 100; la anemia es severa; la leucocitosis es tan alta
que sugiere malignidad; hay trombocitosis extrema. Estos pacientes usualmente
son ANA y FR negativos.
Abordaje radiológico
Los cambios radiológicos que se observan en estos pacientes son similares a los
que se observan en los adultos con ARJ, con la diferencia de que los cambios se
ven en forma más lenta. El edema del tejido blando puede ser lo primero que se
distingue, con la subsecuente progresión a una osteopenia periarticular, estrecha-
miento del espacio articular y erosión del hueso. En ARJ poliarticular y sistémica
la erosión puede verse en los primeros 30 meses de la enfermedad.
En ARJ pauciarticular la erosión no aparece sino hasta 5 a 10 años dentro del
curso de la enfermedad; por ello, los pocos cambios radiográficos en los primeros
años de la enfermedad no garantizan un buen pronóstico. Durante la enfermedad

activa, los estudios radiológicos deben tomarse por lo menos cada 6 a 12 meses.33
La resonancia magnética (RM) es más sensible que la radiografía para detectar
las anormalidades articulares. Los derrames articulares, erosiones e irregularida-
des sinoviales sutiles que representan sinovitis temprana pueden detectarse me-
jor con RM que con radiografías. La necrosis avascular también puede demos-
trarse mejor con RM.
TRATAMIENTO
Los objetivos principales del tratamiento incluyen:
1. Minimizar el dolor y la limitación causada por la artritis.

2. Mantener funcional una articulación.
3. Prevenir las secuelas, tanto musculosqueléticas como no articulares (uveí-
tis, alteración del crecimiento).
4. Resolver el proceso inflamatorio lo más completamente posible.
5. Debe realizarse un seguimiento cuidadoso del paciente para detectar y tratar
cualquier complicación y activación de la enfermedad.
TRATAMIENTO MÉDICO
El tratamiento no medicamentoso de la AR incluye una variedad de técnicas con

la finalidad de proteger las articulaciones, optimizar la biomecánica, mantener
la movilidad y la fuerza muscular. El objetivo final es evitar el daño de las estruc-
turas articulares y no articulares, preservar la función y aliviar el dolor. La realiza-

ción de estas actividades con frecuencia requiere la participación del personal de
salud especializado, como los terapistas físicos, ocupacionales y de rehabilita-
ción. Además, estos pacientes pueden tener problemas psicosociales que requie-
ran atenderse, y hay que apoyar (cuando sea necesario) al personal de salud que
participe a nivel de higiene mental y trabajo social.
Los salicilatos y los AINEs se consideran los medicamentos de primera línea.
La terapia inicial es con el uso de salicilatos y antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs), pocos de los cuales están aprobados en edad pediátrica. En el cuadro
6--1 se mencionan las dosis de algunos medicamentos utilizados.
Los niños por lo general toleran muy bien los AINEs; las anormalidades de las
enzimas hepáticas son el problema más común, que ocurre especialmente con los
niños muy pequeños y con el uso de la AspirinaR. Además, estos fármacos pueden
Cuadro 6--1. Principales AINEs con dosis para artritis reumatoide

Medicamento Dosis total día
Ácido acetilsalicílico
AspirinaR 80 a 100 mg/kg
Ácido acético
Indometacina 1.5 a 3 mg/kg
Sulindac 300 a 400 mg (adulto)
Tolmetín 30 a 50 mg/kg
Diclofenaco 2.5 mg/kg
Ácido propiónico
Naproxeno 10 a 20 mg/kg
Fenoprofeno 40 mg/kg
Ibuprofeno 40 mg/kg
Ácido mefenámico
Meclofenamate 3 a 7.5 mg/kg
Oxicam
Piroxicam 20 mg (adulto)
provocar síntomas gastrointestinales que necesiten medicamentos. Los efectos

del SNC son usuales, pero puede haber dolor de cabeza y cambios en la personali-
dad. Otros efectos incluyen discrasias sanguíneas y problemas renales.35
La sulfasalazina es un medicamento útil, con poca toxicidad. Es la unión del
ácido salicílico y la sulfonamida; dentro del organismo es transformado en sulfa-
porodona y ácido 5--aminosalicílico; su mecanismo de acción ha sido pobremen-
te entendido, y se considera que la sulfasalazina es más activa en ARJ que el ácido
5--aminosalicílico. In vitro se ha demostrado que la sulfasalazina puede inhibir
la proliferación de células T, la actividad de las células NK y la función de las
células B. Se ha demostrado que este medicamento reduce la producción de meta-
bolitos proinflamatorios del ácido araquidónico, incluyendo LTB4 y tromboxano
A2. También inhibe directamente la quimiotaxis del neutrófilo. Entre sus efectos
adversos están rash maculopapular, síndrome de Stevens--Johnson, hepatitis
aguda, toxicidad de médula ósea con leucopenia y trombocitopenia, anemia me-
galoblástica. Náusea, dolor abdominal y vómitos son los efectos más comunes.
Dosis y rango: 40 a 60 mg/kg/día o 1.5 a 6 mg/día; se inicia con dosis de 500 a
1 000 mg/día, con un incremento lento en dos semanas. La respuesta clínica se
observa dentro de los dos meses.
Otros medicamentos que han sido

utilizados en el tratamiento de ARJ
1. Hidroxicloroquina: su mecanismo de acción es la elevación del pH en los
lisosomas, lo cual interfiere con el procesamiento y presentación de antíge-
nos. Inhibe la producción de IL--2 e interfiere en la actividad del macrófago.

Puede causar cefalea, vértigo y anormalidades hematológicas y en piel. Pue-
de haber un daño retinal.
Dosis: 2 a 3 mg/kg/día. 100 mg dosis acumulada/1.73; se debe dar 20%
menos.
2. D--penicilamina: su mecanismo de acción no es bien conocido. La D--peni-
cilamina se une a los grupos adheridos de colágeno e inhibe la formación
de uniones cruzadas, por esto se considera que es útil en escleroderma. La
función de la célula B y la síntesis del FR están reducidas. El complejo
D--penicilamina/cobre promueve la conversión de superóxido a peróxido
de hidrógeno y oxígeno; esta producción local de peróxido de hidrógeno
puede inhibir la función de las células. Inhibe la angiogénesis. Puede causar
complicaciones hematológicas (trombocitopenia, leucopenia) y en piel, fe-
nómeno tipo LES. A nivel gastrointestinal puede haber anorexia, náuseas,
vómito. Pueden presentarse problemas renales, como nefritis.
Dosis: se inicia con una dosis de 250 mg vía oral y se incrementa hasta
un máximo de 1 000 mg/día.
3. Oro inyectable u oral: inhibe la función de los macrófagos y la función de
los neutrófilos; se ha demostrado que inhibe a las prostaglandinas y la acti-
vación del complemento. Puede provocar anormalidades renales, en piel y
hematológicas, provocando discrasias sanguíneas, toxicidad hepática, etc.
Dosis: 3 g vía oral, dos veces al día.
Uso de inmunosupresores36
Metotrexate:
Dosis: 5 a 20 mg/m2/semana o 0.3 a 0.6 mg/kg/semana.
Efectos adversos: en adulto: fibrosis hepática, neumonitis (rara en niños).
Rash, trastornos gastrointestinales, anormalidades renales, elevación de enzi-

mas hepáticas, estomatitis y supresión de la médula ósea.
Otros inmunosupresores: azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida (ver ca-
pítulo 18).
Azatioprina: 2 a 3 mg/kg/día.
Clorambucil: 0.1 a 0.3 mg/kg/día.
Ciclofosfamida: 2 a 3 mg/kg/día.
Corticosteroides.
Prednisona:
Dosis: 1 mg/kg/día.
Efectos adversos: osteoporosis, retardo en el crecimiento, fracturas vertebra-
les por compresión, síndrome de Cushing, miopatías, susceptibilidad a las infec-
ciones, úlcera péptica, cataratas y efectos psicológicos. El uso de esteroides intra-

articulares puede producir menos efectos adversos.
Agentes biológicos
Se encuentran bajo investigación nuevos medicamentos, dirigidos para interferir

en pasos específicos de la respuesta inmunitaria o la cascada inflamatoria. Éstos
incluyen interferón gamma, antagonista del receptor de IL--1, anticuerpos mono-
clonales anti CD4 y CD7, inmunotoxinas dirigidas particularmente a un subgrupo
de células. El receptor soluble TNFp75 es un medicamento, recién aprobado para
su uso en la edad pediátrica, conocido como EtanerceptR, que es un receptor solu-
ble del factor de necrosis tumoral unido a la porción Fc de una inmunoglobulina.
Este medicamento biológico modifica la ARJ al disminuir las concentraciones de
TNF, una citocina proinflamatoria importante.
Fisioterapia
Mantener funcional una articulación y prevenir la deformación es crítico para el

crecimiento físico y psicológico de los pacientes, por lo que se considera que la
terapia ocupacional y la terapia física deben ser parte del tratamiento que recibe
el paciente con ARJ. Con estas medidas se evitan contracturas en flexión, atrofia
muscular o deformaciones, etc. En forma general, el niño afectado debe realizar
sus actividades según lo permita su enfermedad; debe evitar actividades que pro-
voquen sobreesfuerzo en la articulación inflamada, como montar en bicicleta, la
natación, etc.; los deportes de contacto, como el fútbol, deben evitarse durante
la enfermedad activa. Pero todas estas decisiones debe tomarlas todo el equipo
que maneja al paciente, así como los padres, de tal manera que las actividades
restringidas en los niños no tengan un efecto psicológico.
Cirugía
Los procedimientos quirúrgicos pueden ser benéficos cuando no han funcionado

otras modalidades terapéuticas, aunque la recuperación posquirúrgica es más di-
fícil en los niños, y por ello debe existir una indicación clara para los mismos.
Hay procedimientos como liberación de tejido blando, corrección de la sublu-
xación, procedimiento de detención del crecimiento en la extremidad más larga
en el caso de una extrema persistencia de discrepancia en el crecimiento. La artro-
plastia total, especialmente en la rodilla y la cadera, es una opción útil para aque-
llos pacientes cuyo problema progresa a cambios destructivos irreversibles.
La cirugía facial está indicada en los casos extremos de micrognatia debida a
la afección de articulación temporomandibular.
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7
Espondiloartropatías
DEFINICIÓN
Son un grupo de padecimientos caracterizados por inflamación del esqueleto axial

con afección de articulaciones periféricas o sitios extraarticulares o sin ella.
INTRODUCCIÓN
Las entidades que constituyen este grupo son:
1. Espondilitis anquilosante (EAnq).

2. Artritis reactiva (EA).

3. Síndrome de Reiter (SR).
4. Artritis enteropática (AE).
5. Artritis psoriática (AP).
6. Artritis de enfermedad de Behçet (AB).
7. Artritis por enfermedad de Takayasu (AT).
Existe, además, una forma muy importante en México que se llamará espondilo-
artritis inespecífica (EAI).
Los tres primeros padecimientos son los más característicos de este grupo. En
particular, la enfermedad prototipo es la espondilitis anquilosante, y muchos da-
93
Figura 7--1. Adolescente masculino con afección articular y ligamentosa de miembros

inferiores.
tos de este grupo se basan en estudios de ese padecimiento. Cuando existen los
otros cuatro padecimientos, que corresponden a otros grupos o entidades, sólo
una proporción de pacientes tendrán manifestaciones que harán que se incluyan
en las EA.
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de EA se ha calculado en 0.2 a 1.9% de los caucásicos, y 90% de

los casos son HLA B--27,1 aproximadamente 12% de los portadores de HLA
B--27.
La EAnq es menos común en los negros afroamericanos o de EUA, y rara en
los japoneses. Predomina en el género masculino en una proporción de 3:1 res-
pecto al género femenino.
No se conoce la prevalencia real de síndrome de Reiter o artritis reactiva, pero
se calcula en 0.05% de hombres entre los 20 y los 29 años de edad en Rochester,
Minnesota,2 aunque ocurría con más frecuencia en pacientes con SIDA, de 5 a
10%, con presencia de HLA--B27 en 75% de esos casos, con un gran predominio
masculino sobre el femenino, de 9:1. Recientemente se ha informado de una dis-
minución de la prevalencia en homosexuales, de 0.1 a 0.5%, independientemente
de la presencia de VIH o no.3
Espondiloartropatías 95
La artritis psoriática afecta de 20 a 34% de pacientes con psoriasis, a hombres

y mujeres en la misma proporción.4
La artritis en la enfermedad inflamatoria intestinal es la manifestación extrain-
testinal más frecuente; se presenta como artritis periférica en 20% de los casos
y como espondilitis en 10%.5
ETIOPATOGENIA
Las espondiloartropatías, cuyo prototipo es la espondilitis anquilosante, se carac-

terizan por la agresión inmunitaria a la sinovial articular, la cápsula articular y los
ligamentos de unión a hueso; menos frecuentemente a la úvea anterior, la raíz de
la aorta, a la piel como pioderma gangrenoso y al intestino como inflamación del
íleo terminal. Además, se pueden presentar manifestaciones características de es-
pondiloartropatías en padecimientos con algunas semejanzas en el tipo de lesio-
nes, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, la aortitis de Taka-
yasu y la enfermedad de Behçet. Todos los diferentes tipos de lesiones tienen en
común la afección del tejido conectivo constituido por colágena, principalmente
del tipo II, y peptidoglicanos.
Es ostensible la predisposición genética, predominantemente por la estrecha
relación con la presencia de HLA--B27 y la gran concordancia de su presentación
en gemelos monocigotos, que es de 67%, a diferencia de los gemelos dicigotos,
que es de 12.3%, y que apoya la participación poligénica,6 además de la inciden-
cia familiar observada con frecuencia.
También existe mucha evidencia de participación de microorganismos en la
etiopatogenia, en que se demuestran epítopes compartidos en secuencia de ami-
noácidos entre HLA--B27 y varios gérmenes o sus productos, como se observa
en Klebsiella pneumoniae, toxinas, plásmidos y estructuras de Shigella flexneri,

de Chlamydia trachomatis, de Salmonella typhimurium y de Yersinia enterocoli-
tica principalmente. Por ejemplo, se ha precisado en cepas artritogénicas de Shi-
gella la reacción cruzada con un plásmido de 2 Md en Yersinia en la subunidad
β de ureasa con una secuencia RRAAERGFK y el anticuerpo monoclonal L23
para esa secuencia, e interacciona al mismo tiempo con la secuencia 153--161 del
HLA--B27. También el HSP60 de ese germen comparte la secuencia RRKAM-
FEDI con HLA--B27 demostrada por anticuerpo monoclonal.
Por otro lado, también se ha demostrado que un péptido de HLA--B27 (125--
138) comparte homología con el antígeno S retiniano, principal epítope uveogé-
nica, y que experimentalmente induce uveítis en ratas Lewis con inmunización
parenteral; en cambio, se evita si previamente se administra por vía oral dicho antí-
geno. Se demuestra además que el péptido uveal es presentado por HLA clase II.7
Se ha demostrado que los pacientes con espondiloartropatías, con mayor fre-

cuencia que los sanos, tienen ausencia de la β2 microglobulina en el HLA--B27,
lo cual impide la fijación de esta molécula en la membrana celular, quedando las
cadenas α1, α2 y α3 de HLA--B27 libres en circulación o intracitoplásmicas.8
Se han enunciado numerosas hipótesis etiopatogénicas de las espondiloartro-
patías, y dos son las más importantes. La primera considera que el HLA--B27 es
fundamental, porque tendría la especificidad para presentar un péptido inmuno-
génico llamado artritogénico y para que se desencadene la respuesta autoinmuni-
taria lesionante. En esta primera hipótesis la participación bacteriana sería que,
en forma directa o indirecta, por acción de anticuerpos afectaría el HLA--B27,
proporcionando cambios conformacionales, afectando incluso la bolsa en el sitio
de unión para presentación del péptido inmunogénico. Durante la infección se
observa presentación de péptidos de mayor longitud, y estas secuencias peptídi-
cas pueden ser de origen bacteriano, como se ha demostrado con el HSP60 de Yer-
sinia enterocolitica.
La segunda hipótesis es la llamada “mimetismo molecular”, en la cual los epí-
topes compartidos entre el HLA--B27 y los microorganismos condicionarían que
la respuesta inmunitaria antimicrobiana afectara estructuras propias, que no ne-
cesariamente sería el HLA--B27, sino péptidos semejantes que forman parte de
colágena II o peptidoglicanos, ya que el padecimiento daña estructuras en que
predominan esos componentes. Ambas hipótesis no son excluyentes, y se cree
que es más importante la segunda. El autor considera que la predisposición gené-
tica es muy temprana, no sólo por heredar el HLA--B27, sino que pudiera existir
una falla en la deleción o anergia clonales que eliminara células T reactivas a pép-
tidos del HLA--B27; porque cuando se carece de β2 microglobulina la molécula
HLA--B27 no se fija en la superficie celular, sino que permanece libre en la circu-
lación y, por lo tanto, esta condición no induciría los mecanismos de tolerancia
a lo propio, y esas clonas autorreactivas proliferarían posteriormente, ya sea por
estímulos bacterianos de infecciones persistentes o crónicas de los gérmenes
mencionados, o simplemente por gérmenes intestinales que lograran penetrar un
poco más de lo normal por diferentes causas y alteraran la relación huésped--pará-
sito. Cuando la magnitud de la proliferación de las clonas autorreactivas alcanzara
cierto nivel se presentarían las lesiones, cuya severidad y localización dependería
de la participación de otros factores genéticos participantes y de la magnitud de
los estímulos ambientales, principalmente bacterianos, sin descartarse otros fac-
tores físicos, químicos y emocionales.
Con mucha frecuencia se determinan en los pacientes con EA niveles elevados
de IgA y de TGF--β; no se conoce la causa, y algunos autores le dan importancia
etiopatogénica;9,10 posiblemente sea consecuencia de los estímulos crónicos o
prolongados de tipo microbiano de cualquier localización fundamentalmente in-
testinal.
La espondilitis anquilosante se presenta cuando es muy predominante la pre-

disposición genética de autoinmunidad; en el caso de artritis reactiva o síndrome
de Reiter es muy importante la participación de infección bacteriana crónica, in-
cluso coincidente con la presencia del padecimiento, y en ocasiones se demuestra
antígeno microbiano intraarticular.7 Cuando las características patológicas de las
espondiloartropatías se presentan simultáneamente con otras entidades relacio-
nadas, ya sea con el tipo de alteración patológica o los órganos o los tejidos blanco
en la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, la aortitis de Takayasu y la
enfermedad de Behçet, se demuestra que tienen una importante relación etiopato-
génica.
Las espondiloartropatías predominan en el género masculino, a diferencia de
la gran mayoría de las enfermedades autoinmunitarias, probablemente por la im-
portancia de las infecciones para el desarrollo de estos padecimientos con base
en la conocida inferioridad de los mecanismos de defensa para la infección del
género masculino, en comparación con el género femenino.
Esta hipótesis del mimetismo molecular explica la importante relación de es-
tos padecimientos con las afecciones intestinales y de la raíz de la aorta, con la
agresión uveal y los diferentes tipos de lesiones de la piel, en estos padecimientos
correlacionados. También es compatible con la experimentación animal de los
ratones transgénicos que reciben embrionariamente el gen de HLA B--27 y desa-
rrollan un padecimiento en la edad adulta, con características semejantes a EA
humana; pero si se mantienen en un ambiente libre de gérmenes no se desarrolla
el padecimiento.14,15
Como se mencionó, la especificidad de la respuesta autoinmunitaria tendría
que ser a péptidos del HLA--B27, semejantes a componentes del tejido conectivo
como colágena II o peptidoglicanos, que son las estructuras comunes de los dife-
rentes sitios de agresión inmunitaria y que se sabe que comparten estructuras con
gérmenes como los intestinales. La demostración precisa de esta suposición sería
un importante apoyo para esta hipótesis etiopatogénica.

Cuando se presenta EA en personas negativas para HLA--B27 se podría expli-
car por la presencia de péptidos semejantes a otras especificidades del HLA clase
I, también con carencia de la β2 microglobulina, además de importante presencia
de otros genes que predispongan al padecimiento y al tipo de entidad que se pre-
sente.
CUADROS CLÍNICOS Y PATOLÓGICOS
Espondilitis indiferenciada
Al principio de cualquiera de estas entidades con frecuencia las manifestaciones
clínicas son sugestivas, pero no características o específicas de una entidad, y es
lo que se denomina espondiloartritis inespecífica. El autor propone englobar con

este término otros nombres empleados, como espondilitis anquilosante juvenil,
espondiloartritis juvenil, espondiloartropatía atípica en la niñez, artritis juvenil,
sacroileítis juvenil, entesopatía y artropatía seronegativas (SEA), etc.
Habitualmente se presenta en edad temprana, antes de los 16 años de edad, y
con mucha menor frecuencia en la edad adulta. Las manifestaciones habituales
son artritis periféricas de miembros inferiores: coxofemorales, rodillas, tobillos
o tarsos y entesitis (inflamación tendinosa en su inserción) más frecuentemente
tibial anterior, calcáneo, fascia plantar en su inserción al calcáneo o en los meta-
tarsianos. A menudo son oligoarticulares o monoarticulares, asimétricas; la co-
lumna vertebral puede estar afectada o no, o sólo presentar pequeñas manifesta-
ciones sacroiliacas.13
La ausencia o pocas manifestaciones de la columna vertebral, de articulacio-
nes de manos y de otras afecciones extraarticulares condiciona una importante
dificultad diagnóstica; cuando se obtienen estas expresiones se puede apoyar el
diagnóstico, y para ello se considera la presencia del antígeno HLA--B27, estu-
dios radiológicos o radioisotópicos que demuestren afección sacroiliacas, o
cuando existen complicaciones como uveítis o aortitis. Aunque la mayoría de los
casos se presentan en el género masculino, no sucede de manera tan despropor-
cionada como para orientar el diagnóstico.
Evolución
En México se ha encontrado el inicio de las EA antes de los 16 años de edad en

60% de los casos, constituyendo la mayoría la forma indiferenciada;14 la minoría
ya tienen las características de espondilitis anquilosante, artritis reactiva o enfer-
medad de Reiter. La forma indiferenciada con tratamiento o sin él puede remitir
o seguir progresando, presentando los datos que ya permitan un diagnóstico de
alguno de los tres principales padecimientos de este grupo. En los casos en que
coinciden con los padecimientos relacionados ya mencionados (AE, AT, AB,
AP) pueden tener también manifestaciones mínimas o nulas, y posteriormente
manifestarse y establecer el diagnóstico, o haberse considerado previamente y
realizar un diagnóstico preciso. Se ha considerado un criterio diagnóstico con seis
criterios mayores:
1. EA en la familia.
2. Entesopatía.
3. Artritis de articulaciones digitales.
4. Sacroileítis.
5. Presencia de HLA--B27.
6. Frecuencia recurrente de artritis y artralgia.
Ese criterio diagnóstico también tiene seis criterios menores:
1. Enfermedad antes de los 10 años de edad.

2. Género masculino.
3. Involucro de miembros inferiores.
4. Iridociclitis aguda o conjuntivitis.
5. Artritis de cadera.
6. Manifestaciones después de historia de entesitis.
El diagnóstico se establece con cuatro criterios mayores y tres criterios menores,

con una sensibilidad de 84.6%, una especificidad de 100% y una eficiencia de
96.1%.15
Espondilitis anquilosante
El síntoma principal es el dolor lumbar, frecuentemente con dolores glúteos co-

rrespondientes a la sacroileítis. El dolor lumbar puede irradiarse a cara posterior
de miembros pélvicos, de tipo ciático, que puede sugerir hernia de disco con com-
presión nerviosa. Progresivamente, y habitualmente en varios años, el dolor se
extiende hacia la columna torácica y cervical con limitaciones crecientes de mo-
vilidad; se puede presentar dolor torácico intenso y con limitación de la ventilación
pulmonar por fusión de las articulaciones costovertebrales.
Simultáneamente pueden presentarse artritis periféricas, más frecuentemente
monoartritis en caderas, hombros o rodillas; esto es más constante en edad pediá-
trica. Durante la exploración en etapas iniciales pueden no encontrarse alteracio-
nes objetivas en el examen de columna vertebral; posteriormente se pierde la lor-
dosis lumbar y se restringen la flexión, extensión y movilidad lateral espinales.
La columna vertebral torácica presenta acentuada xifosis sin movilidad, y la
expansión torácica medida por la circunferencia a nivel del cuarto espacio inter-
vertebral se reduce, siendo la diferencia normal entre inspiración y espiración de
6 a 10 cm a menos de 3 cm. Habitualmente la columna cervical puede perder toda
su movilidad, y asume una posición fija en flexión.
Cuando las articulaciones periféricas están afectadas, se detectan los datos de
flogosis habituales.
La manifestación extraarticular más frecuente es uveítis anterior aguda (iritis),
habitualmente unilateral en 25% de los pacientes, manifestada por dolor ocular,
congestión conjuntival periquerática y fotofobia; en el examen con lámpara hen-
dida se observan células inflamatorias en la cámara anterior que confirman el
diagnóstico. Es raro que el proceso se haga crónico.
La afección cardiaca se presenta en 5% de los casos, usualmente muchos años
después del inicio, y en alguna ocasión en forma temprana. La inflamación y el
engrosamiento fibrótico de la raíz proximal de la aorta y de la válvula aórtica des-

encadenan ingurgitación o insuficiencia aórtica progresiva; ocasionalmente se
llega a afectar la válvula mitral, y el proceso puede lesionar el nodo atrioventricu-
lar y dar un bloqueo atrioventricular que puede ser completo. Recientemente se
demostró que se debía a EA el que 13% de hombres requirieran un marcapaso
permanente.
La afección renal se manifiesta principalmente por proteinuria, que puede
constituir síndrome nefrótico secundario a amiloidosis después de varios años de
evolución del padecimiento. Puede también presentarse nefropatía por IgA, que
actualmente se explica por las alteraciones descritas en la IgA en EA.
Puede presentarse afección pulmonar a menudo con fibrosis, y ocasionalmen-
te se describen cavitaciones apicales, lo que obliga a descartar tuberculosis. El
involucro neurológico es ocasional y comprende principalmente la médula espi-
nal; no son raras las fracturas vertebrales por osteoporosis que pueden afectar
médula espinal con síntomas compresivos, parálisis, e incluso ocasionar la muer-
te en el caso de lesión en la columna cervical. Se ha descrito un síndrome de cauda
equina con aracnoiditis que afecta nervios sacros, produciendo dolor en miem-
bros pélvicos, debilidad y espasticidad.16
Las alteraciones patológicas inflamatorias de EAnq, al igual que en el resto de
EA, se inician con infiltrado de células mononucleares en la sinovial, el cartílago,
el hueso subcondral, la cápsula articular y el periostio óseo, principalmente en
sitios de inserción de tendones. En las articulaciones periféricas se observa un pre-
dominio de células T CD4+, incluyendo linfocitos de memoria con CD45RO+, y
en menor cantidad células T CD8+, linfocitos B CD19+ y macrófagos CD14+ y
CD68+. En biopsias de articulaciones sacroiliacas se ha demostrado alta presen-
cia de RNAm de TNF--α, con disminución de los niveles de TGF--β con promi-
nente fibrosis y osificación, que lleva a la fusión de ligamentos y tejido periarticu-
lar con osificación.17
Artritis reactiva y enfermedad de Reiter
Son realmente entidades relacionadas por su origen de predisposición genética

con participación de HLA--B27, y presentan importante participación de infec-
ciones persistentes o crónicas. Las manifestaciones reumáticas pueden ser las
mismas y expresan características clínicas muy particulares, como el caso de la
enfermedad de Reiter con la presencia de conjuntivitis y uretritis en el género
masculino, y de cervicitis o vaginitis, o ambas, en el género femenino.
En estos padecimientos con frecuencia hay un antecedente infeccioso, que
puede ser gastroenteritis o exposición venérea, y de dos a cuatro semanas después
se inicia la sintomatología, que puede ser de dos formas: en unos casos, aguda,
severa, con fiebre alta, postración y pérdida de peso, y en otros casos, insidiosa
sin toxicidad sistémica.
La artritis es típicamente oligoarticular y asimétrica, afectando extremidades
inferiores, sobre todo rodillas, tobillos y pies; pueden llegar a afectarse articula-
ciones de extremidades superiores, y es muy rara la afección de caderas y de hom-
bros. El involucro de los dedos de los pies o de las manos da una inflamación difu-
sa, que habitualmente afecta todo el dedo dándole una apariencia de salchicha (lo
que se llama dactilitis), y cuyas articulaciones están aumentadas de volumen, ca-
lientes, dolorosas y con eritema o coloración oscura.
En 60% de los casos hay dolor de espalda, ya sea lumbar por espondilitis o de
glúteo por sacroileítis; esta última sólo se presenta en 20% de los pacientes, sien-
do por lo general unilateral, y sólo 10% desarrollan posteriormente espondilitis
anquilosante.18 La entesitis es muy importante y puede ser crónica e incapacitan-
te; con frecuencia es a nivel de cuello y planta del pie por entesitis de la fascia
plantar o del tendón de Aquiles, con dolor exquisito a nivel de sus inserciones
óseas. Pueden involucrarse otros sitios, como la tibia con tuberosidad de ésta, las
aéreas de la pelvis o aun las costillas.19 En el cuadro clínico de esta entidad se pue-
den encontrar alteraciones mucocutáneas, de presentación temprana y en 50% de
los pacientes; como ejemplo están los casos de queratoderma blenorrágico y un
rash papuloescamoso en las palmas de las manos y las plantas de los pies, y en otros
sitios, como el cráneo. Son clínica e histopatológicamente indistinguibles de la
psoriasis pustular, y pueden evolucionar a eritroderma exfoliativo generalizado.
Con frecuencia se pueden presentar ulceraciones en glande en hombres no cir-
cuncidados, o balanitis circinada en pacientes circuncidados, úlceras orales en
lengua o paladar, y cambios en las uñas, como engrosamiento, opacidad o des-
prendimientos. Las manifestaciones extraarticulares son similares a las de espon-
dilitis anquilosante: uveítis anterior aguda en 20% de los casos, insuficiencia aór-
tica o bloqueo cardiaco en 5%, y muy rara vez amiloidosis o nefropatía por IgA.
Los cambios histopatológicos con el tipo de infiltrados celulares son muy seme-
jantes a los de espondilitis anquilosante.17
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de EA se basa principalmente en el cuadro clínico, pero también

participan estudios de laboratorio y de gabinete. En los estudios hematológicos es
frecuente una sedimentación globular elevada, anemia normocítica normocrómi-
ca moderada, leucocitosis con neutrofilia y trombocitosis en etapas muy agudas.
A nivel inmunitario se observa hiperglobulinemia y con frecuencia altos niveles
de IgA. El factor reumatoide y los anticuerpos antinucleares son típicamente ne-
gativos; lo más importante es la determinación de HLA--B27 en EAnq, siendo

positiva en 90% de los casos; en AR o ER es de 63 a 75%. Son muy importantes
los estudios bacteriológicos como el coprocultivo con búsqueda de Yersinia y
Campylobacter, el cultivo de exudados uretral, prostático, vaginal y faríngeo se-
gún el caso, con búsqueda de Chlamydia y micoplasma, y serología para la bús-
queda de anticuerpos contra Chlamydia.
Entre los estudios de gabinete están los radiológicos, que son muy importan-
tes, en especial los estudios con la rotación adecuada para valorar articulaciones
sacroiliacas, con el objeto de mostrar cambios de esclerosis o condensaciones;
cuando hay erosión, el diagnóstico de sacroileítis es definitivo. Las radiografías
en proyecciones anteroposteriores, laterales y oblicuas de todos los segmentos
de la columna vertebral permiten observar cambios en EAnq. Desde etapas tem-
pranas pueden visualizarse erosiones inflamatorias, y posteriormente los espa-
cios intervertebrales con puentes ligamentosos osificados (sindesmofitos) son
numerosos, dando el aspecto llamado “espina de bambú”. La osteoporosis de la
columna siempre es muy acentuada. La tomografía axial computarizada y la re-
sonancia magnética nuclear son técnicas más sensibles para detectar alteraciones
sacroiliacas de la columna vertebral, pero tienen un costo mucho mayor.
Para el diagnóstico de EAnq hay criterios desde el punto de vista clínico que
establecen presencia de dolor lumbosacro, más cuatro de los cinco criterios, que
son:
1. Inicio antes de los 40 años de edad.
2. Inicio insidioso.
3. Duración de más de tres meses.
4. Asociación con rigidez matutina.
5. Mejoría con ejercicio.
El diagnóstico se refuerza si se demuestra que el paciente es HLA--B27, y es abso-
luto si se confirma la presencia de sacroileítis o espondilitis (o ambas) con sindes-
mofitos, con los estudios de laboratorio y gabinete. También puede establecerse
un diagnóstico por la presencia de una o más de las manifestaciones extraarticula-
res, que permite el diagnóstico de las formas atípicas de EAnq.
La artritis reactiva o enfermedad de Reiter se caracteriza por la escasa manifes-
tación habitual. Para el diagnóstico es importante si hay antecedente de cuadro
infeccioso, más frecuentemente digestivo o genitourinario. El inicio en el género
masculino joven, y con artritis periférica predominando en miembros inferiores,
ofrece mucho apoyo al diagnóstico. El dolor espinal de característica inflamato-
ria con la determinación de HLA B--27 positivo tiene, en 63 a 75% de los casos,
presencia de entesitis y asociación de padecimientos relacionados, como enfer-
medad inflamatoria intestinal, psoriasis, enfermedad de Takayasu o enfermedad
de Behçet. Las manifestaciones extraarticulares, como uveitis, aortitis, etc., son
los datos que participan para el diagnóstico en los criterios de diagnóstico de es-
pondiloartritis.21 Se requiere la presencia de dolor espinal inflamatorio o sinovitis
asimétrica o predominante en miembros inferiores, y uno o más de los siguientes:
1. Historia familiar de EA, psoriasis, uveítis aguda, artritis reactiva o enferme-

dad inflamatoria intestinal.
2. Psoriasis pasada o presente.
3. Enfermedad inflamatoria intestinal pasada o presente.
4. Uretritis, cervicitis o diarrea aguda cuya presentación haya sido un mes an-
tes de la artritis.
5. Dolor de glúteos en forma alternante.
6. Entesopatía pasada o presente.
7. Sacroileítis radiológica bilateral grado dos a cuatro, o unilateral grado tres
a cuatro.
Con estos datos se obtiene una sensibilidad de 82 a 90% y una especificidad de

80 a 94%.
TRATAMIENTO
Tratándose de varios padecimientos, principales y relacionados, el tratamiento

tendrá variaciones según el padecimiento de que se trate y, como siempre, de
acuerdo con las características del caso en particular.22
En orden de importancia el tratamiento consistirá en:
1. Manejo antiinflamatorio.
2. Manejo de la participación microbiana.

3. Empleo de inmunodepresores.
4. Medidas de fisioterapia y cirugía reconstructiva.
5. Tratamiento de manifestaciones extraarticulares.
Manejo antiinflamatorio
Se debe realizar en la forma más completa posible, con el triple objetivo de abatir
el sufrimiento del paciente, prevenir la destrucción de tejidos con las secuelas
consecuentes y evitar la perpetuación del mecanismo de daño autoinmunitario
por el estímulo de los antígenos propios modificados por su degradación. Se em-
plean los AINEs en las dosis y esquemas que obtenga el objetivo, para que no se
tengan efectos secundarios severos, principalmente a nivel digestivo y renal. Se

han usado mucho los productos con indometacina y sulindac, pero se puede em-
plear cualquier otro que dé buen resultado, eligiéndose según las características
del medicamento (ver el capítulo Artritis reumatoide). Cuando exclusivamente
con AINEs no se logra controlar la inflamación en forma completa, se agregan
corticosteroides de los que provocan menos osteoporosis y afección muscular,
tan importantes en EA. Podrían utilizarse la prednisona y el deflazacort, siendo
mejor el segundo, aunque con el inconveniente de un costo mayor. La dosis debe
ser la menor posible, y generalmente se logra con dosis de 0.1 mg/kg de peso
equivalente de prednisona por día en dos dosis, que puede llegar hasta 0.5 mg/kg
de peso. Como ya se señaló en otros capítulos, siempre debe estarse recibiendo
simultáneamente tratamiento sobre los factores etiopatogénicos para lograr la
mínima dosis, y de preferencia suspenderlos al lograrse la remisión completa (ver
el capítulo 20, Inmunodepresión).
Manejo de la participación microbiana

En las hipótesis etiopatogénicas de EA, incluso en donde la predisposición gené-
tica sea mayor, como la EAnq, se considera que siempre existe una participación
de estímulos microbianos, que puede ser una infección crónica específica o inclu-
so por flora intestinal. Por ello está indicado el tratamiento antimicrobiano por
lapsos prolongados, específico cuando sea posible, y cuando no se haya demos-
trado una infección específica, debe emplearse sulfasalazina con el objetivo de
abatir la flora bacteriana intestinal.
Empleo de inmunodepresores
De acuerdo con los lineamientos para el uso de inmunodepresores, se indican in-
munodepresores si el proceso de EA es de una severidad que pueda llevar a inva-
lidez severa, o incluso con el riesgo de muerte. El más empleado es el metotrexate
en forma semanal, en dosis de 0.1 a 0.3 mg/kg de peso por semana, con control
periódico de biometría hemática y pruebas funcionales hepáticas para control de
efectos tóxicos. En algunos casos muy severos se pueden emplear inmunodepre-
sores más potentes, como la azatioprina o la ciclofosfamida, debiéndose realizar
los estudios de control a intervalos menores, además de seguir todos los linea-
mientos establecidos para su empleo (ver el capítulo de Inmunodepresión).
Medidas de fisioterapia y cirugía reconstructiva

La fisioterapia en cualquiera de sus formas es muy importante para coadyuvar en
el tratamiento y reducir las secuelas de los diferentes tipos de EA. Debe realizarse
en todos los casos y lo más temprano posible, de preferencia por especialistas.

La cirugía reconstructiva debe llevarse a cabo cuando se presenten secuelas inva-
lidantes, evitando que exista mucha actividad del proceso que pudiera incremen-
tar la reacción inflamatoria secundaria al trauma quirúrgico y evolucionar a un
mal resultado.
Tratamiento de manifestaciones extraarticulares
En general, se tiene que manejar en colaboración con el especialista correspon-

diente; por ejemplo, en uveítis es muy importante la participación del oftalmólo-
go; en los problemas cardiacos de valvulopatía aórtica o bloqueos cardiacos, la
del cardiólogo; en caso necesario, el cirujano cardiovascular cuando hay padeci-
mientos relacionados; la participación del dermatólogo en psoriasis; la del gas-
troenterólogo en enfermedad inflamatoria intestinal, etc. Todo ello tiene el fin de
que el paciente, además del tratamiento de la EA, obtenga el beneficio de recibir
el manejo específico de la entidad concomitante o complicación.23
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8
Dermatomiositis juvenil
Francisco J. Espinosa Rosales
ANTECEDENTES
La dermatomiositis juvenil (DMJ) es una enfermedad multisistémica cuya etio-

patogenia no se conoce por completo. Se caracteriza por la inflamación no supu-
rativa del músculo estriado y lesiones cutáneas típicas. Se piensa que la enferme-
dad representa un espectro que incluye desde la polimiositis (sin afección
cutánea) hasta el cuadro florido de afección cutánea y muscular (dermatomiosi-
tis).1,2
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia de DMJ es de 1 a 3.2 casos por millón en habitantes americanos

blancos, y de 7.7 para la raza negra. La frecuencia en nuestro medio es desconoci-
da. La edad de aparición de la DMJ tiene una distribución bimodal, de 5 a 14 años
(en promedio a 7 años) y de 45 a 64 años. Es más frecuente en el sexo femenino,
con una relación de 2:1 con los varones.3
CUADRO CLÍNICO
El inicio de la sintomatología puede ser agudo, aunque con mayor frecuencia es

insidioso, y se caracteriza por la presencia de una coloración violácea de los pár-
107
Figura 8--1. Edema y eritema faciales con parpados violáceos.
pados (“en heliotropo”), con edema o telangiectasias palpebrales. Otras áreas

afectadas por el exantema son mejillas, puente nasal, zona superior del tórax (V
del escote) y proximal de brazos. Este exantema aparece antes o después de la
debilidad muscular. Además, pueden aparecer lesiones eritematoescamosas (pá-
pulas de Gottron) sobre los nudillos, y con menor frecuencia en articulaciones
interfalángicas, codos, rodillas y maleolos. Los datos de vasculitis cutánea inclu-
yen infartos periungueales, úlceras digitales u orales y nódulos subcutáneos dolo-
rosos, que indican actividad y se asocian a enfermedad grave y prolongada. Ade-
más, también pueden presentarse fotosensibilidad, alopecia, prurito y fenómeno
de Raynaud.3
En casos crónicos y severos puede presentarse calcinosis (acumulación de cal-
cio) en tejidos blandos, rodillas, codos y glúteos. La calcinosis puede ocasionar
extrusión a través de la piel y semejar un absceso.3
La debilidad muscular es de predominio proximal y suele ser insidiosa, con
una duración previa (promedio) antes del diagnóstico de tres meses. Se manifies-
ta por pérdida progresiva para realizar actividades de la vida diaria, como dificul-
tad para correr, subir escaleras, levantarse del suelo (signo de Gowers) o de la
silla, peinarse o incluso vestirse por sí solo. Los músculos afectados ocasional-
mente están edematosos e indurados. Hay mialgias en la mayoría de los casos,
y los músculos de la cintura escapular y pélvica están afectados. Puede haber atro-
fia de músculos maseteros que provoque dificultad para la masticación. A menu-
do está afectada la musculatura faríngea, con el resultado de disfagia y dificultad
para la deglución, con riesgo de broncoaspiración. Otros músculos afectados son
Dermatomiositis juvenil 109
Figura 8--2. Pápulas de Gottron. Pápulas y liquenificación de nudillos.
los faciales, extraoculares y respiratorios. Además, es importante mencionar que

el niño se siente más cómodo con las extremidades flexionadas, lo que promueve
la formación de contracturas de flexión.3 Se ha reportado también la presencia
de fiebre, pérdida ponderal, artritis y adenopatías. Es rara la afección cardiaca,
pulmonar, ocular, renal o del sistema nervioso central.3
En un estudio retrospectivo realizado en el Servicio de Inmunología del Insti-
tuto Nacional de Pediatría se analizaron los datos clínicos que presentaron 102
pacientes con DMJ, y se presentan en el cuadro 8--1. En dicho estudio llama la
atención el reporte de hipertricosis como un signo que se observa con frecuencia
y que probablemente es el resultado de la inflamación crónica de piel. También
es destacable que la artritis, la hipertricosis y la calcinosis se observan en los pa-

cientes con mayor tiempo de evolución.
Los hallazgos de laboratorio más frecuentes son la presencia de enzimas mus-
culares (CPK, aldolasa, DHL, AST, ALT) elevadas en suero; el hemograma pue-
de ser normal o mostrar diversos grados de anemia o leucocitosis. La velocidad de
sedimentación globular y la proteína C reactiva pueden estar elevadas o norma-
les. Los anticuerpos antinucleares pueden ser positivos con patrón moteado, y
con frecuencia se reporta hipergammaglobulinemia.3,18
La electromiografía apoya el diagnóstico de DMJ cuando reporta datos de
miopatía y denervación. La serie esofagogastroduodenal puede reportar datos de es-
cape faringonasal, reflujo gastroesofágico y vaciamiento gástrico retardado. El
electrocardiograma puede reportar desnivel del segmento ST, bloqueos de rama,
crecimiento de cavidades, taquicardia, extrasístoles y fibrilación auricular.3,18,19
Cuadro 8--1. Hallazgos clínicos en 102 pacientes con dermatomiositis juvenil

Signos y síntomas Número de casos Porcentaje
Debilidad muscular 99/100 99.0
Mialgias 87/90 96.6
Marcha miopática 93/97 95.8
Exantema en heliotropo 88/92 95.6
Pápulas de Gottron 79/85 92.9
Artralgias 77/84 91.6
Fotosensibilidad 66/72 91.6
Adinamia 62/66 93.9
Astenia 62/65 95.4
Hiporexia 55/58 94.8
Atrofia muscular 54/69 78.2
Fiebre 51/79 64.5
Hipertricosis 45/53 84.9
Disfagia 44/65 67.7
Exantema malar 37/39 94.9
Artritis 33/67 49.2
Disfonía / rinolalia 22/52 42.3
Prurito 19/20 95
Alopecia 19/35 54.3
Pérdida de peso 18/20 90
Calcinosis 15/47 31.9
Fenómeno de Raynaud 12/39 30.8
Vasculitis cutánea 7/9 77.7
Empastamiento muscular 6/6 100
Telangiectasias ungueales 4/22 18.2
La biopsia muscular se realiza cuando hay duda diagnóstica y, por lo general,

reporta necrosis, fagocitosis, basofilia, núcleos grandes, vesiculares y nucleolos
prominentes, atrofia y degeneración de fibras tipo I y II, con distribución peri--
fascicular, infiltrado inflamatorio mononuclear con predominio perivascular.3,19
En la serie de pacientes del Servicio de Inmunología del INP se ha visto que,
al igual que lo reportado por otros autores, las alteraciones de laboratorio más fre-
cuentes son la elevación de enzimas musculares como aldolasa, CPK, DHL, AST
y ALT. Sin embargo, también se observa con frecuencia hipergammaglobuline-
mia. El complemento hemolítico casi siempre está en límites normales o discreta-
mente elevado. En cuanto a los estudios inmunitarios, se observó un factor reu-
matoide positivo en 24.4% de los casos, y se reporta una elevación de PCR,
especialmente en los pacientes con menor tiempo de evolución de la enfermedad.
Los anticuerpos antinucleares se reportan positivos en 26.8% de los pacientes es-
tudiados en esta serie, pero solamente en dos pacientes se reportan anticuerpos
dirigidos contra el DNA nativo, en dos casos contra el antígeno Sm y en un caso

contra el DNA desnaturalizado.18
Los anticuerpos anticardiolipina se reportaron en 4 de los 11 pacientes en los
que se buscaron, y los anticuerpos contra citoplasma de neutrófilo en uno de los
dos pacientes en los cuales se realizó este estudio.
En el cuadro 8--2 pueden observarse los hallazgos de los estudios de gabinete
más importantes en la serie de pacientes del Servicio de Inmunología del Instituto
Nacional de Pediatría.
En este mismo reporte se mencionan alteraciones renales en 16 de 101 pacien-
tes evaluados, de las cuales en nueve casos era eritrocituria, en cinco casos era
proteinuria en rango no nefrótico, un caso tenía leucocituria y solamente un caso
tenía elevación de azoados. En la exploración oftalmológica se reportan datos
compatibles con vasculitis en 7 de los 43 pacientes evaluados. Por otro lado, se
reportan anormalidades en la radiografía de tórax de 13 de los 86 pacientes; la
más frecuente son infiltrados compatibles con bronconeumonía, resultado de la
pobre movilización torácica.18
DIAGNÓSTICO
Puede establecerse el diagnóstico definitivo de DMJ cuando se tiene alguna de

las alteraciones cutáneas características y tres de los cuatro criterios adicionales
establecidos por Bohan y Peter en 1975,1,2 que son:
a. Debilidad muscular proximal y simétrica.

b. Elevación de enzimas musculares.
c. Cambios electromiográficos que muestren una miopatía inflamatoria.
d. Biopsia muscular compatible.
El diagnóstico de DMJ se considera probable cuando están presentes el exantema

y dos de los criterios, y posible cuando existe un solo criterio además del exante-
ma característico.1,2
En la serie de pacientes reportada por el Servicio de Inmunología, 86 de los
102 pacientes cumplían con al menos cuatro de los criterios de Bohan y Meter,
y 14 tenían tres de estos criterios.
El diagnóstico diferencial se debe realizar con miositis infecciosa por virus in-
fluenza A y B, coxsackie A y B, parásitos (triquinosis, cisticercosis, tripanoso-
miasis, toxoplasmosis), distrofias musculares, miopatías congénitas, síndromes
miotónicos y alteraciones metabólicas. También se deben descartar alteraciones
neuromusculares como la miastenia gravis, el síndrome de Guillain--Barré y la po-
liomielitis. Deben considerarse también otras patologías que cursan con dermato-
Cuadro 8--2. Estudios de gabinete en 102 pacientes con dermatomiositis juvenil

Estudio N Porcentaje
Electromiografía 83
Patrón miopático 74 89.1
Patrón de denervación 2 2.4
Patrón mixto 1 1.2
Normal 2 2.4
Biopsia muscular 39
Compatible con DMJ 34 87.2
Atrofia con calcificaciones 1 2.5
Atrofia 1 2.5
Normal 3 7.7
Serie esofagogástrica 82
Normal 45 54.9
Alteración de la motilidad esofágica 16 19.5
Alteración de la deglución 14 17
Reflujo gastroesofágico 5 6
Estenosis esofágica 1 1.2
Esofagitis 1 1.2
Electrocardiograma 89
Normal 71 79.8
Crecimiento/sobrecarga ventrículo derecho 6 6.7
Bloqueo rama derecha haz de His 4 4.4
Crecimiento/sobrecarga ventrículo izquierdo 2 2.2
Lesión isquémica difusa 2 2.2
Alteración en repolarización 2 2.2
Taquicardia sinusal 1 1.1
Pericarditis 1 1.1
Electroencefalograma 69
Normal 43 62.3
Alteración difusa grado I 12 17.4
Alteración difusa grado II 9 13.0
Alteración difusa grado III 2 2.9
Aumento de excitabilidad 2 2.9
Lentificación de ritmo de base 1 1.4
Espirometría 22
Normal 5 22.7
Patrón restrictivo 6 27.3
Patrón obstructivo 5 22.7
Patrón mixto 6 27.3
sis, como lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, ar-
tritis reumatoide juvenil y exantema alérgico o medicamentoso (o ambos).3
ETIOLOGÍA Y ETIOPATOGENIA
Se piensa que la etiología de esta enfermedad es autoinmunitaria debido a la alta

prevalencia, al menos en poblaciones adultas, de autoanticuerpos contra antíge-
nos musculares como anti M1, anti M2, anti Jo--1, anti Scl--70, antinucleares,
etc.3 Además, el análisis histopatológico por lo general revela que el músculo es-
triado afectado tiene un infiltrado inflamatorio compuesto por células B DR+,
con un incremento en la proporción CD4+/CD8+ de linfocitos T. Parece existir
una relación entre las células T CD4+, las células B y los macrófagos, lo que su-
giere un mecanismo celular de citotoxicidad, probablemente dirigido en contra
de células endoteliales dañadas por el depósito de complejos inmunitarios.5 Tam-
bién se ha documentado el depósito en la microvasculatura muscular del comple-
jo de ataque de membrana del complemento (C5b--9).6
La presencia de DMJ en más de un miembro de la familia se da de manera es-
porádica, pero se ha diagnosticado la enfermedad en gemelos monocigóticos.7
Existen asociaciones genéticas entre las enfermedades autoinmunitarias y las
proteínas codificadas (HLA) por el complejo principal de histocompatibilidad
(MHC). En un extenso estudio de niños con DMJ y sus familiares se observó un
incremento significativo de los antígenos HLA B--8 (riesgo relativo 2.8, P < 0.01)
y DR3 (riesgo relativo 3.8, P < 0.01) en población caucásica; en latinoamericanos
el riesgo relativo para DR3 fue de 18.5, P < 0.05).8,9
Otras enfermedades asociadas al HLA B8 y DR3 incluyen miastenia gravis,
diabetes mellitus tipo I (insulinodependiente) y la enfermedad de Graves. La aso-
ciación del supratipo A1, Cw7, B8 y DR3 sugiere que puede existir un compo-
nente genético para la susceptibilidad y expresión de la enfermedad.9
Parece existir una variación étnica en la susceptibilidad genética, ya que al me-
nos un estudio en pacientes checos con DMJ no identificó incremento en la fre-
cuencia de algún alelo del HLA en comparación con controles sanos.10
En EUA, trabajos recientes muestran un incremento significativo del HLA

DQA1, alelo 0501, en pacientes negativos para DR3 caucásicos, negros e hispanos
con DMJ, comparados con un grupo de control para el mismo grupo étnico.11,12
En Japón se encontró una mayor frecuencia del alelo HLA B7 en un grupo de
pacientes con miopatías de tipo inflamatorio, y una disminución de la frecuencia
del HLA A24 y B52 en pacientes con polimiositis en comparación con pacientes
que tenían dermatomiositis. En el mismo estudio se reporta también un incre-
mento en la frecuencia de HLA CW3 en pacientes con polimiositis al comparar-
los con pacientes con dermatomiositis.13
Muchos investigadores han realizado pruebas para determinar si la infección
tiene un papel en la etiología de la DMJ. Una hipótesis de trabajo es que la suscep-
tibilidad y la severidad de la enfermedad están bajo control genético. Esta hipóte-
sis es sugerida por la observación de que niños con DMJ de reciente diagnóstico,
en Chicago, Illinois, EUA, durante 1974 a 1980, tuvieron un incremento en la fre-

cuencia de títulos de anticuerpos neutralizantes y fijadores del complemento,
para virus coxsackie B e incremento en la frecuencia del antígeno de histocompa-
tibilidad B8/DR3.8
En la actualidad se piensa que muchas enfermedades autoinmunitarias se aso-
cian con algún proceso infeccioso. La DMJ se ha asociado con infecciones virales
crónicas como coxsackie A y B, parvovirus B19, Epstein--Barr, sincicial respira-
torio, citomegalovirus, influenza y parainfluenza, y parasitarias como Toxoplas-
ma gondii.9,14
En un estudio reciente de niños con DMJ tratados por el Servicio de Inmunolo-
gía del Instituto Nacional de Pediatría se encontró una frecuencia de 38.7% de
infección reciente (definida como títulos elevados de IgM contra el agente infec-
cioso) viral o parasitaria asociada con el diagnóstico de DMJ. Los principales
gérmenes involucrados en nuestro medio son enterovirus (coxsackie, echo) y T.
gondii. Este último parásito tiene una importancia especial, ya que, en teoría, el
tratamiento específico para erradicar al parásito podría mejorar los síntomas clí-
nicos de la DMJ.15
Es probable que la susceptibilidad para el desarrollo de DMJ después de la in-
fección por alguno de los gérmenes mencionados esté determinada genéticamen-
te por el repertorio de HLA del individuo.15
Según hipótesis del autor, se deben dar los siguientes eventos una vez que el
individuo susceptible para desarrollar DMJ sufra la infección por alguno de estos
gérmenes:
1. El germen (virus o parásito) que habitualmente tiene trofismo muscular in-

fecta células musculares causando daño local, inflamación y liberación de
antígenos citoplásmicos.
2. Durante la respuesta inflamatoria local se activa el endotelio vascular, y
tanto las células endoteliales como las células musculares son capaces de
expresar moléculas del MHC clase II y, por lo tanto, en teoría, serían capa-
ces de activar a los linfocitos T CD4+.
3. Las células presentadoras de antígeno profesionales fagocitan el tejido
muscular necrótico infectado y migran al tejido linfoide, para activar a los
LT con un receptor capaz de reconocer el péptido viral o muscular en el con-
texto de una molécula de clase II.
4. En individuos normales los pasos anteriores dan lugar a una respuesta com-
binada celular y humoral que eliminará al germen y a las células infectadas
para restablecer la homeostasis local.
5. En los individuos que desarrollan DMJ se desarrolla una respuesta contra
antígenos musculares que perpetúa el daño muscular aun después de haber
sido eliminado el microorganismo desencadenante.
La etiología de esta respuesta puede ser por reconocimiento cruzado de péptidos

que se comparten, o son muy parecidos, entre la célula muscular y el virus o pará-
sito; o por una respuesta que no se logra autolimitar contra antígenos citoplásmi-
cos normalmente no expresados en la superficie de la célula muscular, y para los
que no hay tolerancia periférica.
Aunque se desconoce la causa de la DMJ, se han documentado alteraciones
en la respuesta inmunitaria celular y humoral, ya que se sabe que los linfocitos
en pacientes con DMJ liberan linfotoxinas capaces de destruir miocitos en culti-
vos tisulares, y también se han descrito depósitos de complemento e inmunoglo-
bulinas en los vasos de los músculos afectados. Toda esta evidencia apoya la hi-
pótesis de trabajo del autor4,16 (cuadro 8--1).
TRATAMIENTO
El tratamiento comprende el uso de esteroides, como la prednisona, 1 a 2 mg/kg/

día. Cuando hay datos de vasculitis o la prednisona no controla la actividad, se
pueden utilizar bolos de metilprednisolona, de 10 a 30 mg/kg/dosis. Los inmuno-
supresores se utilizan cuando la enfermedad no se ha controlado con esteroides,
o los efectos colaterales de los mismos son muy intensos. Los más utilizados son
metotrexate en dosis de 0.3 a 6.0 mg/kg/semana, azatioprina (1 a 3 mg/kg/día,
ciclofosfamida vía oral (2 a 3 mg/kg/día o IV (pulsos de 500 a 750 mg/m2/dosis
y ciclosporina. Otra modalidad terapéutica es la gammaglobulina intravenosa en
dosis de 1 a 2 g/kg/dosis con buenos resultados, aunque con efecto transitorio.3,4
La duración del tratamiento antiinflamatorio con esteroides varía en cada
caso; sin embargo, debe ser suficiente para asegurar una remisión completa de
la enfermedad cuando se usan como monoterapia. En los casos en que los esteroi-
des se usan junto con un medicamento inmunosupresor, en general, las dosis no

deben exceder 1 mg/kg/día de prednisona y la disminución del esteroide se inicia
cuando se normalizan los niveles de enzimas y existe evidencia clínica de inmu-
nosupresión. En nuestro servicio, las indicaciones para el uso de fármacos inmu-
nosupresores son las siguientes:
1. El tratamiento con esteroides no logra inducir una remisión completa de la

enfermedad.
2. Existen efectos secundarios intolerables por el uso de corticosteroides.
3. Existe recaída clínica (debilidad) o por elevación de enzimas musculares al
disminuir la dosis o suspender el corticosteroide.
4. El paciente tiene seis meses o más de evolución con actividad de la enferme-
dad cuando se hace el diagnóstico. En estos casos siempre utilizamos un tra-
tamiento más agresivo para evitar mayor destrucción de fibras musculares

y discapacidad a largo plazo.
Existe controversia sobre la duración del tratamiento, pero en general se acepta
que, cuando existe indicación para el uso de fármacos citotóxicos, éstos deben
mantenerse por un lapso de 12 a 24 meses.19 En el Servicio de Inmunología del
Instituto Nacional de Pediatría la suspensión del tratamiento inmunosupresor se
realiza cuando ha podido suspenderse el tratamiento antiinflamatorio (corticoste-
roides) y el paciente se mantiene asintomático clínicamente y con niveles norma-
les de enzimas musculares por un lapso mínimo de tres meses.
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9
Esclerodermia
Marco Antonio Yamazaki Nakashimada, Francisco Rodríguez Quiroz
INTRODUCCIÓN
La esclerodermia es una enfermedad crónica autoinmunitaria cuyas principales

características son la fibrosis y los cambios degenerativos en vasos sanguíneos,
piel, membrana sinovial, músculo esquelético y órganos como tubo gastrointesti-
nal, pulmón, corazón y riñón. Esclerodermia quiere decir “piel dura”, y se acom-
paña de diversas características como la hiperpigmentación o la hipopigmenta-
ción, engrosamiento o adelgazamiento de la piel y cierta pérdida de su
elasticidad. Se divide básicamente en forma localizada y forma sistémica. En los
niños es una entidad relativamente rara. Afecta a todas las razas y puede comen-
zar a cualquier edad, con un pico de aparición de la forma sistémica de los 30 a
los 50 años, afectando tanto a varones como a mujeres.1 De preferencia afecta la
piel y tejidos subyacentes, como la morfea y la esclerodermia lineal, pudiendo

ocurrir en forma de parches únicos o múltiples; ambas condiciones pueden estar
presentes en un mismo paciente.2
Ocurre también morfea generalizada con afección de la mayor parte de la piel.3
Ocasionalmente la morfea es seguida de compromiso sistémico.4 La esclerosis
sistémica (ES) es mucho menos común; además de la afección de la piel incluye
uno o más órganos internos, y se subdivide en: esclerosis sistémica progresiva,
que afecta varios órganos internos; el síndrome de CREST (calcinosis, fenómeno
de Raynaud, alteración de la motilidad esofágica, esclerodactilia y telangiecta-
sia), el cual es muy raro en niños y se asocia con anticuerpos anticentrómero
(ACA); y una última forma llamada de sobreposición, que reúne características
119
Figura 9--1. Paciente con importante involucro en hemicara derecha, con piel endureci-
da y pérdida de anexos.
de otras enfermedades del tejido conectivo, como artritis reumatoide o dermato-

miositis.5
EPIDEMIOLOGÍA
No hay información epidemiológica precisa acerca de la esclerosis sistémica. La

esclerodermia es de distribución universal y no se relaciona con raza, estación,
geografía, ocupación o estado socioeconómico. Es muy probable que muchos ca-
sos no sean reconocidos, particularmente en la enfermedad limitada a piel, donde
clínicamente es leve. Se estima que existen entre 100 000 y 200 000 casos de es-
clerosis sistémica (ES) en EUA. Medsger y Masic reportan una incidencia anual
con un rango de 0.6 a 2.3 por millón de la población;6 en contraste, otros estudios
realizados durante el mismo periodo de tiempo reportan una incidencia anual en
rangos de 6.3 a 12.0 por millón.7 En un estudio reciente se encontró que la inci-
dencia era de 19.1 por millón por año desde 1973 hasta 1982.8,9 La prevalencia
estimada se ha incrementado de 4 por millón entre 1947 y 1952 hasta 126 por
millón entre 1977 y 1979.10,11 Cuando se incluyen casos previamente no diagnos-
ticados, ya que no cumplían los criterios de la Asociación Americana de Reuma-
tología (ARA), pero considerados porque tenían un espectro de esclerodermia,
la prevalencia mínima es de 1 500 por millón.12 En cuanto al género, predomina
en el femenino con una relación 3:1.13--15
Esclerodermia 121
Figura 9--2. Esclerodermia invalidante con involucro en hemicuerpo izquierdo, con gran
afección en pierna.
La mortalidad en EUA se ha incrementado de 2.68 por millón en 1969 a 3.08

por millón en 1977 para el total de la población, siendo en las mujeres el doble
que en los varones.13 La sobrevida en la esclerosis sistémica es variable; existen
rangos acumulados para poblaciones que incluyen todas las edades y ambos gé-
neros y que se ubican entre 60 y 70% a cinco años, y entre 40 y 50% a 10 años.16,17
En un estudio acumulado de 1980 a 1989 se reportó una sobrevida de 56% para la
forma cutánea difusa y de 69% para la cutánea limitada.
CLASIFICACIÓN
1. Esclerosis sistémica.
S Difusa: fibrosis de piel diseminada, incluyendo extremidades proxima-
les, tronco y cara, con un involucro temprano de órganos internos.
S Limitada (CREST): involucro de piel a nivel distal, frecuentemente en
cara, con afección tardía de órganos internos.
Sobreposición: cambios de esclerodermia con otras características de
enfermedades del tejido conectivo.
2. Esclerodermia localizada.
S Morfea.
S Morfea generalizada.
Figura 9--3. Presencia de calcinosis a nivel de extremidad inferior en su tercio proximal

en un paciente con esclerodermia.
S Linear: en cara coup de sabre (golpe de sable).

3. Fasciítis eosinofílica.
4. Formas secundarias por medicamentos.
5. Seudoesclerodermia.
PATOGÉNESIS
La etiología de la esclerodermia es desconocida; sin embargo, hay varios factores

involucrados en la inducción de la enfermedad, tanto ambientales como genéti-
cos.19 Dentro de los últimos se han implicado ciertos HLA con el desarrollo de
esclerodermia, e incluso con la producción de ciertos autoanticuerpos.20 En tér-
minos generales, los marcadores serológicos HLA--DR1, DR3 y DR5 se han aso-
ciado con la esclerodermia.20,21 En México, Vargas--Alarcón y col. reportaron un
riesgo relativo de tres para la frecuencia de HLA--DR5 DRw52 en estos pacien-
tes.22
Se han mencionado sustancias químicas en relación con la esclerodermia,
como plásticos (cloruro de vinilo, resinas epóxicas, espumas de urea, formaldehí-
do), solventes (hidrocarburos clorinados, aromáticos y alifáticos) y pesticidas.23--25
También algunos medicamentos como bleomicina, etosuximida, carbidopa, pe-
nicilamina, ergotamina y supresores del apetito, así como otras sustancias como
parafina, siliconas, semilla de nabo contaminado con anilina y L--triptófano.24 En
Esclerodermia 123
Figura 9--4. Paciente con fascies característica de “pajarito” con disminución de aper-
tura bucal, con poca expresividad e involucro de manos.
relación con el sílice, se ha visto un riesgo 155 veces mayor de desarrollar escle-
rodermia en los que padecen silicosis, y 74 veces mayor en los expuestos en com-
paración con la población general en mayores de 40 años. Se han considerado los
agentes infecciosos como posibles estímulos, encontrándose en algunos reportes
niveles elevados de anticuerpos contra Borrelia burgdorferi en pacientes con
morfea y fasciítis eosinofílica.26,27 Hay evidencia de que el mimetismo molecular
podría desempeñar un papel en el desarrollo de autoanticuerpos en algunos pa-
cientes con ES, con la homología de los blancos de los autoanticuerpos y los vi-
rus.28 En el INP, los autores encontraron a seis pacientes con antecedentes de trau-
matismo previo en el sitio donde se inició la lesión; tres presentaron antecedentes
de picaduras, y uno de araña que desarrolló una forma cutánea generalizada con
coup de sabre.18
La enfermedad se caracteriza por tres distintos procesos: alteraciones micro-
vasculares, que incluyen daño del endotelio de los capilares, reacción inflamato-
ria perivascular en la dermis, y excesivo acúmulo de colágeno en la capa dérmica
de la piel lesionada.29 Existe daño endotelial con anormalidades capilares como
asas dilatadas, así como destrucción de los capilares del lecho ungueal. Hay infil-
tración de la piel con linfocitos, especialmente CD4+, y ocasionalmente macró-
fagos, células plasmáticas y eosinófilos activados. Se ha visto claramente que un
sistema inmunitario activado tiene un papel central en el daño tisular en los pa-
cientes con esclerosis sistémica. Los linfocitos T activados dominan los tejidos
infiltrados en estos pacientes y se presentan tempranamente en el curso de la en-
fermedad.30--32 Cuando son activados regulan funciones de muchas células hema-
topoyéticas y no hematopoyéticas, incluyendo células vasculares y fibroblas-

tos.33 También el mastocito contribuye a la proliferación de fibroblastos y a la
síntesis de colágeno.34,35 Los mastocitos pueden estar aumentados en la piel y en
el líquido bronquioalveolar de pacientes con ES, con aumento de histamina, trip-
tasa y ácido hialurónico. La infiltración del miocardio por los mastocitos se aso-
cia con un cuadro clínico cardiaco más severo.35
La respuesta alterada adyacente a la matriz extracelular es un factor importan-
te en la regulación anormal de la síntesis de tejido conectivo por los fibroblastos
de pacientes con esclerodermia.36,37 Las citocinas involucradas en la patogénesis
incluyen IL--1, IL--2, IL--4, IL--6, TGF--β, PDGF, TNF, fibronectina y endoteli-
na.38,39 De hecho, se sugiere una tendencia hacia un patrón de producción de cito-
cinas Th2 en sangre y en líquido bronquioalveolar, con aumento de IL--4 y dis-
minución de IFN--γ. Este dato es interesante, porque la IL--4 estimula la
proliferación, la quimiotaxis y la producción de la matriz extracelular por los fi-
broblastos, y aumenta la adhesión de células endoteliales.40 También las citocinas
proinflamatorias: IL--1, el TNF--α y la IL--6, se encuentran elevadas en estos pa-
cientes.
Entre las propiedades de la IL--1 están la capacidad de aumentar la prolifera-
ción de linfocitos T y B, la estimulación de PGE2, la producción de la matriz
extracelular por los fibroblastos, el aumento en la expresión de las células endote-
liales de ICAM--1 y la promoción de la proliferación de músculo liso vascular.41
El TNF--α aumenta la proliferación de fibroblastos, la producción de PGE2 e
IL--1, la expresión de selectina E, ICAM--1 y VCAM--1, y libera endotelina--1.
El TNF--β disminuye la producción de colágena tipo I y II. La IL--6 posee propie-
dades similares a la IL--1 y al TNF--α. El factor de crecimiento transformante beta
(TGF--β) es un lógico candidato como citocina productora de daño tisular en la
ES. Esta citocina estimula la producción de colágena por los fibroblastos y las
células del músculo liso vascular, e induce la producción de endotelina--1 por par-
te de las células endoteliales. De hecho, se ha demostrado que el TGF--β1 desem-
peña un papel al inducir resistencia a la apoptosis de poblaciones de fibroblastos,
con aumento en la síntesis de la matriz extracelular.41,42 La endotelina--1 es un
potente vasoconstrictor que estimula la producción de colágena por los fibroblas-
tos. Por otro lado, la IL--8 es quimiotáctica para los neutrófilos, los linfocitos y
las células endoteliales, y está aumentada en el líquido bronquioalveolar, en el
suero y en la piel de pacientes con ES.41
El excesivo depósito de tejido conectivo en la piel, en los pulmones, en el trac-
to gastrointestinal y en otros órganos es el dato patológico característico de la
esclerodermia. Se encuentran cantidades excesivas de colágenos tipo I, II, IV, V,
VI y VII, así como glicosaminoglicanos y glicoproteínas no colagenasas, como
fibronectina, laminina y tenascina.43 El examen histológico de la piel muestra un
aumento en el grosor y depósito de tejido conectivo denso en la dermis. El tejido
Esclerodermia 125
adiposo subcutáneo es sustituido por colágeno denso, lo que afecta la flexibilidad

y nutrición de la dermis.31 En la ES hay un aumento en la expresión de moléculas
de adhesión (selectinas E y P) en células endoteliales, en piel, y aumento de inte-
grinas en las células endoteliales, en linfocitos, en fibroblastos y en células den-
dríticas, así como aumento de ICAM--1 y VCAM--1.44--46
Un indicador de actividad es el nivel del receptor soluble de IL--2, el cual fue
medido en 27 pacientes de esclerodermia localizada, encontrándose significati-
vamente más alto en la forma activa que en la inactiva.47 Aiba reportó una selecti-
va desaparición de células CD34+ de las lesiones de esclerodermia, lo que sugie-
re que esta célula puede ser blanco importante en el fenómeno autorreactivo.48
Se propone en la patogenia de esta enfermedad una mutación incrementada de
células T in vivo, sugiriendo una excesiva división y supervivencia de clonas de
linfocitos T.49 Se encuentra hipergammaglobulinemia, producción de autoanti-
cuerpos y formación de complejos inmunitarios. Los anticuerpos antinucleares
(ANA) se encuentran hasta en 98% de los pacientes con enfermedad de menos
de un año de duración. Pueden estar presentes complejos inmunitarios en el sue-
ro, pero se presenta poca evidencia de depósito tisular importante con activación
de complemento o infiltrado de células fagocíticas. Algunos sistemas de autoan-
ticuerpos son completamente específicos para esclerosis sistémica, incluyendo
la topoisomerasa I, el centrómero RNA polimerasa--I, la RNA polimerasa--III y
sistemas U3 RNP.50
La hipergammaglobulinemia es un hallazgo común, temprano y casi univer-
sal. Los autoanticuerpos se encuentran en los pacientes con aumento en el núme-
ro de células plasmáticas en piel y pulmones. Los pacientes con ES tienen ANA+
en 90% a 98% de los casos.51 La producción de autoanticuerpos puede ser sólo
un epifenómeno. Los anticuerpos anticentrómero (ACA) se han detectado en
aproximadamente 40% de casos de esclerosis sistémica, pero son relativamente
específicos de la forma cutánea limitada, encontrándose en 50 a 96%. Los anti-
cuerpos anti Sc1--70 se presentan en 30 a 70% de los casos en la forma cutánea

difusa, y son un autoanticuerpo dirigido contra la enzima nuclear de DNA topoi-
somerasa--I, altamente específica.52 Los títulos de antitopoisomerasa--1 y anti-
centrómero permanecen relativamente estables por años, lo que sugiere que los
autoanticuerpos específicos no están involucrados en la actividad de la enferme-
dad.53 No hay evidencia de que los autoanticuerpos dañen a las células o tejidos
en la ES a través de la activación del complemento o la formación de complejos
inmunitarios. Muchos de los autoanticuerpos no activan el complemento, y sus
niveles son normales. En la revisión del Servicio de Inmunología Clínica del INP
se encontró la IgG elevada en 62.5% de los casos, la IgM en 43.8% y la IgA en
34.3%, y un caso de deficiencia de IgA. Las crioglobulinas estaban elevadas en
63.8% de los pacientes. Los anticuerpos antinucleares eran positivos en 29 de 62
pacientes; se utilizaron cortes de tejido de riñón, hígado y estómago de ratas, pre-
dominando el patrón moteado y mixto en 10 casos, y el patrón difuso en 9 casos.18

El anticuerpo contra DNA de cadena simple o desnaturalizado se encontró positi-
vo en 62% de los casos.18
En la morfea generalizada los anticuerpos antihistona de clase IgG reaccionan
frecuentemente con H1 y H2 B. Uziel reportó 30 pacientes con esclerodermia lo-
calizada, encontrando anticuerpos antinucleares positivos en 76% de ellos y fac-
tor reumatoideo en 39%.54 Algunos autores sugieren que este autoanticuerpo
puede ser un indicador pronóstico para la progresión a la forma sistémica, porque
los pacientes con morfea que progresaron a la forma sistémica tenían inicialmen-
te ANA positivo dirigido contra el antígeno Ku.
Existe una hipótesis interesante en la que se involucra el microquimerismo en
la patogénesis de la esclerodermia, que explica por qué se presenta con mayor
frecuencia en mujeres de 40 a 50 años (después de haber tenido hijos) y su simili-
tud clínica con la enfermedad injerto contra huésped.55--57 Durante el embarazo
existe un tráfico bidireccional de células en la interfase feto--materna. Se ha de-
mostrado que las células fetales progenitoras CD34+ CD38+ se pueden encontrar
en la madre décadas después del nacimiento.55 Más aún, Artlett y col. reportaron
células fetales en biopsias cutáneas de pacientes con ES y no en controles.58 Por
otro lado, se ha sugerido que las células fetales son capaces de migrar a múltiples
órganos en mujeres con ES, hecho evidenciado por autopsia.59 La multiparidad
se ha relacionado con ES limitada y fibrosis pulmonar.60
CUADRO CLÍNICO
Enfermedad cutánea
La forma cutánea afecta exclusivamente la piel y puede presentarse como una

variedad tipo morfea, con áreas induradas de piel que al principio son violáceas
pálidas y terminan por perder su color central, quedando como áreas coloreadas
de marfil, rodeadas por un típico halo lila.61 Después se presenta la atrofia con
pérdida de pelo y glándulas sebáceas, con hipopigmentación o hiperpigmenta-
ción, que a menudo ocurren simultáneamente en la lesión. Las lesiones son usual-
mente redondas u ovaladas, algunas veces irregulares, variando en tamaño desde
2 hasta 15 cm de diámetro, y manifestándose en tronco, cara, extremidades y ge-
nitales. Se subdivide en focal, cuando existe un máximo de dos placas no simétri-
cas, y extensa, cuando son tres o más placas no simétricas o zonas amplias simé-
tricas. También puede presentarse como una forma lineal, que consiste en bandas
escleróticas cuyo curso toma una dirección longitudinal con atrofia de tejidos
suaves, y con restricción de movimientos cuando involucra áreas cercanas a las
Esclerodermia 127
articulaciones; llega a presentarse en cara y cuero cabelludo, en la región fronto-

parietal con pérdida de cabello y pestañas (coup de sabre). Otra presentación es
con parches de vitíligo o afectando la mitad de la cara con atrofia y deformidad
facial, muy similar al Parry Romberg. Con mucho, es la forma más frecuente de
presentación. En la revisión del Servicio de Inmunología Clínica del INP, Be-
rrón--Pérez y col. reportaron 36 pacientes con formas cutáneas localizadas, las
cuales se subdividen en 14 lineales, 16 coup de sabre, 4 morfea y 2 mixtas. Final-
mente, 21 pacientes presentaron formas cutáneas generalizadas. En los 66 casos
predominó el endurecimiento en todos los casos, con atrofia en 64 de ellos.18 Ma-
nifestaron alguna alteración articular 32 pacientes, mientras que 15 tuvieron atro-
fia muscular.18
La esclerodermia cutánea generalizada o universal se caracteriza por gran can-
tidad de lesiones que involucran principalmente la parte superior del tronco, tó-
rax, abdomen y muslo superior, pudiendo también afectar piernas, cara, cuello
y cuero cabelludo. Pueden desarrollarse bulas, queratosis y calcinosis, siendo
poco común el fenómeno de Raynaud; las contracturas se presentan con restric-
ción en la motilidad, pudiéndose comprometer la función respiratoria por la cons-
tricción.62 En el estudio realizado se encontró calcinosis en dos pacientes.18
Esclerodermia sistémica
La esclerodermia sistémica afecta, además de la piel, uno o más órganos internos.
Algunos autores la califican de sistémica simple cuando afecta piel y órganos
adyacentes como músculos y huesos, respetando órganos internos; incluyen en
este grupo la morfea panesclerótica invalidante y la fasciítis eosinofílica. El sín-
drome de CREST es extremadamente raro en niños y está asociado con anticuer-
pos anticentrómero. Se presenta con nódulos a lo largo de los tendones en etapa
temprana, asociada con deformidad de los dedos, y solamente en etapas tardías
desarrolla cambios en la piel.

La esclerosis sistémica progresiva es una enfermedad generalizada del tejido
conectivo, caracterizada por engrosamiento y fibrosis de la piel, fenómeno de
Raynaud y un daño generalizado de pequeñas arterias y microvasos, con manifes-
taciones musculosqueléticas y muchas formas de afección visceral a niveles gas-
trointestinal, pulmonar, cardiaco y renal.63 Con frecuencia comienza con cam-
bios cutáneos, como edema o engrosamiento gradual de la piel de las manos y los
dedos, mostrando síntomas articulares un tercio de los pacientes; en otros casos
la miositis puede ser el síntoma de presentación. El Colegio Americano de Reu-
matología ha diseñado criterios de clasificación; un criterio mayor consta de
cambios esclerodermatosos típicos proximales en las articulaciones metacarpo-
falángicas y dos de tres criterios menores (esclerodactilia, cicatrices puntiformes
digitales y fibrosis pulmonar intersticial bibasal).
Una minoría de pacientes pueden iniciar con afección visceral, pudiendo la

disfagia o la alteración de la motilidad intestinal preceder a las manifestaciones
cutáneas. La piel muestra inicialmente edema de los dedos con incremento en la
tirantez sobre la dermis inflamada y el tejido celular subcutáneo; puede haber
infarto de pulpejo seguido de cicatrización y atrofia por afección de vasos. Con
el tiempo se desarrollan contracturas en flexión, que afectan primero la articula-
ción interfalángica distal y después todas las demás articulaciones de las manos.
A nivel de cara puede presentarse limitación para abrir la boca por afección peri-
bucal, pudiendo ocurrir resorción mandibular y progresiva retracción de los la-
bios exponiendo los dientes, o pueden afectarse párpados, produciendo eversión
de los mismos con fascies característica denominada “de pajarito”.64
Fenómeno de Raynaud
El fenómeno de Raynaud se presenta en 90% de pacientes con ES; es la queja ini-

cial en 70% de los enfermos, y su ausencia pone en duda el diagnóstico. El típico
ataque consta de tres fases, y deben existir dos fases por lo menos para realizar
el diagnóstico. La “fase blanca” se presenta con vasoconstricción de las arterias
digitales al exponerse al estrés o al frío; la hipoxia conduce a cianosis con la apari-
ción de la “fase azul”, y la tercera es la “fase roja” de vasodilatación. Los pulgares
frecuentemente se respetan, y en ocasiones también pueden estar involucrados
los lóbulos de los pabellones auriculares, la lengua o la nariz.65
Los individuos con fenómeno de Raynaud se quejan de adormecimiento y do-
lor, asociado a las fases de palidez, cianosis y quemazón durante la fase hiperémi-
ca. La prevalencia del fenómeno de Raynaud en la población general puede ser
tan alta como 10 a 20%. Los cambios microvasculares en el lecho ungueal pueden
predecir, en los pacientes con fenómeno de Raynaud, la evolución hacia una en-
fermedad del tejido conectivo.66 Estos hallazgos incluyen agrandamiento de las
asas capilares, desorganización de patrones capilares, neoformación de capilares
y áreas de avascularidad. Anormalidades similares a las encontradas en la circu-
lación periférica se distribuyen ampliamente en la vasculatura visceral. En la es-
clerosis sistémica existe un estrechamiento estructural de las arterias digitales,
con disminución severa (más de 75%) del lumen arterial. La principal lesión es
la hiperplasia de la íntima, que consiste en colágeno. Una característica de la
severidad del fenómeno de Raynaud en la esclerosis sistémica es la frecuencia
de daño isquémico digital. Alrededor de un tercio de los pacientes experimentan
por lo menos una úlcera digital por año, y están en riesgo de sufrir gangrena digi-
tal periférica catastrófica. Los factores que se cree que están involucrados inclu-
yen un daño en la circulación arterial aferente, un aumento en la adherencia pla-
quetaria y de neutrófilos en el endotelio dañado y una alteración en el retorno
Esclerodermia 129
venoso por una hidrostática alterada. También se ha reportado un aumento en la

sensibilidad de los receptores alfa--2--adrenérgicos, así como aumento de endote-
lina y disminución del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)
de los nervios. La exposición al frío puede tener relación con el desarrollo de fe-
nómeno de Raynaud en otros territorios, como la circulación pulmonar, cardiaca
y renal.
Afección musculosquelética
Las manifestaciones articulares pueden presentarse como dolor articular, datos

objetivos de inflamación articular, limitación de movimientos, osteoporosis,
resorción de falanges terminales y calcinosis. La afección articular es frecuente
y puede confundirse con artritis reumatoide juvenil. Se presenta con rigidez ma-
tutina y dolor en las pequeñas articulaciones de las manos, las rodillas y los tobi-
llos. Las contracturas se deben a cambios en la piel adyacente o en el tejido conec-
tivo.67 La fibrosis de tendones puede llevar a neuropatía periférica por
atrapamiento con el desarrollo de síndrome del túnel del carpo. Es posible que
las radiografías de los dedos muestren disminución de los tejidos blandos y resor-
ción de los penachos de las falanges distales de los dedos (acroosteólisis), en par-
ticular cuando existe un fenómeno de Raynaud intenso. La acroosteólisis es fre-
cuente en pediatría. A nivel muscular las manifestaciones son clínicamente
indiferenciables de las observadas en la polimiositis, con debilidad muscular,
hiperestesia y dolor de músculos proximales de las extremidades superiores o in-
feriores, siendo la atrofia y la emaciación muscular manifestaciones tardías.
Afección renal
Éste es uno de los factores que empeoran el pronóstico. A menudo se presenta

en forma temprana: 50% de los pacientes que desarrollan enfermedad renal lo ha-
cen en el primer año del padecimiento. Los criterios clínicos de enfermedad renal
incluyen proteinuria persistente, hipertensión y azoemia. La aparición súbita de
hipertensión acelerada, insuficiencia renal rápidamente progresiva, hemólisis
microangiopática y trombocitopenia con hiperreninemia constituye el síndrome
de “crisis renal de esclerodermia”. El mayor riesgo se encuentra en estadios tem-
pranos de la esclerodermia difusa en asociación con una rápida progresión de in-
volucro cutáneo. En ocasiones puede encontrarse proteinuria, usualmente menor
de 500 mg en 24 h, azotemia o hipertensión, la cual ocurre en 45% de los pacientes,
pudiendo llegar a presentarse una crisis renal que pone en peligro la vida en 10%
de los enfermos y que se asocia con el anticuerpo antitopoisomerasa III.
Afección cardiopulmonar
La afección pulmonar es actualmente la principal causa de mortalidad; puede ma-
nifestarse como neumonitis intersticial, bronquiolitis y enfermedad vascular pul-
monar, relacionándose el anticuerpo Scl–70 con fibrosis pulmonar. La sintoma-
tología incluye fatiga, astenia, disnea y tos seca.68 El daño pulmonar incluye
alveolitis fibrosante, enfermedad vascular pulmonar y en ocasiones enfermedad
pleural. Los trastornos en la función pulmonar se caracterizan por cambios res-
trictivos con reducción del volumen respiratorio, y alteraciones en la distensibili-
dad y capacidad de difusión. Los hallazgos histológicos incluyen inflamación in-
tersticial, vasculitis y fibrosis. Se han delineado tres tipos de enfermedad
pulmonar en la ES, que involucran a la vasculatura pulmonar y al parénquima:
fibrosis intersticial predominante con obliteración gradual de la vasculatura y cor
pulmonale progresivo, lesiones del parénquima pulmonar, y vasculatura combi-
nada y predominantemente vascular con insuficiencia derecha letal.68
A nivel cardiaco la disnea de esfuerzo es el síntoma más común, y puede haber
afección del pericardio, a menudo clínicamente inaparente, de 33 a 72%, y pocas
veces ocurre una pericarditis aguda asociada con mal pronóstico. En adultos los
estudios post mortem muestran pericarditis fibrinosa en 40% de los casos. La afec-
ción de pericardio usualmente se presenta como derrame asintomático, aunque
puede haber fiebre y dolor retroesternal. Puede presentarse fibrosis del sistema de
conducción, manifestándose como arritmias.69,70 Pueden afectarse las arteriolas
coronarias en 17% de los casos con proliferación de la íntima, fibrosis mural y pro-
liferación endotelial. Las arterias coronarias pueden sufrir espasmo intermitente
similar al fenómeno de Raynaud. El miocardio se afecta más comúnmente, encon-
trándose una fibrosis miocárdica en parche como hallazgo patológico más fre-
cuente, involucrando todas las porciones del corazón en 30 a 70% de los casos.70
Afección del esófago y gastrointestinal

El aparato gastrointestinal se afecta muy frecuentemente, lo que es causa de grave
morbilidad. Los síntomas más frecuentes son disfagia y sensación de quemadu-
ras en esófago, presentándose reflujo esofágico con todas sus complicaciones.
Puede haber malabsorción intestinal con diarrea y pérdida de peso.71,72 La apari-
ción de constipación y diarrea puede complicarse con seudoobstrucción, perfora-
ción, infarto, hemorragia, vólvulus y obstrucción intestinal secundaria a impacta-
ción fecal.73,74 La región anorrectal se manifiesta como incontinencia fecal por
afección de esfínter anal interno. Puede ocurrir cirrosis biliar primaria con pre-
sencia de anticuerpos séricos antimitocondriales. Se puede presentar infiltración
de células cebadas y asociación con aumento de TNF (factor de necrosis tumo-
ral), fibrosis y mitogénesis endotelial.
Esclerodermia 131
En el Servicio de Inmunología Clínica del Instituto Nacional de Pediatría,

Berrón--Pérez y col. reportaron que entre 1972 y 1995, en una revisión de 22 años
de un total de 66 pacientes, 51 fueron femeninos y 15 masculinos, con una relación
3.4:1. La edad mínima fue de 2.7 años y la edad máxima de 17 años, con una edad
promedio de 9.2 3.8 años.18
De los 66 casos estudiados, cuatro corresponden a la esclerosis sistémica di-
fusa, uno al síndrome de CREST, y se encontró asociación con otras enfermeda-
des autoinmunitarias, como artritis reumatoide, espondiloartropatía y dermato-
miositis.18
En cuanto a las manifestaciones sistémicas, cinco presentaron alteraciones
electrocardiográficas, 13 tuvieron reflujo gastroesofágico y solamente en 14 pa-
cientes se realizaron pruebas de funcionamiento respiratorio, encontrándose en
siete de ellos alteraciones de tipo restrictivo, obstructivo o mixto; cinco pacientes
manifestaron alteraciones renales como eritrocituria, leucocituria, cilindruria y
proteinuria, mientras que dos enfermos mostraron una depuración baja de creati-
nina.18
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de esclerodermia se basa en el cuadro clínico y se confirma duran-

te la biopsia de las lesiones, las cuales muestran los cambios característicos de
esta enfermedad. Los estudios de laboratorio revelan cambios anormales, pero
muchas veces relacionados con la afección de los órganos. La hemoglobina es
normal, aunque la anemia puede presentarse en 10% de los casos, y generalmente
es microcítica, hipocrómica. Los leucocitos y plaquetas usualmente son norma-
les, aunque en un tercio se ha reportado leucocitosis. La proteína C reactiva
(PCR) puede estar elevada en el estado activo de la enfermedad. Se ha reportado

AAN en células HEP--2 hasta en 98% de quienes padecen la enfermedad. Los
ACA son casi específicos de esclerosis sistémica, siendo infrecuentes en pacien-
tes con otro padecimiento. Los pacientes con ES presentan autoanticuerpos con-
tra antígenos intracelulares. Sólo un número limitado de autoantígenos han sido
reconocidos, frecuentemente de manera específica. Hay tres subgrupos serológi-
cos principales, cada uno con características clínicas distintivas: sueros con anti
DNA topoisomerasa--l, anticentrómero y anti RNA polimerasa III. Éstos se con-
sideran mutuamente excluyentes, y se detectan en 20 a 25% de los pacientes. Los
anticuerpos anti RNA polimerasa III confieren un alto riesgo para ES difusa cutá-
nea con mayor involucro renal; los anticuerpos antitopoisomerasa--l se acompañan
de alta frecuencia de fibrosis pulmonar intersticial, y, finalmente, los anticuerpos
anticentrómero se asocian con un mejor pronóstico. Otros autoanticuerpos en-
contrados en menor proporción son U3--RNP asociados a hipertensión pulmonar,

y PM--Sc1 en la sobreposición con miositis. No todos los autoanticuerpos pare-
cen estar involucrados en la patogénesis de la enfermedad, pero sí como marca-
dores de la enfermedad. Puede encontrarse el factor reumatoide en 30% de los
casos, las crioglobulinas en 25% y las células LE en 8%. También debe hacerse
una valoración sistémica para detectar daños a los órganos internos. Los anticuer-
pos anticélulas endoteliales se han asociado con enfermedad más severa.75
TRATAMIENTO
El tratamiento debe incluir agentes que modifiquen la enfermedad y terapia de

soporte o sintomática. Los primeros están dirigidos a suprimir la inflamación y
el depósito de colágeno, y la segunda a controlar las diferentes manifestaciones
que presenten los pacientes. La terapia física es crucial en ciertas formas de esta
enfermedad. Los agentes que modifiquen la enfermedad están indicados en los
casos con esclerosis difusa de la piel y síntomas sugestivos de daño visceral pro-
gresivo.76--79
Agentes modificadores de la enfermedad
En el Servicio de Inmunología Clínica del INP existen, como criterios de uso de

inmunosupresores, el desarrollo de invalidez, así como la afección de un órgano
vital (corazón, pulmón, riñón, etc.) (ver el capítulo 20, Inmunodepresión). Se en-
tiende como invalidez en la esclerodermia la afección articular rápida e impor-
tante que lleve a la alteración en la movilidad o al involucro a nivel de cara, con
un componente estético que podría considerarse como invalidez. Se sabe que di-
cho tratamiento es el único capaz de modificar a fondo la patogénesis de la enfer-
medad. Existen estudios realizados en esclerodermia localizada utilizando meto-
trexate con una respuesta favorable.80 En casos de mayor afección, como el
pulmonar, los autores recomiendan el uso de ciclofosfamida oral a 2 mg/kg/día.
Se han reportado casos favorables con el uso de ciclofosfamida, especialmente
en la afección pulmonar intersticial.81--83 En la serie de pacientes estudiados, en
24 se utilizó ciclofosfamida, encontrando como efecto secundario en 3 de ellos
el desarrollo de cistitis hemorrágica, por lo que siempre se recomienda una inges-
ta adecuada de líquidos (3 L al día o 10 micciones al día) para minimizar este
riesgo.18 Junto con el tratamiento inmunosupresor se administran invariablemen-
te esteroides. Los esteroides, como la prednisona, deben estar limitados a la fase
edematosa o a los casos asociados con poliartritis que no hayan respondido a los
Esclerodermia 133
antiinflamatorios no esteroideos, y también para controlar la miositis asociada o

las serositis. Otros tratamientos se han reportado de utilidad, como la ciclospori-
na, que inhibe la secreción de IL--2 y la amplificación de la respuesta inmunita-
ria.84,85 El interferón alfa recombinante y el interferón gamma (este último capaz
de inhibir la síntesis de colágeno por fibroblastos in vitro) también se han usado
con algunos efectos positivos. Se ha aplicado el interferón gamma en gel para el
tratamiento local de las úlceras cutáneas en la esclerosis sistémica progresiva.86,87
Otro medicamento usado con buen éxito en las formas cutáneas localizadas es
la griseofulvina, utilizada por primera vez por Giordano en 1967; su mecanismo
de acción no está bien claro, pero incluye actividad antiinflamatoria y vasodilata-
dora; se reporta in vitro inhibición de la proliferación de fibroblasto, y hay baja
frecuencia de efectos colaterales en su uso a largo plazo.88,89 Se cree que la colchi-
cina inhibe la producción de colágeno, bloqueando la producción de procolágeno
a colágeno. La D--penicilamina también se ha usado como inmunomodulador;
aumenta la solubilidad de la colágena dérmica y disminuye los enlaces cruzados
presentes en la misma.90 El riesgo principal de la D--penicilamina es el desarrollo
de nefritis por complejos inmunitarios; además, no se conoce de manera exacta
su mecanismo de acción, y no se ha podido documentar la inducción a la remi-
sión, que finalmente es el objetivo del tratamiento, por ello no lo utilizan los auto-
res. La ciclofenil es una molécula estrogénica; se ha visto que reduce la síntesis
de colágeno inhibiendo la incorporación de sulfato hacia los proteoglicanos; se
asocia con hepatoxicidad. El 1,25--dihidroxicolecalciferol causa inhibición del
crecimiento de fibroblastos y de la síntesis de colágeno. También se ha intentado
la fotoforesis en dos días consecutivos cada cuatro semanas por cinco a ocho me-
ses, sin resultados satisfactorios, aunque la densidad de receptores IL--2 en linfo-
citos T periféricos disminuya significativamente al inicio del tratamiento. La glo-
bulina antitimocito se ha probado en casos refractarios a tratamiento, con mejoría
rápida y duradera.91 Finalmente, en casos graves y refractarios a tratamiento, se
ha reportado, como en otras enfermedades autoinmunitarias, la utilidad del tras-

plante autólogo de células pluripotenciales. Dicho tratamiento no es factible en
nuestro medio y se necesitan estudios con mayor tiempo de seguimiento.92
Terapia de soporte
Los fármacos vasoactivos se usan para mejorar las manifestaciones de la enfer-

medad como terapia de soporte, e incluyen inhibidores de la ECA, los cuales pre-
servan la función renal, reducen la proteinuria en pacientes con nefropatía diabé-
tica y normalizan la hemodinámica renal en pacientes con una variedad de
alteraciones renales. Su beneficio puede ser tanto a nivel de la reducción de la
capilaridad glomerular y presión intraglomerular como en factores no hemodiná-
micos. En el caso del fenómeno de Raynaud se utilizan los bloqueadores de cana-

les de calcio, la ketanserina (que es un antagonista de serotonina), y en casos seve-
ros con úlceras digitales se usa el iloprost, un análogo de prostaciclina,
administrado por vía intravenosa.93 La terapia sintomática incluye evitar la expo-
sición al frío por el fenómeno de Raynaud, cremas lubricantes para la sequedad
de la piel, antiinflamatorios no esteroideos en caso de poliartralgias y tenosinovi-
tis, y en edad adulta evitar el tabaquismo. Se ha postulado el uso de procinéticos
cuando hay compromiso esofágico; sin embargo, a menudo estos fármacos son
ineficaces para evitar la disfagia y los síntomas de reflujo. El omeprazol se ha utili-
zado con buenos resultados en el reflujo gastroesofágico en dosis de 20 mg al día.
PRONÓSTICO
El pronóstico de la esclerodermia es incierto. Las formas cutáneas son frecuente-

mente autolimitadas, pero en muchas ocasiones invalidantes. La esclerosis sisté-
mica progresiva es inexorablemente severa, por lo que es necesario un tratamien-
to agresivo.
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10
Vasculitis
Renato Daniel Berrón Pérez, Marco Antonio Yamazaki Nakashimada
INTRODUCCIÓN
Las vasculitis son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por un

infiltrado inflamatorio celular, con daño estructural de las paredes de los vasos.
La importancia clínica de este hecho radica directamente en su potencial de alte-
rar la irrigación sanguínea hacia los tejidos y la salida de células o líquidos, o am-
bos. Los mecanismos de coagulación también se pueden afectar condicionando
trombosis o manifestaciones hemorragíparas. La alteración estructural de las ar-
terias es capaz de producir aneurismas o estenosis hasta la oclusión total de los
vasos, así como rupturas, tanto arteriales como venosas, con la consecuente he-
morragia. Por ello es frecuente el infarto del órgano afectado.
Se han caracterizado las vasculopatías, y cada una de ellas está bien definida
desde el punto de vista clínico y de laboratorio; se han clasificado según el tama-

ño de los vasos y el tipo de vasos afectados: arterias, venas y capilares. En un pa-
decimiento se pueden afectar simultáneamente tanto los vasos de pequeño calibre
como los de gran calibre (ver cuadro 10--1). Por ejemplo, los vasos pequeños,
como capilares, vénulas y arteriolas, son afectados por tres diferentes mecanis-
mos: hipercoagulabilidad, infiltrado linfocítico y cambios leucocitoclásticos se-
cundarios a diferentes situaciones, como inmunitarias, infecciosas, malignas,
drogas, tóxicos, etc. Las entidades inmunitarias más importantes son la púrpura
de Henoch--Schönlein, la enfermedad de Behçet y la granulomatosis de Wegener;
esta última también involucra arterias.
139
Cuadro 10--1. Clasificación de las vasculitis

I. Pequeños vasos
1. Hipercoagulabilidad:
Vasculitis
Livedoide (síndrome antifosfolípidos)
Trombocitosis
Crioglobulinemia
Sepsis
2. Vasculitis linfocítica:
Reacción a drogas o fármacos
Enfermedades autoinmunitarias
Infecciones
Enfermedades inflamatorias de la piel
3. Cambios leucocitoclásticos:
Reacción a drogas o fármacos
Enfermedades autoinmunitarias
Malignidad
Infección
Púrpura de Henoch--Schönlein
Granulomatosis de Wegener
Periarteritis nodosa sistémica
Enfermedad de Behçet
II. Arterias:
1. Sistémicas:
Periarteritis nodosa sistémica
Arteritis de Takayasu
Enfermedad de Churg--Strauss
Polimialgia reumática
Enfermedad de Kawasaki
2. Periarteritis nodosa cutánea
3. Periarteritis nodosa craneal
4. Síndrome antifosfolípidos y otras enfermedades autoinmunitarias: lupus eritematoso sisté-
mico, artritis reumatoide, etc.
Los padecimientos vasculíticos que afectan arterias de diferentes calibres se cla-

sifican en cuatro subgrupos:
1. Formas sistémicas, como la periarteritis nodosa, la arteritis de Takayasu, la

enfermedad de Churg--Strauss, la granulomatosis de Wegener, la polimial-
gia reumática y la enfermedad de Kawasaki.
2. Periarteritis nodosa cutánea.
3. Periarteritis nodosa craneal.
Vasculitis 141
4. Síndrome antifosfolípidos y otras enfermedades autoinmunitarias, como el

lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, etc.
Recientemente se han conocido diferentes formas de agresión inmunitaria a los

vasos, además de los mecanismos de complejos inmunitarios iniciales. Se cono-
cen los anticuerpos antiendotelio vasculares, que involucran antifosfolípidos es-
tructurales; los anticuerpos contra enzimas lisosomales de neutrófilos (ANCA),
que condicionan hipercoagulabilidad e hipersensibilidad mediada por linfocitos
T, y que pueden condicionar la formación de granulomas o inducir apoptosis de
la célula endotelial por acción de la granzima B. También se puede inducir una
respuesta proliferativa de las capas media e íntima arteriales, con la formación,
en la capa íntima, de hiperplasia en grados variables y con la consecuente oclu-
sión luminal. Los autores consideran que se deben buscar, en lo posible, mecanis-
mos fisiopatogénicos que puedan explicar las muy diversas expresiones clínicas
y la frecuente sobreposición que se observa en las diferentes entidades; las más
representativas de éstas se comentarán en los siguientes capítulos.
11
Púrpura de Henoch--Schönlein
INTRODUCCIÓN
En 1837 Schönlein denominó como “púrpura reumática” la asociación de artral-

gias y lesiones cutáneas purpúricas. Su alumno Edward Henoch describió en
1874 un síndrome de púrpura, cólico abdominal y melena, y posteriormente se
agregó la nefritis como complicación del síndrome.1,2 En 1915 se definió esta en-
tidad como púrpura anafilactoide; sin embargo, dicha denominación no es del
todo exacta, porque no se ha documentado una etiología alérgica.1 Otros nombres
que la enfermedad ha recibido son vasculitis alérgica, púrpura reumatoide y vascu-
litis leucocitoclástica.2 En general es una enfermedad autolimitada; sin embargo,
en algunos casos el daño se perpetúa, y se pueden observar manifestaciones gra-
ves y potencialmente mortales.
La púrpura de Henoch--Schönlein es una vasculitis sistémica caracterizada por

lesiones cutáneas purpúricas, dolor abdominal con sangrado de tubo digestivo,
artritis e involucro renal. Se ha sugerido que la nefropatía por IgA (enfermedad
de Buerger) forma parte de un espectro de la misma enfermedad, pero sin afec-
ción extrarrenal.
EPIDEMIOLOGÍA
La púrpura de Henoch--Schönlein es la vasculitis más común en los niños, de ahí

la importancia de su conocimiento. Puede aparecer a cualquier edad, desde los
143
seis meses hasta los 80 años de edad; sin embargo, 50% de los casos aparecen en
menores de cinco años y 75% en menores de 10 años de edad.1,3 Los pacientes
menores de dos años tienden a presentar un cuadro más leve de la enfermedad;
en contraste, los pacientes adultos presentan mayor involucro renal, con una fre-
cuencia de hasta 85% del total, y de éstos, 13% desarrollan insuficiencia renal.
Niñas y niños se ven afectados, con discreto predominio de los varones (relación
hombre--mujer 1.5:1).4
Hay cierta predisposición genética, ya que se ha descrito a padres e hijos afec-
tados, con ciertos haplotipos relacionados con esta enfermedad (HLA--B35 y
HLA--DR4). También se han encontrado casos de pacientes con deficiencia del
complemento (C2 y C4), con predisposición para desarrollar esta entidad.2
PATOGÉNESIS
Su etiología se desconoce, aunque se ha encontrado cierta predisposición estacio-

nal (primavera, otoño e invierno). En hasta 50% de los casos hay un evento infec-
cioso precipitante (rinofaringitis, faringitis, traqueobronquitis).1 El organismo
más frecuentemente implicado es el Staphylococcus pyogenes, aunque se han in-
volucrado otros gérmenes (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Mycobac-
terium tuberculosis, Yersinia, Legionella, Mycoplasma pneumoniae, virus de
Epstein--Barr, virus hepatitis B, adenovirus, parvovirus B19 y citomegalovirus).
Otros factores desencadenantes son las vacunas (sarampión, tifoidea, fiebre ama-
rilla), picaduras de insectos y algunos medicamentos (penicilina, ampicilina, an-
tiinflamatorios no esteroideos).
Existen dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2. La IgA1 es la más abundante a
nivel sérico (80 a 90% monomérica), y a nivel de mucosas se encuentran ambas
subclases en proporciones más o menos equivalentes (60% IgA2 polimérica). En
la púrpura de Henoch--Schönlein existe un depósito glomerular de IgA, en cuyo
caso habitualmente es polimérica. El origen de esta IgA probablemente es de mu-
cosas, por un antígeno aún no identificado; de ahí la relación entre infecciones
en mucosas y púrpura de Henoch--Schönlein. Esta IgA1 se encuentra anormal-
mente glicosilada (menor ácido siálico y galactosa) y se relaciona con involucro
renal. En la región de bisagra de la IgA se encuentra la alteración en la glicosila-
ción, lo que favorece el depósito mesangial y el inicio de la autoagregación o
interacción con componentes de la matriz extracelular de receptores Fcα en los
leucocitos, de células mesangiales y con el complemento. La IgA activa el com-
plemento por la vía de las lectinas, demostrándose la unión con MBL--MASP, así
como la vía alterna al disminuir el ácido siálico en la región de bisagra.6--8
La enfermedad de Buerger y la púrpura de Henoch--Schönlein podrían estar
patogénicamente relacionadas. Muchos pacientes con ambas entidades presen-
Púrpura de Henoch--Schönlein 145
Figura 11--1. Lesiones purpúricas palpables típicas de la púrpura de Henoch--Schönlein

en ambas piernas.
tan elevados niveles de IgA y complejos inmunitarios con IgA, con desarrollo de
lesiones histopatológicamente indistinguibles, con depósito de IgA en ambas
entidades a nivel renal, piel y sistema gastrointestinal. En un reporte en gemelos
idénticos, uno desarrolló púrpura de Henoch--Schönlein y el otro enfermedad de
Buerger.
CUADRO CLÍNICO
Las lesiones cutáneas aparecen en todos los casos, aunque no siempre al iniciarse
la sintomatología.9 Comúnmente son petequias y lesiones purpúricas palpables,

pero pueden observarse máculas, pápulas e incluso vesículas (figura 11--1). El co-
lor inicial es rojo, posteriormente violeta y finalmente café. Una característica
importante es que no se blanquean a la presión. Su distribución es habitualmente
simétrica, en sitios de presión y de pendiente, como glúteos y miembros inferio-
res. Muchas veces puede haber cierto edema subcutáneo. En los niños pequeños
se pueden observar las lesiones en cara, y edema subcutáneo en manos, pies, pa-
bellones auriculares y piel cabelluda. Las biopsias de la piel muestran vasculitis
leucocitoclástica de los vasos pequeños, con presencia de polimorfonucleares,
mononucleares y eosinófilos, con necrosis de pequeños vasos y trombos en capi-
lares y vénulas.
A nivel gastrointestinal pueden existir diversas manifestaciones, siendo el do-
lor abdominal la segunda manifestación clínica más frecuente (en 65 a 75% de
los casos, aunque en algunos reportes la artritis es más frecuente). Este dolor es
de tipo cólico y se acompaña de náuseas y vómitos. En ocasiones es tan intenso
que aparenta un abdomen agudo. El dolor se debe a la vasculitis visceral o perito-
neal, con extravasación de sangre en mucosa y submucosa y ulceración de éstas,
con riesgo de perforación intestinal. Se ha observado melena o hematemesis
como manifestación predominante. En 1 a 5% de los casos en niños se presenta
intususcepción usualmente ileoileal, pero también pueden observarse ileocólica o
yeyuno--yeyunal. Se han reportado casos de malabsorción, enteropatía exudativa,
serositis intestinal, la presencia de hepatoesplenomegalia y ascitis hemorrágica.
Las artralgias pueden preceder a la púrpura hasta en 25% de los casos. Las arti-
culaciones más frecuentemente afectadas son:
S Rodillas.
S Tobillos.
S Codos.
S Muñecas.
El daño más temible es el renal, presente más frecuentemente en el niño mayor

y en el adulto.10,11 La afección renal a menudo aparece dentro de los primeros tres
meses del inicio de la enfermedad, y en 30 a 80% de los casos. La afección renal
es más frecuente y severa a mayor edad, especialmente en el adolescente y el
adulto.11 Habitualmente se presenta como hematuria microscópica, aunque pue-
de observarse hematuria macroscópica, combinada o no con proteinuria; casi no
existen casos únicamente con proteinuria. El paciente más preocupante es aquél
con síndrome nefrótico--nefrítico. La presencia de proteinuria y hematuria se aso-
cia con progresión hacia insuficiencia renal terminal. Dentro de los factores de
riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal se encuentran edad mayor de siete
años, proteinuria persistente y disminución de la actividad del factor XIII. Otro
estudio relacionó que el involucro renal se asociaba con edad mayor de cuatro
años, púrpura persistente mayor de un mes de duración, actividad de factor XIII
menor de 80% y sangrado de tubo digestivo con dolor abdominal importante.11--13
En un estudio realizado por el Dr. Pietropaolo y col. en el Servicio de Inmunolo-
gía Clínica del INP, en el cual se analizaron 136 pacientes con la enfermedad, se
determinó que el daño renal inicial, la púrpura persistente y los síntomas gastroin-
testinales severos eran los factores de riesgo más importantes para el desarrollo
de daño renal al seguimiento.14
Histopatología
Hay dos esquemas de clasificación principales para los cambios renales patológi-
cos en la nefritis por púrpura de Henoch--Schönlein: el primero utiliza el grado
de hipercelularidad mesangial, y el segundo, desarrollado por el Grupo Interna-

cional de Estudio de la Enfermedad Renal en la Niñez, utiliza las medias lunas
como factor crítico. En esta última clasificación se gradúan las lesiones renales
del I al VI y se relacionan con el pronóstico de la evolución renal.12,13
Manifestaciones clínicas menos frecuentes
Se han reportado casos de hemorragia pulmonar secundaria a la enfermedad.

También pueden presentarse orquitis, cistitis hemorrágica, pancreatitis, uveítis
anterior, miositis, carditis y una gran cantidad de manifestaciones neurológicas
como hemorragia intracerebral, convulsiones, encefalopatía y neuropatía perifé-
rica.1
Los criterios de la ACR para 1990 para la clasificación de púrpura de Henoch--
Schönlein son:15
1. Púrpura palpable.
2. Edad < 20 años.
3. Angina intestinal.
4. Granulocitos en la pared en la biopsia.
LABORATORIO Y GABINETE
No hay ninguna prueba de laboratorio diagnóstica. La biometría hemática puede

mostrar leucocitosis moderada y trombocitosis en la fase aguda, con elevación
de los reactantes de fase aguda. El tiempo de protrombina y el tiempo parcial de
tromboplastina son normales. Los ANA y FR son negativos. Se ha reportado la
presencia de IgA--ANCA en la fase aguda de la enfermedad.16 Dentro del abor-

daje de estos pacientes es necesario solicitar exudado faríngeo y antiestreptolisi-
nas (ASO), porque en el medio mexicano es muy frecuente observar al Strepto-
coccus pyogenes como disparador. Habitualmente se observa aumento de la IgA
e IgM séricas en 40 a 50% de los casos. En casos severos se observa disminución
de los niveles de complemento. Las pruebas de función renal son imprescindibles
en caso de presentarse hipertensión, hematuria o proteinuria en el examen general
de orina. Rutinariamente es recomendable realizar ANA, ya que en muchas oca-
siones las lesiones vasculíticas son indistinguibles del LES y la PHS.
En caso de presentarse compromiso abdominal, el ultrasonido es el método de
elección; en él se puede observar engrosamiento de pared intestinal, líquido libre
en cavidad o la presencia de intususcepción. El ultrasonido testicular es necesario
en caso de sospecha de orquitis por la enfermedad.
TRATAMIENTO
El tratamiento será de acuerdo con la intensidad de la sintomatología. Es bien co-

nocida la mejoría del cuadro clínico con corticosteroides en el caso de artritis o
dolor abdominal. Un tema de controversia es si el uso de corticosteroides dismi-
nuye o previene la presencia de nefritis.17,18
Dentro de los criterios del Servicio de Inmunología Clínica del INP, si el pa-
ciente presenta sintomatología leve, se inician dosis antiinflamatorias de esteroi-
de (prednisona) a 0.5 mg/kg/día, con lo cual todas las manifestaciones (cutáneas,
articulares, abdominales) se controlan, y con la disminución gradual de los medi-
camentos cuando las manifestaciones clínicas hayan desaparecido y el examen
general de orina sea negativo. Si no es posible disminuir la dosis de esteroides,
se valorará el uso de inmunosupresores; si no hay afección renal, se puede optar
por metotrexate.
En caso de presentar lesión renal al inicio o durante el seguimiento, el trata-
miento deberá ser más agresivo, requiriendo dosis mayores de esteroides (predni-
sona 1 mg/kg/día). En caso de detectar la presencia de Streptococcus pyogenes,
el paciente deberá recibir penicilina y realizarse exudado faríngeo y determinación
de ASO en los convivientes. Es importante considerar la presencia de vasculitis
intestinal, ya que la absorción de los medicamentos por vía enteral no es adecuada,
requiriendo en ocasiones tratamiento parenteral (endovenoso o intramuscular).
Cuando existe un involucro renal importante se encuentra indicado el uso de este-
roides en conjunto con medicamentos inmunosupresores, como la ciclofosfami-
da o la azatioprina.19,20 Si el caso lo amerita, para conseguir un resultado más
inmediato se puede recurrir al uso de pulsos de metilprednisolona.21--23 También
se ha reportado la utilidad de la plasmaféresis en casos graves, y hay estudios
anecdóticos del uso de la gammaglobulina endovenosa.24,25
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12
Enfermedad de Kawasaki
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Kawasaki (EK) es una enfermedad vasculítica, aguda, febril

y multisistémica que frecuentemente afecta a niños menores de cinco años de
edad; en los niños constituye la segunda enfermedad vasculítica más frecuente.1
Su naturaleza es autolimitada, aunque aproximadamente 25% de los pacientes
que no reciben tratamiento presentan cambios coronarios, como dilataciones o
aneurismas, con una mortalidad de 1 a 2%, como resultado de la ruptura de los
vasos afectados.2 El Dr. Tomisaku Kawasaki la describió en 1967, año en el cual
reportó 50 pacientes, y denominó a la enfermedad síndrome linfonodomucocutá-
neo.3 Landing y Larson reconocieron la gran similitud de esta entidad con la pe-
riarteritis nodosa infantil, encontrando que los hallazgos histopatológicos de es-
tas dos enfermedades eran indistinguibles.4 Desde 1984 se ha utilizado el

tratamiento basado en gammaglobulina endovenosa (GGIV) y AspirinaR para
una rápida resolución de la inflamación, así como para reducir la frecuencia y se-
veridad de las anormalidades coronarias.1
Epidemiología
Su distribución es mundial y afecta a todas las etnias, aunque más frecuentemente

a niños asiáticos o con antepasados asiáticos. En EUA y Japón es la primera causa
de enfermedad cardiaca adquirida en población pediátrica. La relación hombre--
151
mujer es de 1.5:1, con edad pico de aparición de los 18 a los 24 meses de edad;
50% son menores de dos años y 80% menores de cuatro años de edad. La enfer-
medad es poco frecuente en neonatos y adolescentes, aunque en esta población
el pronóstico es más serio, con un curso más rápido y severo.5 Se han reportado
epidemias en Japón, donde aparecen en invierno y en primavera, principalmente.
En México se han reportado varias series de casos, aunque se ignora su incidencia
exacta;6--10 sin embargo, es bien reconocido que la incidencia de la enfermedad
está aumentando globalmente.11 En Japón, donde se han realizado encuestas se-
riadas a nivel nacional, se estima que hay entre 5 000 y 6 000 casos nuevos cada
año, con una incidencia estimada de 120 a 150 casos por 100 000 niños menores
de cinco años de edad.11
Etiología
Su etiología ha sido materia de debate. La aparición de esta enfermedad en raci-

mos, su naturaleza autolimitada, la susceptibilidad de afectar a niños pequeños,
así como una tendencia estacional, sugieren un factor infeccioso en su génesis.10
La observación de que casi no afecta a menores de seis meses o a mayores de ocho
años de edad apunta a que uno de los factores de riesgo para desarrollar la enfer-
medad es la ausencia de anticuerpos protectores contra alguna toxina o microbio.
Además, clínicamente simula varias enfermedades exantemáticas infecciosas.
Se ha tratado de implicar a rickettsias, bacterias y virus, sin éxito.
En el sentido infeccioso se ha implicado en su génesis la presencia de superan-
tígenos producidos por agentes infecciosos. Los superantígenos son antígenos
que no son procesados de forma tradicional para ser presentados por las molécu-
las MHC clase II (además de que no son restringidos por estas moléculas); son
reconocidos por la cadena Vβ del TCR, de manera que hasta 30% de los linfocitos
T circulantes se activan con su presencia, lo que condiciona la liberación masiva
de citocinas proinflamatorias por los linfocitos T y las células presentadoras de
antígeno. Se ha sugerido que la EK en pacientes muy pequeños podría estar rela-
cionada con la ausencia de anticuerpos antitoxina 1 del síndrome de choque tóxi-
co (TSST--1), ya que los títulos de estos anticuerpos son significativamente me-
nores en las madres de los pacientes con EK que en mujeres control. Así, las
toxinas derivadas del S. aureus o del estreptococo podrían actuar como superantí-
genos y condicionar la enfermedad.13,14
Además de estos gérmenes se han implicado muchos otros, como la Chlamy-
dia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y varios virus, como Epstein--Barr,
parvovirus--B19, herpesvirus 6, sarampión, rotavirus, varicela o el virus del den-
gue.15--23 También hay que notar que algunos casos de HIV han mostrado cuadros
vasculíticos indistinguibles de la EK.24
Enfermedad de Kawasaki 153
Recientemente se ha implicado la presencia de un virus humano denominado

New Haven coronavirus en la génesis de la enfermedad, aunque otros estudios
desmienten esta relación.25,26
No hay duda alguna de que la EK es una enfermedad mediada inmunitaria-
mente. La lesión vascular se asocia con un infiltrado linfocítico, monocitomacró-
fago y activación endotelial. Hay una liberación importante de citocinas proinfla-
matorias como TNF--α, IL--6, IFN--γ, IL--1 y el receptor soluble de IL--2.2
Rowley y col. sugieren que la presencia de algún germen respiratorio actúa como
antígeno y despierta la respuesta inmunitaria, la cual se encuentra dirigida contra
las paredes vasculares.27 En la enfermedad de Kawasaki, estos mismos investiga-
dores han encontrado infiltrado de células plasmáticas productoras de IgA en las
paredes vasculares de diversos órganos afectados por la enfermedad, incluyendo
tráquea y arterias coronarias. Además, en los casos fatales de enfermedad de Ka-
wasaki se ha encontrado un infiltrado inflamatorio en la vía aérea similar al de
los casos fatales de infecciones respiratorias virales.28
Características clínicas
No existen datos clínicos o de laboratorio patognomónicos de la enfermedad, por
lo que el diagnóstico se establece basándose en criterios clínicos (cuadro 12--1).
La enfermedad de Kawasaki es una enfermedad trifásica, con fase aguda, fase
subaguda y fase de convalecencia. La fase aguda se caracteriza por fiebre y con-
juntivitis, cambios en la mucosa oral, manos y pies, con una duración de 8 a 15
días sin tratamiento. En la fase subaguda hay descamación de palmas y plantas,
artritis y trombocitosis, con duración de hasta cuatro semanas. Finalmente está
la fase de convalecencia, en la cual el riesgo de infarto del miocardio es mayor.1
El diagnóstico puede ser difícil, ya que los síntomas pueden aparecer de forma
secuencial y no simultáneamente. La fiebre es la característica más constante, y
usualmente el primer síntoma en aparecer a menudo va acompañado de irritabili-

dad. Los valores varían entre 38 y 40 _C, no se controla con antipiréticos y los
pacientes lucen tóxicos.1 De hecho, la fiebre prolongada es un factor de riesgo
para desarrollar una enfermedad coronaria más severa. Poco tiempo después hay
Cuadro 12--1. Criterios diagnósticos de la enfermedad de Kawasaki

Fiebre de cinco días o más, además de
Conjuntivitis bilateral no purulenta
Cambios en mucosas, labios fisurados, lengua “en fresa”, faringe hiperémica
Edema de manos y pies, eritema palmoplantar, descamación en la fase de convalecencia
Rash polimorfo
Linfadenopatía cervical > 1.5 cm de diámetro (frecuentemente unilateral y dolorosa)
Figura 12--1. Reactivación de BCG en un paciente con enfermedad de Kawasaki: nóte-

se la presencia de los labios fisurados.
inyección conjuntival no exudativa, y los labios se tornan rojo cereza con fisuras
que sangran ocasionalmente. De tres a cinco días después de la fiebre aparecen
las manifestaciones dermatológicas. Las lesiones cutáneas pueden ser muy varia-
das, presentándose como pápulas eritematosas, placas coalescentes urticarifor-
mes, máculas, lesiones en “diana” o como eritrodermia escarlatiniforme. Una
clave diagnóstica es el eritema que se acentúa a nivel perineal. Otro dato clínico
importante en el medio mexicano es la induración y eritema en la zona de aplica-
ción de la BCG29,30 (figura 12--1). Las manos y los pies se encuentran indurados
con coloración rojo púrpura en palmas y plantas, y hacia la segunda o tercera se-
manas de la enfermedad hay descamación en la punta de los dedos hasta involu-
crar palmas y plantas. El hallazgo menos constante es la linfadenopatía cervical
(75% en Japón y 50% en EUA), pero en ocasiones puede ser tan importante que
desplaza la tráquea. Este dato clínico habitualmente se observa en los mayores
de tres años de edad.2
Los principales factores de riesgo para desarrollar aneurismas coronarios son:
género masculino, edad menor de un año, fiebre de más de 14 días de evolución,
anemia con hemoglobina (Hb) menor de 10 g/dL, leucocitosis > 30 000/ mm3,
trombocitosis, hipoalbuminemia, proteína C reactiva o velocidad de sedimenta-
ción globular (VSG) elevada por más de 30 días y tratamiento con GGIV tar-
día.31--34 Por otro lado, aquellos pacientes con proteína C reactiva > 10 mg/dL,
deshidrogenasa láctica (DHL) > 590 UI/L o Hb 11 g/dL tienen mayor riesgo de
no responder a la GGIV. En un estudio realizado en el Instituto Nacional de Pedia-

tría por Prieto--Patrón y col. se determinó que dentro de los principales factores
de riesgo para desarrollar aneurismas coronarios se encontraron mayor tiempo
desde el inicio de las manifestaciones clínicas al diagnóstico, así como plaqueto-
sis, y no fueron significativos la leucocitosis, la edad, el género masculino, la ci-
fra de Hb, la VSG ni la proteína C reactiva, a diferencia de las otras series.35
Las secuelas cardiológicas son las complicaciones más temidas, ya que a pesar
de administrarse el tratamiento éstas pueden aparecer hasta en 10% de los casos.
Las manifestaciones cardiacas son muy variadas, con taquicardia, insuficiencia
cardiaca y hasta choque cardiogénico. Es posible encontrar pericarditis, insufi-
ciencia tricuspídea o mitral mediante el ecocardiograma. Puede haber arritmias
cardiacas, siendo el bloqueo de primer grado la alteración electrocardiográfica
más frecuente. El vómito, la palidez, la irritabilidad, el pulso débil y el dolor ab-
dominal en los lactantes que no hablan deben alertar al clínico, por la posibilidad
de la presencia de un infarto del miocardio.
Los niños menores de un año de edad son los que particularmente presentan
mayor reto diagnóstico, ya que muchas veces no cumplen con los criterios diag-
nósticos. Es en este grupo de edad donde se presentan los llamados casos “atípi-
cos” o “incompletos”, que no cumplen los cuatro criterios de la enfermedad.36,37
En el cuadro 12--2 se presentan los hallazgos para considerar un caso de enferme-
dad de Kawasaki atípica.36,37 Estos pacientes deben ser evaluados por un oftalmó-
logo con lámpara de hendidura y hay que realizar un ecocardiograma.
Existen hallazgos clínicos no característicos, pero factibles de encontrar,
como la artritis que involucra caderas, rodillas y tobillos. La uveítis anterior se
Cuadro 12--2. Hallazgos clínicos y de laboratorio para considerar

la presencia de enfermedad de Kawasaki atípica
Fiebre diaria sin evidencia de infección bacteriana con o sin:

1. Uno o más criterios diagnósticos clásicos de la enfermedad
2. Uveítis anterior
Además con hallazgos de laboratorio que incluyen:
1. VSG o proteína C reactiva elevadas, o ambas
2. Leucocitosis con neutrofilia
3. Trombocitosis después del séptimo día de fiebre
Otros:
S Piuria estéril
S Anemia
S Hipoalbuminemia
S TGO elevada
S Meningitis aséptica
S Ecocardiograma con derrame
manifiesta con fotofobia y se reporta hasta en 70% de los casos. Puede presentar-
se hydrops vesicular con dolor abdominal, ictericia y una masa palpable en el cua-
drante superior derecho, en cuyo caso se realiza ultrasonido, y su manejo es con-
servador. En ocasiones puede presentarse con vómito y diarrea. Hasta en la mitad
de los casos puede haber evidencia de meningitis aséptica con un líquido cefalo-
rraquídeo que muestre pleocitosis, predominio de mononucleares, pero con glu-
cosa y proteínas normales.1,2
Laboratorio y gabinete
Los exámenes de laboratorio apoyan el diagnóstico. Las proteínas de fase aguda

se encuentran elevadas (VSG, proteína C reactiva).1,2 En la fase aguda hay leuco-
citosis con neutrofilia, y la trombocitosis se encuentra a partir de la segunda o de
la tercera semana de la enfermedad. Puede haber anemia normocítica o microcíti-
ca, y se reporta elevación de C3, C4 e IgE. La hipoalbuminemia es marcador de
una enfermedad más severa. La elevación de transaminasas es un dato muy cons-
tante y debe hacer sospechar de la presencia de la enfermedad.10 Dentro de su eva-
luación es necesario realizar electrocardiograma y ecocardiograma seriados. Por
lo menos se deben realizar tres ecocardiogramas: de forma aguda, a las dos a cua-
tro semanas, y a los 6 a 12 meses de su presentación.
Tratamiento
Siempre será mejor sobrediagnosticar la enfermedad que pasarla por alto, dadas
las implicaciones de no tratarla. Actualmente el tratamiento reconocido para esta
enfermedad es la AspirinaR en cuatro dosis, en conjunto con una dosis de gam-
maglobulina endovenosa (GGIV) a 2 g/kg/dosis, con una reducción en la inci-
dencia de anormalidades coronarias. Si no son tratados, 20% de los pacientes de-
sarrollan aneurismas coronarios, contra 4% si sí lo son.38,39 El mecanismo de la
gammaglobulina endovenosa en esta entidad se desconoce; sin embargo, se sabe
que disminuye la producción de citocinas inflamatorias y neutraliza las toxinas
que actuarían como superantígenos. La regresión o resolución completa de los
aneurismas coronarios se ve un año después de la enfermedad aguda en 50% de
los pacientes. No se recomienda vacunar a los niños dentro de por lo menos los
tres meses de aplicada la GGIV. La dosis inicial de la AspirinaR es antiinflamato-
ria de 80 a 100 mg/kg/d, aunque algunas autoridades recomiendan una dosis me-
nor, de 30 a 50 mg/kg/d.1,2 En la fase de convalecencia se recomienda una sola
dosis antiagregante de AspirinaR, de 3 a 5 mg/kg/d, por 12 semanas. En niños
con intolerancia a la AspirinaR puede utilizarse el dipiridamol, 2 a 3 mg/kg, para
prevenir la formación de trombos.
Está también establecida la utilidad de dosis subsecuentes de gammaglobulina

endovenosa en los casos de recrudescencia o persistencia de la fiebre (48 h posin-
fusión de GGIV).40,41
En casos refractarios se ha demostrado la utilidad de pulsos de metilpredniso-
lona a 30 mg/kg/dosis.42--44 Dentro de los efectos secundarios del uso de pulsos
de metilprednisolona reportados en 11 pacientes con enfermedad de Kawasaki
se encuentran bradicardia, hiperglicemia e hipertensión, todas ellas transitorias,
sin presentar ningún otro efecto deletéreo.45 Anteriormente se satanizaba el uso
de esteroides por estudios previos;46 sin embargo, hoy en día se reconoce que pre-
sentaban errores metodológicos, y se ha replanteado la posibilidad de utilizarlos
de forma temprana en conjunto con la GGIV.47--50 Recientemente, en un meta--
análisis se concluyó que la inclusión de corticosteroides en regímenes con Aspiri-
naR reduce el riesgo de desarrollar aneurismas coronarios.51
De forma poco frecuente se han reportado casos refractarios que han amerita-
do el uso de medicamentos inmunosupresores, como metotrexate, ciclosporina
A, y el autor ha utilizado bolos de ciclofosfamida en un caso.52--55 Todos estos ca-
sos han ameritado tratamiento inmunosupresor por una evolución refractaria al
tratamiento con gammaglobulina endovenosa/esteroides y manifestaciones se-
veras. En ocasiones, los cuadros han sido difíciles de diferenciar de poliarteritis
nodosa.56 Otras medidas incluyen el uso de infliximab y plasmaféresis.57,58
En caso de detectar aneurismas gigantes (> 8 mm de diámetro), por la posibili-
dad de trombosis se requiere anticoagulación prolongada, limitar la actividad fí-
sica y realizar angiografía (siempre y cuando los reactantes de fase aguda se nor-
malicen, aproximadamente a los tres meses de la enfermedad). El riesgo de
estenosis es mayor en este grupo de pacientes. La finalidad de la angiografía es va-
lorar el involucro coronario, la progresión de la obstrucción y la circulación colate-
ral. Algunas estenosis coronarias podrían requerir revascularización quirúrgica.1,2
Es importante recalcar la asistencia del cardiólogo pediatra en todos los casos.
La recurrencia es muy poco frecuente, definiéndose como un nuevo episodio

de la enfermedad que comienza tres meses después del episodio inicial, y después
de que se hayan normalizado las plaquetas y VSG, reportándose en la literatura
una tasa de 3%. El tratamiento en estos casos es el mismo.59
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13
Poliarteritis nodosa
Ina Quevedo Runne
La poliarteritis nodosa (PAN) fue descrita por primera vez a mediados de 1852
por von Rokitansky1 y más tarde por Virchow.2 Sin embargo, el crédito para el
reporte inaugural se les atribuye a Adolf Kussmaul y Rudolf Maier, quienes re-
portaron en 1866 un caso de vasculitis sistémica, la cual denominaron “periarteri-
tis nodosa”, en un paciente de 27 años de edad;3,4 el paciente presentaba un cuadro
“peculiar de estrechamiento nodular de innumerables arterias... en el intestino,
en el estómago, en los riñones, en el bazo, en el corazón y músculos voluntarios...
las arterias pulmonares no se afectaron, mientras que las arterias bronquiales,
aunque solamente en el mediastino, estaban afectadas en menor grado”. Todavía
hoy, los reportes de afección del parénquima pulmonar en la poliarteritis nodosa
clásica (PAN) son inexistentes. Ferrari5 y Dickinson6 observaron el proceso de
naturaleza transmural y multifocal, y utilizaron el término de “poliarteritis nodosa”
partiendo de la distinción del síndrome descrito por Kussmaul y Maier de las lesio-
nes vasculares de la sífilis terciaria. Se enfatizó la denominación de poliarteritis
nodosa por su naturaleza panarterítica recalcando la afección múltiple de las arte-
rias. Peral Zeek fue el pionero de la clasificación de las vasculitis, y en 1948 distin-
guió a pacientes con lesiones necrosantes que involucraban vasos de mediano y pe-
queño calibre de aquéllas confinadas a pequeños vasos, poliarteritis nodosa y
angeítis por hipersensibilidad, respectivamente.7
Varios autores encontraron a un subgrupo de pacientes que presentaban infla-
mación glomerular con afección de vasos de mediano calibre o sin ella, y se le desig-
nó “PAN microscópica”; posteriormente se le denominó “poliangeítis microscó-
pica” (MPA), por la tendencia a involucrar no solamente arterias, sino también
161
capilares y venas.8 La frecuencia de presentación de ANCA sugiere que este sín-

drome difiere de la PAN clásica, no sólo patológicamente, sino etiológicamente.
La poliarteritis nodosa (PAN) se trata de un síndrome en el que pueden presen-
tarse casos de sobreposición con otros tipos de vasculitis u otras enfermedades
autoinmunitarias (Behçet9). La diferenciación de PAN de otros síndromes reu-
máticos, particularmente de otras vasculitis sistémicas, puede ser difícil.10,11 Es
un síndrome cuyos síntomas o signos focales o sistémicos están asociados con una
alteración en la homeostasis inmunitaria, cuya manifestación cuantitativa o cua-
litativa son los defectos en la expresión del repertorio autoinmunitario.12 Es una
vasculitis necrosante sistémica cuya afección se localiza en arterias musculares
de mediano y pequeño calibre, no excediendo el calibre de la arteria hepática, y
no se presenta en capilares ni en venas.10 Cuando la afección está presente en va-
sos más pequeños se le ha denominado “poliarteritis microscópica” o “angeítis
microscópica”, y está más relacionada con la granulomatosis de Wegener y la
glomerulonefritis necrosante idiopática que con PAN. Esto se debe en parte a la
observación de que en la PAN, en la poliarteritis microscópica, la granulomatosis
de Wegener y la glomerulonefritis necrosante idiopática están asociadas con la
presencia de anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA).13,14 Esta entidad
(PAN) es más común en niños que la poliangiopatía microscópica y la granuloma-
tosis de Wegener, en contraste con la experiencia en adultos.15--17 Las clasificacio-
nes actuales de las vasculitis no son satisfactorias, especialmente en niños.
La presencia o la ausencia en la afección de pequeños vasos, más que las arterias
de mediano calibre, es lo que diferencia estas dos entidades, PAN y poliangeítis
microscópica. En la MPA son comunes la glomerulonefritis necrosante (capila-
res glomerulares afectados) y la capilaritis pulmonar (daño en capilares pulmo-
nares), no así en PAN, donde se presentan con mucha menor frecuencia.18 El daño
vascular renal y bronquial en PAN es a nivel de arterias de mediano y pequeño
calibre. Virtualmente no hay datos disponibles concernientes al modo en el cual
la PAN pudiera ser diferente en niños.8 Ciertas vasculitis se presentan más a me-
nudo en grupos de edades específicas como las formas más comunes que pudie-
ran presentarse en la niñez y en la adolescencia, por ejemplo: la enfermedad de
Kawasaki, la púrpura de Henoch--Schönlein, la poliarteritis nodosa y la vasculitis
por hipersensibilidad.19
La incidencia de vasculitis sistémica y de otras vasculitis debidas a hipersensi-
bilidad a fármacos o infecciones, determinada en una región de Gran Bretaña, es
solamente de dos a tres niños por millón por año.20 Otros autores refieren una in-
cidencia anual de PAN de 0.7 por 100 000 habitantes, y una prevalencia de 6.3
por 100 000 habitantes.21 El promedio de edad de presentación en el Great Ormond
Street Hospital fue de 7.5 años (de 17 días a 15 años), con un predominio en el gé-
nero masculino de 1.6:1, 1.2:1,22 y 2.5:1.23 En revisión de la autora en el Servicio
de Inmunología del INP,22 la edad de predominio de presentación fue de entre dos
Poliarteritis nodosa 163
y seis años de edad (el más pequeño fue de 14 meses y el mayor de 17 años de
edad). En México aún no se han determinado estudios genéticos de antígenos de
histocompatibilidad, ni de genes del receptor del linfocito T, para determinar posi-
bles marcadores de susceptibilidad de padecer esta entidad sindromática. En un es-
tudio realizado en Grecia la ausencia de HLA--DR3 en pacientes adultos con PAN
no fue significativo. Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, se ha repor-
tado un caso familiar.24 En el INP tampoco se presentó predilección por alguna re-
gión de la República Mexicana, ni relación con alguna estación del año.
ETIOLOGÍA
La mayoría de los casos son idiopáticos. Se ha asociado con infecciones virales,

principalmente con el virus de la hepatitis B,25,26 y en un estudio en Francia se en-
contró en 7.5% de los casos; se sugiere esta asociación por haberse hallado el antí-
geno E y de superficie de hepatitis B y DNA de virus hepatitis B.27 Probablemente
esta asociación exista en menos de 10% de los casos de PAN en el mundo.28 En una
serie de 104 pacientes se encontró HbsA.29 También se ha asociado con el virus de
la hepatitis C30 y el parvovirus B19,31 y con infecciones por estreptococo.32,33 La
coincidencia con leucemia de células peludas puede ser patogenéticamente impor-
tante.18,34,35
FISIOPATOLOGÍA E HISTOPATOLOGÍA
La lesión fundamental es el daño vascular ante diversas formas de agresiones

(complejos inmunitarios, infecciosos, autoinmunitarios con respuesta humoral),

como autoanticuerpos ANCA, anticuerpos antiendotelio (AECA), etc., y res-
puesta autoinmunitaria celular. Ante la respuesta protectora, el endotelio se trans-
forma rápidamente en un endotelio procoagulante, vasoconstrictivo y proinfla-
matorio, con múltiples efectos en su estructura y conducta,51 y con un repertorio
limitado de reacción del vaso: inflamación, necrosis y fibrosis. En el proceso in-
flamatorio es muy importante la participación del factor nuclear kappa B (NF--
κB),95 siendo este oncogén activado el que regula la expresión génica e induce
la transcripción de citocinas (IL--1, IL--6, factor de necrosis tumoral [TNF]), qui-
mocinas (IL--8), moléculas de adhesión (VCAM--1 [vascular cell adhesion mole-
cule--1]) e ICAM--1 (intercellular adhesion molecule--1), metaloproteinasas de
matriz (MMPs), ciclooxigenasa 2 (COX2) y sintasa de óxido nítrico inducible
(iNOS), todos ellos de carácter proinflamatorio. La disfunción de la inflamación,
tanto de la primera fase (reacción de la microcirculación de movimiento de pro-

teínas séricas y leucocitos del lecho vascular al tejido) como de la segunda fase,
o resolutiva (proceso altamente regulado y coordinado que involucra supresión
de expresión de genes proinflamatorios, supresión de migración y activación de
leucocitos, seguida de apoptosis inflamatoria, fagocitosis y depuración), no ha
sido ampliamente estudiada en PAN;101 tampoco se ha estudiado el complejo re-
ceptor de lípidos PPARs (peroxisome proliferation--activated receptors) que in-
terviene en la inflamación,102 ni se han realizado estudios amplios de antigenici-
dad de los vasos sanos y afectados.
Todo ello es importante como blancos terapéuticos antiinflamatorios (esteroi-
des, etc.) y para comprender mejor la compleja disfunción inflamatoria, la parti-
cipación del sistema de coagulación y otras funciones del endotelio, como la va-
soconstricción, etc. En resumen, la disfunción inmunitaria (local [VALT: vascular
associated lymphoid tissue]107 y sistémica) endotelial--inflamación--coagula-
ción--vasoconstricción, con ciertos caracteres específicos, se expresa como un
síndrome vasculítico. Esta vasculitis primaria es de mediano y pequeño calibre,
y el proceso inflamatorio produce daño necrosante, siendo la expresión caracte-
rística “necrosis fibrinoide” de células y componentes estructurales de la arteria
(endotelio, células del músculo liso, lámina elástica y colágena). Los depósitos
de acumulación proteica son ricos en fibrina y neutrófilos. La necrosis fibrinoide
puede ser focal y segmentaria, y un daño severo puede estar adyacente a un seg-
mento arterial sano. La necrosis transmural puede dar origen a la formación de
un aneurisma, cuya ruptura ocasional resulta en una potencial hemorragia grave.
En la segunda etapa de la inflamación, la resolución, aparecen lesiones repara-
tivas también características. Prolifera la mioíntima o células fibroblásticas den-
tro de la matriz fibrinoide en la lesión temprana, y la fibroplasia de la lesión reso-
lutiva puede coexistir en un solo perfil arterial; es un hallazgo útil para el
diagnóstico de exclusión de la poliangeítis microscópica. Puede desarrollarse
una cicatriz fibrótica excéntrica o circunferencial. El mecanismo de la coagula-
ción está activado, y la presentación de trombosis arterial puede complicarse con
una lesión crónica oclusiva, cuya manifestación clínica es la isquemia y el infarto
del tejido afectado. La predilección son los puntos de bifurcación arterial. En re-
sumen: la lesión puede ser focal y segmentaria o sectorial, o sea que en un mismo
tejido se pueden encontrar arterias afectadas o ausentes de lesión, y en la pared
del mismo vaso puede haber segmentos normales y afectados.
CUADRO CLÍNICO
Típicamente el desarrollo es subagudo, con un inicio de síntomas constituciona-

les por semanas o meses. Muchos de los síntomas iniciales son reconocidos sola-
mente en retrospectiva, cuando ya se ha establecido el diagnóstico. En revisión

de la autora, desde un punto de vista clínico predominó el pleomorfismo no carac-
terístico, y en ningún caso se presentó la forma localizada inicial con la progre-
sión sistémica, aunque sí hubo casos con predominio franco de algún órgano, sis-
tema o aparato, que retardó el establecimiento del diagnóstico. Casi siempre se
encontraron en estos pacientes, al inicio o en su evolución temprana, mínimas
manifestaciones sistémicas.
El inicio fue muy variado, y en muchas ocasiones no se sospechó el diagnóstico;
se pensó en enfermedad autoinmunitaria en cerca de la mitad de los casos, princi-
palmente en lupus eritematoso sistémico (LES); en 4 de 33 casos se pensó en vas-
culitis, y en 27% de los casos se planteó como primer diagnóstico un padecimiento
infeccioso. La evolución del padecimiento a su ingreso al Instituto varió desde
una semana (evento vascular cerebral) hasta 104 semanas, con un promedio de
15.54 semanas.
La presentación de datos clínicos se muestra en el cuadro 13--1.
Todos los pacientes presentaron uno o varios síntomas y signos generales,
siendo la fiebre el más frecuente (en 28 de 33 casos); ésta fue alta, baja o intermi-
tente. Otros datos fueron anorexia, astenia/adinamia, decaimiento, letargia, fati-
gabilidad, irritabilidad y disminución de peso.
Las lesiones pueden ser focales o difusas, y a menudo están más marcadas en las
extremidades inferiores, particularmente cerca del maleolo o la pantorrilla. Las
lesiones (livedo reticularis, úlceras cutáneas y bulas o erupción vesicular)36,37
Cuadro 13--1. Manifestaciones clínicas de poliarteritis nodosa sistémica

Manifestaciones CC+ s/lab ni gabinete CC+ c/lab y gab

n = 33 n = 33
Generales 33 100 33 100
Cutáneas 29 87.87 29 87.87
Digestivas 28 84.84 33 100
Neurológicas 24 72.72 29 87.87
Cardiovasculares 24 72.72 28 84.84
Linfáticas 19 57.57 26 78.78
Respiratorias 18 54.54 22 66.66
Articulares 17 51.51 17 51.51
Musculares 16 48.48 16 48.48
Otorrinolaringológicas 16 48.48 16 48.48
Renales 8 24.24 31 93.93
Cuadro 13--2. Manifestaciones cutáneas

n = 33 %
Palidez 25 75.75
Rash 16 48.48
Ulceraciones 8 24.24
Petequias 8 24.24
Equimosis 7 21.21
Livedo reticularis 6 18.18
Nódulos subcutáneos 6 18.18
Vasculitis ungueal 5 15.15
Fenómeno de Raynaud 4 12.12
Necrosis 2 6.06
Cianosis 2 6.06
Hipocratismo digital 1 3.03
Hipotermia extrema 1 3.03
Vasculitis palmo/plantar 1 3.03
Alteraciones del llenado capilar 1 3.03
Sin manifestaciones 4 12.12
pueden ser graves, incluyendo infarto y gangrena de dedos, pies u otras áreas, y
ulceración, que puede extenderse al tejido subcutáneo. El livedo reticularis es im-
portante ante la sospecha de angeítis y es un criterio diagnóstico; el causado por
vasculitis activa no se pone blanco a la presión. Algunos pacientes pueden pre-
sentar petequias palpables o lesiones purpúricas similares a las que se observan
en vasculitis por hipersensibilidad (púrpura de Henoch--Schönlein, enfermedad
del suero y crioglobulinemia mixta). En algunas series la mencionan como fre-
cuente; en la revisión de la autora fue sólo en 8 de 33, y únicamente cuatro estu-
vieron asociadas a trombocitopenia. Los nódulos con frecuencia evolucionan ha-
cia ulceraciones con bordes ondulados, y de su presencia se deriva el nombre de
periarteritis nodosa; es una de las manifestaciones cutáneas menos comunes. La
isquemia digital a menudo se acompaña de esquirlas hemorrágicas que en ocasio-
nes inducen pérdida de tejido.
La biopsia de las lesiones en piel revela inflamación de pequeños vasos, llama-
da vasculitis leucocitoclástica, que es más prominente en las vénulas poscapila-
res. Estos hallazgos a menudo se consideran como síndrome de “sobreposición”,
aunque el curso y el tratamiento sean similares a los de la PAN clásica38 (cuadro
13--2).
Un alto porcentaje de los pacientes presentaron manifestaciones polimórficas
cutáneas, a diferencia de lo publicado en la literatura (de 20 a 50% de los pacien-
tes).39,40 Los signos típicos de panarteritis nodosa según Bravermen (nódulos
subcutáneos, gangrenas periféricas, equimosis y en ocasiones livedo reticularis)
se encontraron en 9 a 25% de los casos, e hicieron pensar en oclusión total o par-

cial secundaria a vasculitis, y por lo tanto en PAN, confirmándose el diagnóstico
por biopsia de nódulos subcutáneos.
Manifestaciones digestivas
Las manifestaciones gastrointestinales ocurren aproximadamente en la mitad de

los casos.14,37,49,89 Estos diagnósticos están entre el mayor desafío al diagnóstico
correcto, por su naturaleza no específica y los requerimientos tanto angiográficos
como de exploración quirúrgica. El dolor abdominal continuo o intermitente es
un síntoma temprano en la arteritis mesentérica.38 Es común el dolor posprandial
abdominal (angina intestinal). La vasculitis de intestino delgado es más común
que en otras áreas del tracto gastrointestinal. La pérdida de peso puede deberse
a la disminución en la ingesta o a malabsorción, o a ambas. Una complicación
muy grave es el infarto mesentérico o la ruptura de un aneurisma, con un alto índi-
ce de mortalidad.39,89 Otros síntomas y signos son náusea, vómitos y sangrado de
tubo digestivo.40 Se ha reportado PAN en colecistectomía o apendicectomía en
ausencia de otras manifestaciones, pero es raro.41 En tales casos, la remoción qui-
rúrgica del órgano afectado alguna vez es curativa. La perforación durante la co-
lonoscopia puede ser más frecuente en pacientes con PAN, y se recomienda mí-
nima insuflación y la terminación temprana del procedimiento.40 La experiencia
del Servicio de Inmunología se muestra en el cuadro 13--3. La hepatomegalia fue
la manifestación más común, con una frecuencia reportada en la literatura en 20
de 33 pacientes; en 13 de 33 casos se asoció con elevación de transaminasas y no se
demostró infección viral asociada, y sólo un caso presentó fasciolosis hepática.
Manifestaciones por afección del sistema nervioso central

La mononeuritis múltiple y el infarto de los nervios (por ejemplo, sural, perineal,

radial o lunar) se presentan en cerca de 60% de los pacientes con PAN.36,37 Es el
resultado de la inflamación de la vasa nervorum; tiende a involucrar primero los
nervios más largos (p. ej., distales) y usualmente es asimétrica. En estadios avan-
zados puede simular una polineuropatía confluente y simétrica, pero una cuida-
dosa historia clínica podría desenmascarar la asimetría inicial. Los estudios de
conducción nerviosa detectan el típico patrón axonal de daño neuronal e identifi-
can los nervios afectados para la biopsia. El nervio sural es uno de los nervios sen-
soriales más frecuentes en la toma de biopsia. Alternativamente se pueden reali-
zar biopsias del nervio perineal superficial y del peroneo brevis. La mononeuritis
múltiple avanzada puede ser un problema incapacitante importante cuya recupe-
ración podría ser de meses o de años, y es común la disfunción nerviosa residual
Cuadro 13--3. Manifestaciones digestivas

n = 33 %
Hepatomegalia 20 60.60
Dolor abdominal 16 48.48
Vómitos 12 36.36
Sangrado de tubo digestivo 11 33.33
Alto 5 15.15
Bajo 4 12.12
Alto/bajo 2 6.06
Náusea 10 30.30
Diarrea 10 30.30
Hepatomegalia/esplenomegalia 10 30.30
Náusea/vómitos/sin diarrea 5 15.15
Constipación 4 12.12
Ascitis 2 6.06
Enteritis ulcerativa aguda 2 6.06
Apendicitis 2 6.06
Disfagia 1 3.03
Acolia/ictericia 1 3.03
Perforación intestinal 1 3.03
Síndrome de malabsorción 1 3.03
o la neuropatía dolorosa. El grado de recuperación es difícil de predecir. Antes

de la paresia pueden presentarse dolor, parestesia y edema de la región. La mono-
neuritis múltiple puede presentarse en ausencia de manifestaciones sistémicas de
PAN, y debe realizarse diagnóstico diferencial con otras entidades.42 Los nervios
craneales se afectan rara vez; en la casuística de la autora, en dos pacientes se
afectaron II y IV pares craneales. El evento vascular cerebral y la hemorragia ce-
rebral se presentan en 10% de los casos.43,44 Puede manifestarse como cuadro ini-
cial semejando una meningoencefalitis45 (cuadro 13--4).
En los casos de la autora, la presentación de manifestaciones neurológicas fue
mayor que la reportada en la literatura,15,46 debido a que, en los últimos años, el
Servicio de Inmunología se ha enriquecido con una amplia evaluación psicológi-
ca/psiquiátrica que ha reportado datos valiosos sobre la extensión del padeci-
miento y su actividad, a la vez que ha contribuido a aumentar la frecuencia de
manifestaciones en esta área.100 Discrepando con la literatura mundial, predomi-
naron las manifestaciones del SNC sobre las del SN periférico. El electroencefa-
lograma mostró alteraciones en 19 de 27 pacientes (70.37%). No se presentaron
plexopatías, radiculopatías ni extensión de una neuropatía. Las lesiones más gra-
ves fueron los infartos cerebrales, tanto isquémicos como hemorrágicos, que no
ocasionaron la muerte del paciente.
Cuadro 13--4. Manifestaciones neurológicas

n = 33 %
Cefalea 18 54.54
Alteraciones de la vigilia 11 33.33
Cefalea s/hipertensión 9 27.27
Crisis convulsivas 9 27.27
Neuropatía periférica 8 24.24
Alteraciones de los pares craneales 8 24.24
Síndrome piramidal 8 24.24
Cambios conductuales 6 18.18
Evento vascular cerebral 5 15.15
Síndrome meníngeo 5 15.15
Hemiparesia 3 9.09
Alucinaciones 2 6.06
Mareos 2 6.06
Vértigo 1 3.03
Ataxia 1 3.03
Lipotimias 1 3.03
Manifestaciones cardiovasculares
La taquicardia sin fiebre es común. Las lesiones específicas de corazón son rara-
mente diagnosticadas en vida, pero en las series de autopsia indican afección en
la mayoría de los pacientes.47,48 La necrosis en parche del miocardio por afección
subclínica arteriolar es un hallazgo frecuente. Se pueden presentar insuficiencia
cardiaca e infarto del miocardio; menos frecuente es la pericarditis con frote peri-
cárdico. Se ha mencionado en la literatura103 que los pacientes con fenómeno de
Raynaud presentan un aumento en la propensión de espasmos coronarios, pudien-

do desencadenar infarto del miocardio; en el momento actual, la evidencia sugiere
el papel de la endotelina--1 en la isquemia local (incluyendo infarto e insuficiencia
renal aguda), vasoespasmo (enfermedad de Raynaud y hemorragia subaracnoi-
dea) y vasoconstricción sostenida (hipertensión arterial e insuficiencia cardia-
ca),104--106 y este concepto podría contribuir a ampliar la compleja fisiopatología
de la vasculitis. Las manifestaciones clínicas en el Servicio de la autora se presen-
tan en los cuadros 13--5 y 13--6.
La frecuencia de las manifestaciones cardiovasculares fue la reportada en di-
versas series.17,23,46,47,50,52--54 Sólo en 3 de 33 casos hubo hallazgos específicos del
corazón como expresión predominante de PAN: uno con trastornos de conduc-
ción, uno con tamponade por pericarditis crónica inespecífica y uno con miocar-
diopatía dilatada en estudio. Tal vez la ausencia de aterosclerosis en niños no con-
Cuadro 13--5. Manifestaciones cardiovasculares

n = 33 %
Hipertensión arterial 13 39.39
Soplos 13 39.39
Taquicardia/sin fiebre 11 33.33
Insuficiencia cardiaca 6 18.18
Dolor precordial 3 9.09
Frote pericárdico 3 9.09
Bradicardia 1 9.09
Palpitaciones 1 9.09
tribuyera a la expresión de manifestaciones cardiovasculares, lo que explica en

parte una frecuencia menor de insuficiencia cardiaca y de más fácil control, así
como ausencia de infartos; o si se presentaron, éstos fueron pequeños y sin traduc-
ción clínica. De 10 de 18 ecocardiogramas con ECG anormales, tres de cuatro pa-
cientes con fenómeno de Raynaud presentaron dolor anginoso en algún momento
de la evolución, correlacionándose con el ECG en dos casos; no así por angiogra-
fía, probablemente debido a un componente preponderante de vasoespasmo.
Manifestaciones linfáticas
De la revisión realizada en el Servicio, 14 de 33 pacientes presentaron adenopa-

tías y 11 esplenomegalia.
Manifestaciones respiratorias
En la PAN “clásica” no se incluye la enfermedad pulmonar por razones no estu-

diadas, pero algunos autores no la excluyen, lo que impide conocer la verdadera
Cuadro 13--6. Manifestaciones electrocardiográficas

n = 29 %
Normal 8 27.58
Trastornos del ritmo 8 27.58
Alteraciones de la repolarización 2 6.89
Crecimiento ventricular 2 41.37
Isquemia 6 20.68
Bloqueos 6 20.68
Sobrecarga 5 17.24
Otros 1 3.44
incidencia, aunque en estudios recientes post mortem la lesión pulmonar es una

manifestación común.55,56 En la presentación de lesiones pulmonares (nódulos
pulmonares, cavidades, infiltrados o hemorragia pulmonar) en vasculitis sistémi-
cas debe realizarse diagnóstico diferencial con vasculitis comúnmente asociadas
con ANCA (granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica y síndrome
de Churg--Strauss), enfermedad de Goodpasture y otras. Se encontró en 2 de 33
pacientes con hipertensión pulmonar no sospechada, hallazgo ya reportado.57 La
afección pulmonar no tuvo carácter específico: un paciente tuvo hemorragia pul-
monar (esputo hemoptoico) con imagen radiológica de infiltrado parenquimato-
so y ANCA++, y 4 de 33 pacientes presentaron derrame pleural transitorio.22
Manifestaciones articulares
En los casos de la autora, la afección articular fue frecuente y variada (artralgias:

17 de 33 pacientes, y artritis: 11 de 33), de evolución aguda y subaguda, predomi-
nando las poliartralgias; las artritis no fueron deformantes ni progresivas. Sólo
un paciente fue tratado como artritis reumatoide juvenil durante tres años, y se
le encontraron datos de vasculitis en un examen rutinario oftalmológico; se apo-
yó el diagnóstico con angiografía abdominal positiva.
Manifestaciones musculares
Las mialgias pueden ser intensas; las presentaron 11 de 33 pacientes, y la debili-

dad muscular estuvo en 13 de 33 pacientes. Sólo un caso tuvo niveles de CPK alta,
como traducción de daño muscular.22
Manifestaciones otorrinolaringológicas
Fueron de carácter infeccioso y contribuyeron a la hiperestimulación del sistema

inmunitario.22
El riñón es el órgano que se encuentra más comúnmente afectado en estudios de

autopsia. La lesión más característica es la inflamación intraparenquimatosa, y
se observa en 40% de los pacientes.37 Por la predilección de arterias de mediano
calibre, el blanco son el riñón y las arterias interlobares, y en ocasiones arterias
más pequeñas, como las arcuatas e interlobulares. Las manifestaciones histopa-
tológicas primarias son microaneurismas dentro del riñón con infartos en aspecto
de cuña, que son visibles en estudios de imagen de corte seccional; y clínicamen-
te, hipertensión arterial mediada por renina, de mínima a severa.
Cuadro 13--7. Manifestaciones renales/urinarias

n = 33 %
Dolor en fosa renal 5 15.15
Hematuria macroscópica 3 9.09
Disuria/polaquiuria 2 6.06
Disfunción renal 19 57.57
Filtración glomerular alterada: 14 42.42
Eritrocituria 9 27.27
Proteinuria 6 18.18
Sedimento urinario alterado 6 18.18
Disminución de la depuración de 13 39.39
creatinina
Retención de azoados 6 18.18
El examen general de orina generalmente es normal o cercano a lo normal, y

la proteinuria y la hematuria son comunes,58,59 pero los cilindros de eritrocitos
son excepcionales e indican glomerulonefritis, primariamente limitada a polian-
geítis microscópica (típicamente con proteinuria de leve a moderada y un sedi-
mento activo: eritrocitos, células y cilindros granulares).
La hipertensión arterial es un hallazgo común en PAN con afección renal, cuya
isquemia activa el sistema renina--angiotensina y puede ser el mecanismo prima-
rio60 (ver cuadro 13--7).
En la casuística de la autora,22 la afección renal/urológica fue mayor que la re-
ferida en la literatura,46 con 94% de los casos. No se presentó una neuropatía glo-
merular (glomerulonefritis rápidamente progresiva) que pudiera tratarse de una
poliangeítis microscópica o sobreposición. Fallecieron dos de cinco pacientes
por causas renales: uno por insuficiencia renal crónica, infecciones, recaídas, fa-
lla terapéutica y con 36 meses de tratamiento irregular; y otra paciente por ruptura
de aneurisma de la arteria renal derecha, y, como se menciona en la literatura, pre-
sentó la hipertensión arterial más elevada.61,62 Una paciente con hipertensión ar-
terial severa e irreversible ameritó angioplastia y nefrectomía izquierda, desapa-
reciendo la hipertensión. De 33 pacientes, 12 presentaron hipertensión arterial,
y todos tuvieron algún grado de afección renal.
Cualquier órgano puede afectarse en PAN. Ocasionalmente se presenta orqui-
tis, y si está presente se recomienda como una buena localización para tomar
biopsia y realizar el diagnóstico de PAN.63
Pueden ocurrir anormalidades oculares: vasculitis (apoya el diagnóstico), exu-
dados, hemorragias, desprendimiento de retina,64 edema periorbitario, exoftal-
mos, uveítis, queratitis y esclerosis.22
También se ha reportado afección en glándula mamaria,109 útero,65 vejiga y
pérdida de la audición. Como primera manifestación de una PAN puede manifes-
tarse hemobilia.66 Se ha descrito una rara asociación de fiebre mediterránea fami-

liar complicada por PAN.67
SEROLOGÍA
Los anticuerpos antinucleares y el factor reumatoide generalmente son negati-

vos, aunque se pueden detectar a títulos bajos. Los pacientes con la asociación
de HBV están generalmente hipocomplementémicos, y a pesar de todo se les de-
muestran crioglobulinas. La eritrosedimentación y la proteína C reactiva a menudo
son útiles para las evaluaciones longitudinales de la actividad del síndrome, pero
no son específicas y no se correlacionan con la presencia o ausencia de actividad
en todos los pacientes. Se pueden presentar anemia, leucocitosis de predominio po-
limorfonuclear y trombocitosis. Algunos pacientes tienen positiva la determina-
ción de ANCA por inmunofluorescencia (mostrando tanto patrón citoplasmático
como perinuclear, más comúnmente este último). Sin embargo, por inmunoensa-
yo enzimático específico para proteinasa--3 (cANCA) y mieloperoxidasa
(pANCA), son negativos en PAN clásica.68 Son positivos más consistentemente
en granulomatosis de Wegener (cANCA >> pANCA: 80 a 90%), poliangeítis mi-
croscópica (positivos hasta 70%, principalmente pANCA) o síndrome de Churg--
Strauss (50% pANCA > cANCA).69
La positividad por inmunofluorescencia sin confirmación por inmunoensayo
enzimático (ELISA) tiene una utilidad limitada.
La persistencia de ANCA en ausencia de indicadores clínicos de actividad no
indica necesariamente que se deba continuar con el tratamiento. En paciente con
ANCA+ durante la fase activa, la negativización da confianza pero no garantiza
que no se active; si se activa, usualmente es limitada. Un paciente que se vuelva
positivo otra vez, seguido de un periodo de reposo con ANCA negativo, está en
riesgo de actividad. Sin embargo, la correlación temporal entre el retorno de
ANCA y la actividad es pobre.69
DIAGNÓSTICO
El Colegio Americano de Reumatología (ACR) ha establecido 10 criterios para

la clasificación de PAN en un paciente con vasculitis, con una sensibilidad de
82% y una especificidad de 87%.70 Y la Chapel Hill Consensus Classification,
elaborada en 1994, también predice el calibre de los vasos afectados; es comple-
mentada por la información clínica y serológica e incluye dos entidades separa-
Cuadro 13--8. Criterios de clasificación para la poliarteritis nodosa

Pérdida de peso > 4 kg
Livedo reticularis
Sensibilidad o dolor testicular
Mialgias
Mononeuropatía o polineuropatía
Hipertensión diastólica de > 90 mmHg
Elevación de nitrógeno ureico y niveles de creatinina sérica
Presencia sérica de reactantes de hepatitis B
Anormalidad arteriográfica
Presencia de granulocitos o infiltrado mixto de leucocitos en una pared arteriolar en una biopsia
das: PAN clásica y poliangeítis microscópica; es la más usada actualmente, pero

fue elaborada en adultos (cuadro 13--8).
El inconveniente de estas clasificaciones es que no han sido validadas en niños
y podrían ser inadecuadas para su aplicación en la población pediátrica. Se han
propuesto criterios en niños, pero se necesita refinarlos y validarlos para lograr
una mejor especificidad.23
Aunque los datos clínicos y de laboratorio son necesarios y útiles para discri-
minar otros síndromes de daño vascular autoinmunitario, el problema mayor se
debe a la considerable sobreposición entre los síndromes vasculíticos. Este matiz
evoca más bien un proceso de arte que de ciencia. Ello hace recordar un párrafo
de Lie: “como es la estimación de una pintura, es el reconocimiento de las carac-
terísticas de los brochazos y colores en una burda tela, armonizada con una com-
posición única y un estilo de pintura que permite decir que el trabajo es de un
maestro y no de otro”.71 Desafortunadamente, el diagnóstico más convincente so-
lamente es posible por el estudio de la autopsia en un paciente no tratado.
Existen algunos datos clínicos que se presentan con mayor frecuencia, y la
conjunción de varios de ellos puede permitir sospechar el diagnóstico. Diversas
expresiones clínicas corresponden a otras entidades, ya sea locales o multisisté-
micas, pero debe sospecharse PAN en niños ante un paciente con fiebre de origen
oscuro acompañada de manifestaciones cutáneas, cardiovasculares y digestivas
con anemia y ausencia de indicadores de síndromes autoinmunitarios, o infeccio-
sas; fiebre y pérdida de peso en una enfermedad sistémica inexplicable; eventos
sistémicos en cualquier órgano sin explicación; neuropatía o miopatía; signos
cutáneos típicos de panarteritis nodosa: nódulos subcutáneos, gangrenas periféri-
cas, equimosis y livedo reticularis; presencia de leucocitosis, trombocitosis y au-
mento de VSG e hiperglobulinemia. Puede presentarse ausencia de concordancia
de la clínica con los resultados de los exámenes de laboratorio y gabinete por no
tener éstos una sensibilidad y especificidad cercana a 100%, y por la expresividad
focal o sectorial y cambiante del padecimiento.
Ante la sospecha clínica se tratará de confirmar el diagnóstico, debiendo con-

siderar siempre que el personal involucrado posea amplia experiencia en los estu-
dios angiográficos o la biopsia, según el paciente y la disponibilidad del hospital.
En pacientes en quienes se sospeche vasculitis, la evaluación óptima estará entre
el riesgo del paciente y los índices de sensibilidad/especificidad. Los resultados
de los estudios están obviamente influidos por la selección del paciente, y su obje-
tivo es la confirmación de la presencia de un síndrome vasculítico o el estableci-
miento de una forma específica de vasculitis. Dahlberg y col.72 recomiendan
biopsia de músculo o nervio en sitios sintomáticos y accesibles, y, de ser negati-
vos, realizar una biopsia ciega de testículo; el siguiente procedimiento diagnós-
tico sería la angiografía. Albert y col. realizaron una amplia revisión de la litera-
tura en 366 pacientes con vasculitis sistémica, y compararon el abordaje agresivo
con múltiples biopsias y angiografía, hasta obtener un resultado positivo, con un
abordaje conservador con la realización de sólo una biopsia seguida de la angio-
grafía si la biopsia era negativa. Los cálculos de sensibilidad y especificidad fue-
ron de 90 y 91% para el abordaje agresivo, y de 85 y 96% para el abordaje conser-
vador, respectivamente.
Los estudios angiográficos son más sensibles que los histológicos, pero estos
últimos tienen mayor especificidad (“patrón de oro”). La angiografía puede mos-
trar cambios hemodinámicos más tempranos, como el aumento de la presión en
la aplicación del medio de contraste. Los vasos abdominales y renales son los que
se encuentran afectados con más frecuencia, o se escogerá cualquier territorio
anatómico con evidencia de afección. La presencia de microdilataciones tradi-
cionalmente confirma el diagnóstico de PAN,72--75 aunque arteritis necrosantes
transmurales como la granulomatosis de Wegener, el síndrome de Churg--Strauss
o la enfermedad de Kawasaki también las pueden presentar, si bien el número de
microdilataciones es mayor en PAN.75 Es importante la presencia de estas micro-
dilataciones en la angiografía cuando el cuadro clínico inicial sea cardiaco o en
SNC, por lo difícil de obtener una biopsia en estas áreas.74 Aunque el examen an-
giográfico confirma la localización del daño vascular, curiosamente no se corre-
laciona con la severidad de la disfunción del órgano. En la revisión de la autora
se solicitaron 30 de 33 angiografías, y todas ellas mostraron datos anormales
como microdilataciones (las cuales fueron pequeñas y no grandes, como se reporta
en la literatura), adelgazamiento del calibre de los vasos, tortuosidades/irregula-
ridades en el trayecto vascular, una oclusión y aumento de la presión en la aplica-
ción del medio de contraste. Las lesiones tienden a localizarse en las bifurcacio-
nes vasculares donde el flujo uniforme laminar tiende a ser turbulento,108 y se
puede estimular el oncogén NF--κB. La naturaleza y localización de los síntomas
podría dar a los clínicos opciones de biopsia y una variedad de sitios, como la piel,
el recto, el hígado, el nervio sural, el musculoesqueleto, el riñón, el testículo y la
arteria temporal.76--79 La biopsia es el “patrón de oro” para el diagnóstico en la
mayoría de los casos. Ante la presencia de nódulos subcutáneos se recomienda

realizar biopsia y evitar estudios de gabinete más agresivos. Las biopsias a ciegas
deberán evitarse, y se recomienda seleccionar regiones anatómicas afectadas.
Los sitios menos invasivos para la biopsia, como la piel y el recto, tienen baja es-
pecificidad, y debe realizarse un amplio diagnóstico diferencial.80 Los procedi-
mientos más agresivos, como biopsia de músculo y del nervio sural, presentan
mayor especificidad. Cuando la electromiografía es anormal, la positividad es
mayor (66 vs. 29% de los casos), o ante una conducción nerviosa anormal (71 vs.
29% de los casos).77--79 La mayoría de las biopsias invasivas, como las de riñón
e hígado, tienen una mayor morbilidad, pero pueden proporcionar información
diagnóstica adicional. En riñón se puede demostrar enfermedad glomerular ne-
crosante.8 En el hígado, la presencia de inflamación orientaría a un proceso viral,
y podría dar información de actividad y cronicidad. La biopsia puede ser nega-
tiva, pero ello no excluye una vasculitis. La presencia de arteritis fibrinoide en
una biopsia orienta hacia una primera exclusión de enfermedad sistémica recono-
cible que puede asociarse con arteritis necrosante, especialmente el lupus erite-
matoso sistémico y la artritis reumatoide, que pueden semejar vasculitis.80 La si-
guiente consideración diagnóstica sería vasculitis del grupo de la poliarteritis,
granulomatosis alérgica y de Wegener. Para el diagnóstico diferencial es necesa-
ria la interacción con clínicos familiarizados con estos síndromes, y que obtengan
una detallada información clínica, un completo examen físico y una batería de
estudios de laboratorio y gabinete aun en ausencia de expresión clínica; éstos son:
pruebas de valoración psicológica, psiquiátrica, neurológica, oftálmica, derma-
tológica, cardiovascular, nefrológica, urológica, musculoarticular, genital, gas-
trointestinal, etc.; y deberán completarse con un perfil inmunitario y viral, así
como descartarse focos infecciosos (sinusitis, tuberculosis, otitis, parasitosis, he-
patitis, etc.), que estarían ocasionando una hiperestimulación antigénica y po-
drían complicarse con una diseminación de consecuencias fatales durante la in-
munodeficiencia secundaria al tratamiento inmunosupresor. No puede faltar un
correcto diagnóstico diferencial.
EVOLUCIÓN
Como síndrome autoinmunitario, en forma característica exhibe exacerbaciones

y remisiones, o evoluciona a una recuperación completa, que indica qué síntomas
asociados, o el síndrome en sí, podrían resolverse a través de la actividad del sis-
tema inmunitario, aun después de periodos de profunda disfunción.12 Pueden va-
riar el calibre de los vasos afectados, el perfil de los órganos involucrados y la
evolución cambiante temporal.
PRONÓSTICO
En un estudio, Guillevin y col. elaboraron una calificación de cinco factores pro-

nóstico (The five--factor score: FFS). El pobre pronóstico se asoció con más de
50 años de edad, la presencia de nefropatía (proteinuria de > 1 g/día y creatinina
> 1.58 mg/dL), afección gastrointestinal (sangrados, perforación, infarto o pan-
creatitis), cardiomiopatía y daño en SNC.81,82 La más alta mortalidad se vio en
los pacientes que presentaron proteinuria de > 1 g/d (riesgo relativo de 3.6), crea-
tinina de > 1.58 mg/dL (RR 1.86), afección gastrointestinal (RR 3.13 por sínto-
mas y 2.83 por cirugía), cardiomiopatía (RR de mortalidad 2.18) y cuando invo-
lucró al SNC (RR 176); los dos últimos no fueron estadísticamente significativos.
En el mismo estudio, cuando el FFS fue igual a cero (ninguno de los cinco facto-
res de riesgo estuvo presente), la mortalidad a cinco años fue de 11.9% de los pa-
cientes; en FFS = 1 la mortalidad fue de 25.9%; en FFS > 2 (tres o más de los cinco
factores estuvieron presentes) la mortalidad fue de 45.95% de los pacientes. Con-
cluyen los autores que en una evaluación inicial de la severidad de la PAN los
resultados y las mortalidad son predecibles; el FFS es un buen predictor de morta-
lidad y puede ayudar al clínico a escoger la terapéutica más adecuada. Los signos
renales y gastrointestinales son los factores predictivos más serios. El pronóstico
de PAN relacionada con la infección del virus de la hepatitis B es comparable con
el de PAN sin infección.
En pacientes no tratados se ha relacionado el pobre pronóstico con una sobre-
vivencia a cinco años de 13%, y de 80% en los tratados.83 La mayoría de las muer-
tes debidas al padecimiento activo ocurren en los primeros 18 meses, y la sobre-
vida es mejor en quienes la afección se limita a un órgano. En el estudio de la
autora se presentaron cinco muertes: tres por infección durante el tratamiento y
dos por afección importante renal, que es uno de los índices de factor de ries-
go.81,82 La inflamación vascular aguda y crónica resulta en una aceleración del
proceso de aterosclerosis observado en pacientes jóvenes con vasculitis, pero el

mecanismo sigue siendo desconocido .84,85
TRATAMIENTO
En beneficio de la terapia debe contemplarse que toda medicación tiene efectos

colaterales, y debe realizarse evaluación de costo/beneficio. Su aplicación debe
individualizarse, así como ser multidisciplinaria e interdisciplinaria, con un enfo-
que biopsicosocial y humano.
Desde 1980, Loïc Guillevin y col. han ensayado terapéuticas prospectivas para
definir el tratamiento más efectivo en PAN y en síndrome de Churg--Strauss,86--88
y han concluido lo siguiente:
1. En PAN sin asociación con hepatitis B (HBV) la administración de ciclofos-

famida como tratamiento de primera línea mejora la calidad de la respuesta
clínica y reduce la incidencia de recaídas, pero no la influencia en el índice
de 10 años acumulativos de sobrevida.86
2. El resultado depende de la extensión de la afección, y en la decisión terapéu-
tica podría considerarse además el órgano afectado (o los órganos afectados),
la severidad de su afección y la intensidad de la actividad de la enfermedad.
En las decisiones terapéuticas puede ser de ayuda el establecimiento ade-
cuado de los indicadores de severidad y de los factores pronósticos,81 la
edad y el género del paciente, los lineamientos internacionales para su uso,
el costo de la terapia, el medio socioeconómico y la dinámica familiar. (Se
recomienda ver el capítulo 20, Inmunodepresión.)
Una combinación de esteroides (1 mg/kg/día en tres tomas) y ciclofosfamida (1

a 2 mg/kg/día) sigue siendo el tratamiento tradicional de inducción a la remisión
para la PAN severa. En casos muy graves se pueden administrar pulsos de metil-
prednisolona hasta controlar la enfermedad a 30 mg/día, o también bolos de ci-
clofosfamida (0.6 g/m2 IV cada mes) asociado al medicamento reductor MesnaR.
La mortalidad aún es alta, especialmente durante los primeros seis meses de trata-
miento. Esta combinación parece mejorar la sobrevida en pacientes con el síndro-
me de presentación más severa, en comparación con la terapia de esteroides sola-
mente,83 con la cual muchos permanecen dependientes de esteroides (remisión
incompleta) y presentan los efectos colaterales de éstos o resistencia a este medi-
camento. Los esteroides solos los indican algunos autores únicamente en casos
leves y sin factores de riesgo para el pronóstico (FFS). Esta combinación es la que
recomienda la autora de primera intención en el Servicio de Inmunología desde
1971, y es la que también se utiliza como tratamiento inicial en la poliangeítis
microscópica y la granulomatosis de Wegener, típicamente ANCA+. Otros in-
munosupresores se han reportado útiles en la terapia de mantenimiento, como la
azatioprina y el metotrexate;90 si se desea utilizar otro alquilante, puede adminis-
trarse clorambucil (0.1 a 0.2 mg/kg/día). Se emplean nuevos agentes en vasculitis
con ANCA+, como la poliangeítis microscópica: mofetil micofenolato, rituxi-
mab (anticuerpo quimérico monoclonal antiCD20, selectivo para el bloqueo de
células B: 375 mg/m2/semanal/4 semanas IV) e inhibidores del factor de necrosis
tumoral alfa.91 Pero aún se necesitan más estudios y valoración a largo plazo de
estos medicamentos. Si se sospecha defecto de metilación por daño hepático, se
puede emplear dexametasona en dosis equivalentes.
De utilidad en casos severos se ha reportado la plasmaféresis,92,93 además de
corticosteroides y agentes citotóxicos, y al parecer han sido útiles como herra-
mienta terapéutica. En contraste, en algunos estudios94 el tratamiento combinado
de prednisona, ciclofosfamida y plasmaféresis no fue superior al tratamiento con
prednisona y ciclofosfamida solamente, por lo cual la plasmaféresis no debe pro-

ponerse sistemáticamente para el tratamiento de PAN severo sin marcador de
HBV, con pobre pronóstico.82 En caso de infección por virus de la hepatitis B se
recomienda iniciar con esteroides y controlar así las manifestaciones, para poste-
riormente suspenderlos, y continuar con ciclos de plasmaféresis asociado con tra-
tamiento antiviral como famciclovir, interferón--α, vidarabina o lamivudina.26,96
La estrategia de administrar esteroides por periodos cortos de tiempo, seguidos
de lamivudina y plasmaféresis, logró una mejoría efectiva en PAN--HBV, lo que
permite considerar que este antiviral se administre en PAN asociado con HBV,96
hasta la desaparición del DNA viral o la aparición de anticuerpos antiHBe. La
administración de inmunosupresores en estos casos condiciona un peor pronós-
tico, ya que permite una replicación viral más activa. La administración de inter-
ferón--α puede ser benéfica en pacientes con PAN asociada a leucemia de células
peludas.97
La administración de gammaglobulina intravenosa estaría indicada en vasculi-
tis con ANCA+ (poliangeítis microscópica, granulomatosis de Wegener y enfer-
medad de Behçet), por ejemplo en casos de sobreposición, cuando el tratamiento
convencional haya fracasado, y como terapéutica adyuvante (ver el capítulo 21,
Gammaglobulina intravenosa).
La duración óptima de la terapia de mantenimiento es desconocida; algunos
autores recomiendan un año.98 En el Servicio de Inmunología del INP la terapéu-
tica de mantenimiento se prolonga de dos a tres años, tratando de suspender gra-
dualmente los esteroides sin que se presente activación del padecimiento, o man-
teniéndolos en dosis mínimas. Guillevin y col. realizaron un proyecto en 18
pacientes con alto riesgo con PAN tratados con esteroides (tres pulsos de 15
mg/kg, seguidos por 1 mg/kg/día por tres semanas, y posteriormente disminución
gradual), y al azar se les designaron pulsos de ciclofosfamida intravenosos men-
suales por 6 y 20 ciclos, respectivamente, obteniéndose una mejor sobrevida (80
vs. 55% de los pacientes) y ausencia de recaídas y muertes en tres años de obser-
vación.99
Algunos investigadores han encontrado que las recaídas son relativamente
poco comunes en PAN (56 y 96%) en contraste con recaídas más altas (20 a 46%)
en las vasculitis ANCA+, como la granulomatosis de Wegener y la poliangeítis
microscópica. El control posterior deberá ser periódico durante varios años.
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14
Poliarteritis cutánea
Ina Quevedo Runne
INTRODUCCIÓN
Fue primariamente descrita por Lindberg en 1931,1 y desde entonces se han pu-
blicado muchos reportes de casos y series, incluyendo el de los autores Borrie en
19722 y Díaz--Pérez y Winkelman en 1977,3 quienes basaron su definición en el
involucro cutáneo; fueron los autores Chen4 y Daoud5 quienes clasificaron este
síndrome en tres grupos bien diferenciados.
Para la mayoría de los autores, la poliarteritis nodosa cutánea (PANC) es un
proceso distinto de la poliarteritis nodosa sistémica (PAN); es una entidad bien
reconocida, localizada, vasculítica, que involucra vasos de mediano y pequeño
calibre en la dermis profunda y el panniculus; de curso crónico, con una evolu-
ción con recaídas y con sólo moderados efectos sistémicos, con ausencia de invo-
lucro visceral y de curso generalmente benigno;3,6,7 este último se ha debatido

desde la primera descripción.1
Otros autores sugieren, como en el caso del lupus eritematoso--like, que la poli-
arteritis nodosa sistémica manifiesta un amplio espectro clínico, con una forma
puramente cutánea en un extremo y una forma fulminante en el otro extremo,
quedando entre ambos polos formas transicionales.8--10
La transición de un espectro a otro no es común. Es un síndrome raro en niños,
y hasta 1998 sólo se habían reportado 45 casos.11 En una serie de Ozen y col. de
110 casos con poliarteritis juvenil, 33 (30% del total) presentaron PANC.12 El gé-
nero masculino y el femenino están igualmente afectados,13 y puede aparecer en
una amplia gama de edades, con promedio de 37 años.14
185
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
La patogénesis de este síndrome es aún desconocida. Se han mencionado agentes

infecciosos como desencadenantes de esta entidad, especialmente el estreptoco-
co del grupo A beta hemolítico, pudiendo presentarse como infecciones recurren-
tes de vías aéreas superiores; en este caso estaría indicada la administración de
penicilina por tiempo prolongado, y se ha reportado remisión en algunos ca-
sos.5,10,11,15,16 Otras entidades estreptocócicas son: fasciítis necrosante estrepto-
cócica,17 glomerulonefritis y fiebre reumática.10,18 Se ha elaborado la hipótesis
de que los antígenos del estreptococo estimulan la producción de complejos in-
munitarios, los cuales se depositan en la pared vascular en niños susceptibles ge-
néticamente. Otras infecciones mencionadas como antecedente previo a la apari-
ción de nódulos son las infecciones de vías urinarias y las ulceraciones herpéticas
vaginales. Otras posibles asociaciones son con inmunizaciones como difteria--
pertussis--tétanos y hepatitis B,19 fármacos (penicilina y tetraciclina), picadura de
avispa y malaria falciparum.20 Chen HH y col. reportaron el caso de una mujer
de 46 años de edad con linfadenitis cervical causada por M. fortuitum que desa-
rrolló posteriormente lesiones en la piel de PANC, vasculitis leucitoclástica y sín-
drome de Sweet; se resolvió con claritromicina, ciprofloxacina, colchicina y cor-
ticoides sistémicos.21 En la patogénesis de la periarteritis nodosa sistémica se ha
implicado al virus de la hepatitis B y la hepatitis C,22--25 pero ello no se ha docu-
mentado en una larga serie de pacientes con PANC4,14,26 ni en niños.27 Son esca-
sos los reportes de esta asociación en adultos: un caso de infección por virus de
la hepatitis C y crioglobulinemia (1 en 20 casos)5 y otros casos escasos;28,29 en
la serie de Minkowitz y col. la positividad de HBsAg fue durante la evolución del
PAN;30 en otro caso31 las lesiones cutáneas revirtieron espontáneamente a los dos
meses, cuando se negativizó el PCR del RNA viral. Otra serie fue positiva en 5
de 16 pacientes, 3 con crioglobulinemia con prevalencia de 19% y sólo PCR+ a
RNA viral en 3 de ellas.32 Para confirmar la hipótesis de causa--efecto deberán
realizarse estudios más amplios y encontrar RNA viral en las lesiones, aunque
el virus podría ocasionar disfunción inmunitaria y ser éste el mecanismo lesio-
nante sin presencia de RNA viral en las lesiones. En PAN sistémica los anticuer-
pos antihepatitis C se encuentran en 12% de los pacientes,24 y la negatividad po-
dría ser un pronóstico favorable. Se ha reportado el caso, en un hombre de 70 años
de edad, de infección por parvovirus B19 asociada con mielosupresión y
PANC.33 Los mecanismos inmunitarios que se han observado en vasculitis sisté-
micas, como los complejos inmunitarios circulantes y la activación del comple-
mento,34 no lo han sido en PANC. A diferencia de PANC en adultos y PANS,35--38
la PANC en niños parece no relacionarse con VIH, enfermedad de Crohn ni fiebre
mediterránea familiar. Se han reportado tres casos tratados con monociclina por
acné que posteriormente manifestaron PANC con ANCA+; fueron tratados con
Poliarteritis cutánea 187
corticosteroides y suspensión del antibiótico, cursando con buena evolución.39,40

Se reportaron seis pacientes con la coexistencia de arteritis de Takayasu (docu-
mentada por angiografía) y arteritis cutánea (diagnosticada por biopsia de la
piel).41,42
Este síndrome se ha asociado con otras entidades autoinmunitarias, como ar-
tritis reumatoide (factor reumatoide negativo)5 y enfermedad inflamatoria intes-
tinal (enfermedad de Crohn,5,43,44 colitis ulcerativa5,45). Es importante mencionar
que en cuatro pacientes que tuvieron forma ulcerativa de PANC,5 lo que podría
indicar mayor inflamación, se presentó la asociación con enfermedad inflamato-
ria intestinal. En adultos también se ha asociado con neoplasias y trombosis de
la vena cava superior e inferior.46
HISTOPATOLOGÍA
La afectación es en arterias de mediano y pequeño calibre en el panniculus y en

la unión dermosubcutánea. Usualmente un vaso está afectado al máximo y es típi-
camente focal con paniculitis septal en el tejido adyacente. Los hallazgos se divi-
den en cuatro estadios:
1. Estadio degenerativo con degeneración de la pared arterial y depósito de

material fibrinoide, y destrucción parcial o completa de la lámina elástica
interna y externa.2
2. Estadio de inflamación aguda con un infiltrado principalmente compuesto
de neutrófilos, con algunos eosinófilos alrededor y dentro de la pared arte-
rial.3
3. Estadio del tejido de granulación con un infiltrado de linfocitos y macrófa-
gos y proliferación de la íntima, trombosis y oclusión de la luz vascular evo-

lucionando hacia la ulceración.
4. Estadio final de curación con proliferación fibroblástica con extensión al
área perivascular.47,48
Estos cambios vasculares pueden evolucionar a ulceración cutánea.3,38 Algunos

casos de PANC muestran signos de vasculitis necrosante de capilares, así como
de arteriolas, seguida de trombosis con una respuesta curativa de granulación. La
vasculitis leucocitoclástica en pequeños vasos se ve en PAN sistémica, y no es
fácil encontrar la panarteritis típica de la PAN cutánea. Se puede encontrar por
inmunofluorescencia el depósito de IgM, y menos frecuente C3 en la pared de los
vasos de algunos pacientes, tanto en pequeños vasos superficiales como en pe-
queños vasos no involucrados.14,49,50 La púrpura y el livedo reticularis se deben
tanto a inflamación (por medio de complejos inmunitarios o asociados a ANCA)

como a enfermedad vascular vasooclusiva microtrombótica.51
CUADRO CLÍNICO
En pacientes adultos con PAN la piel está afectada en 20% de los casos,30 pero
solamente en 10% la afectación se localiza exclusivamente en la piel.2 En niños
que padecen de PAN es muy raro,52 y la piel está afectada en 80% de los casos.37
Parece no haber diferencias significativas entre la poliarteritis nodosa cutánea en
niños y en adultos.36,53 La típica lesión primaria, y la más común, es la presencia
de nódulos subcutáneos dolorosos, asimétricos, bilaterales, en forma aislada o
formando grupos; estos últimos aparecen frecuentemente en el área de la livedo
reticularis y se manifiestan en cualquier sitio, siguiendo el trayecto de las arterias
en 10% de los casos, y con mayor frecuencia en miembros inferiores.3,4,10,14 Los
nódulos son pequeños (de 0.5 a 2 cm) y dolorosos, más palpables que visibles.
En las zonas ya dañadas tienden a afectarse nuevamente durante las recaídas, aun
después de mucho tiempo de remisión. Pueden ser de color de rosa o rojos al ini-
cio y posteriormente tornarse rojo intenso o azules; se pueden observar en dife-
rentes etapas de evolución al mismo tiempo, y su número puede llegar hasta 100.
Estas lesiones pueden ulcerarse, y los cambios ulcerativos en relación con el pro-
nóstico aún no se conocen.3 Las lesiones pueden durar de días a meses.54 Las le-
siones nodulares en la periarteritis nodosa sistémica son más agudas, se ulceran
con mayor frecuencia y pueden asociarse con rash maculopapular o petequial,
lesiones vesiculobulosas, púrpura, hemorragia e infarto agudo.3 Las úlceras fre-
cuentemente van precedidas de nódulos, cambios necróticos y hemorrágicos de
la piel, y en aproximadamente la mitad de los casos los pacientes con PANC ma-
nifiestan ulceración durante el curso de la enfermedad.3--5 La ulceración puede
indicar más: una severa inflamación vascular con un aumento en la incidencia de
neuropatía asociada. Daoud MS y col. dividen esta entidad sindromática en
PANC “no ulcerativa” y PANC “ulcerativa”.5 El edema puede ser un signo tem-
prano. El livedo reticularis se ha reportado en 50 a 80% de los pacientes,3,4,10,14
con un patrón típico en quemadura en estrella; su presentación es generalmente
después de la aparición de los nódulos, con frecuencia en zonas de presión como
piernas, glúteos, pies y escápula. Puede estar presente por años como única mani-
festación clínica de daño arterial. El livedo reticularis en PAN sistémica es menos
reticulado y menos crónico que la forma cutánea.3 La presencia de gangrena pe-
riférica y autoamputación no es rara, especialmente en los casos neonata-
les.6,20,55--57 Se ha reportado un caso de PANC con lesión cutánea de “atrofia blan-
ca” sin presencia de insuficiencia venosa ni trombofilia, demostrado por los
Figura 14--1. Nódulos e induración eritematosa sobre una placa de livedo reticularis con
necrosis superficial en “quemadura en estrella”.
hallazgos de la biopsia; la respuesta a la terapia con inmunosupresores fue efec-

tiva.58
Las artralgias se presentan en cerca de 52% de los pacientes;3,10,14,26 pueden
encontrarse datos de inflamación articular con eritema y edema periarticular, y
sin relación con la localización de las lesiones cutáneas; todas tienen un mínimo
de cambios radiológicos, o ausencia de éstos. Aunque las artralgias transitorias
son la queja más común, no tienen característica artrítica deformante ni destructi-
va. En la literatura se presentó un caso de PANC asociada con artritis rápidamente
progresiva59 y otro con artritis destructiva que ameritó artroplastia.60
La manifestación de la neuropatía periférica se presenta aproximadamente en
la mitad de los casos y es adormecimiento y parestesias; rara vez se ve la caída

del pie en péndulo secundaria a la lesión del nervio ciático poplíteo externo. Es
muy interesante el hecho de que las quejas neurológicas sean las más comunes
en los pacientes con PANC del grupo ulcerativo,5 y el dolor puede ser tan intenso
que afecte la ambulación. La mononeuropatía y la mononeuropatía múltiple son
las formas más comunes de neuropatía (40% de los casos)2 y a menudo son indis-
tinguibles clínicamente de las vistas en PAN sistémica y en otras vasculitis.13,18
Se reportaron alteraciones de sensibilidad, dolor, debilidad y ausencia de reflejos
en 6 de 23 pacientes de la serie de Díaz--Pérez y Winkelmann.3 En PANC las ma-
nifestaciones articulares, musculares y neurológicas están localizadas donde es-
tán presentes las lesiones de la piel, no así en la PAN sistémica. La acrocianosis
y el fenómeno de Raynaud se presentaron en 4 de 40 pacientes del grupo no ulce-
rativo en la serie de Daoud MS y col. y en otras series.61 Un reporte presentó a
Figura 14--2. Mutilación por necrosis de dedos de mano.
una mujer de 45 años de edad con linfedema en la parte inferior de miembros infe-
riores, acompañado de nódulos dolorosos, como primera manifestación o asocia-
ción con PANC; y se resolvió con prednisona seguida de colchicina y dapsona.62
Un espectro de manifestaciones sistémicas pueden acompañar a los cambios
cutáneos. La fiebre se presenta en 25 a 30% de los pacientes en diversas series,3,5
en los momentos de exacerbación del cuadro clínico. También pueden presentar-
se mialgias (50% de los casos),2,10 rigidez muscular, malestar general, anorexia,
fatiga, letargia (25%)5 y odinofagia.53,54 Los procesos que se han descrito en adul-
tos son conjuntivitis y uveítis.63
La evolución típica es la cronicidad (meses o años), con periodos de remisión
(puede ser de años) y recaídas (en ocasiones precedida de alguna infección ya
mencionada), y se han reportado hasta seis recaídas en un periodo de 20 años;64
es de pronóstico favorable3 tanto en niños como en adultos. Lo más frecuente es
que se presente la resolución. Si desde el inicio no se presenta involucro sistémico
es muy probable que permanezca sin enfermedad generalizada aun en las recaí-
das, y el curso prolongado por 20 años o más lo han enfatizado muchos autores.13
Se ha reportado la evolución hacia el involucro visceral,2,3,8,9,36,65 y no estuvo in-
fluido por la edad de inicio, la sintomatología o el número o localización de las
lesiones cutáneas.3 Nunca se puede asegurar la curación y es mejor referirse a ella
como una remisión prolongada. La frecuencia y la severidad no están influidas
por la edad de inicio, la apariencia clínica de las lesiones o el tratamiento aplica-
do. Mientras que la elevación de la velocidad de eritrosedimentación es un signo
de mal pronóstico para la PANS, no lo es para la PANC. No se han reportado casos
de muerte como resultado de PANC,3,13 y en los que han muerto por otras causas
no se ha podido demostrar la presencia de arteritis sistémica.13
DIAGNÓSTICO
Se sospecha el diagnóstico en niños ante la presencia de fiebre, nódulos subcutá-

neos, livedo reticularis y artralgias. Para precisar el diagnóstico se requiere la
biopsia de la lesión, la cual mostraría las características típicas de la poliarteritis
nodosa cutánea (demostración de vasculitis leucocitoclástica en las arterias de la
dermis profunda, o hipodermis con asociación de necrosis fibrinoide o sin ella),
y la designación de vasculitis cutánea como “aislada” o “primaria”, basándose
en la ausencia de involucro sistémico, y documentada por los hallazgos clínicos
(nódulos, livedo, ulceración, púrpura), pruebas de laboratorio e investigaciones
instrumentales.66,67
Las anormalidades de laboratorio que se pueden observar con frecuencia son
la elevación de la eritrosedimentación (de 60 a 90%de los casos)4,14,26 y una mo-
derada anemia en aproximadamente un tercio de los casos,14,26 así como una mo-
derada leucocitosis sin eosinofilia (se ha descrito un caso con eosinofilia);57 otros
datos de laboratorio son usualmente normales o no específicos.3
Las pruebas inmunitarias no son de ayuda en la confirmación del diagnóstico;
sin embargo, los resultados negativos ayudan a excluir otras vasculitis sistémicas.
Los anticuerpos anticitoplasmáticos del neutrófilo (ANCA) se han reportado
positivos en diferentes entidades sindromáticas, como varias vasculitis sistémi-
cas como la granulomatosis de Wegener, la poliarteritis microscópica y ocasio-
nalmente la PAN sistémica.68,69
Sólo hay un reporte en la literatura de PANC y antifosfolípido y P--ANCA
positivo.57 La ausencia de anormalidades inmunitarias (anticuerpos antinuclea-

res positivos [ANA+], factor reumatoide, crioglobulinas y disminución de com-
plemento) en diferentes estudios14,35,38 hacen la diferencia entre los hallazgos de
laboratorio en PAN sistémica y PAN cutánea.
La búsqueda de una infección precedente o asociada puede ser útil en determi-
nados casos.
El diagnóstico se confirma por el conjunto de hallazgos clínicos e histopatoló-
gicos. La evaluación inicial consistiría, en la primera visita, en la evaluación del
involucro sistémico para determinar que los hallazgos clínicos cutáneos sean lo-
calizados y primarios, y la evaluación de la etiología continuaría con la evalua-
ción en el estadio de mantenimiento.70 Para ello se debe realizar una amplia y
completa historia clínica, exámenes de laboratorio y gabinete que evalúen bio-
metría hemática completa, SNC, ojos, corazón, pulmón, riñón, articulaciones,
músculo, aparato digestivo, perfil hepático, inmunitario, metabólico; hay que

descartar infección viral, tuberculosis, estreptococo; hay que enterarse de antece-
dentes infecciosos, drogas, enfermedades y familiares con enfermedades autoin-
munitarias, etc. Posteriormente continúan la evaluación y respuesta al tratamien-
to y la vigilancia durante las remisiones (meses o años).
Diagnóstico diferencial
La periarteritis nodosa sistémica difiere de la poliarteritis nodosa cutánea en la

frecuencia de presentación de hipertensión, eosinofilia periférica, proteinuria
persistente, involucro visceral (riñón, hígado, corazón y tracto gastrointestinal),
sistema nervioso con afectación difusa (no localizada en las áreas de lesiones de
la piel) y pronóstico desfavorable.4,14,25,35,71 El involucro de la piel en poliarteritis
nodosa sistémica se presenta en 20% de los pacientes y difiere en que el hallazgo
más común es la púrpura palpable; no es común encontrar úlceras, gangrena, live-
do reticularis y nódulos dolorosos subcutáneos.72,73
Para el diagnóstico diferencial de PANC deben considerarse otras causas de
paniculitis en miembros inferiores, síndromes vasculíticos, enfermedad de Ka-
wasaki y tromboflebitis superficial.36,38 Otras paniculitis se descartan por estudio
histológico, y los síndromes vasculíticos por criterios específicos tanto clínicos
como histológicos. La enfermedad de Kawasaki puede ser indistinguible histoló-
gicamente del PAN, pero los criterios clínicos sirven de apoyo.8,36 Puede presen-
tarse dificultad para distinguir PANC de tromboflebitis superficial.41 La publica-
ción de Ozen y col.37 propone criterios diagnósticos de PAN sistémica en niños
que podrían ayudar a separar las dos entidades. La presencia de depósitos de IgM,
C3 del complemento y fibrina en las lesiones asociada a la detección de comple-
jos inmunitarios en suero sugiere PAN. Otras entidades que deben descartarse en
niños son: púrpura de Henoch--Schönlein, eritema nodoso, fiebre reumática, ar-
tritis reumatoide, eritema multiforme y síndrome de Churg--Strauss.36
El reporte en la literatura de PANC transitoria en neonatos de madres que pade-
cen de PANC sugiere que el síndrome podría deberse a algún factor circulante que
traspase la placenta.6,55,56
TRATAMIENTO
La evaluación de la respuesta al tratamiento en la PANC es difícil por el curso

fluctuante de la enfermedad; debe ser conservadora mientras no esté comprome-
tida la vida. La terapéutica debe dirigirse hacia el control de la inflamación, y tra-
tar cualquier afección sistémica o infección que se presente. Los corticoides sisté-
micos inducen a una remisión satisfactoria cuando está presente y florida la fase
aguda.74 Se han utilizado diferentes esquemas, como prednisona a 1 mg/kg/día,
prednisolona a 2 mg/kg/día por dos meses, continuando posteriormente, y ante
presencia de recurrencias, con metilprednisolona a bolos de 30 mg/kg/día VO
mensualmente, presentando remisión corta en un caso.75 En el Servicio de Inmu-
nología del Instituto Nacional de Pediatría se ha propuesto el uso de talidomida
con buena respuesta, con un reporte en la literatura76 (ver el caso en el capítulo
24). En los casos no severos pueden administrarse sólo antiinflamatorios no este-
roideos, o en combinación con una dosis baja de prednisona (20 mg/día). La ad-
ministración de AspirinaR sola ha fracasado.10,36,52 En casos severos o ante el uso
prolongado de esteroides se pueden indicar inmunodepresores,10 que permiten la
disminución de la dosis y los efectos colaterales de los esteroides (metotrexate
semanal,77,78 ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina,15 dapsona), solos o en
combinación con esteroides en baja dosis,7,53,79 y deberán seguirse los lineamien-
tos precisos expuestos en el capítulo 20, Inmunodepresión. La sulfapiridina pue-
de inducir la remisión.2 También se ha utilizado la oxipentafilina asociada con
esteroides e inmunosupresores.15 Se están comenzando a utilizar nuevos agentes
terapéuticos, como el mofetil micofenolato, rituximab e inhibidores del factor de
necrosis tumoral--alfa (TNF--α),80 y colchicina.76 La aplicación de iloprost pare-
ce ser efectiva para el tratamiento de isquemia o úlceras digitales, y se administra
asociado a inmunosupresores, con el objetivo de prevenir complicaciones irre-
versibles, como gangrena digital y amputación.81 La indicación de antibióticos
por largo tiempo estaría indicada en aquellos casos en que están documentadas
las infecciones frecuentes por estreptococo o por otros gérmenes. La remisión se
presenta después de la inducción del tratamiento (moderada dosis de esteroides)
y después de un año de terapia de mantenimiento (baja dosis de esteroides, sulfa-
piridina y/o inmunosupresores, u otros), debiéndose valorar la prolongación del
tratamiento por uno o dos años, según el caso, con inmunosupresores u otros medi-
camentos nuevos, y la suspensión de los esteroides por sus efectos colaterales a largo
plazo (retardo del crecimiento, osteoporosis, diabetes, cataratas, severos efectos
cosméticos con los consecuentes problemas psicológicos). Basándose en repor-
tes previos de la eficacia de la gammaglobulina intravenosa en una variedad de
enfermedades autoinmunitarias, Uziel, Siverman, Gedalia y col. administraron
esta terapia a un caso de PANC cada uno, en dosis de 1 g/kg/día por dos días con-
secutivos, y 1 g/kg/día en dos dosis con dos semanas de intervalo, asociados con
ASA y penicilina profiláctica, obteniendo buena respuesta (de tres a cuatro días)
y favorable evolución; sin embargo, deberán realizarse más estudios al respec-
to.82,83 En caso de presencia de anticuerpos antifosfolípidos, deberá considerarse
la administración de antiagregantes plaquetarios como la AspirinaR (100 mg/
día).57 Deberán tomarse en cuenta los efectos no deseables de los fármacos utili-
zados a corto y largo plazo y las interacciones entre ellos. Por la posibilidad del
involucro sistémico, estos pacientes deberán ser vigilados toda la vida.66 Hay que
tomar en cuenta que las remisiones pueden presentarse espontáneamente.41 Se re-
quieren estudios controlados para definir el mejor tratamiento en el futuro, así co-
mo el riesgo de involucro sistémico.74
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15
Víctor M. Hernández Bautista, Óscar Zavaleta Martínez,
HISTORIA
En 1931 Heinz Klinger, estudiante de medicina alemán, describió el primer caso

reportado de vasculitis sistémica que involucraba tracto respiratorio superior e
inferior y riñón.
En 1936 y 1939 el patólogo Friedrich Wegener proporcionó información deta-
llada acerca de tres pacientes que tenían una enfermedad muy similar a la obser-
vada por Klinger.
En el decenio de 1950 Godman y Churo introdujeron el término “granuloma-
tosis de Wegener” (GW) en la literatura inglesa y reconocieron tres hallazgos pa-
tológicos: granulomas necrosantes en tracto respiratorio superior e inferior, vas-
culitis necrosante de arterias o venas y granulomatosis segmentaria asociada a
necrosis y trombosis de capilares con granulomas o sin ellos.

En 1973 Fauci y Wolf, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), reportaron
remisiones y sobrevida prolongada en pacientes con GW tratados con esteroides
y ciclofosfamida.
En 1982 Davies y col. describieron los anticuerpos contra el citoplasma del
neutrófilo (ANCA) en pacientes con glomerulonefritis necrosante pauciinmuni-
taria en quienes se sospechaba infección viral.
Pocos años después, May y col. identificaron ANCA en pacientes con vasculi-
tis sistémica.
En 1985 van der Woude y col. sugirieron una asociación entre ANCA y granu-
lomatosis de Wegener.1--4
199
DEFINICIÓN
La granulomatosis de Wegener (GW) es una vasculitis granulomatosa necrosante

que afecta a vasos de pequeño y mediano calibre del tracto respiratorio superior
e inferior, así como a los riñones. Es una vasculitis asociada a ANCA. Cuando
no afecta la función de un órgano vital o la vida del paciente, como en la afección
a senos paranasales o pulmón, y respeta los riñones, se le denomina “GW limi-
tada”.1--4
EPIDEMIOLOGÍA
Se considera una de las formas más comunes de vasculitis necrosante, con una
incidencia anual de 1 a 8.5 por millón en niños y adultos jóvenes. La prevalencia
es de 3 por 100 000 personas. Aunque tiene predilección por caucásicos en EUA,
ocurre en todos los grupos étnicos. Afecta a ambos géneros por igual, aunque, en
el caso de adultos, 75% son varones. Ocurre en pacientes de todas las edades, aun-
que la edad promedio de inicio es a los 40 años de edad (rango 9 a 78 años).2,3,5
ETIOPATOGENIA
La patogénesis de la GW es desconocida. El conocimiento preciso de cómo inter-

actúan el sistema inmunitario, las células endoteliales y las citocinas para causar
daño vascular es insuficiente. Se han hecho esfuerzos esporádicos para identifi-
car una predisposición genética a GW. Se han reportado prevalencias mayores
de HLA--DR1, HLA--DR2, HLA B7 y HL--DQw7 en pacientes con GW. Sin em-
bargo, grandes estudios han fracasado en identificar un solo marcador genético.
Con la afección preeminente del tracto respiratorio, es lógica la previsión de
un patógeno inhalado o alergeno ambiental como iniciador del proceso de la en-
fermedad. No obstante, no se han identificado microbios ni sustancias antigéni-
cas específicas en el análisis del lavado broncoalveolar y las muestras de biopsia
a pulmón abierto en pacientes con enfermedad de reciente inicio.2,3
Se han observado anormalidades en la inmunidad humoral y mediada por cé-
lulas. La enfermedad comparte muchos rasgos morfológicos de la reacción de hi-
persensibilidad tipo IV, respuesta inmunitaria resultante de la interacción de lin-
focitos sensibilizados con antígenos específicos que llevan a la liberación de
citocinas, acumulación de macrófagos, activación y transformación de histiocitos
Granulomatosis de Wegener 201
epiteloides y células gigantes. La vasculitis en otros sistemas (como la vasculitis

necrosante cutánea) sugiere mecanismos adicionales de lesión de vasos mediada
por leucocitos polimorfonucleares, o degranulación de neutrófilos inducida por
ANCA, una reacción de Arthus (reacción tipo II) o lesión por complejos inmuni-
tarios similar al modelo de la enfermedad del suero (reacción tipo III).13
Los anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo (ANCA) son dirigidos con-
tra diferentes enzimas contenidas en gránulos primarios de neutrófilos y macrófa-
gos. Estos anticuerpos son usualmente detectados al adicionar el suero del paciente
a una preparación de neutrófilos, seguido de la adición de un anticuerpo etiquetado
con un marcador fluorescente. En la vasculitis se ven dos patrones principales de
inmunofluorescencia (IF): un patrón citoplasmático (cANCA) y un patrón perinu-
clear (pANCA). El cANCA usualmente es ocasionado por anticuerpos contra una
serin proteinasa 3 (PR3), que es altamente específica (90 a 97%) de GW, principal-
mente en GW activa generalizada de la enfermedad.
El patrón pANCA, típicamente causado por anticuerpos contra mieloperoxi-
dasa (MPO), es mucho menos específico, y se encuentra en algunos pacientes con
GW, poliarteritis microscópica y otras condiciones. La prueba de ELISA se usa
para verificar el tipo de ANCA encontrado por inmunofluorescencia.3,4
Aunque la asociación de anticuerpos PR3--ANCA y GW no está bien estableci-
da, el papel patogénico de estos anticuerpos permanece poco claro. Algunos expe-
rimentos han sugerido que los ANCA no son sólo marcadores para ciertas formas
de vasculitis, sino que también contribuyen en la patogénesis de la enfermedad.
Por ejemplo, ciertas citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral
(TNF), causan en los neutrófilos la translocación de PR3 y MPO del comparti-
miento intracelular a la membrana celular. Los antígenos expresados pueden en-
tonces interactuar con el sistema inmunitario, llevando a la respuesta de los
ANCA.
La combinación de ciertas citocinas y los ANCA ocasiona activación de neu-
trófilos, degranulación y estallido respiratorio con producción de radicales libres

de oxígeno, así como adherencia e incremento potencial en la lesión vascular.
Este modelo incorpora evidencia acumulada de que las células endoteliales y las
células inflamatorias se comunican con otras a través de un gran número de men-
sajeros y citocinas.3,4,6--12
En cuanto a los mecanismos mediados por células como responsables de le-
sión tisular, hay evidencia del predominio de linfocitos T CD4 + y monocitos en
el infiltrado inflamatorio del tracto respiratorio, defectos en la hipersensibilidad
retardada, un incremento en marcadores solubles de activación de células T,
como el receptor soluble de la IL--2 y CD30, afección de blastogénesis de linfoci-
tos, y respuesta de células T a la proteinasa 3. Falta por establecerse el papel de
las células T PR3--autorreactivas en la producción de ANCA, la actividad de la
enfermedad y la patogénesis de las lesiones granulomatosas.
INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA
Algunas formas de vasculitis granulomatosa se asocian con una respuesta TH1,

posiblemente dirigida contra antígenos en la pared del vaso. Las células involu-
cradas en la respuesta TH1 producen una serie de citocinas características, inclu-
yendo interferón–gamma, IL--12 y TNF. Estas citocinas reclutan y activan ma-
crófagos, y entonces liberan enzimas lisosomales que dañan o destruyen la pared
del vaso.4,12
La GW clásica involucra tracto respiratorio superior, pulmón y riñón. Se han des-

crito formas relativamente leves de GW sin afección renal. En el ojo, el oído y
otros órganos ocurren hallazgos distintivos de la enfermedad. Se ha reportado
afección tisular diversa, como próstata y meninges.
El curso de la enfermedad puede ser indolente o rápidamente progresivo. La
enfermedad leve o indolente puede no ser reconocida por meses o años, lo que
lleva a retraso en el diagnóstico y la institución de la terapia apropiada.
Los síntomas constitucionales inexplicables son frecuentes en la presentación
inicial, predominando la fiebre y la pérdida ponderal, presentes en 25 y 15%, res-
pectivamente, al inicio de la enfermedad. Aunque la fiebre podría deberse a vas-
culitis, siempre debe realizarse una evaluación inmediata para descartar infec-
ción, especialmente en pacientes que estén recibiendo terapia inmunosupresora.
En algunos pacientes la fiebre y la pérdida ponderal han conducido a investigar
malignidad oculta antes de considerar el diagnóstico de GW.2,3
MANIFESTACIONES CLÍNICAS POR ÓRGANO O SISTEMA
Tracto respiratorio superior
La enfermedad de la vía aérea superior es el hallazgo más frecuente en la GW.

Está presente en 70% de los pacientes al inicio de la enfermedad y finalmente se
desarrolla en más de 90%. Las manifestaciones otológicas pueden ser parte de
la presentación inicial en 25% de los casos, y de 60% durante el curso de la enfer-
medad. La otitis media serosa es la manifestación más común, pudiendo compli-
carse con infección supurativa en una cuarta parte de los pacientes. También se
puede presentar pérdida auditiva conductiva y sensorineural o mixta. Las mani-

festaciones de oído interno incluyen pérdida sensorineural y raramente vértigo.
La afección granulomatosa del oído medio puede comprimir el VII par craneal,
llevando a parálisis facial periférica.2--4
La afección nasal está presente en un tercio de los casos, caracterizándose por
edema de mucosa con obstrucción, úlceras, costras, perforación septal, descarga
serosanguinolenta o epistaxis y deformidad nasal en sable (nariz “en silla de mon-
tar”).
La sinusitis es una manifestación inicial de la mitad a dos tercios de los pacien-
tes con GW, y se ve en 85% de los casos durante el curso de la enfermedad. La
enfermedad sinusal erosiva es muy característica de GW, y es causa de lesiones
erosivas de hueso sinusal. Una tomografía computarizada sinusal es con frecuen-
cia más informativa de la anatomía que las placas radiológicas, especialmente en
cambios destructivos o erosión ósea. La destrucción sinusal puede parecerse a de-
sórdenes no vasculíticos, como granuloma de la línea media, linfoma de células
T, infección granulomatosa de bacilos ácido--alcohol resistentes y hongos. Mu-
chos pacientes con enfermedad nasal o sinusal terminan por desarrollar infección
secundaria, predominantemente por S. aureus, que además se ha relacionado con
riesgo incrementado de recaída. Otros microorganismos menos frecuentes inclu-
yen Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y otras bacterias. Los
pacientes con mucosa erosionada y cambios destructivos pueden presentar infec-
ción por microorganismos anaerobios (Streptococcus Ssp., Bacteroides sp. y Co-
rinebacterium), gramnegativos (Pseudomonas aeruginosa) y hongos (Acti-
nomyces, Nocardia, Mucor, Aspergillus, Candida), especialmente aquéllos que
estén recibiendo terapia con inmunosupresores.2--4,14,15
Aunque la enfermedad laringotraqueal en GW puede ser asintomática, la pre-
sentación clínica puede tener un rango que vaya desde disfonía sutil hasta estridor
y obstrucción de la vía aérea superior que compromete la vida. La lesión más ca-
racterística es la estenosis subglótica, la cual ocurre en 16% de los pacientes. En

pacientes pediátricos y adolescentes con GW su frecuencia se puede incrementar
hasta llegar a 48%. La laringoscopia directa puede revelar mucosa eritematosa,
friable o cicatrices blandas. Los tomogramas traqueales, las tomografías compu-
tarizadas y la imagen por resonancia magnética pueden ser útiles en el diagnósti-
co de estenosis subglótica. Sólo 20% de las lesiones disminuyen con inmunosu-
presores.3,4,16
Manifestaciones pulmonares
La tos, la hemoptisis y la pleuritis son los síntomas pulmonares más comunes. No

obstante, más de un tercio de los casos con lesión pulmonar demostrable radioló-
gicamente son asintomáticos. Los hallazgos radiológicos más comunes son infil-
trados pulmonares (67% de los casos) y nódulos (58%). El infiltrado pulmonar
en la GW puede ser fugaz: aparece y se resuelve en algunos casos aun antes de
instituirse el tratamiento. El infiltrado intersticial difuso persistente es raro (< 1%
de los casos) y debe sugerir otro diagnóstico. Los nódulos pulmonares en GW
usualmente son múltiples, bilaterales y frecuentemente cavitados (50% de los ca-
sos). La TAC pulmonar revela infiltrados y nódulos no detectados por radiogra-
fías convencionales en 43 a 63% de los casos. Manifestaciones pulmonares me-
nos comunes incluyen derrame pleural, hemorragia pulmonar difusa, adenopatía
y masa hiliar o mediastinal.3,14,17,18
En pacientes con síntomas pulmonares se debe excluir neumonía. La broncos-
copia es necesaria para descartar infección o para establecer un diagnóstico mi-
crobiológico para la realización de tinciones o cultivos apropiados.
Es significativa la morbilidad pulmonar en la GW. Las pruebas de función pul-
monar pueden revelar defectos obstructivos hasta en 55% de los pacientes, gene-
ralmente causados por lesión endobronquial y cicatrización. Los defectos restric-
tivos con reducción del volumen pulmonar y capacidad de difusión del monóxido
de carbono se observan en 30 a 60% de los pacientes.3
El espectro patológico completo puede ser más aparente en muestra de biopsia
pulmonar. Los hallazgos vasculíticos y los granulomas necrosantes no coexisten
invariablemente, y pueden confirmarse en biopsia pulmonar. Además, puede ha-
ber trasfondo inflamatorio extenso e inespecífico. La vasculitis leucocitoclástica
en el pulmón puede incluir arterias, venas y capilares, con granulomas o sin ellos.
La necrosis vascular se inicia con agrupamiento de neutrófilos dentro de los vasos
sanguíneos (microabscesos) que degeneran y son rodeados de histiocitos pálidos.
La coalescencia de tales microabscesos neutrofílicos lleva a regiones extensas de
necrosis geográfica. El rango de inflamación granulomatosa en la GW puede in-
cluir granulomas, células gigantes esparcidas y granulomas pobremente forma-
dos.4
Cuando la enfermedad renal es definida por los hallazgos patológicos en la biop-

sia renal o por la presencia de un sedimento urinario activo y anomalías funciona-
les, se estima afección renal en 11 a 18% en la presentación, y de 77 a 85% durante
el curso de la enfermedad. Las manifestaciones extrarrenales preceden común-
mente a las renales. Una vez presente, la enfermedad puede progresar de un cua-
dro asintomático o leve a una glomerulonefritis (GMN) rápidamente progresiva,
fulminante con hematuria, cilindros hemáticos, proteinuria (usualmente no ne-
frótica), resultando en insuficiencia renal en etapa terminal dentro de días o sema-
nas. La sobrevida de este subgrupo de paciente es de cinco meses si no son tratados.

Incluso con tratamiento apropiado instituido el daño renal inicial y recurrente
puede llevar a insuficiencia renal crónica hasta a 42% de los pacientes, que a me-
nudo requerirán diálisis (11% de los casos ) y trasplante renal (5%).3,4,13
El urianálisis microscópico es la prueba más útil para valorar la presencia de
glomerulonefritis activa. La presencia de cilindros hemáticos es de cerca de
100% del valor predictivo positivo para GMN. En ausencia de cilindros hemáti-
cos, la presencia de hematuria debe llevar a considerar afección del tracto urina-
rio inferior por vasculitis (poco común), o presencia de cistitis inducida por ciclo-
fosfamida.
La afección renal es la manifestación clínica más ominosa de la GW. La lesión
típica de GW (indicadora de todas las formas de vasculitis asociada con ANCA)
es la glomerulonefritis necrosante segmentaria, usualmente asociada con la for-
mación de crecientes glomerulares. Los cambios trombóticos en el asa glomeru-
lar están entre los cambios tempranos evidentes en GW. Los estudios de inmuno-
fluorescencia de biopsias renales indican pocos inmunorreactantes (por ejemplo:
depósito de inmunoglobulinas o de complemento escaso). Como consecuencia,
la GW y otras vasculitis asociadas con ANCA se clasifican como glomerulonefri-
tis (GMN) pauciinmunitarias. Los cambios granulomatosos, aunque presentes
con frecuencia, rara vez se identifican en las biopsias renales.4
Manifestaciones oculares
Las manifestaciones oculares ocurren en 28 a 58% de los pacientes con GW, y
pueden ser parte de la presentación inicial en 8 a 16% de los casos. Son dos las
lesiones oculares clave: la masa retroorbitaria y la escleritis necrosante. La masa
retroorbitaria es una lesión refractaria a tratamiento; puede llevar a proptosis y
pérdida visual por isquemia del nervio óptico. La escleritis puede causar dolor
y molestia ocular, escleras de color púrpura que pueden llevar a la escleromalacia

perforante y pérdida visual. Otras manifestaciones oculares de la GW incluyen
epiescleritis, queratitis, uveítis, conjuntivitis, obstrucción del ducto nasolacri-
mal, oclusión de vasos retinianos y neuritis óptica. Un examen oftalmológico
completo es parte importante de la evaluación diagnóstica. En pacientes con
proptosis, la tomografía computarizada o la resonancia magnética de la órbita y
los senos paranasales puede proporcionar información anatómica útil.3,4
Las manifestaciones cutáneas se han reportado en 40 a 50% de pacientes con GW
y pueden ser parte de la presentación inicial en 13 a 25% de los casos. Las mani-
festaciones incluyen úlceras, púrpura palpable, nódulos subcutáneos, pápulas y
vesículas. La presencia de lesiones cutáneas activas es un marcador clínico con-

fiable de enfermedad sistémica activa, y alerta al médico para evaluar rápida y
completamente otros sistemas orgánicos.3
Manifestaciones musculosqueléticas
Ocurren en 32 a 53% de los casos en el momento de la presentación, y en 67 a
76% durante el curso de la enfermedad. Pueden cursar con artralgias y artritis de
grandes articulaciones; respetan pequeñas articulaciones de manos. También
puede haber hemorragias en astilla, isquemia digital y gangrena resultante de in-
flamación de grandes arterias digitales. La artritis de la GW es no erosiva y no
deformante. El factor reumatoide es positivo en 50 a 60% de los pacientes.3,4
Manifestaciones neurológicas
La afección neurológica rara vez se presenta al principio de la enfermedad, pero
puede desarrollarse durante el curso de la misma en 22 a 50% de los casos. La
neuropatía periférica es la manifestación neurológica única más común en la GW
(de 10 a 16% de los casos). La mononeuritis múltiple es el patrón clínico más co-
mún (de 12 a 15%), seguida por una polineuropatía distal y simétrica (2%). La
electromiografía y los estudios de conducción nerviosa pueden ser útiles para de-
mostrar la extensión y distribución de la afección, y a menudo se identifica una
mononeuropatía sobrepuesta que podría no ser aparente al examen clínico. La
biopsia del nervio involucrado revela vasculitis, pero rara vez es necesaria para
establecer el diagnóstico o para tomar decisiones terapéuticas.3,4,20
Aunque se ha reportado afección del parénquima cerebral en la GW, las mani-
festaciones más comunes son la meningitis manifestada con cefalea insoportable
y la neuropatía craneal. Los eventos cerebrovasculares ocurren en 4% de los ca-
sos; pueden incluir infarto cerebral o del tallo encefálico, hematoma subdural y
hemorragia subaracnoidea.
En pacientes con manifestaciones del SNC pueden considerarse varias prue-
bas diagnósticas. La tomografía computarizada o la resonancia magnética del ce-
rebro pueden documentar la presencia de infartos, hemorragias, masas, aumento
meníngeo y afección de materia blanca periventricular. En algunos casos es nece-
saria la punción lumbar para excluir infección del SNC o hemorragia subaracnoi-
dea. La angiografía cerebral es de poca ayuda diagnóstica, ya que los vasos más
afectados son de pequeño calibre.3,4,20
Manifestaciones gastrointestinales
El dolor abdominal, la diarrea y la hemorragia son los síntomas más frecuente-
mente reportados en relación con la presencia de ulceraciones en intestino delga-
do y grueso (enterocolitis). Se han descrito las perforaciones de intestino delgado

y grueso, con presentación catastrófica frecuentemente fatal. Otras presentacio-
nes inusuales incluyen colecistitis, ascitis inexplicable, úlceras perianales, pan-
creatitis aguda recurrente y masa pancreática con obstrucción extrahepática.
También puede ocurrir elevación de enzimas hepáticas. Por autopsia se han de-
mostrado lesiones esplénicas con combinación de necrosis, vasculitis y formación
de granulomas. Las radiografías de abdomen pueden detectar la presencia de aire
libre, indicativo de perforación. La arteriografía puede no ser útil, debido a la afec-
ción de pequeños vasos. La endoscopia puede documentar la presencia de úlceras.
La biopsia endoscópica usualmente demuestra cambios inflamatorios inespecífi-
cos y puede, en raras ocasiones, revelar vasculitis granulomatosa necrosante.3,4
Manifestaciones genitourinarias
Estas manifestaciones son poco comunes. Se ha reportado obstrucción ureteral

por una masa inflamatoria extrínseca. La cistitis hemorrágica se ve más común-
mente en relación con el tratamiento con ciclofosfamida, pero puede deberse a
vasculitis necrosante vesical. En una serie de autopsias se ha descrito prostatitis
granulomatosa o necrosante en 7.4% de pacientes con GW. Otras manifestacio-
nes incluyen uretritis necrosante, orquitis, epididimitis y necrosis del pene.
El examen microscópico de orina es la prueba diagnóstica más importante. La
presencia de hematuria en ausencia de cilindros hemáticos amerita una evalua-
ción inmediata del tracto genitourinario inferior. Se prefiere la cistoscopia porque
permite la visualización directa de estructuras anormales y la realización de biop-
sia diagnóstica. Las infecciones de vías urinarias siempre deben considerarse, y
deben obtenerse los cultivos apropiados.3
Manifestaciones cardiacas
La frecuencia de afección cardiaca en la GW varía de 6 a 12% de los casos en

series clínicas, y puede incrementarse a 30% en series de autopsias. La pericardi-
tis ha sido la manifestación cardiaca más reportada. Los pacientes pueden presen-
tar derrame pericárdico asintomático o aquejar dolor torácico, asociado con frote
pericárdico al examen físico. El tamponade pericárdico se reporta rara vez y pue-
de requerir pericardiocentesis o pericardiectomía. La pericarditis es también el
hallazgo cardiaco patológico más común; acontece en 50% de la enfermedad car-
diaca documentada histológicamente en GW. La vasculitis necrosante y la forma-
ción de granulomas pueden involucrar al pericardio en un patrón focal o difuso.
Otras manifestaciones cardiacas incluyen isquemia miocárdica debida a vasculi-
tis coronaria, miocarditis, endocarditis, vasculitis, arritmias y defectos de con-

ducción.3,14
GRANULOMATOSIS DE WEGENER EN
PACIENTES PEDIÁTRICOS Y ADOLESCENTES
La GW es menos común en niños que en adultos. En la mayor serie reportada de

GW el inicio de la enfermedad fue antes de los 19 años de edad en 23 de 158 pa-
cientes (15%). En algunos aspectos difiere de la presentación en adultos: la este-
nosis subglótica es cinco veces más común en el grupo pediátrico. Las deformi-
dades nasales se presentan dos veces más en esta población; se especula que
podría deberse al crecimiento del cartílago, que puede ser más susceptible al daño
inflamatorio.
La morbilidad permanente relacionada con el tratamiento ocurrió en 22% del
grupo pediátrico, en contraposición a 45% de los adultos. Similarmente, no se en-
contraron malignidades relacionadas con la ciclofosfamida en el grupo pediátri-
co (vs. 11% en adultos) durante un seguimiento de más de ocho años. Es necesario
un seguimiento a un plazo más largo para determinar si el niño es menos suscepti-
ble a los efectos oncogénicos de la ciclofosfamida.16,17,21,22
EXPERIENCIA EN EL INP
En una serie de casos de 1970 a 1998 realizada en el Servicio de Inmunología del

Instituto Nacional de Pediatría, Ortega y col. reportaron ocho casos de GW (seis
niños y dos niñas) de entre 4 y 16 años de edad. Todos tuvieron diagnóstico con-
firmatorio por biopsia de GW.
Las manifestaciones clínicas más importantes fueron la hiperemia conjuntival
(62.5% de los casos) y el exoftalmos (50%). Un paciente presentó celulitis orbita-
ria y sinusitis etmoidal maxilar. Dos pacientes presentaron lesión septal y uno
estenosis subglótica. Dentro de las manifestaciones renales, 75% de los pacientes
presentaron hematuria a su ingreso y 25% proteinuria; ninguno desarrolló glome-
rulonefritis ni insuficiencia renal.
De los exámenes inmunitarios, sólo a cuatro pacientes se les realizó determi-
nación de ANCA, siendo todos ellos positivos, dos con pANCA y ninguno con
cANCA. El tratamiento fue con ciclofosfamida y prednisona, encontrándose cin-
co pacientes asintomáticos sin tratamiento, dos asintomáticos con tratamiento,
y un caso no respondió al tratamiento, y el paciente falleció.23
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
La sensibilidad del cANCA es de cerca de 90% en GW activa y de 40% cuando

la enfermedad está en remisión. La especificidad de cANCA es de 90%. Más de
80% de los pacientes tienen anticuerpos dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3),
que determina el patrón de inmunofluorescencia citoplasmático (cANCA) típico
del GW, que distingue a la GW de la poliangeítis microscópica, en la que se obser-
va pANCA.
El papel de las determinaciones seriadas de ANCA en la valoración de la acti-
vidad de la enfermedad se presta a controversia. Se ha sugerido que un incremen-
to en los títulos de cANCA predice una exacerbación clínica y justifica incremen-
tar la terapia inmunosupresora. En contraste, ciertos datos de los NIH revelan que
los cambios en los títulos seriados del ANCA se correlacionaron transitoriamente
con un cambio en la actividad de la enfermedad sólo en 64% de los pacientes.14
Más aún, un incremento en el cANCA precedió a la exacerbación clínica de la
enfermedad en sólo 24% de los pacientes que lograron remisión o enfermedad
leve. Es por ello que la determinación en serie de ANCA tiene un papel limitado
en la valoración de la actividad o para predecir recaídas en la enfermedad. En al-
gunos individuos los títulos de cANCA reflejan la actividad, y en un subgrupo
los títulos en aumento pueden preceder a una recidiva clínica.4,14,24--26
Las anomalías generales de laboratorio en pacientes no tratados pueden incluir
anemia normocítica, normocrómica de enfermedad crónica, leucocitosis, trom-
bocitosis y eosinofilia leve. Están incrementados marcadores inespecíficos de
proceso inflamatorio, como la eritrosedimentación y la proteína--C reactiva, y se
correlacionan con la actividad de la enfermedad. El factor reumatoide es positivo
en 50% de los casos. También se ha reportado incremento de IgG e IgA policlo-
nal, con IgM normal en GW activa. Otras pruebas serológicas que incluyen ANA,
niveles de complemento sérico y crioglobulinas, son normales o negativas. Los
complejos inmunitarios circulantes se encuentran en un porcentaje variable de

pacientes, pero se debate la relación con la actividad de la enfermedad.3,4,13
El examen general de orina puede revelar hematuria, cilindros hemáticos, leu-
cocituria o proteinuria. La creatinina sérica se puede incrementar con disminu-
ción de la depuración de creatinina.
ESTUDIOS DE GABINETE
Las radiografías y la TAC de senos paranasales detectan afección de vía aérea su-
perior.
La radiografía de tórax puede demostrar nódulos en 69% e infiltrado (bilateral
difuso, en parches o consolidación localizada) en 53%.3,13
La TAC pulmonar es un método más sensible que la radiografía; revela la natu-

raleza y la extensión de la enfermedad pulmonar.13
HISTOPATOLOGÍA
Es la piedra angular del diagnóstico de la GW. Cuando el diagnóstico no es con-

firmado deben realizarse todos los intentos por obtener tejido diagnóstico. Los
tres hallazgos críticos en el diagnóstico de GW son: vasculitis de vasos de peque-
ño y mediano calibre, necrosis e inflamación granulomatosa. El rendimiento para
el diagnóstico de muestras del tracto respiratorio superior es inferior al de pul-
món. La biopsia de senos paranasales sólo diagnostica en 30% de los casos, debi-
do a que los hallazgos con frecuencia son inespecíficos. Patológicamente la biop-
sia renal se caracteriza por la presencia de glomerulonefritis focal y segmentaria.
La necrosis fibrinoide y los cambios proliferativos se ven en varios grados. En
pacientes con lesión renal irreversible son comunes los crecientes epiteloides y
las lesiones escleróticas.
La verdadera vasculitis de arterias renales de mediano calibre se ve en algunas
ocasiones (3 a 15% de los casos), y los cambios granulomatosos son igualmente
raros (3% del total).3,4,26
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
En 1990 el Colegio Americano de Reumatología estableció los criterios diagnós-

ticos para la GW que se muestran en el cuadro 15--1.
Para propósitos de clasificación, se dirá que un paciente tiene GW si están pre-
sentes al menos dos de cuatro criterios. La presencia de dos o más criterios produ-
ce una sensibilidad de 88% y una especificidad de 92%.27
Las lesiones granulomatosas pueden encontrarse en sarcoidosis, tuberculosis y

granuloma letal de la línea media, en los cuales se carece de ANCA. Otras entida-
des por descartar incluyen enfermedades que se acompañan de síndrome pulmo-
nar--renal y pueden confundirse con GW en las fases iniciales, entre ellas LES,
síndrome de Goodpasture y púrpura trombocitopénica trombótica.3,4,21
Cuadro 15--1. Criterios del Colegio Americano para diagnóstico de

granulomatosis de Wegener (cuando menos dos de cuatro manifestaciones)
Criterio Definición
1. Inflamación oral o nasal Desarrollo de úlceras orales dolorosas y descarga nasal
purulenta o sanguinolenta
2. Radiografía de tórax anormal Radiografía torácica que demuestra la presencia de nódulos,
infiltrados intersticiales o cavitaciones
3. Sedimento urinario Microhematuria (> 5 eritrocitos por campo) o cilindros hemá-
ticos en el sedimento urinario
4. Inflamación granulomatosa Cambios histológicos que muestren en biopsia inflamación
granulomatosa en la pared de una arteria o en el área
perivascular o extravascular
El diagnóstico diferencial también incluye otras vasculitis asociadas a ANCA,

entre las que están la poliangeítis microscópica (PAM) y el síndrome de Churg--
Strauss (SCS) (cuadro 15--2).
TRATAMIENTO
La presencia de síntomas que constituyen una amenaza inmediata para la función

de un órgano vital o la vida exige tratamiento urgente con altas dosis de esteroides
y agentes citotóxicos. En pacientes con enfermedad grave la ciclofosfamida es
el agente citotóxico de elección. Formas limitadas de GW pueden responder a la
combinación de esteroides y metotrexate, pero son raras las remisiones durables
con este tratamiento.3,4,12
Cuadro 15--2. Diagnóstico diferencial de vasculitis asociadas

a anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo (ANCA)
WG PAM SCS
ANCA positivo (%) 80 a 90% 75% 50%
Inmunofluorescencia cANCA/PR3 pANCA/MPO pANCA/MPO
típica EIA
Tracto respiratorio Perforación septal nasal, Leve Pólipos nasales,
superior nariz “en silla de mon- rinitis alérgica
tar”, estenosis subgló-
tica
Pulmón Nódulos Hemorragia Asma
Lesiones cavitarias alveolar Infiltrado fugaz
Riñón Glomerulonefritis NC, Glomerulonefritis Glomerulonefritis
hallazgos granulomato- NC (creciente NC (enfermedad
sos ocasionales necrosante) renal inusual)
Hallazgos distintivos Enfermedad de vía aérea Inflamación no Alergia, eosinofilia
destructiva granulomatosa
Glucocorticoides
Se usan comúnmente en combinación con los agentes citotóxicos. El tratamiento

generalmente se inicia con dosis altas de glucocorticoides, como prednisona, en
dosis de 1 mg/kg/día, hasta abatir todas las manifestaciones (p. ej., estabilización
de la función renal, resolución del infiltrado pulmonar). Posteriormente se reduce
la dosis de esteroide, el cual se mantiene durante 3 a 12 meses. Otra medida, du-
rante el inicio del tratamiento, es el uso de metilprednisolona en “pulsos” o “bo-
los” (p. ej., 1 g/día durante tres días) para aquella enfermedad que comprometa
la vida (p. ej., hemorragia pulmonar difusa o glomerulonefritis rápidamente pro-
gresiva).3,4,14,28
Ciclofosfamida
La terapia combinada con ciclofosfamida oral diaria y glucocorticoides se consi-

dera la terapia estándar para GW. La ciclofosfamida oral se inicia en dosis de 2
mg/kg/día vía oral (máximo 150 mg/día).
En situaciones donde se comprometa la vida pueden usarse dosis de 3 a 5 mg/
kg/día durante tres a cuatro días, y posteriormente se reduce a un rango más con-
vencional. El conteo de leucocitos se emplea para guiar los subsecuentes ajustes
a la dosis, manteniendo leucocitos arriba de 4 000 y conteo de neutrófilos mayor
de 1 500.
Con ciclofosfamida es más probable que se logren remisiones durables, pero
también se asocia con mayor número de efectos colaterales. El tratamiento se
mantiene hasta un año después de lograr remisión de la enfermedad.
La administración de ciclofosfamida oral es superior a la vía intravenosa para
mantener la remisión y prevenir recaídas.
Las complicaciones del tratamiento con ciclofosfamida incluyen cistitis he-
morrágica, fibrosis vesical y posteriormente neoplasia. La prevalencia de carci-
noma de células transicionales de vejiga después de la primera exposición a ciclo-
fosfamida es de 5% a 10 años y de 15% a 15 años.
El antecedente de hematuria microscópica no glomerular, una dosis total de
> 100 g de ciclofosfamida y una duración del tratamiento > 2.7 años se vinculan
con el desarrollo de cáncer vesical.
En los ensayos en adultos del tratamiento con ciclofosfamida oral diaria y glu-
cocorticoides, 75% de los pacientes alcanzaron la remisión, mientras que 91%
de ellos tuvieron una mejoría significativa. A los ocho años después del diagnós-
tico estaban vivos 87%. Sin embargo, de estos pacientes, 50% tuvieron recaídas
después de interrumpir el agente citotóxico, y 42% desarrollaron efectos colate-
rales de importancia, incluyendo cáncer de vejiga en 6% de los casos.3,4,14,29
Metotrexate
Se ha utilizado como tratamiento de mantenimiento después de la remisión indu-

cida por glucocorticoides y ciclofosfamida. El tiempo medio de remisión es de
tres meses, y el tiempo medio de la descontinuación de glucocorticoides es de
ocho meses. Se ha utilizado en pacientes con enfermedad persistente, recurrente,
o que han presentado toxicidad severa por el empleo de ciclofosfamida. La admi-
nistración semanal de metotrexate en dosis de 0.15 a 0.30 mg/kg/semana combi-
nado con glucocorticoides produjo remisión en 71% de los pacientes, después de
una media de 4.2 meses. No obstante, las recaídas ocurrieron en 36% de los casos
después de una media de 29 meses.3,4,14,30,31
Otros inmunosupresores empleados en el mantenimiento de pacientes con GW
incluyen azatioprina y ciclosporina.3,4
Trimetoprim--sulfametoxazol
Las infecciones del tracto respiratorio pueden estar asociadas con exacerbacio-
nes de la enfermedad en pacientes con GW. El uso profiláctico de trimetoprim--
sulfametoxazol puede reducir la incidencia de infecciones respiratorias, y en al-
gunos estudios previene la activación de la enfermedad.2,3
Inmunoglobulina intravenosa
El mecanismo de acción de la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) en la GW se

debe a la presencia de anticuerpos antiidiotípicos presentes en preparaciones de
IgIV, que puede unirse a determinantes idiotípicos sobre autoanticuerpos patóge-
nos, regulando receptores de células B para antígenos, o uniéndose a receptores
de células T, e influir en su activación y propiedades de regulación. La dosis de
IgIV empleada es de 400 mg/kg/día durante cinco días. Sin embargo, el trata-
miento sólo con IgIV no ha logrado mantener remisiones ni evita recaídas. Las
dosis repetidas de IgIV no han mostrado ser mejores que la administración única,
por lo que el tratamiento con IgIV no puede recomendarse actualmente para la
GW.33,34
Otros tratamientos
Otras terapias que están siendo evaluadas incluyen plasmaféresis, globulina anti-
timocito, mofetil micofenolato, etopósido, inhibidores de TNF y anticuerpos mo-
noclonales antiCD20, que han sido empleados en un pequeño número de pacien-
tes, aunque se carece de datos suficientes para juzgar su eficacia.3,4
PROCEDIMIENTO QUIRÚRGICO
Las medidas de soporte, como drenaje de senos paranasales, timpanostomía, co-

locación de tubos de drenaje y cirugía correctiva para el colapso del septum nasal,
pueden ser de ayuda para individuos con secuelas crónicas de afección del tracto
respiratorio superior. El seudotumor orbital y la obstrucción del ducto nasolacri-
mal ameritan cirugía ocular. Los pacientes con estenosis subglótica severa pueden
necesitar traqueostomía transitoria o permanente, dilataciones y elongaciones con
láser, e inyecciones con esteroides en submucosa con endoscopia. Algunos pue-
den requerir laringotraqueoplastia.3,4,14
Pueden requerirse intervenciones quirúrgicas urgentes en pacientes con hemo-
rragia pulmonar severa o vasculitis gastrointestinal.
En pacientes con insuficiencia renal terminal, el trasplante renal es general-
mente exitoso cuando el receptor se ha mantenido en remisión al momento del
trasplante.
COMPLICACIONES
El crecimiento de los granulomas puede alterar la anatomía local: las lesiones in-
trasinusales pueden invadir la órbita; las lesiones de oído pueden resultar en sor-
dera unilateral.
Las complicaciones respiratorias incluyen hemorragia pulmonar y obstruc-
ción de la vía aérea superior debido a estenosis subglótica. Las complicaciones
infecciosas incluyen sinusitis, ya sea secundaria a infección de la lesión granulo-
matosa o por obstrucción, y neumonía. La glomerulonefritis puede resultar en
enfermedad renal en etapa terminal.3,4,13,21
PRONÓSTICO
El tratamiento actual ha cambiado drásticamente el pronóstico, y convertido una

enfermedad universalmente fatal en un proceso crónico tratable, siempre y cuan-
do la terapia se inicie antes de que se produzcan daños irreversibles en órganos
vitales. Antes del advenimiento de los glucocorticoides el tiempo promedio de
sobrevivencia en pacientes con GW era de cinco meses. El tratamiento sólo con
esteroides prolongó la supervivencia media a 12 meses. La sobrevida a cinco
años mayor de 80% sólo se vio después de la introducción de la terapia combina-
da agresiva con glucocorticoides y ciclofosfamida.3,4,14,30
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16
Arteritis de Takayasu
INTRODUCCIÓN
La arteritis de Takayasu (AT) es una enfermedad inflamatoria crónica que involu-

cra la aorta y sus ramas principales, y menos comúnmente las arterias coronarias
y pulmonares; dicha inflamación conduce al engrosamiento de la pared vascular
con fibrosis, estenosis y formación de trombos.1 El primer caso lo notificó
Rokushu Yamamoto en 1830 en una mujer de 45 años de edad con fiebre y sin
pulso en un brazo.2 La descripción por la cual lleva ese nombre la hizo en 1908
Mikito Takayasu, profesor de oftalmología en la Universidad de Kanazawa,
cuando vio una anastomosis arteriovenosa peculiar, parecida a una guirnalda, al-
rededor del disco óptico de una mujer de 21 años de edad.3 En México el primer
caso fue mencionado por Puig--Solanes en 1946.4 La enfermedad ha recibido in-
numerables nombres, entre ellos enfermedad sin pulso, aortoarteritis inespecí-
fica, coartación de aorta atípica, coartación reversa, síndrome de Mortorell, arte-

ritis de la mujer joven, tromboaortopatía oclusiva y síndrome de la aorta media,
aunque acerca de esta última denominación hay controversia respecto de si se tra-
ta de una entidad aparte o no.5
EPIDEMIOLOGÍA
La distribución de la AT es mundial. La enfermedad es causa común de hiperten-

sión renovascular en Japón, la India, China y Corea. También hay reportes de ar-
teritis de Takayasu en América y en Europa.6 La AT constituye la tercera causa
217
Figura 16--1. Angiografía que muestra dilataciones saculares a nivel de la aorta abdomi-
nal (cortesía de la Dra. M. A. Mora).
de vasculitis en edad pediátrica a nivel mundial, después de la enfermedad de Ka-

wasaki y de la púrpura de Henoch--Schönlein.7,8 La incidencia es desconocida,
pero se estima que sea de 2.6 casos por millón al año. La relación género femeni-
no/género masculino varía en los distintos países. En México predomina en el
género femenino.9 La experiencia mexicana de 1964 a 1991 la ha revisado Daba-
gue.10 En la experiencia del Instituto Nacional de Pediatría (INP) documentada
por Salazar, en 18 niños estudiados se observó un franco predominio del género
femenino en proporción de 8:1. La distribución de edad fue amplia: el enfermo
más joven tenía tres años dos meses, uno de los más pequeños informados en la
literatura; el mayor tenía 15 años de edad, y el grupo etario escolar era el más afec-
tado.11
ETIOLOGÍA
Dentro de la patogénesis de la enfermedad se les ha dado importancia a los facto-

res infecciosos, autoinmunitarios y genéticos.
La AT se ha asociado con distintos alelos HLA en diferentes poblaciones. Va-
rios estudios en Japón revelan un aumento en la frecuencia de HLA--B52
(B*5201), B39 (B*3901 y B*3902) y DRB1*1502, así como agregación familiar
y concordancia en gemelos monocigóticos.12,13 Más aún, en Japón se han asocia-
do las manifestaciones clínicas con el HLA; el HLA--B52 se relaciona con insufi-
Arteritis de Takayasu 219
Figura 16--2. Angiografía con dilataciones, irregularidades y disminución de calibre de

la aorta torácica involucrando hasta tronco celiaco (cortesía de la Dra. M. A. Mora).
ciencia aórtica, enfermedad isquémica cardiaca e infarto pulmonar, y el HLA--

B39 con estenosis de la arteria renal. Esto sugiere que la molécula HLA--B podría
desempeñar un papel al unir distintos péptidos antigénicos que causan la arteri-
tis.12 En México la asociación ha sido con HLA--DR6 y B39.14 La asociación con
el HLA favorece el argumento a favor de la patogénesis autoinmunitaria. Tam-
bién se ve apoyada con la asociación observada con otras enfermedades autoin-
munitarias, como lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, artritis
reumatoide, polimiositis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.15 En uno de
los pacientes del Servicio de Inmunología Clínica del INP se presentaron simul-
táneamente datos de AT y granulomatosis de Wegener en la autopsia.16
El factor infeccioso tiene un papel importante en la patogénesis de la AT. Se

ha sugerido una conexión etiológica entre la tuberculosis (TB) y la AT, por la pre-
sencia de inflamación granulomatosa con células gigantes tipo Langhans y la
coexistencia con TB pulmonar y extrapulmonar.17,18 Hernández Pando y col. en-
contraron, en el suero de 8 de 11 pacientes con AT, la presencia de IgG contra una
glucoproteína de 38 kD, que es un marcador serológico de infección por M. tuber-
culosis.19,20 Lupi--Herrera y col. reportaron PPD+ en 81% de pacientes con AT;
y en un estudio más reciente, en Sudáfrica, 27 de 31 pacientes (90% del total) pre-
sentaron PPD fuertemente positivos (> 15 mm o ulcerado) diferente en 5% de la
población general.9,21 En este mismo estudio se menciona que 22% habían tenido
historia familiar de TB o habían sido tratados por TB.21 Definitivamente, en el
medio mexicano en muchos de los casos cobra importancia la TB como fenómeno
disparador o perpetuador de la enfermedad. En los 18 casos de la serie del Insti-
tuto Nacional de Pediatría se investigó en todos los pacientes el antecedente de

aplicación de BCG, PPD, y también se realizaron baciloscopias y cultivo para M.
tuberculosis; 10 de los pacientes tuvieron TB, siete tuvieron Combe positivo,
cuatro tuvieron cicatriz de BCG, seis tuvieron PPD positivo, cinco mostraron ba-
ciloscopia positiva y en un caso se pudo cultivar la bacteria.11 En cuanto a la loca-
lización de la tuberculosis, se encontró en seis casos pulmonares, en un caso re-
nal, en un paciente ganglionar, y no determinado en dos casos; todos recibieron
tratamiento antifímico.11 Se encuentran implicados los linfocitos γδ y αβ, tanto
CD4 como CD8, y células NK en el daño endotelial. La proteína de choque tér-
mico de 65 kD, a la cual responden los linfocitos γδ, se expresa fuertemente en
el tejido aórtico de los pacientes con AT.22 En relación con el daño mediado por
anticuerpos aún hay controversia. Anteriormente se habían reportado anticuer-
pos antiaorta, pero dicho hallazgo no ha sido corroborado en estudios más recien-
tes.23 Se han encontrado anticuerpos anticélula endotelial en los pacientes con
AT; incluso se ha postulado que desempeñan un papel en la patogénesis de la en-
fermedad al activar las células endoteliales, con aumento en la expresión de mo-
léculas de adhesión, liberación de citocinas inflamatorias e intervención en la ci-
totoxicidad mediada por complemento; sin embargo, no se han correlacionado
con la actividad de la enfermedad.24,25 Por otro lado, aparte de los anticuerpos an-
ticélula endotelial, no se han encontrado otros autoanticuerpos (antiDNA,
ANCA, etc.), por lo que no parecen ser el principal componente patogénico en
esta entidad, representando, tal vez, un epifenómeno.26 En la fase aguda hay vasa
vasoritis al nivel de la adventicia. La capa media se encuentra infiltrada por linfo-
citos y células gigantes ocasionales con neovascularización. En la fase crónica
la aorta se encuentra engrosada por fibrosis en las tres capas en forma de parches,
y frecuentemente en múltiples áreas. Al progresar la enfermedad hay formación
de aneurismas.27
CUADRO CLÍNICO
Habitualmente la sintomatología comienza antes de los 30 años de edad. Lupi--

Herrera y col. reportaron un inicio en la edad pediátrica entre los 10 y los 20 años
de edad. En general el patrón clínico es similar en adultos y en niños.28 La enfer-
medad puede presentarse desde asintomática con pulsos impalpables hasta con
un daño neurológico catastrófico. Se ha sugerido la presencia de un proceso de
dos etapas: una fase antes de la ausencia de pulsos con características inflamato-
rias inespecíficas, seguida de una fase crónica con el desarrollo de insuficiencia
vascular. La enfermedad se presenta comúnmente en la segunda y la tercera déca-
das de la vida, con características inespecíficas como fiebre, diaforesis, malestar
general, pérdida de peso, artralgias, mialgias y anemia. De hecho, en la etapa pre-

via a la ausencia de pulsos es causa de fiebre de origen desconocido.29 Al progre-
sar la inflamación hay estenosis arterial con la siguiente sintomatología:
S Pulsos ausentes o disminuidos con claudicación.

S Soplos, frecuentemente en múltiples sitios: subclavios, carotídeos o en va-
sos abdominales.
S Hipertensión. La mayoría de los pacientes presentan discrepancia en la AT
de 30 mmHg o más entre el brazo izquierdo y el brazo derecho.
S Mareo postural, que refleja enfermedad oclusiva severa del sistema carotí-
deo o vertebrobasilar, o de ambos.
S Retinopatía de Takayasu.
S Insuficiencia cardiaca congestiva; ésta se puede deber a enfermedad valvu-
lar aórtica, a la propia hipertensión o, menos frecuentemente, a miocarditis.
S Eritema nodoso. Ocasionalmente se ha descrito también pioderma gangreno-
so. Distintos grupos étnicos pueden presentar cuadros clínicos diferentes: los
japoneses se presentan con pulso radial débil o ausente, visión alterada e in-
suficiencia aórtica; en cambio, los hindús se presentan principalmente con
hipertensión arterial.
S Puede existir dolor e hipersensibilidad a nivel de los vasos carotídeos (caro-
tidinia) en un tercio de los casos.
Es necesario considerar el diagnóstico de AT con manifestaciones no clásicas

como arteritis pulmonar aislada con hipertensión pulmonar, aneurisma torácico
aórtico aislado o arteritis coronaria aislada.30,31
Los signos y síntomas más frecuentes en la serie del INP fueron los siguientes:
hipertensión arterial sistémica en 83% de los casos; síntomas generales en 83%;
pulsos disminuidos en 72%; disnea en 66.6%; cefalea y alteraciones en fondo de
ojo en 55.5%; insuficiencia cardiaca en 50%; dolor abdominal en 27.7%, y soplos

vasculares en 22.2%.
El dolor abdominal y su mayor frecuencia en niños reflejan una pobre circula-
ción colateral con isquemia mesentérica.11 Existen criterios diagnósticos especí-
ficos definidos por el Colegio Americano de Reumatología, y deben cumplirse
tres para establecer el diagnóstico32 (cuadro 16--1).
CLASIFICACIÓN
En la Conferencia de Takayasu de 1994 se elaboró una clasificación basada en

las características angiográficas de la arteritis (cuadro 16--2).
Cuadro 16--1. Criterios diagnósticos de la arteritis de Takayasu

Edad de inicio < 40 años. Desarrollo de sintomatología o hallazgos relacionados con la AT
antes de los 40 años de edad
Claudicación de las extremidades. Desarrollo y empeoramiento de fatiga y molestias muscula-
res de una o más extremidades al utilizarlas, especialmente las superiores
Pulso arterial braquial disminuido. Disminución del pulso de una o ambas arterias braquiales
Diferencia de presión sanguínea > 10 mmHg. Diferencia de > 10 mmHg en la presión arterial
sistólica entre ambos brazos
Soplo audible sobre las arterias subclavias o aorta. Soplo audible en una o ambas arterias sub-
clavias o sobre la aorta abdominal
Anormalidades en el arteriograma. Estrechamiento u oclusión de la aorta, sus ramas principa-
les o grandes arterias de las extremidades no causado por aterosclerosis, displasia fibro-
muscular o causas similares. Los cambios son focales o segmentarios
DIAGNÓSTICO
No existe ninguna prueba de laboratorio diagnóstica de la AT, tampoco algún

examen serológico que indique la actividad inflamatoria de la enfermedad. En
ocasiones es posible observar anemia normocítica normocrómica, trombocitosis,
velocidad de sedimentación aumentada e hipergammaglobulinemia. El estándar
de oro para determinar la presencia de actividad es el estudio histopatológico de
los vasos involucrados, lo cual es impráctico. La importancia de valorar la pre-
sencia de actividad está en relación con el tiempo y el tipo del tratamiento médico
y cuándo se puede operar (vide infra). Actualmente no existe un marcador seroló-
gico ideal; en la práctica se utilizan la proteína--C--reactiva y la velocidad de sedi-
mentación globular. Los niveles de antígeno de von Willebrand, moléculas de
adhesión (ICAM--1, VCAM-- 1, E--selectina), complejos inmunitarios y comple-
mento no han mostrado ser superiores.33,34
Un aspecto que hay que resaltar en el medio mexicano es la búsqueda de TB por
todos los medios, porque, además del riesgo de reactivación por el tratamiento in-
munosupresor, desempeña un papel importante en la patogénesis de la enferme-
dad, por lo que ameritaría tratamiento. También es importante mencionar que la
Cuadro 16--2. Clasificación angiográfica de la arteritis de Takayasu

Tipo I Ramas del arco aórtico
Tipo IIa Aorta ascendente, arco aórtico y sus ramas
Tipo IIb Aorta ascendente, arco aórtico y sus ramas, aorta torácica descendente
Tipo III Aorta torácica descendente, aorta abdominal y arterias renales
Tipo IV Aorta abdominal y arterias renales
Tipo V Combinación de tipos IIb y IV
valoración oftalmológica es esencial en el inicio y durante el seguimiento de los

pacientes.
La angiografía continúa siendo el método de elección para realizar el diagnós-
tico, pues permite valorar la extensión de los vasos involucrados; además de los
sitios de estenosis, que usualmente son largos, también es posible observar aneu-
rismas saculares o fusiformes.35 Sin embargo, la angiografía no es capaz de dis-
cernir si hay inflamación activa o no. Han surgido otras técnicas menos invasivas,
complementarias a la angiografía. El ultrasonido detecta las lesiones estenóticas
en vasos carotídeos.36 La resonancia magnética ofrece información relacionada
con el grosor de la pared aórtica, la presencia de trombos murales y el abordaje
quirúrgico en caso de angioplastia.37--39 Esta modalidad diagnóstica es útil en eta-
pas tempranas, cuando hay engrosamiento de la pared aórtica sin estenosis.
TRATAMIENTO
Los esteroides son la base del tratamiento inicial. El tratamiento definitivo invo-
lucra medicamentos inmunosupresores, reportándose utilidad con metotrexate,
azatioprina y ciclofosfamida.40--42 Recientemente también se ha reportado res-
puesta con mofetil micofenolato.43 El tratamiento quirúrgico se reserva para los
casos de estenosis de la arteria renal crítica, claudicación de las extremidades que
limite las actividades diarias, isquemia cerebrovascular o estenosis crítica de tres
o más vasos cerebrales, insuficiencia aórtica moderada e isquemia cardiaca con
involucro coronario confirmado. Se recomienda cualquier procedimiento quirúr-
gico sólo cuando la enfermedad se encuentre apagada, porque si no se favorecen
complicaciones como reestenosis, trombosis, hemorragia e infección. Puede no
ser necesaria, ya que usualmente se desarrolla una importante circulación colate-
ral.
CASO CLÍNICO
Mujer de 16 años de edad, originaria de Tegucigalpa, Honduras, que como ante-

cedentes de importancia presentó taquicardia auricular paroxística a los 12 años
de edad. Su padecimiento actual comenzó tres meses previos a su ingreso, con
disnea de esfuerzo, cianosis labial y ungueal, palpitaciones, dolor retroesternal
y de costado izquierdo, con pérdida de peso de 3 kg en tres meses. Dos meses des-
pués se agregó hemoptisis a la sintomatología. Fue valorada por varios cardiólo-
gos de forma externa, y se le diagnosticó hipertensión pulmonar y probable
comunicación interauricular, por lo que fue enviada al Instituto Nacional de Pe-

diatría. En la exploración física se encontró un soplo sistólico en C3--3, segundo
ruido intenso y resto normal. Se realizó gammagrama pulmonar que reportó ex-
clusión casi total del pulmón izquierdo. Se realizó cateterismo en el cual se en-
contró ausencia de llenado de rama izquierda, y se consideró agenesia pulmonar
izquierda probablemente congénita. Se realizó neumonectomía izquierda, y el
reporte histopatológico mostró arteritis granulomatosa de arterias pulmonares y
arteritis linfocítica parahiliar, con oclusión extensa secundaria de ramas de la ar-
teria pulmonar. Posteriormente desarrolló dolor precordial, cianosis, diaforesis,
y presentó crisis convulsivas tonicoclónicas generalizadas. En el EKG se eviden-
ció isquemia miocárdica en cara diafragmática con bloqueo incompleto de rama
derecha del haz de His. Se concluyó el diagnóstico de arteritis coronaria por arte-
ritis de Takayasu, y se inició el manejo con prednisona y ciclofosfamida.
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17
Enfermedad de Behçet
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad inflamatoria caracterizada por

úlceras aftosas recurrentes, úlceras genitales, uveítis y lesiones cutáneas.1,2 Todas
estas manifestaciones son autolimitadas, excepto los ataques oculares. Las pri-
meras descripciones de la enfermedad se remontan a Hipócrates. En 1937 Hulusi
Behçet, de la Universidad de Estambul, describió a tres pacientes con aftas, úlce-
ras genitales y uveítis, aunque posteriormente se hizo evidente que la enfermedad
no sólo se encontraba limitada a ese nivel.1
EPIDEMIOLOGÍA
Los casos de enfermedad de Behçet se acumulan en la antigua “Ruta de la Seda”,

que se extiende desde Asia oriental hasta la cuenca del Mediterráneo.3 El país con
mayor prevalencia es Turquía, con 80 a 370 casos por 100 000 habitantes. La pre-
valencia en Japón, Corea, China y Arabia Saudita también es considerable: de
13.5 a 20 casos por 100 000.4
La razón de la escasez de pacientes en otras latitudes, incluyendo América, se
desconoce.
Su aparición ocurre típicamente en la tercera y cuarta décadas de la vida, y su
aparición es rara en la edad pediátrica, incluso en Turquía, donde su incidencia
227
es alta. En relación con el género, el número de masculinos y femeninos es igual;

sin embargo, se reporta que la enfermedad en varones es más grave.
FISIOPATOLOGÍA
Es una entidad cuya fisiopatología es de las más enigmáticas. Está documentada

la importancia del componente genético, con alta prevalencia del alelo HLA--
B51. Dicho alelo es un factor de riesgo importante para desarrollar EB en países
donde la prevalencia es alta. Su presencia también se relaciona con uveítis poste-
rior e involucro del sistema nervioso central. Dentro de los factores ambientales
se ha implicado a la infección microbiana con su desarrollo, como sería el papel
de los virus herpes simple, hepatitis C, parvovirus B19 y la bacteria Streptococ-
cus sanguis.
La enfermedad se caracteriza por daño vascular, hiperfunción de neutrófilos
y respuesta autoinmunitaria. Con el daño vascular existe hipercoagulabilidad por
activación de plaquetas y células endoteliales. No parecen existir factores pro-
trombóticos que expliquen la trombosis.5,6 Los neutrófilos de los pacientes con
enfermedad de Behçet tienen una producción aumentada de superóxido, de enzi-
mas lisosomales y aumento en la quimiotaxis, demostrándose que se encuentran
sobreactivados.
Los grandes vasos se ven afectados por la vasculitis de los vasa vasorum. Se
han documentado niveles elevados de TNF--α, IL--1 e IL--8, mismas que activan
neutrófilos y células endoteliales, con aumento en la expresión de moléculas de
adhesión. El factor de von WiIlebrand y la endotelina se sintetizan y almacenan
en el endotelio, y ambas sustancias están elevadas en los pacientes con la enfer-
medad. Existen linfocitos específicos contra péptidos propios, derivados de la
proteína de choque térmico 60 (hsp 60), que tiene gran homología con la proteína
de choque térmico 65 bacteriana; además, la expresión de esta proteína se en-
cuentra aberrante en la mucosa oral, en los leucocitos y en la piel de los pacientes
con EB.
En general se acepta que el perfil citocínico de los linfocitos de estos pacientes
es de tipo TH1. A diferencia de otras entidades autoinmunitarias, en la enferme-
dad de Behçet no se encuentran autoanticuerpos de forma característica. Las ca-
racterísticas histopatológicas incluyen a la vasculitis y a la trombosis. La primera
puede ser una vasculitis leucocitoclástica con cariorrexis de neutrófilos, extrava-
sación de eritrocitos y necrosis fibrinoide de las vénulas poscapilares.
Como en otras entidades autoinmunitarias, se ha visto relación con el factor
genético. La asociación entre la enfermedad y el HLA--B51 es muy fuerte, aso-
ciándose con una enfermedad más grave.
Enfermedad de Behçet 229
La enfermedad de Behçet puede afectar muchos órganos. Los síntomas iniciales

habituales son las úlceras orales dolorosas, incluso por años, aunque se han repor-
tado hasta 3% de pacientes que no cursan con esta manifestación.7 Estas úlceras
aparecen en las encías, la lengua, la mucosa labial y la oral. La lesión típica es
redonda, con un borde eritematoso, y la superficie está recubierta por una seudo-
membrana amarillenta. Las lesiones sanan por lo general en 10 días, sin dejar ci-
catriz. Las úlceras orales pueden ser menores, mayores o herpetiformes. Las aftas
menores son la forma clínica más común, de forma oval, de menos de 10 mm de
diámetro y con un halo eritematoso. A diferencia del herpes, la piel de los labios
se respeta. Algunas pacientes muestran exacerbación de la enfermedad en el pe-
riodo premenstrual. Las úlceras aftosas mayores miden de 1 a 3 cm, y tienden a
ser más dolorosas y a dejar cicatriz; representan una forma más severa de la enfer-
medad, e incluso se ha reportado estenosis faríngea debida a ellas. Las úlceras
herpetiformes son las más infrecuentes; consisten en racimos de úlceras de 2 a
3 mm de diámetro, sanan rápidamente y no dejan cicatriz. En los pacientes del
Instituto, la fiebre estuvo presente en 8 de los 11 pacientes.
Las úlceras genitales comienzan como pápulas y pústulas que aparecen en el
escroto y en el pene en los hombres, y en la vulva en las mujeres; las pústulas no
dejan cicatriz. Pueden generar dispareunia y sangrado poscoital. También es po-
sible observarlas en la región perineal, anal, púbica e inguinal.
El involucro ocular es la manifestación más importante, por su frecuencia y
morbilidad, en el desarrollo de la ceguera.8 Es la manifestación inicial en 10%
de los pacientes, con visión borrosa, dolor ocular, fotofobia, hiperemia y lagri-
meo. Típicamente es una panuveítis con vasculitis retiniana, que cursa con exa-
cerbaciones y remisiones. El hipopión se representa como una capa de pus en la
cámara anterior ocular. La uveítis con hipopión es característica de la enfermedad
de Behçet. Es muy raro que los pacientes desarrollen afección ocular más allá de
cinco años de la enfermedad. El involucro ocular es bilateral en más de 90% de
los pacientes, y afecta a la úvea posterior de forma más frecuente y severa que
a la úvea anterior. Curiosamente, ninguno de los pacientes del autor presentó
afección ocular.
El eritema nodoso es común en mujeres, observándose hasta en 50% de las pa-
cientes. Puede haber seudofoliculitis y nódulos acneiformes en hombres. De he-
cho, las lesiones de tipo acné en estos pacientes son muy difíciles de diferenciar
del acné ordinario; afectan la cara, el tórax en su región superior, las piernas y los
brazos. Histológicamente tampoco se pueden diferenciar. En el INP, de los 11 pa-
cientes revisados, nueve presentaron afección cutánea. El acné en la cara se en-
contró en siete de los nueve casos.9 Se encontraron foliculitis y acné en cuatro de
los pacientes con afección cutánea. También se han reportado como manifesta-
ciones cutáneas la aparición de pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet y úlce-

ras cutáneas.
El fenómeno de patergia es una hiperrespuesta inespecífica al trauma menor.
Usualmente se realiza con fines diagnósticos al aplicar una aguja en el antebrazo
del paciente hasta la dermis. Se reporta como positiva al encontrar una pápula o
pústula a las 48 horas de haberla realizado. Esta reacción de patergia puede obser-
varse también posterior a un trauma local con desarrollo de lesiones pustulosas,
ulcerosas o foliculíticas. Los varones tienden a presentar una prueba más positiva
de patergia.
Puede haber monoartritis y poliartritis hasta en 50% de los pacientes a nivel
de rodillas, muñecas, tobillos y codos, en ese orden de frecuencia. Usualmente
la artritis es no erosiva, y es de poca duración. Aunque se ha tratado de incluir
esta entidad dentro de las espondiloartropatías, muchas autoridades no están de
acuerdo, además de que habitualmente respeta la articulación sacroiliaca y el es-
queleto axial. Se encontró afección osteoarticular en cuatro pacientes, y las arti-
culaciones más frecuentemente afectadas fueron las de miembros inferiores, de
pelvis y de columna vertebral.
Puede también afectarse el sistema gastrointestinal con diarrea, dolor abdomi-
nal, melena y perforación. Las úlceras de la mucosa son indistinguibles de las
encontradas en la enfermedad inflamatoria intestinal; de hecho, es difícil diferen-
ciar la enfermedad de Crohn de la enfermedad de Behçet. Uno de los pacientes
de la serie del Instituto manifestó un cuadro clínico e histológico de colitis ulcera-
tiva crónica inespecífica.
El involucro de SNC aparece en 10 a 20% de los pacientes. Esta afección pue-
de ser aguda o crónica. Los registros japoneses de autopsia reportan como hallaz-
go histopatológico más común la desmielinización seguida de encefalomalacia,
infiltrado celular perivascular y atrofia cerebral.10 Hay lesiones parenquimatosas
y trombosis del seno dural manifestada con cefalea. En nuestra serie, el mismo
paciente que presentó CUCI desarrolló neuroBehçet con hemiparesia fasciocor-
poral.
Un daño vascular tan amplio es una de las características de la enfermedad de
Behçet, ya que puede también involucrar vasos arteriales y venosos con forma-
ción de aneurismas pulmonares, aunque podría afectar otros territorios. Habitual-
mente es una manifestación tardía. La lesión vascular más frecuente es la trombo-
sis venosa, reportándose casos de síndrome de vena cava superior en Turquía y
Corea.11 Aparentemente no hay asociación con el síndrome antifosfolípidos en
estos pacientes. El patrón de inflamación vascular es más bien difuso que en par-
ches, y están involucrados grandes segmentos de la pared vascular, a veces con
un trombo asociado. Se ha reportado síndrome de Budd--Chiari con oclusión de
las venas hepáticas, ascitis e insuficiencia hepática. La inflamación de la aorta,
arterias pulmonares y periféricas es la causa de mortalidad de los pacientes con
EB. Cualquier arteria se puede ver afectada, pero la aorta abdominal es la más
frecuentemente involucrada; se puede detectar un aneurisma abdominal como
masa pulsátil, con soplo audible abdominal y dolor. Las lesiones arteriales habi-
tualmente se acompañan de fiebre y pérdida de peso. La inflamación de las arte-
rias pulmonares conduce a la formación de aneurismas, trombosis, hemorragia
pulmonar e infarto pulmonar. Los pacientes presentan hemoptisis, dolor torácico
y disnea. Puede existir involucro de las vénulas y arteriolas de la piel con trombos
intramurales. Con la afección pulmonar se ha reportado hemoptisis como sínto-
ma predominante.12--14 Puede haber también datos de neumonía. Las manifesta-
ciones cardiacas de la enfermedad incluyen el infarto del miocardio, la pericardi-
tis, la endocarditis y la insuficiencia valvular.
DIAGNÓSTICO
No existen datos de laboratorio o histopatológicos patognomónicos de la enfer-

medad, por lo que hay criterios clínicos para su diagnóstico. Están los criterios
de O’Duffy y Goldstein, los criterios del Comité de Investigación de la Enferme-
dad de Behçet de Japón, y los criterios del Grupo de Estudio Internacional.
Criterios de O’Duffy
S Estomatitis aftosa.
S Úlceras genitales.
S Uveítis.
S Vasculitis cutánea “pustular”.
S Sinovitis.
S Meningoencefalitis.
Diagnóstico: por lo menos tres criterios presentes, uno de ellos las úlceras aftosas
recurrentes.
Forma incompleta: dos criterios presentes.
Exclusión: enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico,
enfermedad de Reiter e infecciones herpéticas.
Criterios del Grupo de Estudio Internacional
Úlceras orales recurrentes: aftas menores, mayores o herpetiformes tres veces

en un año.
Más dos de los siguientes criterios:
S Úlceras genitales recurrentes: úlceras aftosas o cicatrices.

S Lesiones oculares: uveítis anterior o posterior.
S Células en vítreo con examen con lámpara de hendidura o vasculitis reti-
niana.
S Lesiones cutáneas: eritema nodoso, seudofoliculitis.
S Lesiones papulopustulares o nódulos acneiformes.
S Prueba de patergia positiva: leída entre las 24 y las 48 h.
LABORATORIO Y GABINETE
Los hallazgos de laboratorio en esta enfermedad no son específicos. En la biome-

tría hemática se puede observar anemia con leucocitosis neutrofílica, elevación
de la velocidad de sedimentación globular y de la proteína C reactiva. Los exáme-
nes inmunitarios muestran elevación de la IgA con ANA, factor reumatoide y
ANCA negativos. En las radiografías los aneurismas aparecen como lesiones no-
dulares en las regiones hiliares o parahiliares. El método de imagen más apropia-
do es la TAC helicoidal para el diagnóstico de los aneurismas pulmonares; se des-
aconsejan los métodos de angiografía pulmonar, aortografía y venografía.15
TRATAMIENTO
No hay actualmente un tratamiento totalmente eficaz. Los esteroides tópicos pue-

den utilizarse en el caso de úlceras orales y genitales. Se ha reportado utilidad de
la colchicina oral en dosis de 0.6 mg cada 8 h en casos de manifestaciones muco-
cutáneas. En la experiencia del autor se ha observado la utilidad de la talidomida
oral. El mecanismo es por medio de modular la respuesta inmunitaria, con activi-
dad antiinflamatoria, ya que inhibe la quimiotaxis leucocitaria, la fagocitosis por
los polimorfonucleares, induce un patrón de citocinas TH2 (IL--4 e IL--5 con inhi-
bición de la síntesis de IFN--γ) y, probablemente, su efecto más importante sea
el inhibir la síntesis de TNF--α al aumentar la degradación de su RNA mensajero.
Sumado a estos efectos se ha visto que la talidomida también posee un efecto anti-
angiogénico. Es importante recordar sus efectos teratogénicos, por lo que se su-
giere administrar tratamiento anticonceptivo y descartar embarazo en caso de tra-
tarse de mujeres en edad reproductiva; las guías del uso de la talidomida están
publicadas y deben seguirse de forma cuidadosa.16--19 También es necesario mo-
nitorear los efectos de la neuropatía periférica, que puede presentarse incluso de

forma subclínica, sobre todo con el uso crónico de este medicamento, mediante
pruebas electrofisiológicas. La frecuencia de la polineuropatía periférica varía de
20 a 50%, y es irreversible si no se suspende el medicamento inmediatamente.
Otras reacciones adversas reportadas incluyen edema de cara y de extremidades,
náuseas, mareos, rash y constipación. Por su efecto sedante, es preferible admi-
nistrarlo en la noche. Se han utilizado varios esquemas, administrándose dosis
de 100 a 400 mg/día. Se ha reportado utilidad con la administración de interferón
alfa 2a y colchicina.20--23 Los esteroides son los medicamentos más ampliamente
utilizados en la EB, y se ha reportado su utilidad en esta enfermedad, aunque no
existen estudios controlados para comprobar su efecto. En casos graves (afección
ocular o contra algún otro órgano vital) o recalcitrantes, se recomienda adminis-
trar tratamiento inmunosupresor con azatioprina, metotrexate, ciclofosfamida o
clorambucil. Se ha propuesto, pero no está comprobado, que existe una relación
etiológica entre la infección por estreptococo y la EB, por lo que se ha utilizado
la penicilina benzatínica con aparente mejoría. Debido a la propensión a desarro-
llar trombosis en el caso de neuroBehçet de difícil manejo, hemos utilizado, ade-
más de tratamiento inmunosupresor, medicamentos anticoagulantes con mejoría.
Si los trombos no son extensos se pueden utilizar dosis bajas de antiagregantes
plaquetarios. En casos de hemoptisis masiva por ruptura de aneurismas, el trata-
miento es obligadamente quirúrgico. En caso de afección ocular importante se
ha utilizado infliximab con aparentes buenos resultados.
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18
Miastenia gravis
Claudia Alejandra Sainos Ramírez, Arsheli Rojas Garrido,
Enrique Guerrero Sánchez
CONCEPTO
La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmunitaria adquirida y cróni-

ca de la unión neuromuscular que resulta en debilidad. En la mayoría de los casos
el objetivo es el ataque al receptor nicotínico de la acetilcolina (AChR), locali-
zado en la membrana muscular postsináptica.
El término miastenia gravis deriva de myasthenia, del griego mys, músculo,
asthenia, debilidad, y del latín gravis, que significa grave.
Historia
El proceso de reconocimiento de la miastenia gravis es interminable. Keesey1
atribuye el primer reporte fidedigno a Wilhelm Erb, de Heidelberg, en 1878, aun-

que reportes previos, en 1672, se refieren a Willis, quien hizo la primera descrip-
ción de una enfermedad como la MG.2 Ya durante el siglo XIX los estudios de
autopsia en muchos casos revelaban anormalidad en el timo. Sin embargo, otros
le asignan el crédito a Wilks en 1877, por la descripción y la observación de que
el bulbo raquídeo estaba libre de enfermedad en contraste con los otros tipos de
parálisis bulbar.3 Sin embargo, las primeras descripciones razonables y comple-
tas, en 1878, se debieron a Wilhelm Erb, quien caracterizó la enfermedad como
parálisis bulbar sin lesión anatómica. Se suma la descripción de Goldflam en
1893, y durante un periodo largo de tiempo se conoce la enfermedad como sín-
drome de Erb--Goldflam (1893).4
235
En 1895 Jolly fue el primero en emplear el nombre de miastenia gravis, y acu-

ñó el término seudoparalítica para indicar la ausencia de cambios estructurales
en la necropsia. Jolly también demostró que la debilidad miasténica podía repro-
ducirse mediante estimulación farádica repetida del nervio motor, y el músculo
fatigado aún reaccionaría a la estimulación galvánica.5
Campbell y Bramwell en 1900 y Oppenheim en 1901 analizaron de manera
independiente cerca de 60 casos, y cristalizaron el concepto clínico de la enfer-
medad.
Buzzard publicó en 1905 un análisis clínico--patológico de la enfermedad en
el que comentaba las anomalías tímicas, como las infiltraciones de linfocitos (lla-
madas “linforragias”) en el músculo. Postulaba que la debilidad muscular, las lin-
forragias y las lesiones tímicas se deben a un agente autotóxico; señalaba también
la relación entre la MG, la enfermedad de Graves y la enfermedad de Addison,
que se consideran trastornos con base autoinmunitaria.
Reman y Walker demostraron el valor terapéutico de la fisostigmina en 1932
y 1934, respectivamente.4
Laquer y Weigert observaron por primera vez la relación entre la MG y los tu-
mores del timo, y en 1949 Castleman y Norris describieron en detalle otros cam-
bios en la glándula.
En 1960 Simpson, y de forma independiente Nastuk y col., plantearon la teoría
de que en la MG debía operar un mecanismo autoinmunitario.
En 1973 se establece la naturaleza autoinmunitaria de la miastenia mediante
una serie de investigaciones de Patrick y Lindstrom, quienes descubrieron que
la inmunización repetida de conejos con proteína receptora de ACh obtenida de
la anguila eléctrica producía debilidad muscular.
Fambrough y col. demostraron la reducción del número de receptores de AChR
sobre la membrana postsináptica de la unión neuromuscular.
Se crea un modelo experimental de la enfermedad que demuestra que la mias-
tenia inducida tiene características clínicas, farmacológicas y electrofisiológicas
idénticas a la miastenia gravis humana.
Lennon y Engel y col. demostraron las alteraciones ultraestructurales de la pla-
ca neuromuscular terminal, que consisten en una reducción en el área de la termi-
nación nerviosa y simplificación de la región postsináptica (surcos sinápticos se-
cundarios escasos, superficiales anormalmente amplios o ausentes), con el número
y tamaño de las vesículas sinápticas normales, así como sus cuentas de ACh.4
Se demostró que anticuerpos humorales contra la proteína receptora podrían
transferir la debilidad miasténica a los animales normales, y tanto la debilidad
como las anomalías fisiológicas podrían revertirse mediante la administración de
anticolinesterasa.
La MG se convierte en el modelo de enfermedad autoinmunitaria mediada por
anticuerpos en 1970--1979, dependiente de células T.1,3,6
Miastenia gravis 237
Axón
Sitio de liberación
Terminación
nerviosa
Placa muscular
AC receptores Músculo
Figura 18--1. Placa neuromuscular.
Anatomía y fisiología de la unión neuromuscular
Los músculos esqueléticos están inervados por fibras mielínicas de motoneuro-

nas de las astas anteriores de la médula espinal. Cada fibra se ramifica y estimula
desde tres hasta varios cientos de fibras musculares.
En la unión neuromuscular (UNM) la terminación nerviosa se une a la fibra
muscular aproximadamente en el centro de ésta, y el acoplamiento excitación--
contracción viaja hacia ambos lados de la fibra muscular.
La fibra nerviosa se ramifica en su extremo para formar un complejo de termina-
ciones nerviosas que se invaginan en la fibra muscular, ubicándose fuera de la

membrana plasmática de ésta. Toda esta estructura se denomina placa motora ter-
minal, y está revestida por células de Schwann (figura 18--1).
La invaginación de la membrana muscular se denomina depresión o canal si-
náptico, y el espacio entre la terminal y la membrana de la fibra se llama hendidu-
ra sináptica. En el fondo del canal se encuentran las hendiduras subneurales que
aumentan la superficie de acción del neurotransmisor sináptico (figura 18--2).
Cada impulso que llega a la UNM produce un potencial de placa terminal que
es tres a cuatro veces el que se requiere para estimular la fibra muscular (“factor
de seguridad” muy alto). Sin embargo, si se estimula artificialmente la fibra ner-
viosa por varios minutos, a menudo disminuye el número de vesículas de ACh
liberadas, de tal manera que existe un fracaso de los impulsos para estimular la
fibra muscular, ocasionando fatiga.
Canal abierto de entrada
Canal
iónico Canal
cerrado iónico
abierto
Bicapa de membrana
Figura 18--2. Hendidura sináptica.
Acetilcolina
La acetilcolina (ACh) es sintetizada de la acetil--coenzima A y colina en una reac-

ción catalizada por la enzima colin--acetil--transferasa, liberada de una terminal
presináptica.
La ACh es el neurotransmisor primario del sistema nervioso periférico; es li-
berada en la UNM por las motoneuronas α, β y γ del cerebro y cordón espinal.
La ACh es también liberada en los ganglios autonómicos, por todas las neuro-
nas simpáticas y parasimpáticas preganglionares. En estos sitios el receptor prin-
cipal es el nicotínico, mientras que en las neuronas parasimpáticas posgangliona-
res y las fibras simpáticas predominan los receptores muscarínicos.7
Secreción de ACh
Cuando un impulso nervioso alcanza la UNM se liberan aproximadamente 300

vesículas de ACh. En el aparato de Golgi del cuerpo celular de la motoneurona
de la médula espinal se forman vesículas pequeñas de 40 nm de tamaño, y son
transportadas por la corriente del axoplasma hasta la UNM (unas 300 000).
La ACh se sintetiza en el citosol de las fibras nerviosas terminales, y es trans-
portada a través de las membranas de las vesículas hasta su interior, donde se al-
macenan cerca de 10 000 moléculas de ACh por vesícula.
En condiciones de reposo, en ocasiones una vesícula libera ACh hacia la hen-
didura sináptica, produciéndose en el área local de la fibra muscular un potencial
de placa terminal en miniatura (1 mV).
En la superficie interna de la membrana terminal se encuentran las barras den-
sas lineales, y partículas proteicas a cada lado de éstas que corresponden a canales
de calcio sensibles al voltaje; cuando el potencial de acción se extiende sobre las
terminales, estos canales se abren y permiten la difusión de calcio al interior; este

ion atrae a las vesículas de ACh hacia la membrana a la cual se fusionan, y por
exocitosis liberan la ACh a la hendidura sináptica. Las vesículas sinápticas alma-
cenan ACh después de su síntesis a partir de la colina y acetilcoenzima A. Cada
vesícula contiene aproximadamente un quantum de ACh que a su vez contiene
10 a la 41 moléculas. Una vez que cada vesícula ha liberado el neurotransmisor,
su membrana pasa a ser parte de la membrana celular; pero para el funciona-
miento continuo de la UNM es necesario “recuperar” vesículas a través de un pro-
ceso de endocitosis donde intervienen proteínas contráctiles, en especial catrina.
La ACh es transportada a estas vesículas, que ya están listas para un nuevo ciclo.
En la membrana muscular se encuentran los receptores específicos para ACh
localizados casi por completo cerca de las bocas de las hendiduras subneurales
que se ubican inmediatamente por debajo de las áreas de barras densas. La ACh,
una vez liberada en la hendidura sináptica, sigue activando receptores hasta ser
eliminada principalmente por la acción de la acetil--colinesterasa.
Receptores de acetilcolina (AChR)

El receptor es una proteína intrínseca (transmembrana) que actúa como ligando
en los canales iónicos. Comprende cinco subunidades homólogas de polipéptido.
Cada unidad posee una porción extracelular de dos subunidades contenidas en
un sitio de unión a ACh α 187 a 199.8
Los AChR son sintetizados dentro de la célula muscular y transportados a la
membrana celular; durante la conducción normal los receptores son removidos
de la UNM, internalizados y degradados en los lisosomas.
Normalmente hay un margen de seguridad de liberación entre las moléculas
de ACh y el número de receptores para realizar una transmisión exitosa, pero
cuando alguno de los mecanismos falla, ya sea en cuanto a la cantidad de AChR
o los quantos de ACh, se presenta debilidad muscular.
El receptor de ACh es una proteína alosténica formada por cinco subunidades

(α, β, γ, δ y ε). Esta configuración cambia en la forma adulta, reemplazándose
la subunidad y por la unidad E que le confiere propiedades cinéticas más rápidas
en relación con el canal iónico situado en la parte central del receptor.
En la parte inferior de los pliegues se sitúa la anticolinesterasa, en unión con
la lámina basal. Los receptores están condensados encima de los pliegues en una
densidad de aproximadamente 10 000 receptores (figura 18--3).9
EPIDEMIOLOGÍA
Se estima que el número de personas afectadas por MG varía en un rango de 5

a 14 por cada 100 000; afecta a todos los grupos étnicos y a ambos géneros. Por
β δ α
ε
NH2
α
Región
inmunogénica C187
principal C199
Sitio de
COOH unión de
acetilcolina
Extracelular Cadena alfa
Membrana M3
de unión M4 M2 M1
Citoplasma
Figura 18--3. Receptor de acetilcolina.
lo común afecta a mujeres menores de 40 años de edad y mayores de 60, pero pue-
de ocurrir a cualquier edad. En relación con el género, existe predominio femeni-
no de 2:1 o de 4:1 dependiendo del estudio.
Algunos niños desarrollan MG indistinguible de la de los adultos. La MG en
adolescentes es común. La prevalencia en EUA es de 20 personas por cada
100 000 habitantes; sin embargo, debe ser mayor, ya que es una enfermedad sub-
diagnosticada.9,10
Sólo 10% de los casos ocurren en menores de 10 años de edad. La mayor parte
de los pacientes con miastenia gravis y timoma son de edad avanzada, con predo-
minio en varones.1
Inmunopatogénesis
Los autoanticuerpos anti--AChR se detectan en 90% de los pacientes con MG y

son los responsables de la interrupción de la transmisión neuromuscular. Los lac-
tantes de madres miasténicas algunas veces desarrollan MG. La IgG y fracciones
de complemento se depositan en la unión postsináptica.
La transferencia de IgG de pacientes miasténicos a ratones induce bloqueo
neuromuscular.
FACTORES GENÉTICOS
Similar a las demás enfermedades autoinmunitarias, el complejo mayor de histo-

compatibilidad (MHC) representa una importante susceptibilidad genética para
el desarrollo de MG. Algunos estudios indican que los haplotipos de MHC con
HLA--B8, DR3 y DQ2 están asociados con una instalación temprana de MG e
hiperplasia tímica en individuos caucásicos. Se ha encontrado una asociación con
HLA--B7 y DR2, aunque débil, en pacientes con una instalación de MG después
de los 40 años de edad asociada con una histología de atrofia tímica. En miastenia
gravis alérgica experimental (MGAE) las moléculas de MHC de clase II son
capaces de unir péptidos de AChR que son reconocidos por las células TCD4.
Algunos estudios también han documentado las potenciales contribuciones
genéticas de otros genes relacionados con el sistema inmunitario en la patogéne-
sis de la MG. Se ha reportado una asociación entre un alelo de IL--1β y MG.11
Algunos grupos han demostrado una relación entre MG y la presencia de un poli-
morfismo particular de TNF--α.12--14 La expresión de una alta transcripción del
alotipo TNF--α correlaciona con una instalación temprana de MG y la ausencia
de anticuerpos antititina. Los pacientes con MG presentan incremento en los ni-
veles séricos de TNF--α, y las células mononucleares periféricas muestran incre-
mento en la expresión de mRNA de TNF--α.14 El polimorfismo en la región pro-
motora de IL--10 se ha asociado con distintos patrones de histología tímica.15 No
se han hecho correlaciones entre los alelos de IL--4 y MG. Finalmente, marcado-
res alotípicos sobre IgG y receptores FcγRIIa han sido asociados con la coexis-
tencia de MG y timoma.
FACTORES EXÓGENOS
Ya sea que la sensibilización a AChR ocurra en el timo o en la periferia, o no, los

estímulos para esta enfermedad autoinmunitaria permanecen sin ser dilucidados.
Todavía no se sabe si el estímulo es un antígeno propio (AChR) o un antígeno
extraño que mimetiza con la estructura molecular del receptor. En este sentido,
hay algunos ejemplos reportados del mimetismo molecular entre la cadena α del
AChR y otras moléculas. Estudios realizados con anticuerpos monoclonales an-
ti--AChR demostraron similitudes entre los epítopes de AChR y algunas bacte-
rias, entre las que se incluyen Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Proteus
vulgaris y Yersinia enterocolitica.16 Sin embargo, en la mayoría no se observó
diferencia en la unión de polipéptidos de estos organismos, ya sea en pacientes
con MG o en controles. Por computadora se encontró homología estructural entre
las secuencias de la cadena α de AChR y un pequeño péptido en la glucoproteína

D del virus herpes simple,17 aunque el significado de estos hallazgos se descono-
ce. Finalmente, se han reportado similitudes entre determinantes idiotípicos en
los anticuerpos anti--AChR y anticuerpos reactivos con α1,3 dextrán. Es intere-
sante que anticuerpos antidextrán fueran detectados en aproximadamente 13%
de pacientes con MG, pero en raros casos en controles sanos.18 α1,3 dextrán se
encuentra en la pared celular de algunos patógenos entéricos comunes, y de esta
manera representa una fuente potencial ubicua de inmunógenos. Este tipo de co-
nectividad conduce a los investigadores a postular que una desregulación anti--
idiotípica de anticuerpos anti α1,3 dextrán podría conducir, en individuos sus-
ceptibles, a una respuesta de anticuerpos anti--AChR.
También se ha reportado una asociación entre el desarrollo de MG y el trata-
miento con penicilamina,19,20 particularmente en individuos con HLA--DR1. Se
desarrolló MG en pacientes con artritis reumatoide y enfermedad de Wilson trata-
dos con este agente. Después de discontinuar el medicamento los síntomas de
MG remitieron en algunos pacientes, pero no en todos los casos. El tratamiento
con penicilamina fue asociado con la producción de anticuerpos anti--AChR que
parecen tener el mismo perfil de especificidad que el de la MG idiopática. Tam-
bién se ha documentado que la penicilamina puede interferir directamente con
la transmisión neuromuscular. Aunque la penicilamina tiene diversos efectos en
la respuesta inmunitaria de individuos normales, y tiene grupos sulfhidrilos reac-
tivos capaces de modificar antígenos propios, su papel en el desarrollo de MG
sigue sin determinarse.
Papel del timo
El timo se ha implicado como posible lugar donde se origine esta respuesta au-
toinmunitaria, ya que aproximadamente 80% de los pacientes con MG presentan
anormalidades tímicas (15% de los pacientes presentan timoma y 60% hiperpla-
sia). Por otra parte, la timectomía produce mejoría en muchos de los pacientes.
Las células B y T del timo son más reactivas frente al AChR que las células
T o B de la sangre periférica. Además de linfocitos, el timo en MG y normal con-
tienen células mioides (similares a los miotubos estriados), que llevan en su su-
perficie AChR. Las células mioides son probablemente el origen del AChR y el
ARNm de la subunidad α de los receptores que se han encontrado en los extractos
tímicos. Dada su localización estratégica dentro del timo rodeado por células pre-
sentadoras de antígeno y T auxiliadoras, los receptores unidos a las células mioides
pueden ser particularmente vulnerables a un ataque inmunitario. Alteraciones en
las células mioides o en los linfocitos, o bien ruptura en la regulación inmunitaria,
pueden interferir en la tolerancia y dar lugar a una respuesta autoinmunitaria.21
FISIOPATOLOGÍA
La inflamación crónica en MG causa cambios estructurales en la UNM que inhi-

ben la transmisión, contribuyendo a la debilidad muscular. Esto incluye escasez
y poca profundidad de los pliegues presinápticos, disminución de AChR por en-
docitosis en la célula muscular, bloqueo funcional del mismo y destrucción me-
diada por el sistema del complemento.
El objetivo de los anti AChR es primariamente, aunque no de manera exclusi-
va, una porción del dominio extracelular de las subunidades a 67 a 76, también
llamadas región inmunogénica principal (RIP).22,23
La respuesta inmunitaria normal (contra un antígeno extraño) tiene un brazo
aferente y un brazo eferente. En el curso de una exposición a un antígeno por pri-
mera vez, los mecanismos aferentes dan a lugar a la expansión de clonas celulares
de linfocitos T específicos para el antígeno. El primer paso consiste en la forma-
ción de un complejo trimolecular constituido por:
a. Receptor para el antígeno de la célula T (TCR).
b. El propio antígeno (péptido antigénico).
c. El complejo mayor de histocompatibilidad.
El TCR proporciona la especificidad antigénica de la respuesta, y el MHC re-
quiere que el antígeno sea procesado intracelularmente por una célula presenta-
dora de antígeno (APC). Las células T de pacientes con MG responden a la esti-
mulación con AChR y favorecen el aumento de anticuerpos anti--AChR in vitro.
En contraste con su papel en la producción de AChR, las células T probable-
mente no actúan como células efectoras en la MG, ya que no se han identificado
células T en la UNM de estos pacientes.24
El análisis de células T en seres humanos y animales con MG ha revelado sor-
prendente heterogeneidad en los patrones de respuesta. Cada célula del paciente
responde a múltiples epítopes, pero también hay sustanciales diferencias en los

epítopes a los cuales responde la célula. Si bien la mayoría de los sitios de recono-
cimiento de la célula T están en la subunidad a del receptor nicotínico de la ACh,
las células T también reconocen epítopes en otras subunidades del receptor. Cierta-
mente, las células T de pacientes con MG han demostrado responder a más de 30
péptidos diferentes derivados del AChR. Los esfuerzos para analizar el repertorio
de receptores de la célula T que reconocen al AChR están todavía en proceso.
Una vez que los anti--AChR se unen a su objetivo producen desórdenes en la
transmisión neuromuscular, dando como resultado manifestaciones clínicas me-
diante tres mecanismos efectores identificados:
1. Bloqueo de la función del AChR. No obstante que esto representa un poten-
te mecanismo, los anticuerpos con esta propiedad se encuentran en peque-
ñas cantidades, y probablemente desempeñan un papel menor en la mayoría

de los casos.
2. Decremento de los AChR en la membrana postsináptica por modulación
antigénica inducida por reacción cruzada de las moléculas adyacentes del
AChR por una molécula de anticuerpo bivalente y única; dicho entrecruza-
miento resulta en aceleración del mecanismo normal para la remoción de
las proteínas transmembranas.
3. Los anticuerpos anti--AChR inducen cambios inflamatorios y destruyen la
membrana presináptica, reduciendo la concentración de AChR y produ-
ciendo cambios morfológicos en la membrana muscular postsináptica. Es-
tos cambios son mediados por la activación del complemento, dando como
resultado final un ataque complejo lisando la membrana a la cual los anti-
cuerpos se unen.25
NIVELES DE ANTICUERPOS ANTI--AChR Y SU

RELACIÓN CON LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD
La relación de anticuerpos anti--AChR y la actividad de la enfermedad de MG es

complicada en general; los niveles séricos de anticuerpos anti--AChR o de com-
plejos anti--AChR/AChR correlacionan pobremente con la gravedad de la enfer-
medad. Pueden variar los niveles de anticuerpos anti--AChR en los pacientes con
un grado clínico de la enfermedad. Además, aproximadamente 10% de los pa-
cientes con MG clínica no tienen anticuerpos anti--AChR, lo que indica que la
enfermedad puede no requerir anticuerpos, o al menos anticuerpos de la especifi-
cidad detectada. Contrariamente, el hallazgo de células B productoras de anti-
cuerpos anti--AChR en sujetos normales sugiere que los anticuerpos anti--AChR
no son suficientes para causar la enfermedad. Sin embargo, los anticuerpos anti--
AChR se encuentran con mayor frecuencia si la enfermedad es severa o generali-
zada, es decir, los niveles más altos de anticuerpos anti--AChR se correlacionan
con una enfermedad más severa. También un incremento o disminución de los
niveles de anticuerpos anti--AChR se acompañan con frecuencia de deterioro o
mejoría, respectivamente, en la actividad clínica de la enfermedad. Como la can-
tidad de anticuerpos anti--AChR no explica por completo la severidad de la enfer-
medad, algunos estudios se han enfocado en las diferencias cualitativas de estos
anticuerpos entre los diferentes pacientes. Estos estudios, sin embargo, no han
podido distinguir las propiedades de los anticuerpos anti--AChR que conducen
a una mayor patogenicidad. Las diferencias en cuanto a la especificidad y la afini-
dad de unión al receptor AChR no se han asociado con ningún efecto funcional o
con la severidad de la enfermedad. Los anticuerpos anti--AChR que se unen o com-
piten por la misma región de AChR pueden tener diferentes efectos funcionales.
De los pacientes con MG, 10% se encuentran persistentemente con anticuer-

pos negativos. Algunos estudios sugieren que estos pacientes seronegativos cursan
con enfermedades menos severas; sin embargo, también hay evidencias de que
algunos de ellos tienen anticuerpos anti--AChR que no son detectados en las prue-
bas de rutina. También se han identificado células B secretoras de anticuerpos an-
ti--AChR en los pacientes seronegativos. Consistentemente con estos hallazgos,
se demostró IgG humana en la sinapsis neuromuscular cuando las células mono-
nucleares de sangre periférica de pacientes seronegativos fueron transferidas a
ratones SCID. Aunque estos ratones tuvieron defectos en la transmisión neuro-
muscular documentada por electromiografía, no se detectó inmunoglobulina en
la unión mioneural. Existen algunas explicaciones respecto a por qué los anti-
cuerpos de estos pacientes podrían no ser detectados en el suero: los anticuerpos
podrían estar unidos completamente a AChR in vivo; los epítopes conformacio-
nales frente a los cuales se unen los anticuerpos podrían estar perdidos o alterados
durante la extracción de AChR de los tejidos de origen; y finalmente, los anticuer-
pos podrían estar unidos a algunas estructuras diferentes de AChR e interferir con
la transmisión neuromuscular por otros mecanismos. Así, se podría argumentar
que los pacientes seronegativos tienen otros factores en su plasma, independien-
tes de los anticuerpos, que interfieren con la transmisión neuromuscular.
Los pacientes que cursan exclusivamente con sintomatología ocular tienen un
perfil distintivo de anticuerpos en comparación con aquellos que presentan sínto-
mas generalizados. Aproximadamente 50% de los pacientes que cursan con sin-
tomatología ocular son seronegativos. Cuando los anticuerpos se encuentran pre-
sentes, se dirigen con frecuencia contra nAChR maduro, aun cuando la forma
inmadura del receptor se ha identificado en los músculos extraoculares.
Es interesante que, mientras los anticuerpos antinucleares se encuentran en la
forma generalizada, están ausentes en la miastenia ocular. Los anticuerpos antiti-
roideos, que están ausentes en la miastenia generalizada, se encuentran en 40%
de los pacientes con la forma ocular, y son particularmente comunes en los pa-
cientes seronegativos. Los pacientes con MG asociada con timoma también
muestran distintos patrones de producción de anticuerpos. Casi todos los pacien-
tes con timoma tienen anticuerpos anti--AChR positivos, y la mayoría producen
anticuerpos contra músculo estriado. Estos anticuerpos reaccionan contra la titi-
na, una proteína filamentosa grande del músculo estriado. Los filamentos de titi-
na están involucrados en la estructura del músculo y contribuyen a la capacidad
del músculo para responder ante el estímulo. Los anticuerpos antimúsculo estria-
do también se encuentran en aproximadamente 50% de los sueros de pacientes
mayores con MG sin timoma y con atrofia de timo, pero no se encuentran con
frecuencia en los pacientes con una instalación temprana de la enfermedad e hi-
perplasia tímica. El hallazgo de anticuerpos antimúsculo estriado en un paciente
de menos de 40 años de edad sugiere fuertemente la presencia de timoma. No hay
evidencia de que los anticuerpos antimúsculo estriado estén involucrados en la

debilidad muscular. El suero de los pacientes con MG también contiene anticuer-
pos que reaccionan con el receptor de rianodina.26 Este receptor, que está crítica-
mente involucrado en la contracción muscular, participa en la liberación de calcio
en los canales localizados en el retículo sarcoplásmico del músculo estriado. Los
anticuerpos contra el receptor de rianodina se encuentran en 50% de los pacientes
con miastenia gravis con timoma, y los pacientes con niveles elevados tienen un
pronóstico peor que aquellos con MG y timoma y anticuerpos negativos. Estudios
in vitro han sugerido un papel patogénico de estos anticuerpos en la MG.
Los anticuerpos antirabsina se han detectado en una pequeña subpoblación de
pacientes con MG.27 Los pacientes seropositivos con MG son indistinguibles de
los pacientes seronegativos en relación con las características clínicas y de labo-
ratorio de la enfermedad. La presencia de estos autoanticuerpos específicos no
es patognomónica de MG, ya que se pueden detectar en el suero de pacientes con
esclerosis múltiple o con lupus eritematoso sistémico.
Propiedades estructurales de los anticuerpos contra

el receptor de acetilcolina (anti--AChR)
1. Los anticuerpos son predominantemente IgG1 e IgG3.

2. IgA e IgM están presentes, pero siempre en presencia de IgG, y están aso-
ciados con el tiempo de enfermedad y la severidad.
3. Los anticuerpos están dirigidos principalmente contra la región inmunogé-
nica principal de la subunidad α.9
En los pacientes en los que no se demuestran anticuerpos anti--AChR por radioin-

munoensayo hay evidencia de que en la transferencia pasiva de suero de estos en-
fermos al ratón provoca disminución de los receptores de la unión neuromuscu-
lar, así como la reducción de los potenciales de membrana de la placa terminal.
La inmunoglobulina M (IgM) de estos pacientes “seronegativos” se une a los
AChR de células musculares cultivadas, acelerando la degradación de estos re-
ceptores. Se ha visto también que la IgM de estos pacientes interfiere con el canal
iónico de ACh en cultivos celulares humanos.28,29 A partir de estas observaciones
se puede concluir que la denominada MG seronegativa es un trastorno inmunita-
rio mediado por anticuerpos; en la MG neonatal los anticuerpos están dirigidos
contra la subunidad γ.
Las células que producen IgG específica contra AChR también han sido en-
contradas en voluntarios sanos, pero a niveles muy inferiores. La proporción de
inmunoglobulinas producidas por las células B AChR específicas es mayor en
los centros germinales de los timos hiperplásicos, pero solamente 1 en 1 000 a
10 000 de los anticuerpos producidos es AChR específico. Los anticuerpos anti--

AChR son predominantemente de tipo IgG1 e IgG3, pero los isotipos de IgG2
e IgG4 también están presentes. Los anticuerpos IgA e IgM anti--AChR están pre-
sentes en algunos pacientes, pero nunca en ausencia de anticuerpos IgG anti--
AChR. Los anticuerpos IgA a IgM anti--AChR tienden a aparecer en pacientes
que tienen una mayor duración y severidad de la enfermedad, en asociación con
títulos altos de IgG.
Los anticuerpos patogénicos anti--AChR en MG dependen de la estructura
conformacional. La inmunización de animales con AChR desnaturalizados lleva
a la formación de anticuerpos anti--AChR capaces de unirse al AChR, pero no son
capaces de causar la enfermedad. Esta observación indica que los epítopes con-
formacionales son importantes en la inducción de la enfermedad.
Muchos de los anticuerpos anti--AChR son dirigidos contra la subunidad alfa
en la región extracelular, la cual se refiere como la región inmunogénica princi-
pal. Aproximadamente 60% de los anticuerpos anti--AChR se dirigen contra esta
región, la cual engloba un conjunto de epítopes alrededor de los aminoácidos 67
y 76 de la subunidad α con Asn 68 y Asp 71, críticos para la unión de los anticuer-
pos. Se desconoce la razón del papel predominante de la cadena alfa en la res-
puesta de anticuerpos en la MG. No todos los anticuerpos productores de la enfer-
medad parecen estar dirigidos frente a esta cadena; algunos pacientes presentan
anticuerpos dirigidos contra la forma embrionaria de ACh que contiene a la ca-
dena γ.
También se ha examinado la diversidad molecular de la respuesta anti--AChR.
Cuando se evalúa con técnicas de hibridización, las células B de centros germina-
les de timos hiperplásicos de pacientes con miastenia exhiben un modelo de acti-
vación policlonal de genes para regiones variables, similares a los de linfocitos
de sangre periférica normales. Han sido secuenciadas las regiones variables de
las cadenas pesadas y ligeras de los tres anticuerpos monoclonales anti--AChR
(dos IgM y un IgG) derivados de los linfocitos de sangre periférica de pacientes

con miastenia. Basados en sus secuencias de nucleótidos, los dos anticuerpos
IgM aparecen como copias directas de la línea germinal de los segmentos genéti-
cos. Las secuencias variables de cadena pesada utilizadas en estos anticuerpos se
han encontrado en anticuerpos con otras especificidades autoinmunitarias. El an-
ticuerpo IgG parece tener una selección antigénica.
CLASIFICACIÓN POR GRUPO ETARIO
La miastenia neonatal transitoria (MNT) se observa en 10 a 20% de los recién

nacidos de madres con miastenia autoinmunitaria, por transmisión pasiva mater-
nofetal de anti--AChR. Los signos clínicos en el nacimiento son hipotonía y debili-

dad muscular. La severidad de los síntomas maternos no predice la afección del
infante. Los niveles altos de anticuerpos maternos contra la forma fetal de los re-
ceptores de acetilcolina se correlacionan con mayor riesgo de la enfermedad en
el recién nacido.
De las miastenias de presentación en la infancia, la miastenia congénita (MC)
es rara (menos de 10% de los casos). La debilidad se inicia por lo regular en el
primer año de vida, y es causada por un desorden hereditario en la transmisión
neuromuscular. Se han descrito mutaciones en la terminal nerviosa presináptica,
así como en los AChR, acetilcolinesterasa y proteínas presinápticas. Los niños
con MC no presentan crisis miasténica, y por lo regular no existen valores eleva-
dos de anticuerpos anti--AChR en el plasma.30 La miastenia gravis juvenil (MGJ)
es un desorden autoinmunitario causado por la producción exagerada de anti-
cuerpos anti--AChR. El promedio de edad de inicio es entre los 10 y los 13 años
de edad. Tiene carácter crónico y grados variables de debilidad muscular. Gene-
ralmente las mujeres se afectan con mayor frecuencia que los hombres.
CLASIFICACIÓN CLÍNICA
La sintomatología de la MG se divide tradicionalmente en dos categorías: pacien-

tes con una enfermedad generalizada y los que cursan sólo con trastornos oculares.
La clasificación introducida por Osserman,4,31,32 que incluye la incidencia
relativa en cada tipo, ha facilitado la clasificación tanto clínica como pronóstica.
1. Miastenia ocular (15 a 20% de los casos).
2.
a. Miastenia leve generalizada con progresión lenta: no hay crisis y reac-
ciona con fármacos (30% de los casos).
b. Miastenia moderadamente grave generalizada: hay afección esquelética
y bulbar grave, pero sin crisis. Reacción a los medicamentos poco satis-
factoria (25% de los casos).
3. Miastenia fulminante aguda: hay progreso rápido de los síntomas graves
con crisis respiratorias y mala respuesta a fármacos; incidencia elevada de
timoma: presenta una mortalidad alta (15% de los casos).
4. Miastenia tardía grave: mismos síntomas que la tipo 3, pero como resultado
del progreso firme, durante dos años, de la clase I a la clase II (10% de los
casos).
Compston y col. clasifican la enfermedad según la edad de inicio, presencia o au-
sencia de timoma, concentración de anticuerpos contra los receptores de acetilco-
lina y la relación de halotipos HLA:
S Miastenia gravis con timoma sin relación con el sexo, o halotipos HLA con
título de anticuerpos AChR elevado.
S Inicio antes de los 40 años de edad sin timoma, preponderancia del género
femenino e incremento de la relación con antígenos HLA A1, B8 y DRW3.
S Inicio después de los 40 años de edad sin timoma, preponderancia del géne-
ro masculino, con aumento de la relación con los antígenos HLA A3 B7 y
DRW2 y título de anticuerpos AChR bajo. Incluye una proporción de varo-
nes ancianos con síntomas puramente oculares (tipo I de Osserman).
La MG juvenil describe a aquellos pacientes de un año de edad y hasta la pubertad

que presentan síntomas compatibles, los cuales son similares a los del adulto.
Las MG en el adulto pueden debutar con involucro ocular o signos de enferme-
dad generalizada.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
A menudo se aprecia disfagia y debilidad de la musculatura facial, y dificultad

para succionar en los primeros meses de vida. Los problemas para sostener la ca-
beza por la debilidad de los músculos flexores del cuello también llaman la aten-
ción. La afección puede delimitarse clínicamente a los músculos que reciben
inervación de pares craneales. Los músculos craneales, principalmente los de los
labios y los extraoculares, se afectan precozmente. La debilidad facial da como
resultado la fascies de “gruñido” cuando el paciente intenta sonreír.
Pero en la mayoría de los casos la enfermedad tiene extensión general, y la de-
bilidad afecta a los músculos de la cintura y a los músculos de las manos. No se
observan fasciculaciones, mialgias ni síntomas sensitivos. Los reflejos de estira-
miento muscular (REM) pueden estar disminuidos, pero nunca desaparecen.7,30

La fatiga rápida de los músculos es el síntoma más característico de la MG. La
ptosis palpebral se acentúa cuando se le pide al paciente que mantenga la mirada
hacia arriba durante 30 a 90 seg, y la debilidad de los músculos extraoculares en
grado variable es un signo precoz y constante. Los niños mayores se quejan de
diplopía y los más pequeños, cuya ptosis es lo bastante intensa como para impedir
la visión, mantienen los ojos abiertos sujetándose los párpados con los dedos. Los
reflejos fotomotores están conservados.
La miastenia ocular (MG tipo 1) afecta de manera aislada a los músculos perio-
culares incluyendo los extraoculares, elevador palpebral superior y músculos or-
biculares del ojo. No obstante que al inicio de la enfermedad la mitad de los pa-
cientes muestran alteración de los músculos oculares, sólo de 12 a 15% de ellos
continuarán presentando síntomas localizados en ese nivel. La ptosis y la diplopía
son los síntomas oculares más comunes en 75% de los pacientes miasténicos, y
puede llegar a desarrollarse hasta en 90% de ellos.
La disfagia puede interferir en la alimentación acompañándose de regurgita-
ción nasal de líquidos como signo de debilidad de los músculos del paladar, y los
músculos maxilares se agotan en cuanto el niño mastica; esto es más evidente tras
el esfuerzo prolongado, como al masticar carne. No existe dolor en la masticación
o la deglución, como aparece en la artritis temporal, y si los músculos pterigoi-
deos están afectados la fuerza del paciente en la acción de cerrar la mandíbula es
muy pobre, aunque en forma característica puede abrir fuertemente la boca.
La voz puede tener un timbre nasal producido por la debilidad del paladar, o
características disártricas “blandas” secundarias a la debilidad de la lengua. Se
puede producir dificultad a la deglución secundaria a la debilidad del paladar, la
lengua o la faringe, lo que produce regurgitación nasal, o aspiración de líquido
y alimentos sólidos. En la prueba de contar hasta 100, la fatiga faríngea y lingual
empeora progresivamente, observándose salida de aire por la nariz cuando el pa-
ciente ha alcanzado números grandes; además disminuye la calidad de voz, hasta
el punto en que el paciente es incapaz de seguir a menos que descanse durante
unos minutos. Otra maniobra útil es hacerle repetir el mismo número una y otra
vez, por ejemplo 66. En la MG, el ritmo y la fluencia están conservados.
Abrir y cerrar los puños repetidamente provoca una rápida fatiga de los múscu-
los de las manos, y no se pueden mantener los brazos elevados más de 1 o 2 min,
por la fatiga de los deltoides. Aproximadamente en 85% de los pacientes la debi-
lidad es generalizada y afecta a la musculatura de los miembros. Dicha debilidad
suele ser proximal y puede ser asimétrica. La anamnesis minuciosa revelará que
los síntomas del paciente se acentúan al final del día o cuando está cansado.
Sin tratamiento la MG suele progresar, y a veces pone en peligro la vida por
afección de la musculatura respiratoria y el riesgo de aspiración, sobre todo si
presenta infección respiratoria. La forma familiar no suele progresar.
Los pacientes que muestran afección de los músculos respiratorios general-
mente tienen involucro de los grupos oculares y bulbares, aunque en ocasiones
son los únicos grupos musculares afectados, lo cual dificulta el diagnóstico. La
ortopnea aparece debido a que la posición supina anula el efecto de la gravedad
en la inspiración, y es agravada por el sobrepeso de los pacientes.
Los pacientes pueden desarrollar taquipnea, con respiraciones cortas, rápidas,
superficiales, y a menudo manifiestan ansiedad por la incapacidad de realizar una
inspiración de gran volumen. Por dicho motivo los pacientes pueden ser califica-
dos erróneamente de hiperventiladores crónicos.
La gasometría arterial corrobora la hiperventilación hasta que los músculos se
fatigan y se inicia la retención de CO2, lo cual constituye un signo de que el pa-
ciente requiere intubación orotraqueal y ventilación mecánica. Esto se llama cri-
sis miasténica.
El grupo muscular diafragmático es difícil de valorar. La mejor forma de ex-

plorar estos músculos, además de la medición de los volúmenes respiratorios, es
la observación de la respiración del paciente, para descartar respiración paradóji-
ca. Otra maniobra que debe realizarse es la auscultación pulmonar.
El corazón no se afecta, y los datos del electrocardiograma se mantienen nor-
males. La radiografía de tórax revela con frecuencia un timo aumentado de ta-
maño, pero la hipertrofia no es sinónimo de timoma. Este hallazgo se define me-
jor mediante TAC del mediastino anterior.
ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
Test de hielo o ice- test
El frío mejora la transmisión neuromuscular.

Medir la apertura ocular antes y después de 2 min de la aplicación de hielo en
el párpado.
Prueba de anticolinesterasa
Una prueba clínica para la miastenia gravis es la administración de un inhibidor

de la colinesterasa de acción corta, generalmente cloruro de edrofonio. Se admi-
nistra por vía intravenosa (IV) en dosis de 0.2 mg/kg. Los niños que pesan menos
de 30 kg deben recibir una dosis total de sólo 1 a 2 mg. A los pocos segundos,
la ptosis y la oftalmoplejía mejoran, y la fatigabilidad de otros músculos dismi-
nuye notablemente. Sin embargo, los efectos duran sólo 1 o 2 min. No se debe
administrar edrofonio a lactantes de pocos meses, por el riesgo de arritmias. Una
alternativa con menos efectos secundarios cardiogénicos es la neostigmina por

vía intramuscular. Si la prueba inicial con 0.04 mg/kg da un resultado negativo,
puede repetirse en el lactante 4 h después con 0.08 mg/kg. El efecto máximo apa-
rece de 20 a 40 min después. Puede administrarse 0.01 mg/kg de atropina inme-
diatamente antes de la neostigmina, para evitar los posibles efectos secundarios
muscarínicos.
En algunos pacientes que presentan otras patologías se pueden producir falsos
positivos. En ocasiones aparecen resultados falsos negativos o equívocos. En al-
gunos casos son útiles fármacos de acción más prolongada, como la neostigmina
administrada por vía oral, ya de que de esta forma se dispone de más tiempo para
realizar una valoración detallada de la fuerza muscular. En casi todos los casos
es preferible realizar una prueba más antes de establecer definitivamente el diag-
nóstico de MG.
DIAGNÓSTICO ELECTROFISIOLÓGICO
Prueba de Jolly
La miastenia gravis es una de las pocas enfermedades neuromusculares en que

la electromiografía (EMG) posee mayor especificidad diagnóstica que la biopsia
muscular. La estimulación repetitiva del nervio produce una respuesta decre-
ciente, y la amplitud de los potenciales motores disminuye rápidamente hasta que
el músculo se torna refractario a nuevas estimulaciones (> 20%). Este patrón de
EMG típico es el correlato electrofisiológico de la fatigabilidad muscular clínica
y se corrige con inhibidor de la colinesterasa. La velocidad de conducción ner-
viosa motora es normal.
En los músculos sin afección clínica parece difícil demostrar el decremento
miasténico, que incluso puede faltar. Este hecho crea confusión en casos muy
precoces o que sólo presenten debilidad de los músculos extraoculares. Este test
es positivo en 75% de los pacientes con MG generalizada y en 50% de pacientes
con MG ocular. Se observan resultados falsos positivos en pacientes con lupus
y en enfermedad de la neurona motora.33
Electromiografía de fibra aislada
Es el método electrodiagnóstico más sensible, aunque es poco específico. Con-

siste en evaluar los intervalos de respuesta entre las descargas de distintas fibras
nerviosas dentro de la misma unidad motora. Estos intervalos están aumentados
en la MG, prolongándose progresivamente hasta desaparecer; este fenómeno se
denomina bloqueo.
Anticuerpos contra el receptor en sangre
La MG es causada por anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR), que

produce un compromiso en potencial de placa terminal reduciendo el factor de
seguridad para una transmisión sináptica efectiva.34 Con una prueba sensible y
específica por radioinmunoensayo, el anticuerpo sérico contra el receptor de
ACh puede aislarse en 85 a 90% de los pacientes con MG generalizada, y en 60%
de aquéllos con síntomas restringidos a los músculos oculares.
Los pacientes miasténicos adultos cuyo suero sea negativo de manera persis-
tente a los anticuerpos AChR no difieren, desde el punto de vista clínico o electro-
miográfico, de los pacientes con anticuerpos séricos; sin embargo, una alta pro-
porción de pacientes con síntomas puramente oculares son seronegativos, quizá

por la escasa sensibilidad de la prueba para detectar los bajos niveles circulantes.35
Los pacientes con timoma y MG generalizada casi siempre son seropositivos.
Los títulos de anticuerpos se mantienen elevados aun durante las remisiones clí-
nicas. La razón de la seronegatividad persistente es aún desconocida.
En algunos pacientes a quienes más tarde se les diagnosticó miastenia gravis,
la prueba de edrofonio, la electromiografía, incluso los anticuerpos contra el
AChR, fueron normales durante la primera crisis, e incluso después de varios epi-
sodios de miastenia ocular. Sólo posteriormente y de forma inexplicable se torna-
ron positivas estas pruebas diagnósticas.
Otras pruebas diagnósticas que se practican en forma sistemática en los pa-
cientes en quienes se sospecha miastenia incluyen tomografía computarizada de
tórax, pruebas de función tiroidea, IRM de cráneo y órbitas.4
DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO
La utilidad de la biopsia muscular en la MG es limitada. En la mayoría de los ca-

sos no se necesita, pero 17% de los enfermos muestran cambios inflamatorios,
denominados linforragias, que algunos médicos interpretan como un trastorno
inmunitario mixto miastenia--polimiositis.
La biopsia muscular muestra atrofia inespecífica de las fibras de tipo II similar
a la que se observa en la atrofia por desuso. El estudio ultraestructural de las pla-
cas motoras terminales señala reducción de los pliegues de la membrana y el
número de AChR espectacularmente reducido.36 Mediante electroinmunocito-
química se ha demostrado IgG y MAC del complemento en la UNM, en las locali-
zaciones precisas para afectar la transmisión de los AChR.
Debe diferenciarse esta enfermedad de otras que provocan síntomas similares de

debilidad muscular, pues en zonas endémicas el botulismo puede causar debili-
dad generalizada en los infantes. El síndrome de Guillain--Barré o las polineuro-
patías inflamatorias desmielinizantes son causa frecuente de debilidad rápida y
progresiva.
Puede presentarse compresión aguda del cordón espinal, así como debilidad
generalizada de las extremidades. Si los músculos faciales y extraoculares no es-
tán débiles, entonces es importante buscar alteraciones sensoriales, disfunciones
intestinales y vesicales, así como hiperreflexia.
La sobredosis de piridostigmina (crisis colinérgica) y la intoxicación por orga-

nofosforados pueden causar debilidad profunda. Por lo general están presentes
los síntomas parasimpáticos, hiperactividad, hipersalivación, miosis, diarrea y
bradicardia. Se usa penicilamina para el tratamiento de las enfermedades autoin-
munitarias, y puede inducir autoanticuerpos que se unen al AChR, causando MG.
La debilidad se resuelve usualmente al suspender el medicamento.
La parálisis por picadura de garrapata es un trastorno de la liberación de ACh
en las terminaciones axónicas causado por una neurotoxina que bloquea la des-
polarización. Afecta también a las grandes fibras nerviosas motoras y sensitivas
mielinizadas. Los síntomas motores consisten en debilidad, incoordinación y, al-
gunas veces, parálisis ascendente similar a la del síndrome de Guillain--Barré.
Los reflejos tendinosos están abolidos.
Síndrome de Eaton--Lambert
Se caracteriza por un cuadro miasteniforme de tipo paradójico en el cual la ptosis
palpebral mejora con el esfuerzo a lo largo del día, en lugar de empeorar, como
en la MG. La debilidad muscular y la fatiga están presentes sobre todo a nivel de
cintura pélvica, cintura escapular y tronco. Se debe a una disfunción de un canal
de calcio presináptico, lo cual conduce a una reducción en la cantidad de ACh
liberada para la estimulación del nervio.37
Hasta 70% de los pacientes presentan alteraciones de pares craneales, al igual
que la MG. El diagnóstico de síndrome de Eaton--Lambert puede indicar la pre-
sencia de tumor mucho antes de causar síntomas por sí mismo, lo cual permite
su extirpación precoz.
La oftalmoplejía externa progresiva es un trastorno poco frecuente que produ-
ce debilidad de la musculatura extraocular que se puede acompañar de debilidad
en la musculatura proximal de los miembros y de otras alteraciones sistémicas.
La mayoría de los pacientes con este trastorno muestran alteraciones mitocon-
driales que pueden detectarse en la biopsia muscular.
Debe ser reconocida la debilidad miasténica ocasionada por sustancias, ya que
están involucrados muchos fármacos (unos 30), siendo los más importantes los
antibióticos aminoglucósidos, en particular neomicina, kanamicina, gentamicina
(en menor grado), colistina, estreptomicina, polimixina B y ciertas tetraciclinas.
Estos fármacos trastornan la descarga de transmisores al interferir con los flujos
de iones de calcio a las terminaciones nerviosas. De mayor riesgo si se adminis-
tran a pacientes miasténicos, la ACTH, prednisona y azatioprina empeoran la
miastenia en forma transitoria al despolarizar las terminaciones nerviosas o tras-
tornar la descarga de ACh.38
Otras sustancias, como insecticidas y gases nerviosos anticolinesterasa, pro-
ducen parálisis al fijarse a una colinesterasa y bloquear la hidrólisis de ACh. Los
más notables son la toxina botulínica, el veneno de la viuda negra (ocasiona pri-
mero una descarga masiva de ACh que resulta en contracción muscular, y des-
pués parálisis por falta de ACh), la d--tubocurarina, el suxametonio, el decameto-
nio (se fijan a receptores de ACh), organofosforados, malatión y paratión
(inhiben las esterasas de acetilcolina).
La d--penicilamina produce cierto tipo de miastenia. Las neurotoxinas natura-
les son algunos venenos de serpientes, arañas, garrapatas ciguateras y toxinas de
pez, curare y Clostridium botulinum.
TRATAMIENTO
No existe un esquema terapéutico que pueda ser utilizado con todos los pacientes.
A pesar de que alguna vez fue una enfermedad severa y en ocasiones fatal, la
miastenia gravis puede ahora ser manejada con varias terapias seguras y efecti-
vas. El principal mecanismo fisiopatológico es la agresión mediada por autoanti-
cuerpos dirigidos contra el AChR. El tratamiento debe estar encaminado a la dis-
minución o a la desaparición de los mismos.
El manejo debe incluir un abordaje gradual, iniciando con inhibidores de la
colinesterasa para los síntomas menores (recordando que actúa sin proteger de
la acción del autoanticuerpo sobre el AChR) y los agentes inmunomoduladores
nuevos para debilidad más severa. La selección de estos últimos se basa en los
efectos clínicos y los efectos secundarios.39
En el Servicio de Inmunología del Instituto Nacional de Pediatría se ha demos-
trado que, en general, el uso simultáneo de agentes colinesterásicos, esteroides
e inmunosupresores, tanto en las formas generalizadas como en las localizadas, tie-
ne buenos efectos, con pocos efectos secundarios y remisiones clínicas duraderas.
Los corticosteroides con los inmunosupresores constituyen la base de la tera-

pia inmunitaria. El manejo actualmente puede ser con múltiples opciones:
S Farmacológico dividido en dos: anticolinesterasa e inmunosupresores.

S Timectomía.
S Plasmaféresis.
S Inmunoglobulina intravenosa.
Corticosteroides, como prednisona (0.5 a 1 mg/kg/día), deflazacort o terapia in-

travenosa con metilprednisolona, para lograr el control de la sintomatología en
forma satisfactoria. La inmensa mayoría de los pacientes logran gran mejoría y
remisión total de la sintomatología, no obstante que la dosis de mantenimiento
es variable en cada caso. El esquema de administración en dosis únicas matutinas
y luego en días alternos asegura un menor número de complicaciones y efectos

colaterales; la reducción debe ser gradual, hasta encontrar la dosis mínima nece-
saria para el mantenimiento.40
Un apropiado manejo y combinación de los fármacos utilizados puede dismi-
nuir riesgos. Esto se puede lograr disminuyendo gradualmente los anticolineste-
rásicos mientras se aumentan los esteroides. Los esteroides son también muy úti-
les para estabilizar a los pacientes que han de someterse a timectomía.
Anticolinesterasa
Son los principales medicamentos empleados. Estos medicamentos protegen a
la acetilcolina de la hidrólisis por colinesterasas; por lo tanto, incrementan la can-
tidad del neurotransmisor y el número de contactos con el número reducido de
receptores en la unión postsináptica. Los tres agentes más populares en este grupo
son la neostigmina, la piridostigmina y el ambenonium. Aunque hay pequeñas
diferencias entre estos agentes, la piridostigmina es el que se usa con mayor fre-
cuencia. Tienen un inicio de acción entre 30 y 60 min; el pico de acción es alrede-
dor de 2 h, y la pérdida de la actividad ocurre después de las 4 h. El fármaco se
inicia con 60 mg cada 3 a 4 h, y si es necesario incrementar la dosis, se hace de
30 a 60 mg. Adicionalmente, no se observan beneficios a dosis mayores de 240
mg cada 3 a 4 h o de 120 mg cada 2 h. Es importante individualizar la dosis para
cada paciente de acuerdo con sus necesidades. Los efectos adversos de este grupo
de medicamentos se deben al exceso de estimulación de los receptores muscaríni-
cos y nicotínicos. Los efectos secundarios nicotínicos incluyen fasciculaciones,
calambres e incremento de la debilidad. Los efectos secundarios muscarínicos
comprenden dolor abdominal, diarrea, palpitaciones, incremento de las secrecio-
nes nasal y bronquial. El incluir atropina o un análogo de la atropina al tratamiento
puede minimizar estas últimas reacciones secundarias. La efedrina y los deriva-
dos de las xantinas se consideran fármacos auxiliares con efecto en la transmisión
neuromuscular, ya que aumentan la liberación presináptica de ACh. Sin embar-
go, los efectos mínimos de sus beneficios no han garantizado su uso común. En
los casos leves y MG ocular sin tumor tímico, las anticolinesterasas pueden ser
suficientes; aunque estos fármacos rara vez alivian los síntomas por completo,
son capaces de mantenerse funcionalmente activos.
Si la reacción al fármaco es mala y la dosis cada vez más elevada, existe el ries-
go de crisis colinérgica, aunque rara vez ocurre.
Timectomía
Introducida por Blalock, es aconsejable como un procedimiento electivo en pa-
cientes con MG no complicada entre la pubertad y los 55 años de edad, que des-
pués de un periodo de tratamiento con anticolinesterasa reaccionan mal, ameri-

tando dosis creciente.41,42
La timectomía combinada con la exenteración del tejido graso del frente del
mediastino se ha convertido en la intervención básica para pacientes con MG,
esto bajo una esternotomía parcial. La cirugía endoscópica se puede realizar y es
la opción quirúrgica actual en algunos centros, por ser menos invasiva.43--46
La tasa de remisión en pacientes sin tumor es cercana a 35% en tanto se practi-
que entre el primero y dos años de iniciada la enfermedad, y otro 50% de los pa-
cientes mejoran en cierto grado. La tasa de remisión disminuye en forma progre-
siva si la intervención se pospone más allá de ese tiempo.47
La reacción a la timectomía no suele evidenciarse durante varios meses, y es
máxima a los tres años.48
Si es posible, debe diferirse hasta después de la pubertad, por la importancia
que reviste la glándula para el sistema inmunitario. En el Servicio de Inmunolo-
gía del Instituto Nacional de Pediatría se ha demostrado que la timectomía es un
procedimiento contraindicado en niños. Durante la experiencia de 30 años en el
Servicio no se ha observado mejoría clínica en los pacientes pediátricos timecto-
mizados que han ingresado procedentes de otros centros hospitalarios.
No está indicada la timectomía en aquellos pacientes con miastenia restringida
a los músculos oculares durante un año o más.
Si el paciente se encuentra debilitado, la cirugía debe ir precedida de plasmafé-
resis49 o inmunoglobulina, y debe estar disponible la asistencia respiratoria para
el posoperatorio. Las concentraciones de anticuerpo receptor circulante se redu-
cen o desaparecen por completo en los casos que responden favorablemente.
Inmunosupresores
Pueden utilizarse otros fármacos, como la azatioprina (AZT) y la ciclofosfamida,
solas o combinadas con corticosteroides.

La AZT en dosis de 1 a 3 mg/kg/día es de gran utilidad en el tratamiento a largo
plazo, en particular si se tienen en cuenta los efectos colaterales de los corticoste-
roides por su utilización prolongada. Tiene como desventaja un largo periodo de
latencia hasta alcanzar el máximo beneficio, que puede medirse en varios meses.
La ciclofosfamida (2 a 3 mg/kg/día vía oral) es de efecto más rápido, pero sus
efectos secundarios son mayores. La ciclosporina (en dosis de 2.5 mg/kg) se ha
incorporado desde hace algunos años al arsenal terapéutico de la miastenia, pero
aún sigue siendo un medicamento alternativo frente al fracaso de terapias más
convencionales. Presenta la desventaja de que puede incrementar el riesgo de ma-
lignidad, así como requerir monitoreo sérico constante.50
El mofetil micofenolato, de reciente introducción, se utiliza en dosis de 1.5 a
3 g/kg/día; es un bloqueador selectivo de la síntesis de purina en los linfocitos,
por lo cual inhibe su proliferación. Reportes preliminares indican que puede ser
efectivo en el tratamiento de la MG. El medicamento en general es bien tolerado
y el único efecto adverso que se ha observado es intolerancia gastrointestinal. En
comparación con la AZT y la ciclosporina, aparentemente hay menos riesgo de
originar procesos malignos cuando se usa por periodos prolongados.
Plasmaféresis
Ha ganado popularidad desde su introducción como tratamiento auxiliar en 1976,

particularmente como medida temporal. Sus efectos benéficos se reportan en pa-
cientes con crisis miasténica y en aquellos pacientes que experimentan un dete-
rioro progresivo a pesar del tratamiento con agentes anticolinesterasa y corticos-
teroides.51
El mecanismo de acción involucra el aclaramiento de autoanticuerpos patóge-
nos como una reducción en el título de anticuerpos anti--AChR, lo que correlacio-
na con la mejoría clínica. Sin embargo, también es posible que se remuevan otros
factores humorales.
La plasmaféresis también ha sido útil en la preparación de los pacientes para
la timectomía cuando el paciente tiene afectada la musculatura respiratoria de
inervación bulbar. Algunos pacientes pueden requerir un tratamiento corto de
plasmaféresis durante el periodo posoperatorio.52
Se logran remisiones temporales de dos a ocho semanas, y puede salvarse la
vida del paciente durante el curso de una crisis miasténica; es útil antes y después
de una timectomía y al principio de la terapia inmunosupresora; basta con recam-
bios de 2 a 3.5 L cada uno (total 125 mL/kg) en una semana. El plasma removido
se sustituye con albúmina y solución salina (un recambio de 2 L retira 80% de
anticuerpos circulantes, y esto se refleja en reducción de niveles de anticuerpos
ACh en tres a cinco días). Aunque no hay reglas, los recambios son en promedio
de 1 a 21 días, o de 7 a 14 días. La mejoría se observa a los pocos días de haber
finalizado el tratamiento, aunque los pacientes en crisis con frecuencia responden
más rápidamente.53
Gammaglobulina
Recientemente se ha utilizado inmunoglobulina endovenosa con buenos resulta-

dos; actúa mediante mecanismos de neutralización de anticuerpos, bloqueo de re-
ceptores Fe IgG en fagocitos, control de proliferación de linfocitos T autorreacti-
vos, entre muchos otros mecanismos. La dosis administrada es de 1 a 2 g/kg en
una sola dosis. Los efectos secundarios más frecuentes son cefalea, fiebre y mial-
gias. Su efectividad es similar a la plasmaféresis, pero con menos efectos secun-

darios y complicaciones.50
Empleada como medida a corto plazo, es útil en el manejo de la crisis miasténi-
ca; reduce la necesidad de intubación. Existe una variedad de protocolos de inmu-
noglobulina intravenosa no controlados en MG.51 Otras indicaciones serían la
miastenia gravis neonatal y la presencia de infección severa con gran actividad
del padecimiento. Se ha administrado en dosis de 2 g/kg repartidos en dos a cuatro
días.
Los resultados de estos ensayos sugieren que el empleo de la inmunoglobulina
intravenosa podría estar asociado con una mejoría rápida en algunos pacientes, in-
dependientemente de si se sometieron a timectomía o fueron tratados concurrente-
mente con corticosteroides o agentes inmunosupresores. En algunos pacientes se
observa la mejoría por varias semanas. El mecanismo de acción se desconoce, y
la mejoría no siempre se acompaña de una reducción en los niveles de anticuerpos
anti--AChR. La eficacia de este agente terapéutico en el tratamiento de la MG pue-
de determinarse sólo por estudios controlados que están actualmente en curso.
Inmunoadsorción
Es una técnica que elimina los anticuerpos y complejos inmunitarios mediante

el paso de la sangre por una columna de triptófano; es menos complicada que una
plasmaféresis, pero la experiencia con este procedimiento aún es limitada.
POSIBLES OPCIONES TERAPÉUTICAS EN EL FUTURO

Están encaminadas a interrumpir el proceso de sensibilización de las células Th

CD4+ o a bloquear su función efectora. Tales estrategias incluyen el bloqueo de
la presentación de los péptidos inmunogénicos de AChR por parte de las células
presentadoras de antígenos con formas no inmunogénicas de los péptidos, la in-
ducción de apoptosis o anergia de las células T AChR--autorreactivas y posible-
mente la supresión de respuesta Th1 AChR--específica.
La administración de péptidos sintéticos de AChR por mucosas (tolerancia
oral) se ha usado en animales para prevenir el desarrollo de MGAE, y en algunos
estudios se observó supresión en el desarrollo de la enfermedad. La administra-
ción nasal de péptidos de AChR antes de la inducción de la enfermedad en ratones
susceptibles, y después de la inducción de la enfermedad en ratas susceptibles,
resultó en prevención y supresión de MGAE. En forma notable, los animales tra-
tados generalmente mostraron marcada depresión de la respuesta inmunitaria
Th1--AChR específica, con poco efecto sobre las respuestas Th2--AChR específi-
cas. Hasta el momento se desconoce si estos manejos basados en péptidos serán
útiles en el manejo de MG en seres humanos, particularmente a nivel de reconoci-
miento de péptidos de AChR por células T, que es muy diverso. En estudios en ani-
males, se requieren las moléculas de coestimulación CD28/B7 y CD40/ CD40L
para la respuesta primaria frente a AChR, pero pueden ser menos importantes en
el mantenimiento de estas respuestas autoinmunitarias. No están claros los posi-
bles efectos de CTLA--4--Ig o anticuerpos monoclonales dirigidos a CD40L en
el manejo de los pacientes que sufren de MG. El empleo de IFN--α puede ser un
arma de doble filo, ya que su uso en pacientes con hepatitis C se ha asociado con
la aparición de novo o exacerbación de la enfermedad autoinmunitaria.
CRISIS MIASTÉNICA
El tratamiento incluye el mejoramiento de la función respiratoria con ventilación

asistida si la capacidad vital disminuye de 15 mg/kg. Una vez que se ha intubado
al paciente y estabilizado la función respiratoria, generalmente se comienza el
tratamiento con gammaglobulina y corticosteroides endovenosos. La mejoría es
evidente después del tercer día. Las infecciones respiratorias a menudo desenca-
denan crisis miasténica, así como también diversos medicamentos (cuadro
18--1).
Cuadro 18--1. Medicamentos que inducen bloqueo neuromuscular

Antibióticos: Anticonvulsivantes: Misceláneos:
Clindamicina Fenitoína Medios de contraste
Kanamicina Trimetadiona Anticonceptivos orales
Polimixina B Antirreumáticos: Otros:
Tetraciclinas D--penicilamina Corticosteroides
Neomicina Clorocina Hormona tiroidea
Estreptomicina Anestésicos: Antitoxina tetánica
Tobramicina Succinilcolina Inhibidores de ChE
Penicilina G procaínica Curare y otros relajantes
Cardiovascular: Éter
Lidocaína Psicotrópicos:
Quinidina Litio
Procainamida Promazina
Propranolol Clorpromazina
Verapamilo
Nifedipina
Diltiazem
PRONÓSTICO
Estudios longitudinales sugieren que el rango de remisión espontánea es de apro-

ximadamente 2% por año y puede ocurrir durante la vida del paciente. Los pa-
cientes con debilidad generalizada tienen menor tendencia a la remisión.
EXPERIENCIA DEL INSTITUTO NACIONAL DE

PEDIATRÍA DE NIÑOS CON MIASTENIA GRAVIS
Ligia Guarin Restrepo, Chantal Johanna Maria Broers
Entre enero de 1971 y diciembre de 1994 se atendieron en el Servicio de Inmuno-

logía 27 pacientes con el diagnóstico establecido de miastenia gravis, con la cola-
boración de los Servicios de Neurología y Oftalmología. De ellos, 15 tuvieron
afección ocular y 12 afección generalizada. La edad promedio de los primeros
fue de 6 años 9 meses con DE de 4 años 8 meses; la de los segundos fue de 10
años 3 meses con DE de 4 años 4 meses. Predominó el sexo femenino, en el grupo
ocular, con 13 mujeres por 2 hombres, y del grupo generalizado, con 10 mujeres
por 2 hombres. Las diversas manifestaciones clínicas de cada uno de los grupos
se observan en el cuadro 18--2.
El diagnóstico de ingreso en la forma ocular se estableció desde el inicio; en
cambio, en la forma generalizada, en un paciente se pensó inicialmente en tumor
intracraneano, y en otro en lupus eritematoso sistémico. Sólo un paciente tenía
antecedentes familiares de miastenia gravis (abuela materna), que correspondió
a la forma generalizada. El lapso promedio de tiempo entre el inicio del padeci-
miento y el diagnóstico fue, en la forma ocular, de 30 meses 21 días con DE de

40 meses; el del grupo generalizado fue de 11 meses 22 días con DE de 13 meses
21 días. En todos los pacientes el predominio de los síntomas fue vespertino.
En las radiografías de tórax no se encontró en ningún caso imágenes compati-
bles con timoma; sólo se informa de ensanchamiento mediastinal en tres pacien-
tes de grupo ocular, y una imagen de consolidación al ingreso en un paciente del
grupo generalizado. La electromiografía se realizó en nueve pacientes del grupo
ocular y en 11 del grupo generalizado. El reporte positivo con patrón miasténico
fue en 5 de 9 del grupo ocular y en 9 de 11 del grupo generalizado. En los estudios
serológicos de autoinmunidad sólo se encontraron positivas dos determinaciones
de anticuerpos antinucleares y de factor reumatoide en dos diferentes pacientes
de grupo ocular y en un paciente diferente de grupo generalizado. La prueba de
edrofonio fue positiva en ocho pacientes del grupo ocular y en un paciente del
Cuadro 18--2. Manifestaciones clínicas en niños con miastenia gravis

Ocular Generalizada
Ptosis palpebral:
Unilateral 3 0
Bilateral 12 12
Fatiga fácil 0 11
Diplopía 2 7
Disfagia 0 9
Dislalia 0 9
Dificultad para masticar 0 8
Sialorrea 0 6
Dificultad respiratoria:
Leve 0 3
Moderada 0 2
Severa 0 1
Intubación orotraqueal 0 3
Fasciculaciones 0 1
grupo generalizado. Las de los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina sólo se

realizaron en tres pacientes y todas fueron positivas, en dos pacientes de forma
ocular y uno de forma generalizada.
El tratamiento que recibieron estos pacientes fue de varios medicamentos: an-
ticolesterásicos excepto en cuatro pacientes del grupo ocular, corticosteroides
orales en dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día de prednisona excepto en tres pacientes del
grupo ocular, y en un paciente de grupo generalizado, inmunosupresores, princi-
palmente ciclofosfamida en dosis de 2 a 3 mg por kg por día en dosis matutina
con ingesta abundante de agua; se administró a todos los pacientes. Se realizó
plasmaféresis en un paciente del grupo ocular y en dos pacientes del grupo gene-
ralizado (cuadro 18--3).
El tiempo de tratamiento del grupo ocular fue de 27 meses 9 días con DE de
10 meses 15 días, y el del grupo generalizado fue de 38 meses 5 días con DE de
Cuadro 18--3. Diversos tratamientos en los niños con miastenia gravis

Ocular Generalizado
AC + IS 3 1
E + IS 4 0
AC + E + IS 7 9
AC + E + IS + P 1 2
Total: 15 12
AC = anticolinesterásico; E = esteroide; IS = inmunosupresor; P = plasmaféresis.
Cuadro 18--4. Complicaciones infecciosas del

tratamiento de niños con miastenia gravis
Ocular Generalizada
Micosis superficial 2 1
Varicela 1 2
Neumonía 0 2
Parotiditis 1 0
Bronquitis 0 1
Infección de vías urinarias 0 1
Absceso dental 1 0
Absceso ungueal 1 0
Estomatitis aftosa 0 1
Impétigo 0 1
Sinusitis 0 1
Escabiasis 0 1
Total: 6 11
19 meses 12 días. El tiempo de seguimiento del grupo ocular fue de 48 meses 3

días con DE de 19 meses 12 días, y en el grupo generalizado fue de 57 meses 21
días con DE de 27 meses 3 días.
Durante el tratamiento se presentaron complicaciones en seis pacientes de
cada grupo; de tipo infeccioso en pacientes del grupo ocular y en cinco pacientes
del grupo generalizado, cistitis hemorrágica y pancitopenia en un paciente del
grupo generalizado. Todos los pacientes se recuperaron de las complicaciones.
El tipo de infecciones se observa en el cuadro 18--4.
En cuanto al estado clínico de los pacientes, después del seguimiento de cuan-
do menos cuatro meses (aunque en casi todos fue de más de cinco años) la mayo-
ría estaban asintomáticos sin tratamiento: 13 de 15 del grupo ocular y 9 de 12 del
grupo generalizado.
Con abandono de tratamiento hubo un paciente del grupo ocular que recibió
tratamiento con prednisona y ciclofosfamida por 19 meses; sin embargo, persis-
tía con oftalmoplejía en la última consulta. Tres pacientes del grupo generalizado
que abandonaron el tratamiento se encontraban asintomáticos en la última con-
Cuadro 18--5. Recaídas observadas en niños con miastenia gravis

Ocular Generalizada
Una recaída 5 2
Dos recaídas 0 4
Tres recaídas 1 0
Total: 6 6
Cuadro 18--6. Resultados terapéuticos de niños con miastenia gravis

Ocular Generalizada
Asintomático sin tratamiento 13 9
Abandonó tratamiento 1 3
Secuelas oftalmológicas 1 0
Total: 15 12
sulta: uno de ellos había sido sometido a timectomía antes de ingresar a la institu-
ción de los autores, y recibió anticolinesterásico, prednisona e inmunodepresor
durante cuatro meses. El segundo paciente era una niña de 9 años de edad que
recibió tratamiento con prednisona y ciclofosfamida por nueve meses debido a
complicaciones infecciosas: varicela, infección de vías urinarias, escabiasis y
bronquitis; se decidió suspenderle el tratamiento, estando asintomática por 2
años 9 meses, y presentó recaída, recibiendo prednisona y clorambucil durante
9 meses y abandonó el tratamiento. El tercer paciente fue una niña de 10 años de
edad que recibió anticolinesterásico, esteroide e inmunosupresor durante 29 me-
ses y permaneció asintomática por 3 años 11 meses; después presentó otra recaída
post partum, recibiendo prednisona y ciclofosfamida por 21 meses. Estando asin-
tomática y siendo mayor de edad fue enviada a otra institución, en donde recibió
tratamiento con anticolinesterásico y esteroides sin remisión; asistió nuevamente
a esta institución en que se agregó ciclofosfamida sólo 3 meses, porque abandonó
el tratamiento. Un paciente del grupo ocular presentó secuelas oftalmológicas
después de tratamiento con prednisona y ciclofosfamida durante 25 meses.
Se observaron recaídas en 6 pacientes de cada grupo, con un total de 18 recaí-
das: 8 en el grupo ocular y 10 en el grupo generalizado. Con frecuencia inversa
se observaron 1, 2 o 3 recaídas, como se aprecia en el cuadro 18--5.
Cuadro 18--7. Posibles causas de las recaídas

observadas en niños con miastenia gravis
Ocular Generalizada
Infección de vías aéreas superiores 3 1
Varicela 0 1
Bronconeumonía 0 1
Tratamiento irregular 2 0
Abandono de tratamiento 1 0
Inmunoterapia alérgica 1 0
Reactivación autoinmunitaria 1 4
Posparto 0 1
No especificado 0 2
Total: 8 10
Los resultados terapéuticos se aprecian en el cuadro 18--6.

Las posibles causas de las recaídas son de tipo muy variable, predominando
la infecciosa, como se observa en el cuadro 18--7.
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19
Inductores lentos a la remisión
María Edith González Serrano
ANTIPALÚDICOS
Historia
La quinina se obtiene de la corteza de la chinchona,1 empleada en 1650 como an-

tipirético por los jesuitas. En 1984, J. S. Payne empleó la quinina en un paciente
con lupus para tratar el eritema malar con éxito. Posteriormente, Davidson y Birt
encontraron respuesta similar en 19 de 29 pacientes con lupus en 1938. La quina-
crina sintética se introdujo en 1930, y se demostró su superioridad sobre la quini-
na durante la Segunda Guerra Mundial. Page observó que los soldados que toma-
ban quinacrina mejoraban de las manifestaciones cutáneas y articulares. La
cloroquina se desarrolló en 1934, y fue en el decenio de 1950 cuando se demostró

que era igual de efectiva y mejor tolerada que la quinacrina. La hidroxicloroquina
se introdujo en 1955 y su eficacia en lupus se documentó en 1956.1,2
Farmacocinética
La cloroquina es una 4–aminoquinolina (figura 19--1), con una vida media de 40

a 50 días. Se absorbe bien en tracto gastrointestinal aun en presencia de diarrea.
La desnutrición severa como kwashiorkor afecta su absorción.3 Se excreta por
orina 50% de ella. Puede detectarse cloroquina en orina, eritrocitos y plasma des-
269
N
Cl
HN
CH(CH2)3N(C2H5)2
CH3
Cloroquina
Figura 19--1. Estructura química de la cloroquina, que es una 4--aminoquinolina.
pués de cinco años de suspenderse el tratamiento. La concentración máxima en

plasma se alcanza después de 4 a 8 h de la primera dosis. Sin embargo, los niveles
en plasma no alcanzan el equilibrio sino hasta después de cuatro a seis semanas
de tratamiento constante.1,2 Se une ampliamente a proteínas plasmáticas y en teji-
dos metabólicamente activos, de modo que se puede encontrar en concentracio-
nes 200 a 20 000 veces más elevadas que en plasma en hígado, bazo, riñón, pul-
món y elementos sanguíneos.1--3 En cerebro y médula espinal se encuentra de 10
a 30 veces la concentración en plasma.4 Cruza la placenta y es excretado en pe-
queñas cantidades en leche; sin embargo, los lactantes reciben menos de 1% de
la dosis materna. La piel también es un sitio de depósito, pudiéndose encontrar
en fluidos de vesículas en ausencia de niveles detectables en plasma hasta siete
meses después de haber concluido el tratamiento.2 La cloroquina se metaboliza
ampliamente, y el principal metabolito es desetilcloroquina.4
La hidroxicloroquina es una 4–aminoquinolina (figura 19--2). De 75 a 100%
se absorbe por tracto gastrointestinal y 50% se encuentra unido a proteínas. La
excreción se lleva a cabo en dos fases: la fase rápida ocurre de 30 min a 3 días,
y la fase lenta tiene una vida media de 40 a 50 días. Del total, 45% se excreta por
riñón, 3% por piel y 20% por intestino. La excreción renal puede verse favorecida
por acidificación de la orina. Con hidroxicloroquina, sus efectos se hacen eviden-
tes después de 2 a 3 meses de tratamiento, y alcanza su máxima eficacia después
de 6 a 12 meses de tratamiento. Se distribuye ampliamente en tejidos, y se en-
cuentra en concentraciones elevadas en glándula adrenal, hipófisis, hígado, teji-
dos pigmentados, bazo y leucocitos. Los niveles en epidermis son de 110 a 200
veces la concentración en plasma. Ambas 4–aminoquinolinas se unen a córnea,
pero la cloroquina lo hace con mayor avidez.1,2 De los pacientes que reciben clo-
roquina, 90% tienen depósitos corneales, a diferencia de 5% de los pacientes que
reciben hidroxicloroquina.1,2,5
Inductores lentos a la remisión 271
N
Cl
HN C2H4OH
CH(CH2)3N
CH3 C2H5
Hidroxicloroquina
Figura 19--2. Estructura química de la hidroxicloroquina; también es una 4--aminoquino-

lina que se diferencia de la cloroquina por la presencia de un grupo OH (en negritas).
La dosis de cloroquina e hidroxicloroquina debe ajustarse para insuficiencia re-

nal. La diálisis renal no elimina el fármaco debido a su amplia distribución en teji-
dos.
La causa más común de fracaso en el tratamiento con antipalúdicos es que no
se da un tiempo suficiente para valorar la respuesta al tratamiento. Una vez que
se alcanza la respuesta clínica, la dosis se disminuye al mínimo efectivo y se debe
mantener.1,2 Con cloroquina los efectos se observan después de uno a dos meses
de tratamiento.2
Farmacodinamia
Se une al ácido desoxirribonucleico (DNA) al intercalarse entre pares de bases

adyacentes. Esta unión estabiliza el DNA, inhibe la desnaturalización por calor,
la despolimerización enzimática, la transcripción de ácido ribonucleico (RNA)
y la transducción.2
Ambas 4–aminoquinolinas atraviesan la membrana celular y se depositan en
los lisosomas; en el interior de éstos son protonadas y quedan atrapadas. La con-
centración de estos fármacos puede ser hasta 100 veces mayor en el interior de
los lisosomas; condicionan disminución de la fagocitosis y quimiotaxis. El incre-
mento de pH en el interior de los lisosomas altera el procesamiento de péptidos
por el complejo principal de histocompatibilidad de clase II (CPH II). Esto afecta
la interacción entre células presentadoras de antígeno y linfocitos T. El estímulo
para la secreción de citocinas (IL–1, IL–6, factor de necrosis tumoral TNF) es
débil. La cloroquina también disminuye el reciclaje de proteínas como enzimas
y receptores de superficie a partir de los lisosomas en la superficie celular. Esta
disminución de los receptores de superficie altera la respuesta de las células a los
estímulos mitógenos.1,2,6
Las 4–aminoquinolinas inhiben los efectos inmunoestimuladores de CpG oli-

godesoxinucleótidos en concentraciones muy bajas. Específicamente, inhiben la
producción de IL–6 inducida por fosforotioato oligodesoxinucleótidos (CpG–
ODN) en células mononucleares periféricas.2,7
Los antipalúdicos estabilizan membranas, incluyendo la membrana celular, la
del retículo sarcoplásmico y mitocondrial, al competir con los sitios de unión al
calcio; esto prolonga la duración y disminuye la amplitud del potencial de acción,
produciendo un efecto anestésico local.1
La cloroquina puede incrementar los receptores de lipoproteínas de baja densi-
dad, inhibe la síntesis de colesterol por su efecto sobre 2,3,oxidoescualeno lanos-
terol ciclasa, y puede incrementar la actividad de la hidroximetilglutaril CoA
reductasa en cultivo de fibroblastos.1
Ambas 4–aminoquinolinas pueden inhibir la agregación y adhesión plaqueta-
ria. Al inhibir la formación de ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de
la plaqueta y la unión del fibrinógeno con su receptor plaquetario, inhiben la agre-
gación plaquetaria inducida por adenosín difosfato y colágeno.1 Wallace observó
que pacientes con lupus que tomaban hidroxicloroquina tenían menos eventos
tromboembólicos que los que no recibían el medicamento; por ello recomienda
que todos los pacientes con anticuerpos IgG dirigidos contra cardiolipina mayor
de 50 unidades GPL reciban profilaxis con hidroxicloroquina o algún otro anti-
agregante plaquetario.8
Dosis
La hidroxicloroquina se administra en dosis iniciales de 400 mg al día en una o

dos dosis, o bien de 5 a 7 mg/kg/día. La respuesta clínica no se observa sino hasta
después de dos a tres meses, con mayor eficacia después de 6 a 12 meses. La clo-
roquina se inicia en dosis de 250 a 500 mg/día, o bien 4 mg/kg/día; el efecto se
observa después de uno a dos meses. Después de uno a dos años de tratamiento
puede disminuirse hasta suspenderse.1
Efectos adversos
Presentan anorexia, distensión abdominal, cólicos, pirosis, náusea, vómito, dia-

rrea y pérdida de peso 10% de los pacientes que reciben hidroxicloroquina y 20%
de los que reciben cloroquina. Estos síntomas son transitorios y mejoran con la
disminución de la dosis.1,2 Inicialmente la cloroquina puede ocasionar mialgias
y fatiga; estos síntomas desaparecen en una a dos semanas a pesar de continuarse
con el tratamiento. Se ha reportado neuromiopatía asociada con cloroquina ca-
racterizada por debilidad muscular similar a miastenia, incluso con ptosis que
desaparecen al suspender el fármaco.1,2
Las 4–aminoquinolinas son muy afines a la melanina, de modo que de 10 a
25% de los pacientes presentan coloración gris azulada de piel, pelo y lechos un-
gueales.1,2
Aproximadamente 3% de los pacientes tienen que discontinuar el tratamiento
debido a alteraciones cutáneas. Aunque el prurito es la más frecuente, también
se han reportado dermatitis exfoliativa, alopecia, fotosensibilidad, eritrodermia
y erupción liquenoide. Esta última está relacionada con la dosis.1,2
La cloroquina es un estimulante cortical y puede disminuir los síntomas de fa-
tiga; sin embargo, dosis elevadas pueden ocasionar psicosis, crisis convulsivas
e hiperexcitabilidad. La mayoría de los casos reportados se presentaron de días
a semanas de haberse iniciado el tratamiento; por ser transitorios, no se pudo es-
tablecer una correlación con la dosis acumulada.1,2
La cloroquina se ha implicado en hemólisis asociada con deficiencia de glucosa
6 fosfato deshidrogenasa y agranulocitosis. Los antipalúdicos inducen leucopenia.1,2
La cloroquina se ha relacionado con sordera sensorial, acúfenos y disminución
de la agudeza auditiva en pacientes con daño auditivo previo.4
Se han reportado hipotensión, cambios electrocardiográficos (depresión de
onda T, QRS amplio) y cardiomiopatía.4
La cloroquina, por ser un melanotrópico, tiene alta afinidad por la retina y
puede ocasionar retinopatía irreversible caracterizada por maculopatía paracen-
tral o central denominada ojo de buey. Los pacientes pueden presentar síntomas
oculares independientemente de la toxicidad retiniana, padeciendo visión borro-
sa y diplopía durante el inicio del tratamiento. Estos síntomas son secundarios al
efecto sobre los músculos oculares y mejoran con el tiempo. El depósito corneal
del fármaco generalmente es asintomático, pero en caso contrario los pacientes
presentan visión borrosa, halos de color alrededor de fuentes luminosas, especial-
mente en la noche, y fotofobia. Los depósitos se relacionan con la dosis, son re-
versibles y no contraindican la continuación de la terapia. Sin embargo, la toxici-
dad retiniana es una contraindicación para continuar con el tratamiento. La
retinopatía antipalúdica es bilateral, con alteración permanente del campo visual
confirmada en dos exploraciones diferentes.1,2,9 La retinopatía se reporta rara-
mente con dosis menores de 4 mg/kg/día de cloroquina y menores de 6.5 mg/kg/
día de hidroxicloroquina. Se recomienda examen visual cada tres a seis meses
con fondo de ojo, lámpara de hendidura, campimetría y agudeza visual.5,10
Teratogenicidad
Ambas 4–aminoquinolinas cruzan la placenta y se depositan en tejidos fetales
ricos en melanina, por lo que se recomienda suspender la terapia con antipalúdi-
cos durante el embarazo. Sin embargo, por su vida media prolongada y depósito
en tejidos, el feto queda expuesto a niveles significativos del fármaco a pesar de
su suspensión. Kamashta y col. revisaron la experiencia de pacientes con lupus
tratados con antipalúdicos durante el embarazo, y a pesar de la exposición prolon-
gada al fármaco (28.4 10.8 semanas) no se mostró diferencia en muerte fetal,
crecimiento intrauterino y alteraciones visuales al compararse con el grupo con-
trol.11 Además, las exacerbaciones en lupus que se observan con la suspensión
del fármaco se asocian con prematurez, retraso en el crecimiento fetal y pérdida
fetal, por lo que no se recomienda la suspensión del medicamento durante la ges-
tación. La exposición in utero a cloroquina no altera la agudeza auditiva por au-
diometría, y se considera seguro su empleo durante la gestación.12
Indicaciones
En lo que se refiere a enfermedades autoinmunitarias, se ha descrito en el trata-
miento de lupus eritematoso cutáneo, hemosiderosis pulmonar idiopática, porfi-
ria cutánea, colitis ulcerativa, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Sjö-
gren y urticaria solar.1,2
Contraindicaciones
Por cambios en retina o en campo visual atribuibles a 4--aminoquinolina, hiper-
sensibilidad a 4--aminoquinolina, se debe evitar su uso en pacientes con psoriasis,
ya que precipita los ataques de ésta.4
Interacciones
Los antiácidos y el caolín disminuyen la absorción de cloroquina. La cimetidina
puede disminuir el metabolismo de la cloroquina, incrementando sus niveles
plasmáticos. La cloroquina disminuye la biodisponibilidad de la ampicilina, por
lo que se recomienda un lapso de 2 h entre la administración de ambos fármacos.
Después de iniciar la administración de cloroquina se observa un incremento en
los niveles de ciclosporina, por lo que se recomienda monitorización de sus nive-
les.4
TALIDOMIDA
Historia
La talidomida fue producida inicialmente en Alemania en el decenio de 1950. Se
administraba como sedativo y antiemético durante el embarazo con una amplia
O O
A B
N O O N
N N
H H
O O O O
S--talidomida R--talidomida
Figura 19--3. Estructura química de la talidomida. Está formada por dos anillos: A. el
talidomida y B. el glutarimida. Posee cuatro enlaces amida susceptibles de hidrólisis
(puntas de flecha). Puede existir en dos formas óptimamente activas: S y R.
difusión en Europa; en 1960 se reportó neuropatía con su empleo a largo plazo.

Poco después, el uso de la talidomida se asoció con deformidad de brazos y pier-
nas al nacimiento, por lo que se retiró del mercado en 1961. En 1997, la Food and
Drug Administration aprobó su uso en el tratamiento de eritema nodoso leproso
(ENL).13
Farmacocinética
La talidomida es un alfa–N–talidoglutarimida, derivado sintético del ácido glutá-

mico, constituido por un anillo doble formado por talidomida y glutarimida con
un carbono asimétrico. Existe en dos formas, R y S, que se intercambian rápida-
mente in vivo (figura 19--3). La forma con actividad clínica es una mezcla racémi-
ca óptimamente inactiva. Contiene cuatro enlaces amida susceptibles de hidróli-
sis. La talidomida es liposoluble y atraviesa rápidamente la placenta.13
Después de una dosis oral de 200 mg, la concentración plasmática máxima de
1.15  0.20 μg/mL se alcanza en 4.39  1.27 h. La administración junto con

una dieta rica en lípidos puede retrasar su absorción hasta por 2 h. Su volumen
de distribución es amplio, alcanzando concentraciones mayores en piel y riñón.
El metabolismo inicial de talidomida es por hidrólisis no enzimática; posterior-
mente el sistema de citocromo P--450 participa en su metabolismo. Su vida media
es de 8.7  4.11 h. La excreción urinaria acontece para menos de 1% de la dosis
total en 24 h, y una pequeña porción es excretada por bilis.13
Farmacodinamia
El mecanismo exacto por el cual actúa no está bien determinado. Se le atribuyen

las siguientes propiedades: sedante, activadora del centro del sueño, antiinflama-
toria, inhibidora de la quimiotaxis, inhibidora de la fagocitosis, estabilizadora de

membranas lisosómicas, disminuye la producción de radicales superóxido e hi-
droxilo, inmunomoduladora, inhibidora del factor de necrosis tumoral alfa
(TNFα) al favorecer la degradación de su mRNA,14 inhibidora de interferón gam-
ma (INFγ), inhibidora de IL–12, favorece la producción de IL–2, IL–4, IL–5, su-
prime la formación de IgM, inhibidora de la proliferación de linfocitos T, regula
negativamente la expresión de moléculas de adhesión intercelular–1 (ICAM– 1)
y moléculas del CPH II, inhibidora de la angiogénesis, antagonismo de prosta-
glandina E2 y F2, histamina, serotonina y acetilcolina.13
Sus propiedades sedativas se atribuyen al anillo glutarimida, que tiene simili-
tud con algunos fármacos sedativohipnóticos. Es probable que esté involucrada
en la activación del centro del sueño.15
Inhibe la respuesta inmunitaria celular al bloquear la proliferación de linfoci-
tos en respuesta a estímulo mitogénico o antigénico. Cambia la respuesta de lin-
focitos T de Th1 a Th2 in vitro. Disminuye los linfocitos T CD4+ e incrementa
los linfocitos T CD8+ supresores. Bloquea la expresión de CD26 en linfocitos T
CD4+ cooperadores.16
Dosis
La dosis va de 100 a 300 mg/día para adultos, y de 3 a 4 mg/kg/día para niños.

Se debe administrar con agua en el momento de acostarse, o por lo menos 1 h des-
pués de la cena. La terapia se continúa hasta que los signos de lesiones activas
hayan disminuido; esto se consigue en dos a ocho semanas. Posteriormente la do-
sis se disminuye 50 mg cada dos a cuatro semanas. En caso necesario se mantiene
una dosis mínima efectiva, y se intentará la reducción de la dosis cada tres a seis
meses.13
Efectos adversos
La neuropatía periférica es el efecto secundario que con mayor frecuencia preva-

lece, ya que remite lentamente o bien no remite. Se manifiesta por parestesias en
manos y pies acompañada o no de debilidad muscular y calambres. Se ha reporta-
do síndrome piramidal y del túnel del carpo. Los estudios electrofisiológicos in-
cluyen neuropatía axonal y disminución del potencial de acción de nervios sensi-
tivos. También se ha reportado incremento de la latencia de potenciales evocados
somatosensoriales en ausencia de manifestaciones clínicas. Se recomienda reali-
zar estudio electrofisiológico cada seis meses.13
Su efecto sedante disminuye con el tiempo, pero puede requerir disminución
del fármaco o incluso su suspensión. Otros efectos son cefalea, vértigo, boca y
piel secas, náusea, incremento del apetito, aumento de peso, exantema, prurito,
edema, hipotiroidismo, neutropenia, bradicardia o taquicardia e hipotensión.13
Se ha reportado hipotiroidismo en pacientes con mieloma múltiple, y se ha suge-
rido que algunos efectos adversos de la talidomida, como bradicardia y constipa-
ción, son manifestaciones de hipotiroidismo.17 Se ha reportado demencia en un
paciente con mieloma múltiple que recibió talidomida por dos meses, misma que
revirtió 48 h después de suspenderse el tratamiento.18
Teratogenicidad
La teratogenicidad es el efecto adverso más serio; incluso dosis pequeñas, como

100 mg en los primeros 35 a 50 días de la gestación, producen malformaciones
graves. Las alteraciones que produce son:
a. En miembros superiores e inferiores (amelia, focomelia, hipoplasia ósea).

b. De oído externo (microtia) y oculares (anoftalmos, microftalmos) con pará-
lisis facial asociada o sin ella.
c. Defectos de órganos internos (cardiopatía congénita, alteraciones en geni-
tales, tracto digestivo y urinario).
La mortalidad alcanza 40% de los casos. Se recomienda que los pacientes que
reciban la talidomida estén ampliamente informados sobre sus efectos secunda-
rios, e incluso firmen un consentimiento informado y reciban por lo menos dos
métodos anticonceptivos (un mes antes de iniciar el tratamiento, durante el mismo
y un mes después de la última dosis). Es necesario realizar una prueba de embarazo
24 h antes de iniciar el tratamiento, y cada semana durante el primer mes; posterior-
mente, cada mes en caso de periodos menstruales regulares, y cada dos semanas
si éstos son irregulares. Se deberá suspender durante la lactancia y en caso de que

se planee un embarazo.
Los hombres que reciban el medicamento deberán usar preservativo durante el
tratamiento y hasta un mes después de la última dosis.13
Indicaciones
En eritema nodoso leproso, enfermedad de Behçet, pioderma gangrenoso, lupus

eritematoso discoide, liquen plano, prúrigo nodular, sarcoidosis, enfermedad de
injerto contra huésped, infiltración linfocítica de Jessner, histiocitosis de células
de Langerhans, penfigoide, inhibidor de angiogénesis en tumores, estomatitis
aftosa recurrente.13
Contraindicaciones
En mujeres en edad reproductiva, a menos que no se cuente con otro tratamiento

alternativo. Se deberá suspender durante el embarazo y la lactancia. Evitar el con-
sumo de alcohol y otras sustancias que puedan causar somnolencia, así como evi-
tar conducir u operar maquinaria que requiera habilidad. Evitar el inicio del trata-
miento si la cuenta total de neutrófilos es menor de 750/mm3.13
Interacciones
La talidomida incrementa la actividad de barbitúricos, clorpromazina, reserpina

y alcohol. Puede elevar los niveles séricos y la toxicidad del paracetamol. Anta-
goniza a histamina, acetilcolina, serotonina y prostaglandinas in vitro. Debe em-
plearse con precaución con fármacos que ocasionen somnolencia o neuropatía,
o bien que disminuyan la efectividad de anticonceptivos orales (inhibidores de
proteasas, rifampicina, griseofulvina, fenitoína o carbamazepina).13
SULFASALAZINA
Historia
La sulfasalazina se desarrolló en el decenio de 1940 para el tratamiento de la artri-

tis reumatoide al combinar un agente antibacterial, la sulfapiridina, con un antiin-
flamatorio, el ácido 5–aminosalicílico (5–ASA). Posteriormente se descubrió
que es útil en el tratamiento de la colitis ulcerativa crónica.19 El metabolismo que
sufre por bacterias del colon se determinó en el decenio de 1960, y posteriormen-
te, en el de 1970, se determinó que el metabolito activo era el 5–ASA; esto último
contribuyó al desarrollo de sistemas libres de sulfas en el decenio de 1980, con
los que se disminuye la toxicidad secundaria a sulfapiridina (SP); entre éstos es-
tán mesalazina, balsalazina y olsalazina.19,20
Farmacocinética
La biodisponibilidad del fármaco vía oral es menor de 15%. En el intestino la sul-

fasalazina es metabolizada por las bacterias a sulfapiridina (SP) y ácido 5–amino-
salicílico (5--ASA) (figura 19--4). La SP se absorbe bien en el intestino y es
HOOC
N
HO N N SO2 N
H
Bacterias en
el colon
HOOC
N
HO NH2 + H2N SO2 N

H
Figura 19--4. La sulfasalazina es metabolizada por las bacterias de colon, con la pro-
ducción de dos metabolitos: ácido 5--aminosalicílico (izquierda) y sulfapiridina (dere-
cha). El ácido 5--aminosalicílico es el metabolito al que se le atribuyen sus propiedades
inmunomoduladoras y antiinflamatorias.
ampliamente metabolizada, mientras que 5--ASA se absorbe pobremente. Des-

pués de la ingesta de 1 g de sulfasalazina, menos de 15% se absorbe intacto. La
concentración máxima plasmática de sulfasalazina se encuentra 3 a 12 h después
de la administración, con una concentración pico de 6 μg/mL a las 6 h. Los niveles
pico de SP y 5--ASA se alcanzan después de 10 h. La SP se absorbe bien en colon
con una biodisponibilidad de 60%. El 5--ASA se absorbe menos, con una biodis-
ponibilidad de 10 a 30%. La sulfasalazina tiene un volumen de distribución de
7.6 1.6 L, y se une ampliamente a albúmina (> 99.3%), a diferencia de SP, que
se une a proteínas en 70% de los casos. La acetilsulfapiridina (AcSP) es el princi-

pal metabolito de la sulfapiridina, y su metabolismo depende del fenotipo acetila-
dor. En acetiladores rápidos la vida media plasmática de SP es de 10.4 h, y en ace-
tiladores lentos lo es de 14.8 h. La AcSP se une en 90% de los casos a proteínas
plasmáticas.
La SP también puede ser metabolizada a 5--hidroxisulfapiridina (SPOH) y
N--acetil--5--hidroxisulfapiridina. El 5--ASA es metabolizado en hígado e intesti-
no a ácido N--acetil--5--aminosalicílico por una vía no dependiente de fenotipo
acetilador.19,21
La SP y el 5--ASA que se absorben y alcanzan plasma, así como sus metaboli-
tos, se eliminan en orina, ya sea libres o como glucurónidos conjugados. La ma-
yor parte de 5--ASA que no se absorbe se elimina en heces, ya sea como 5--ASA
o como acetil 5--ASA.19,21
Farmacodinamia
Se desconoce el mecanismo exacto por el cual la sulfasalazina ejerce sus efectos

antiinflamatorio e inmunomodulador. Inhibe la producción de IL--1 y TNFα, pre-
viene la unión de TNFα a su receptor; inhibe la ciclooxigenasa y 5--lipooxigenasa
con bloqueo de la producción y actividad proinflamatoria de prostaglandina E2
(PGE2), así como la quimiotaxis de leucotrienos. Es un antioxidante potente; in-
hibe la presentación de antígeno y la proliferación de linfocitos T, la producción
de anticuerpos por linfocitos B y la acción citotóxica de linfocitos T y células na-
tural killer; inhibe la activación y expresión de moléculas de adhesión sobre célu-
las endoteliales; inhibe la activación del factor nuclear κB (NFκB).19 Su principal
acción terapéutica reside en el metabolito 5--aminosalicílico.21
Dosis
De 3 a 4 g al día dividido en dosis que no excedan cada 8 h. Se recomienda iniciar

el tratamiento con dosis de 1 a 2 g al día para disminuir la intolerancia gastrointes-
tinal. En niños se recomiendan dosis de 30 a 40 mg/kg/día divididos entre 3 y 6
dosis.
Efectos adversos
Los efectos adversos más frecuentes son anorexia, cefalea, náusea, vómito y dis-
pepsia.22 Con menor frecuencia se produce prurito, urticaria, exantema, fiebre,
anemia hemolítica y cianosis en 1 de cada 30 pacientes o menos. Se han reportado
reacciones de hipersensibilidad, discrasias sanguíneas (probablemente porque
interviene con el metabolismo del ácido fólico) como agranulocitosis y anemia
aplásica.22,23 Se ha reportado alteración renal o hepática, alveolitis fibrosante, oli-
goespermia reversible, anemia hemolítica relacionada con la dosis en pacientes
con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Se recomienda monitorización
de pruebas de funcionamiento hepático, examen general de orina y biometría he-
mática antes del inicio del tratamiento y durante el mismo.24
Con la finalidad de evitar los efectos adversos secundarios a SP se han desarro-
llado medicamentos libres de este compuesto, como mesalazina, olsalazina y bal-
salazina. Los tres son 5--ASA que han demostrado seguridad a corto plazo. En
un metaanálisis desarrollado por Loftus y col. se encontró que los tres fármacos
son seguros. Los pacientes tratados con mesalazina presentan efectos adversos
con igual frecuencia que el grupo control, y con menor frecuencia que los tratados
con sulfasalazina. En el caso de olsalazina, los efectos adversos no fueron más
frecuentes que con placebo o sulfasalazina. Los efectos adversos que mostró bal-
salazina fueron menos frecuentes que los de sulfasalazina.20
Teratogenicidad y embarazo
No existen estudios que demuestren alteración en la fertilidad, y la oligoespermia
que se reporta es transitoria. Puede emplearse durante el embarazo en caso de re-
querirse. La morbimortalidad fetal de mujeres que toman sulfasalazina no difiere
de la del grupo control;25,26 se ha reportado bajo peso al nacer y parto prematuro,
pero no es estadísticamente significativo. Se recomienda la ingesta de ácido fóli-
co en mujeres embarazadas.22
Sin embargo, la sulfasalazina y la SP atraviesan la placenta, y aunque la SP
tiene una pobre capacidad de desplazar la bilirrubina, se debe tener en cuenta el
riesgo (bajo) de kernicterus en recién nacidos.22
Indicaciones
Tratamiento de colitis ulcerativa de leve a moderada, y en tratamiento combinado
para colitis grave.19 Es efectiva en pacientes con enfermedad de Crohn especial-
mente del colon y en pacientes con artritis reumatoide y manifestaciones intesti-
nales. También se ha empleado en pacientes con psoriasis, pioderma gangrenoso
y espondiloartropatía. Las tabletas con cubierta entérica son recomendadas para
pacientes que no toleren las tabletas no cubiertas, por intolerancia.
Es importante recordar que los síntomas de colitis o artritis raramente remiten,
y el riesgo de recaída puede disminuir con la administración continua del fármaco
en tabletas de liberación prolongada como dosis de mantenimiento.13
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la sulfasalazina y sus metabolitos, sulfonamidas o salicilatos.

En pacientes con obstrucción intestinal o urinaria, en pacientes con porfiria debi-
do a que se ha reportado precipitación de ataques por la administración de sulfo-
namidas. Se debe emplear con reserva durante el embarazo y la lactancia, ya que,
aunque no se ha relacionado con efectos teratogénicos, por su unión a proteínas
plasmáticas puede desplazar a la bilirrubina y condicionar kernicterus.27
Interacciones
La absorción de digoxina y ácido fólico se encuentra disminuida cuando se admi-
nistran concomitantemente con sulfasalazina. Debido a que la sulfasalazina de-
pende del metabolismo bacteriano en intestino para que se produzca su principal
metabolito 5--ASA, cualquier medicamento que disminuya la flora intestinal

puede disminuir la producción del metabolito activo.21
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20
Inmunodepresión
En medicina humana, cuando el daño es provocado por la respuesta inmunitaria,

se emplean varios procedimientos para deprimirla. Se han dividido los métodos
de inmunodepresión en “inespecíficos”, cuando la inmunodepresión es general
e indiscriminada, y “específicos”, cuando la inmunodepresión es específica hacia
uno o pocos antígenos. Los primeros pueden ser de tipo físico, como la radiación
local o general; el de tipo químico está adquiriendo una mayor aplicación actual-
mente, como el uso de corticosteroides, antifólicos, análogos de bases púricas,
alquilantes, inhibidores enzimáticos o macrólidos, antagonistas enzimáticos,
análogos de adenina y otros. En los de tipo biológico están la depresión linfocita-
ria y la manipulación inmunitaria con el empleo de anticuerpos, antígenos, hapte-
nos, inmunizaciones especiales, etc. La inmunodepresión específica es cuando
se induce falta de respuesta a un antígeno conservando la respuesta a los demás
(tolerancia inmunitaria), ya sea con dosis altas o bajas de antígeno. Sin embargo,
existe una forma que engloba el uso de drogas, llamada “tolerancia inmunitaria
favorecida por drogas”, y en la cual el medicamento tiene un efecto inespecífico
que facilita el establecimiento de la tolerancia específica.
Un grupo de inmunodepresores actúa sobre todo interfiriendo severamente en
la proliferación celular y llegando a efectos citotóxicos, como los antifólicos, los
análogos de las purinas, de la adenina y los alquilantes. El otro grupo de medica-
mentos cuyo efecto inmunodepresor se presenta mientras se están empleando es
rápidamente reversible al suspenderlos; pertenecen a este grupo los corticosteroi-
des y los inhibidores enzimáticos como la ciclosporina, el tacrolimus, la fludara-
bina y la leflunomida, entre los principales. Independientemente de la duración
285
Cuadro 20--1. Inmunodepresores: efectos relativos en la función inmunitaria

Fármacos Procesa- Humoral Celular Tolerancia Antiinfla-
miento por fármacos mación
Corticosteroides 4+ 1+ 3+ 1+ 4+
Metotrexate 2+ 2+ 3+ 1+ 3+
Azatioprina 0 2+ 2+ 2+ 2+
Ciclofosfamida 3+ 4+ 2+ 4+ 0
Ciclosporina 0 2+ 4+ ---- 0
Leflunomida 0 3+ 3+ ---- 2+
Micofenolato 0 3+ 3+ ---- 0
de sus efectos, todos actúan a nivel del metabolismo de ácidos nucleicos y proteí-
nas o en las vías de señalización de células inmunocompetentes, interfiriendo en
la activación y proliferación.1
En la clínica, los fármacos inmunosupresores más empleados son los corticos-
teroides, el metotrexate, la azatioprina, la ciclofosfamida, el clorambucil, la ci-
closporina A, el tacrolimus, el ácido micofenólico, la fludarabina y la lefluno-
mida. A continuación se tratará cada uno de ellos.
CORTICOSTEROIDES
Existen dentro de este grupo numerosos productos que poseen diferente potencia
y se pueden comparar en tablas publicadas en la literatura médica (ver cuadro
20--1). Todos ellos presentan diferentes grados o tipos de efectos secundarios.
Mecanismo de acción
Los corticosteroides actúan al unirse a su receptor citosólico, que se compone de

seis regiones: A, B, C, D, E y F, donde se localizan tres dominios: en la región
C está el dominio de unión al DNA (BBD, por sus siglas en inglés); en la región
E se localiza el dominio de unión al corticosteroide o ligando (LBD), y el tercer
dominio está en las regiones extremas A, B, E y F, y allí se lleva a cabo la unión
con diferentes factores de activación nuclear del DNA. Este receptor se mantiene
como dímero unido entre sí por una proteína de choque térmico (HSP) de 56 a
90 KDa. Al llegar el corticosteroide, desplaza a la HSP y puede continuar su ac-
ción por tres diferentes vías:
1. Uniéndose directamente al factor de activación nuclear del DNA (transre-

presión).
Inmunodepresión 287
2. Uniéndose al DNA y agrupando genes específicos de diferentes activadores

nucleares (represión).
3. Uniéndose al DNA y activando genes que codifican productos antiinflama-
torios, como los inhibidores del factor de transcripción NF--κB (activa-
ción).
Los corticosteroides inhiben varios factores de transcripción; los más importan-

tes son NF--κB, AP--1, NF--AT, CREB y Nur 77, condicionando bloqueo de pro-
ducción de citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión que intervienen en la
inflamación.2
Efectos de los corticosteroides a nivel celular
1. En célula endotelial: vasoconstricción, disminución de la permeabilidad

vascular, bloqueo de depósito de complejos inmunitarios, e inhibe migra-
ción de células inflamatorias.
2. En células TH2: estimulación con incremento de la producción de IL--4,
IL--5, IL--6, IL--10 e IL--13.
3. En células TH1: supresión y disminución de la producción de IL--2, INF--γ
y receptor de IL--2 (IL--2R).
4. En linfocitos B: poco afectados y disminución de la cooperación de linfoci-
tos T--B.
5. En células dendríticas y eosinófilos: inducción de apoptosis.
6. En macrófagos: inhibición de producción de IL--1, factor de necrosis tumo-
ral--α (TNF--α) y TGF--β.
7. En células NK (natural killer) y linfocitos T citotóxicos (Tc): disminución
de producción de granzima B.
Con sus efectos a nivel genético, los corticosteroides modifican el comporta-

miento celular ya mencionado, condicionando un potente efecto antiinflamatorio
que se traduce clínicamente en un control de las molestias del padecimiento, evi-
tando el progreso del daño, sobre todo en órganos nobles, y bloqueando los produc-
tos consecutivos al daño tisular, que pueden actuar inmunogénicamente, condicio-
nando incremento de respuestas inmunitarias lesionantes. Como no tienen acción
citotóxica, sus efectos son reversibles. En caso de que no haya disminución de
la respuesta inmunitaria al suspenderlo rápidamente, aparecen manifestaciones
clínicas del padecimiento (rebote), requiriéndose nuevamente la administración
de los corticosteroides, y a esta condición se le denomina dependencia. Al pro-
longarse su empleo se presentan efectos secundarios o tóxicos, hecho que ha con-
dicionado desencanto y desprestigio hacia la administración de estos medica-
mentos. Esta condición crea una situación en que es indispensable deprimir la

respuesta inmunitaria en forma definitiva, con fármacos preferentemente con
efectos citotóxicos en uso simultáneo, mientras se reduce progresivamente la do-
sis de corticosteroides y finalmente se logra su suspensión sin que aparezca una
reactivación del padecimiento (rebote).3
Toxicidad
Los efectos secundarios de los corticosteroides tienen algunas variaciones según

el tipo empleado, pero siempre dependerán de la dosis y el tiempo de administra-
ción. Los efectos secundarios importantes generalmente son después de dos me-
ses; pueden ser graves e irreversibles, y a este cuadro clínico se le denomina sín-
drome de Cushing. Las principales alteraciones son:
S Cutáneas: atrofia, estrías y equimosis.

S Metabólicas: diabetes mellitus, hipokalemia y depósito anómalo de grasa
en cara y tronco (obesidad tipo búfalo).
S Vasculares: hipertensión arterial e hiperlipidemia.
S Óseas: osteoporosis y fracturas patológicas.
S Digestivas: gastritis, úlcera péptica y pancreatitis.
S Oculares: glaucoma y cataratas.
S Musculares: atrofia, debilidad y miositis.
S Neuropsiquiátricas: alteraciones cognitivas, neurosis, psicosis.
S Estado general: deterioro, astenia y adinamia.
METOTREXATE
Nombre comercial: LedertrexateR. Tab. 2.5 mg. Amp. 50 mg.
Es estructuralmente semejante al ácido fólico, con el que compite para la acción

de la enzima dihidrofólico reductasa en el metabolismo de ácidos nucleicos, y es
necesario para la transferencia de un carbono en la síntesis de timidina. Al for-
marse metotrexate poliglutamado, inhibe la enzima AICAR y se libera adenosina
extracelular, que inhibe la producción de TNF--α, IL--6, IL--8, productos oxidati-
vos, LT--B4, incrementa IL--10 y antagoniza el receptor de IL--1 (IL--1R).
Dosis y toxicidad
Se emplea en dosis semanal en cantidad de 0.2 a 0.5 mg/kg, según el padecimien-
to y su severidad. La toxicidad puede ser leve, como náuseas, vómitos y fatiga
por horas el día de la toma. A largo plazo, el efecto tóxico más importante es la
lesión hepática, que puede detectarse por elevación de transaminasas, obligando
a disminuir la dosis con el fin de que se normalicen los valores de las enzimas
hepáticas. Si persisten los efectos por más de un año las lesiones son irreversibles,
evolucionando a cirrosis hepática. La toxicidad a nivel hematológico y de muco-
sas es mínimo con el empleo semanal. Se han descrito lesiones pulmonares con
exudados, neumonías de predominio intersticial con rápida manifestación de
insuficiencia respiratoria, pero su presentación es rara.
Eficacia
Su eficacia está demostrada en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis pso-
riática, dermatomiositis/polimiositis, manifestaciones musculocutáneas de lupus
eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, espondiloartropatías
y cirrosis biliar.4
AZATIOPRINA
Nombre comercial: ImuranR. Tab. 50 mg.
Mecanismos de acción
Se presenta una rápida pérdida del anillo imidazol formando 6--mercaptopurina,
que es un análogo de las bases púricas guanina e hipoxantina, y que sustituye el
sustrato en que actúa la difosforibosil transferasa formando ácido tioinosínico y

ácido tioguanílico en lugar de ácido inosínico y ácido guanílico. Dicha acción in-
terfiere en la síntesis de purina y, por ende, de RNA y DNA, ocasionando muerte
celular de células proliferativas, principalmente linfocitos T y B, células NK,
neutrófilos y células endoteliales.
Dosis y toxicidad
Se emplea por vía oral de 2 a 5 mg/kg/día en dos dosis según tolerancia principal-
mente hematológica, ya que es su principal toxicidad. La presencia de leucopenia
con neutropenia o pancitopenia es muy importante y amerita vigilancia periódi-
ca. Es frecuente la toxicidad digestiva con náuseas, vómitos y dolor abdominal.
Son raras la toxicidad a nivel hepático y la pancreatitis.
Eficacia
Está indicada en artritis reumatoide, hepatitis autoinmunitaria, rechazo de tras-

plante, enfermedad inflamatoria intestinal, nefritis lúpica y vasculitis sistémica.
En las dos últimas es mejor la administración de ciclofosfamida.5
CICLOFOSFAMIDA
Nombre comercial: GenoxalR, LedoxinaR. Tab. 50 mg. Amp. 100, 200 y 500
mg.
Se cataboliza por oxidación hepática a mostaza fosforilada (acroleína), que es un

alquilante de DNA y RNA e impide la trascripción y traslación, ocasionando
muerte celular, afectando células proliferativas y, en menor grado, células en re-
poso; reduce linfocitos T CD4+ y linfocitos B, con la consecuente disminución
de la inmunidad celular y humoral.
Dosis y toxicidad
La dosis de ciclofosfamida por vía oral es de 1 a 3 mg/kg/día en dosis única matu-

tina. Por vía endovenosa se emplea en dosis de 500 a 1 000 mg por metro cuadra-
do de superficie corporal cada mes.
Tiene una toxicidad hematológica moderada que permite monitoreo y control
habitualmente sin problemas. Es muy importante su toxicidad urinaria, porque
la acroleína es eliminada por esa vía en forma activa y puede actuar en la mucosa
con irritación y lesión, condicionando cistitis habitualmente hemorrágica al le-
sionar vasos. También puede formar telangiectasias que eventualmente pueden
dar hematuria asintomática, por lo general benigna, pero en ocasiones severa, que
amerita cauterización por endoscopia. Se puede prevenir administrando una do-
sis matutina única y con ingesta abundante de líquidos. Cuando la administración
es por vía endovenosa, debe emplearse simultáneamente mesna (mercaptoetanol
sulfonato de sodio) por la misma vía cada 4 h en tres ocasiones. Este medicamen-
to inactiva a la acroleína en vías urinarias. Otro efecto tóxico importante es a nivel
de células germinales en gónadas y ocasiona pérdida de la fecundidad; es más
susceptible el género masculino después de la adolescencia, pudiendo evolucio-
nar a azoospermia. La posibilidad de recuperación de este cuadro se desconoce

en proporción y tiempo. También existe riesgo en el género femenino, pero es
permanente después de los 35 años de edad, condicionando amenorrea definitiva.
La amenorrea es habitual durante el tratamiento y se recupera al suspender el fár-
maco. En raras ocasiones se observa toxicidad digestiva con náuseas y vómitos.
La presencia de alopecia por toxicidad a nivel del folículo piloso puede ser impor-
tante, pero siempre es reversible. Se ha señalado riesgo de malignidad, la cual de
por sí está incrementada en los enfermos con patología autoinmunitaria en com-
paración con la población abierta. Se reporta específicamente carcinoma de célu-
las transicionales de vejiga en adultos, con un riesgo 20 veces mayor en su apari-
ción, principalmente si se presentó cistitis hemorrágica.
Eficacia
Se considera el mejor fármaco por sus resultados en lupus eritematoso sistémico

con lesiones severas como nefritis, en todas las vasculitis sistémicas, en artritis
reumatoide severa, dermatomiositis severa y esclerodermia sistémica progresiva
con neuropatía; en esclerosis múltiple se obtienen resultados positivos, pero son
variables.6
CICLOSPORINA
Nombre comercial: SandimmunR. Cápsulas 25, 50 y 100 mg; emulsión 100

mg/mL.
Es un metabolito del hongo Tolycladium inflatum. Se une a la ciclofilina de la ci-

closporina A del linfocito T e inhibe a la enzima calcioneurina, fundamental para
la activación y transcripción de varios genes y síntesis de citocinas como IL--2.
También regula los canales de iones y transporte de proteínas estructurales y par-
ticipa en apoptosis.
Dosis y toxicidad
La dosis inicial es de 20 a 15 mg/kg/día en dos dosis, y la de mantenimiento es

de 2 a 6 mg/kg/día en dos dosis.
Los principales efectos tóxicos son los siguientes: a nivel renal, la afección es
importante en la filtración glomerular; a nivel neurológico puede causar cefalea,
temblores, insomnio y llegar a encefalopatía posterior, que es reversible. Tam-
bién puede causar hipertensión arterial, que debe ser controlada con antagonistas
de los canales de calcio; se puede presentar hiperplasia gingival.
Eficacia
Es el fármaco indicado para el control del rechazo crónico de trasplante y de en-

fermedad de injerto contra huésped. Puede ser útil para controlar enfermedades
autoinmunitarias, pero habitualmente no se logra remisión completa.7
LEFLUNOMIDA
Nombre comercial: AravaR. Comprimido 25 mg.
Mecanismos de acción
Se cataboliza en A77--1726 (M1), que es un antagonista de la enzima deshidroge-

nasa de la dihidro--orato (DHODH), bloqueando la síntesis de pirimidina de
novo, e inhibe la protein--tirosin--cinasa e incrementa el TGF--β, inhibe las ciclo--
oxigenasas, estimula la proliferación de los linfocitos B e inhibe la expresión de
NF--κB, con la consecuente disminución en la producción del TNF.
Dosis y toxicidad
El tratamiento inicial es por tres días, 100 mg/día, continuando con dosis de man-
tenimiento de 20 mg/día en una dosis (no debe usarse en menores de 18 años de
edad). Su principal toxicidad está a nivel hepático, por lo que debe monitorearse
con cuantificación de enzimas hepáticas; a nivel digestivo son frecuentes las náu-
seas, la diarrea, el dolor abdominal y las úlceras orales.
Eficacia
Es útil en artritis reumatoide cuando se presenta resistencia al metotrexate; con

frecuencia se puede agregar al tratamiento con éxito. Actualmente están en valo-
ración los resultados para su aplicación en el rechazo de trasplante.8
MICOFENOLATO
Nombre comercial: CellceptR. Comp. 500 mg.
Se obtiene de la fermentación del hongo Penicillium stoloniferum. Es cataboli-

zado a nivel hepático obteniéndose el ácido micofenólico (MPA), un inhibidor
competitivo de la enzima deshidrogenasa del monofosfato de inositol, funda-
mental para la síntesis de los nucleósidos de guanosina, impidiendo la síntesis de
purinas de novo. Todo ello lleva a una inhibición de la proliferación de linfocitos.
También inhibe la incorporación de la fucosa, afectando la síntesis de selectinas.
Dosis y toxicidad
Se emplea en adultos en dosis de 2 a 5 mg/día en dos dosis. Se pueden manifestar

efectos tóxicos a nivel digestivo, como náuseas, vómitos, diarrea o constipación.
A nivel hematológico puede afectar con la aparición de anemia, leucopenia o
trombocitopenia. La afección tóxica renal, hepática o neurológica es muy rara.
Eficacia
Está demostrado su valor terapéutico para evitar el rechazo de trasplante de órga-

nos sólidos, y puede emplearse simultáneamente con ciclosporina A o tacroli-
mus. También se describe éxito en artritis reumatoide y nefritis lúpica, aun en ca-
sos de fracaso con ciclofosfamida.9
FLUDARABINA
Nombre comercial: FludaraR. Caja con 5 viales de 6 mL, 50 mg.
Es un análogo de la adenosina que se fosforila a Fara--A, cuya acción es inhibir

varias enzimas, como la reductasa de nucleótido, la polimerasa α, β y E, la prima-
sa de DNA y la ligasa de DNA, con la consecuente inhibición de la síntesis de
DNA. También tiene acción en la polimerasa II del RNA, reduciendo la síntesis
proteica. Todos estos mecanismos resultan en la fragmentación del DNA y muer-

te celular por apoptosis.
Dosis y toxicidad
Se emplea en ampolletas de 50 mg por vía endovenosa a 25 mg/m2/día por cinco

días consecutivos cada mes.
Manifestaciones de toxicidad hematológica son la neutropenia y la tromboci-
topenia; a nivel neurológico se encuentra disartria, convulsiones, y se ha descrito
ceguera cortical; entre las alteraciones digestivas están náuseas, vómitos y dia-
rrea; en pulmones se han descrito infiltrados intersticiales con tos y disnea; la pre-
sencia de cistitis hemorrágica rara vez se manifiesta, al igual que el síndrome de
lisis tumoral.
Eficacia
Su principal indicación ha sido en algunas formas de leucemia, pero también se

ha empleado en artritis reumatoide y nefritis lúpica, con resultados variables aún
no concluyentes; sólo en un estudio controlado doble ciego se obtuvieron resulta-
dos promisorios en recaídas de esclerosis múltiple, con disminución de la fre-
cuencia y duración de dichas recaídas.10
EFECTOS RELATIVOS EN LA FUNCIÓN

INMUNITARIA DE FÁRMACOS INMUNODEPRESORES
Debido a la gran variación de los diseños experimentales para comparar los efec-
tos sobre la función inmunitaria de los diferentes fármacos inmunodepresores,
es muy difícil conocer con precisión o seguridad sus diferencias. Sin embargo,
en una forma aproximada se consideran los diferentes efectos que se exponen en
el cuadro 20--1, y que pueden aportar ayuda en la elección del medicamento en
una determinada enfermedad inmunitaria.
Se consideran cinco principales funciones inmunitarias:
1. Procesamiento de antígeno.
2. Respuesta inmunitaria humoral.
3. Respuesta inmunitaria celular.
4. Tolerancia inmunitaria favorecida por fármacos.
5. Efecto antiinflamatorio.
Los corticosteroides son los principales fármacos en cuanto a su efecto bloquea-

dor del procesamiento de antígeno y sus efectos antiinflamatorios al bloquear di-
ferentes mecanismos de daño.
La ciclofosfamida es el principal fármaco que deprime la respuesta inmunita-
ria humoral y para inducir tolerancia favorecida por fármacos.
La ciclosporina A es el principal medicamento que bloquea la respuesta inmu-
nitaria celular.
Como se analiza en el cuadro 20--1, cada fármaco presenta variación en su
efecto relativo al deprimir las diferentes funciones inmunitarias, de tal manera
que con el conocimiento de los mecanismos de daño que participan en cada pade-
cimiento inmunitario y la situación del paciente, aunado al conocimiento de los
riesgos de cada fármaco, se podrá realizar una mejor elección del tratamiento in-
munodepresor.11
TOXICIDAD EN GENERAL DE LOS

FÁRMACOS INMUNODEPRESORES
Ya se mencionaron los principales efectos tóxicos que tiene cada fármaco inmu-
nodepresor que se emplea en la clínica, pero se abordarán aspectos generales con
su empleo. En primer lugar, se favorece la complicación infecciosa en todos los
casos, ya sea por los efectos de la depresión inmunitaria celular y humoral o por
los casos de mielodepresión con manifestación de neutropenia significativa.
También se puede presentar inhibición de la producción de interferones, como
sucede con la ciclofosfamida. Otros efectos comunes son los teratogénicos, por
lo cual están contraindicados en el embarazo y sólo excepcionalmente se emplea-
rán en esas situaciones, cuando el padecimiento sea de más alto riesgo para la ma-
dre o el producto, o ambos.

Se ha mencionado un riesgo relacionado con la eugenesia, en el sentido de que
pasado un tiempo posterior a la ingesta de los fármacos inmunodepresores el pro-
ducto in utero, ya sea del género masculino o femenino, condicione defectos del
desarrollo. No existen evidencias para ello, pero se recomienda un lapso razonable
de tres meses de haberse suspendido el fármaco antes de participar en un emba-
razo.12
Otro riesgo importante es la inducción de malignidad. En el caso de control
del rechazo de trasplante, hay evidencia de incremento significativo de maligni-
dad en comparación con la población abierta. Pero hay que tener en cuenta que
estos pacientes que recibieron fármacos inmunodepresores, y además tienen un
tejido extraño que necesariamente condiciona una reacción inmunitaria que po-
dría ser crónica, amenazan hacia una situación experimental denominada enfer-
medad alogénica crónica, que podría desencadenar el desarrollo de malignidad.

Además, ese tejido extraño puede contener, en forma latente o activa, virus onco-
génicos. En el caso de enfermedades autoinmunitarias no se ha demostrado signi-
ficancia estadística de malignidad cuando se han empleado o no fármacos inmu-
nodepresores, ya que de por sí estas enfermedades tienen significativamente más
malignidad que en la población general.
La única excepción sería la situación ya mencionada de cáncer vesical de célu-
las pequeñas, en que se presenta mayor riesgo con el empleo de ciclofosfamida
en adultos, principalmente cuando se presenta cistitis hemorrágica.13
En relación con el riesgo de muerte relativo de cada fármaco, en forma indi-
recta se puede tener una orientación considerando el índice terapéutico en ratones
(IT), que consiste en dividir la dosis que reduce 50% del título de anticuerpos en
un esquema de inmunización entre la dosis que mata a 5% de los ratones. Para
la ciclofosfamida se tiene un IT de 6.0; metotrexate: 5.0; tioguanina: 3.0; 6--mer-
captopurina: 2.4, y mostaza nitrogenada: 1.0. Esto correlaciona con el efecto mie-
lodepresor de los fármacos.14
Por todos los riesgos que implica el uso de estos fármacos inmunodepresores
en padecimientos no malignos se deben seguir lineamientos internacionales para
su utilización, y ellos son:
1. Uso sólo en padecimientos con riesgo de muerte o severamente invalidantes.

2. Que las lesiones estén en una etapa en la que aún no sean reversibles.
3. Que haya fallado o no exista un tratamiento eficaz con menor riesgo.
4. Que no esté presente infección activa.
5. Que no exista contraindicación hematológica.
6. Que se cuente con elementos para evaluar objetivamente la evolución.
7. Conocimiento y aprobación de los familiares y del paciente acerca del trata-
miento inmunodepresor instituido.14
COSTO DE INMUNODEPRESORES
Es importante el costo de estos fármacos por su empleo crónico, ya que en ocasio-

nes también participa en la elección del tratamiento más adecuado.
Se enumera la lista en orden de mayor a menor costo:
1. Ciclosporina A/tacrolimus.
2. Azatioprina.
3. Clorambucil.
4. Metotrexate.
5. Ciclofosfamida.
CONCLUSIONES
En el tratamiento inmunodepresor existen algunos requisitos o necesidades que

se deben seguir para obtener resultados óptimos, como son:
1. Desinflamar lo mejor posible con AINEs o corticosteroides, principalmen-

te para evitar la persistencia de estímulos autoantigénicos.
2. La dosis varía con el efecto terapéutico y la tolerancia al fármaco.
3. Los efectos son lentos; se inician al mes y alcanzan niveles importantes a
los tres meses, aproximadamente.
4. Los tratamientos, en general, no tienen una duración menor de un año; el
mismo fármaco no se debe emplear más de tres años.
5. La suspensión del tratamiento es después de haber suspendido los sintomá-
ticos sin observar exacerbación del padecimiento.
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Communication. Arthritis Rheum 1971;14:134.
21
Gammaglobulina endovenosa
INTRODUCCIÓN
Las inmunoglobulinas (o anticuerpos) son glicoproteínas presentes en el plasma

y los tejidos.1--3 Estas moléculas son capaces de actuar como parte del receptor
de antígeno sobre el linfocito--B. Las inmunoglobulinas son producidas por célu-
las plasmáticas que se originan de los linfocitos--B. Existen cinco clases de inmu-
noglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. La IgG tiene dos sitios que se combinan
con el antígeno y está comprendida de dos cadenas pesadas γ y dos ligeras κ o
λ que se unen por enlaces disulfuro. La porción Fc de la IgG se une a receptores
específicos localizados sobre la superficie de linfocitos, macrófagos, células NK
y algunos granulocitos (FcR). La IgG activa al complemento y opsoniza bacte-
rias, favoreciendo su fagocitosis.
La cantidad de síntesis de la IgG es de 35 mg/kg/día. Su metabolismo está re-

gulado por su nivel sérico. El catabolismo se incrementa con un nivel alto de IgG
y, al contrario, los pacientes con hipogammaglobulinemia presentan una vida
media más prolongada de la IgG.4--6 La IgG constituye más de 90% de la fracción
gamma de las proteínas del suero; comprende cerca de 15% de las proteínas del
suero, con una vida media de 20 a 30 días. Difunde muy bien a los tejidos; de he-
cho, la mayor actividad de anticuerpo (Ab) del suero radica en la IgG. Tiene acti-
vidad antibacteriana, antiviral, antitoxina y antiprotozoaria. Los receptores para
la fracción Fc--γ se encuentran en múltiples células involucradas en la respuesta
inmunitaria. La IgG es la única capaz de cruzar la barrera placentaria, por lo que
en el nacimiento los niveles de IgG en el recién nacido reflejan los anticuerpos
299
maternos, los cuales disminuyen hasta desaparecer entre los seis y los nueve me-
ses de edad.7
GAMMAGLOBULINA INTRAVENOSA HUMANA
El uso de la gammaglobulina endovenosa (GGIV) en diversos padecimientos ha

crecido de una forma inesperada. Originalmente su uso se enfocaba en las inmu-
nodeficiencias de anticuerpos como tratamiento de reemplazo, pero sus indica-
ciones cada día se han expandido más, permeando disciplinas como la hematolo-
gía, la neurología, la ginecología, la dermatología y la infectología.
La GGIV es una fracción del plasma preparada por el método de separación
de proteínas de Cohn (de etanol frío), constituida en su mayoría por IgG, que re-
presenta la mayor inmunoglobulina en un campo electromagnético con predilec-
ción γ, de ahí su nombre. Cuando la preparación es adecuada para uso intrave-
noso se denomina gammaglobulina endovenosa.7--9
La GGIV es preparada por fraccionamiento con alcohol del suero humano de-
rivado de un banco de una gran cantidad de donadores.10 Este fraccionamiento
de Cohn remueve muchas otras proteínas séricas, así como los virus de la hepati-
tis. La IgG constituye de 90 a 99% del suero fraccionado; no obstante, contiene
trazas de IgA, IgM, IgD e IgE, terapéuticamente insignificantes debido a su baja
concentración y vida media corta.7 Las preparaciones comerciales son derivadas
de un banco de 3 000 a 60 000 donadores, por lo que contienen un amplio espec-
tro de anticuerpos. Cada lote debe contener niveles adecuados de anticuerpos
contra poliomielitis, sarampión, hepatitis B y difteria.9,10
La GGIV contiene moléculas de IgG intacta, con una distribución de subclases
de IgG que corresponden a las del suero normal. Muchas preparaciones contienen
trazas de IgA, que pueden sensibilizar a individuos con deficiencia selectiva de
IgA durante el tratamiento a largo plazo.10 También contiene trazas de CD4, CD8
solubles y moléculas de HLA, además de ciertas citocinas a las cuales se les ha
atribuido parte de su mecanismo de acción.11,12
Se supone que contiene la región variable (la cual se une al antígeno) de anti-
cuerpos del suero normal. El gran número de donadores en el lote incrementa el
número de anticuerpos individuales activos en la preparación, pero con el riesgo
teórico de dilución de alguna de las actividades.10--13
Autoanticuerpos
Recientemente se ha puesto en evidencia que los autoantígenos estimulan linfoci-
tos--B autorreactivos para crecer y producir autoanticuerpos naturales (isotipos
IgG, IgM e IgA). El repertorio de autoautoanticuerpos es invariable desde la in-
fancia temprana hasta la vida adulta. Muchos de los autoautoanticuerpos son de
Gammaglobulina endovenosa 301
clase IgG, implicando que las células T autorreactivas contribuyen al repertorio

de células B autorreactivas en condiciones fisiológicas.10
Los autoanticuerpos son más polirreactivos que los anticuerpos tradicionales,
ya que pueden unirse a diferentes antígenos (Ags). Los autoanticuerpos también
pueden reconocer y ser reconocidos por otros autoanticuerpos en una misma per-
sona. A pesar de la gran cantidad de autoanticuerpos en la GGIV, una considera-
ble fracción de IgG consiste en anticuerpos capaces de interactuar con idiotipos
(constituyentes definidos serológicamente de la región variable) de otros anti-
cuerpos en la preparación, para formar dímeros con idiotipos complementarios.
Obviamente, el contenido de tales dímeros en el lote de inmunoglobulinas se in-
crementa con el número de donadores en el lote.10
Los autoanticuerpos pueden unirse a patógenos y tener un papel en la defensa
contra la infección. Ayudan a remover moléculas alteradas senescentes, además
de células y tumores. Su habilidad para inducir remielinización puede ser perti-
nente para el efecto de la GGIV en la esclerosis múltiple. De particular relevancia
para el conocimiento de que la inmunoglobulina afecta las enfermedades media-
das por anticuerpos es la capacidad de los autoanticuerpos para inhibir el creci-
miento de clonas de linfocitos--B autorreactivos.10
Método de administración
La primera infusión de GGIV debe administrarse cuidadosamente y en forma
lenta para evitar reacciones adversas. La infusión se inicia a razón de 0.01 mL/kg/
min y se incrementa 0.01 mL/kg/min cada 30 min, hasta una infusión máxima de
0.06 mL/kg/min. Los signos vitales se monitorizan cada 15 min los primeros 30
min, cada 30 min la próxima hora, y posteriormente cada hora hasta que se termi-
ne la infusión.6,9 Se debe disponer de epinefrina, difenhidramina y metilpredniso-
lona como medicamentos de emergencia en caso de reacciones sistémicas.9 Se
ha sugerido recientemente que la GGIV puede ser infundida tan rápidamente

como se tolere, y se establece el flujo máximo para cada paciente. En las infusio-
nes subsecuentes se puede infundir de esta manera. Los pacientes con infección
activa y quienes presentan respuesta inflamatoria sistémica están más predis-
puestos a presentar reacciones adversas, en cuyo caso se recomienda una infusión
más lenta. La administración de la GGIV es relativamente segura, y muchos
pacientes la reciben a través de programas de atención en su hogar, disminuyendo
así los costos de hospitalización.5
Reacciones adversas
Las reacciones adversas a la GGIV ocurren en menos de 5% de los pacientes. Los
efectos indeseables incluyen cefalea, escalofríos, náusea, fatiga, mialgias, artral-
gias, dolor dorsal e incremento de la presión sanguínea en individuos con riesgo

de hipertensión.10 Las reacciones leves a la GGIV ocurren en los primeros 30 min
de iniciada la infusión, y pueden ser mejoradas con reducción de la velocidad de
administración o la suspensión temporal de la infusión de GGIV.
Puede ocurrir meningitis aséptica dentro de las primeras 48 a 72 h de iniciada
la infusión, especialmente cuando se administra en grandes y rápidas infusio-
nes.13--15 Los pacientes presentan un cuadro caracterizado por fiebre, meningis-
mo, náuseas y vómito con anormalidad en el líquido cefalorraquídeo (LCR)
constituido por pleocitosis y proteinorraquia. Los síntomas se resuelven espontá-
neamente y pueden controlarse con antiinflamatorios no esteroideos.13,14 Tam-
bién se ha observado que en pacientes con historia de migraña la infusión de
GGIV puede condicionar un ataque migrañoso; esto se puede prevenir con la ad-
ministración de propranolol previa a la infusión del medicamento. Este síndrome
puede reincidir con la nueva administración de la misma GGIV y podría no ocu-
rrir con el empleo de GGIV de otra manufactura. Muy rara vez ocurren reaccio-
nes anafilácticas. La anafilaxis asociada con sensibilización a la IgA en pacientes
con deficiencia selectiva de IgA se debe al desarrollo de IgE anti--IgA, y puede
prevenirse con el uso de GGIV libre de IgA.16,17
Los ancianos y los pacientes con diabetes o lesión de la función renal y para-
proteinemia subyacente tienen riesgo de falla renal aguda, la cual usualmente se
limita a incremento transitorio en los niveles de creatinina dentro de dos a cinco
días después de la infusión.18--20 La GGIV posee azúcares como la maltosa y la
sacarosa para minimizar la formación de agregados. Desgraciadamente, la falla
renal está relacionada con un daño tubular inducido por la sacarosa en algunas
preparaciones (nefrosis osmótica). La sacarosa es pinocitada a las células tubula-
res renales e incorporada en los fagolisosomas, causando edema celular y forma-
ción de vacuolas.19 Esta lesión es reversible en la mayoría de los casos, aunque
algunos de los pacientes han requerido hemodiálisis y desarrollado insuficiencia
renal crónica.18--20
Por otro lado, la GGIV puede aumentar la viscosidad sérica, especialmente en
individuos con crioglobulinemia, hipercolesterolemia e hipergammaglobuline-
mia, aumentando el riesgo de eventos tromboembólicos, por lo que en pacientes
de riesgo se recomienda una infusión más lenta.21
Desde el punto de vista hematológico se han documentado casos anecdóticos
de neutropenia tras su administración, así como la presencia de anemia hemolíti-
ca autoinmunitaria Coombs +, esta última atribuible a la presencia de anticuerpos
anti--A y anti--D en el producto.22,23 De hecho, se ha documentado disminución
de haptoglobina y reticulocitosis discreta sin cambios importantes en la hemoglo-
bina debido a hemólisis compensada al administrarse GGIV a voluntarios sanos.
Dentro de las reacciones adversas secundarias misceláneas se encuentran la alo-
pecia, hipotermia y la interferencia con ciertas vacunas (sarampión y rubéola),
por lo que se recomienda que el paciente no se vacune dentro de los primeros cua-
tro meses de infundido el medicamento.24,25
En relación con la transmisión de agentes infecciosos, es un producto muy se-
guro debido a las rigurosas técnicas de manufactura y búsqueda de microorganis-
mos. No existen reportes de transmisión del VIH hasta la fecha. Existen varios
reportes de transmisión de hepatitis C a mediados de la década de 1990, pero el
riesgo de la transmisión de este microorganismo se ha reducido sustancialmente
por la mejoría en el proceso de manufactura, que es regulado por las autoridades
correspondientes.24 Hasta la fecha no hay evidencia de la transmisión de la enfer-
medad de Creutzfeldt--Jakob.
En caso de reacción severa se deberá administrar difenhidramina a 1 mg/kg/
dosis, en caso necesario hidrocortisona, y en subsecuentes aplicaciones se preme-
dicará con antihistamínico y esteroide.9,24
Finalmente, es importante destacar que parece ser que no todas las marcas de
gammaglobulina endovenosa son iguales, ya que difieren en cantidad de IgA y
tipo de azúcares, entre otras propiedades. Recientemente se reportó que aquellas
marcas de GGIV que contenían β--propiolactona se asociaban con menor activi-
dad inmunomoduladora en casos de enfermedad de Kawasaki, probablemente
secundaria a que dicha sustancia modifica la fracción Fc de la inmunoglobulina,
disminuyendo todo efecto mediado por esta fracción.26,27
Biodistribución
Después de la administración de la GGIV se presentan cambios importantes en

la concentración de IgG sérica en el paciente: el pico de máxima concentración
se alcanza rápidamente (en las primeras 24 h), y posteriormente la IgG empieza
a equilibrarse con el espacio extravascular en un proceso en el que pueden obser-
varse dos fases:9
S Fase α (alfa): en los primeros tres a cinco días posinfusión, el pico máximo
alcanzado inicialmente desciende entre 30 y 50%, debido a la distribución
extravascular de la IgG y de la destrucción de la IgG dañada o que forma
agregados. Esta rápida disminución inicial no se nota cuando la concentra-
ción de IgG preinfusión es normal.
S Fase β (beta): de 5 a 30 días se observa una disminución gradual de la IgG
sérica debido al catabolismo normal que sufre esta inmunoglobulina en el
organismo. La duración e intensidad de la fase β es una característica propia
de cada individuo, que debe analizarse en cada paciente para buscar el inter-
valo óptimo de aplicación. Además de la cantidad de gammaglobulina su-
ministrada en la infusión, el nivel sérico de la IgG antes de la aplicación es
el otro factor que influye en el grado de cambio de la concentración de IgG

en los 15 min posteriores a la infusión. Si la concentración preinfusión es
baja, toda la IgG aplicada será distribuida inicialmente sólo en el espacio in-
travascular y habrá un incremento significativo en la concentración posinfu-
sión; en este caso, si se suministran 100 mg de IgG/kg, el incremento será
mayor de 100 mg/dL (entre 130 y 180 mg/dL por cada 100 mg IgG/kg in-
fundidos).
En condiciones normales, la vida media de la IgG después del equilibrio inicial con
el espacio extracelular es de aproximadamente 20 a 30 días para la gammaglobu-
lina IV; esto explica el hecho de que la terapia con reemplazo con GGIV pueda es-
paciarse cada tres a cuatro semanas, y también la larga persistencia en los lactantes
de la IgG materna transportada a través de la placenta. Sin embargo, existen facto-
res que pueden disminuir la vida media de la IgG al acelerar el catabolismo, como
las infecciones, pérdidas renales o enterales de proteínas y el embarazo.
MECANISMOS DE ACCIÓN
Conforme el paso del tiempo se ha tenido mayor experiencia en su uso, y a su vez

se han encontrado muchos y distintos mecanismos de acción que explican su uti-
lidad; sin embargo, básicamente los mecanismos de acción se pueden dividir en
dos grandes grupos:
1. Actividad antígeno específica: se calcula que la GGIV posee anticuerpos

con 10 millones de especificidades diferentes, los cuales cumplen funcio-
nes de opsonización, neutralización y activación del complemento.28 En las
inmunodeficiencias primarias y deficiencias funcionales de anticuerpos, la
GGIV actúa como terapia de reemplazo realizando las funciones menciona-
das de los anticuerpos.28
2. Acción inmunomoduladora: a través de acción sobre receptores Fc, infla-
mación, células B, sobre otros anticuerpos, linfocitos T y crecimiento celu-
lar.29--32 En relación a esta acción hay muchos mecanismos por los que se
ha demostrado su utilidad, y seguramente se describirán varios más; a conti-
nuación se enumeran algunos de ellos:
a. Receptor FcRn. Se piensa que la aceleración del catabolismo de la IgG
es la explicación de la acción benéfica de altas dosis de GGIV en enfer-
medades autoinmunitarias mediadas por anticuerpos. Es un proceso que
podría eliminar moléculas individuales de IgG en proporción directa a
su concentración relativa en el plasma. La IgG que es seleccionada deri-
vada del plasma se une a un receptor protector en vesículas endocíticas

de las células y subsecuentemente regresa intacta a la circulación. La
IgG se une a este receptor protector (FcRn) en condiciones ácidas del
endosoma. Sin este mecanismo protector, la IgG podría pasar al lisoso-
ma y ser degradada.31
Varios grupos han demostrado recientemente que el receptor FcRn
es un receptor protector que previene el catabolismo de la IgG. En esta-
dos de hipergammaglobulinemia, este receptor es presumiblemente sa-
turado, permitiendo que la degradación de la IgG ocurra en proporción
a su concentración total en el plasma. El receptor FcRn se encuentra en
muchos tejidos de adulto, incluyendo piel, músculo y epitelio intestinal.
Este nivel alto de expresión en células del endotelio vascular sugiere
que estas células son un sitio importante de catabolismo de la IgG.31,32
b. Bloqueo transitorio del sistema reticuloendotelial de los receptores Fcγ
en los macrófagos. Específicamente, en la púrpura trombocitopénica au-
toinmunitaria previene la remoción de las plaquetas; sin embargo, este
mecanismo no explica su efecto a largo plazo.4
c. Interacción idiotipo--antiidiotipo. Es un mecanismo postulado en la uti-
lidad de la GGIV en las vasculitis sistémicas al inhibir la acción infla-
matoria de los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCAs), ya
que neutralizan los autoanticuerpos al unirse a su región variable, for-
mando dímeros que facilitan su depuración (solubilización de comple-
jos inmunitarios). La GGIV contiene un número de autoanticuerpos na-
turales contra moléculas solubles y asociadas a membrana involucradas
en la regulación inmunitaria. Las interacciones entre estos autoanticuer-
pos naturales y su molécula blanco son relevantes en el efecto directo in-
munomodulador de la GGIV. Por ejemplo, debido a que la GGIV puede
interactuar con idiotipos de autoanticuerpos, puede neutralizar autoan-
ticuerpos en ciertas enfermedades autoinmunitarias mediadas por anti-

cuerpos, y regular anticuerpos por las células B que expresan el idiotipo
relevante. Los anticuerpos contra la región variable del receptor de la
célula--T están también presentes en la GGIV, y pueden regular la fun-
ción de las células--T en desórdenes autoinmunitarios.10,33--36
d. Regulación a la baja de receptores Fcγ y cambios en la afinidad de re-
ceptor.10, 37
e. Inducción de linfocitos T CD8 supresores.38
f. Interactúa con toxinas o agentes infecciosos. En el síndrome de Kawasaki
neutraliza las exotoxinas bacterianas que actúan como superantígenos.31
g. Inhibición de linfocitos--B a través de una señal al ligarse simultánea-
mente al receptor del linfocito B y al receptor FcγRII, conduciendo así
al bloqueo de la producción de inmunoglobulinas.33
h. Modulación de la producción de citocinas, destacando la IL--1, la IL--6 y el

TNF. La GGIV contiene anticuerpos contra muchas citocinas. La rele-
vancia terapéutica y fisiológica de estos anticuerpos es aún poco clara.
Ellos pueden neutralizar muchas citocinas o aumentar la vida media de
otras. Anticuerpos contra el GM--CSF, INF--α e IL--6 tienen actividad
biológica in vivo.39--43 La GGIV puede inducir la producción de molécu-
las antiinflamatorias, como el antagonista del receptor de IL--1 (IL--1ra).
i. Inhibe la captación de complemento previniendo así el daño tisular
ejemplificado en la dermatomiositis, en cuyo caso la activación del
complemento a través del complejo de ataque de membrana (MAC) en
capilares del músculo esquelético produce destrucción de las células
endoteliales, microinfartos e isquemia. La biopsia muscular de los pa-
cientes tratados con GGIV demostró la desaparición de C3b y MAC a
nivel capilar. Inhibe o interfiere con la captación de fragmentos C3b y
C4b, conduciendo a un bloqueo en la incorporación de éstos para for-
mar la C5 convertasa.44--47
j. Modulación de linfocitos T a través de otros factores no IgG como, p.
ej., los otros isotipos, además de productos de membrana solubilizados
(CD4, CD8 o HLA) que interferirían con la comunicación entre los lin-
focitos T y las células presentadoras de antígeno. Estos factores “conta-
minantes” también explicarían el porqué de las grandes dosis requeri-
das.7,48,49
k. La GGIV también contiene Abs agonistas y bloqueadores del Fas
(CD95), el receptor del Fas ligando, el cual transduce señales apoptósi-
cas dentro de las células; tales anticuerpos pueden inducir apoptosis de
las células T y células B in vitro. La necrólisis epidérmica tóxica (sín-
drome de Lyell) es una reacción severa a medicamentos en la cual los
queratinocitos mueren y grandes secciones de la epidermis se separan
de la dermis. La GGIV contiene anticuerpos antagonistas contra el Fas en
los queratinocitos, lo que explica su efecto terapéutico en esta entidad
(en este caso, como efecto antiapoptósico de las células epidérmicas).51
l. Se ha demostrado también que tiene un efecto inmunosupresor en las
células dendríticas, bloqueando su capacidad para secretar IL--12 y acti-
varse.52
m. La GGIV atenúa la inflamación mediada por complejos inmunitarios al
acelerar la degradación de C3b unida a los complejos inmunitarios y fa-
voreciendo su conversión a la forma inactiva iC3b. También modifica
el contenido molecular de los complejos inmunitarios con actividad
proinflamatoria, ya que disminuye el depósito de IgG en biopsias de pa-
cientes con glomerulonefritis por complejos inmunitarios al agregar
GGIV in vitro.
Cada mecanismo de acción puede estar involucrado en mayor o menor grado en

el efecto benéfico de la GGIV en las diferentes enfermedades, lo cual podría ex-
plicar por qué el medicamento es útil en algunas enfermedades autoinmunitarias
y en otras no. Algunos mecanismos dependen de la interacción entre la porción
Fc de la GGIV infundida y receptores Fc gamma sobre las células diana. Otros
dependen de la región variable de los anticuerpos en preparación. La distinción de
los mecanismos dependientes de la región Fc y la región variable es artificial, de-
bido a que varios efectos de las inmunoglobulinas son amplificados o hechos posi-
bles por el enlace de Fc a las células blanco o por medio de la región variable.10
GAMMAGLOBULINA ENDOVENOSA
EN ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
En 1980, Imbach y col. utilizaron la GGIV en un paciente con hemorragia severa,

púrpura trombocitopénica idiopática e hipogammaglobulinemia, y observaron
aumento en la cifra plaquetaria en una dosis de 400 mg/kg/día, por lo que conti-
nuaron su administración con cuatro dosis adicionales, con lo cual se demostró
su efecto inmunomodulador.4,53 En 1984, posterior a su uso por Imbach, Furusho
y col. utilizaron el mismo esquema y demostraron su utilidad en una enfermedad
vasculítica, la enfermedad de Kawasaki, con disminución en la incidencia de
complicaciones coronarias.54 Desde entonces, muchas son las enfermedades au-
toinmunitarias de las cuales hay reportes positivos, y algunas de ellas se comenta-
rán a continuación.
Dentro de las vasculitis sistémicas hay estudios en los cuales ha mostrado utili-
dad en la actividad autoinmunitaria, incluyendo casos de granulomatosis de We-
gener, poliangeítis microscópica y enfermedad de Behçet, utilizándose cuando
el tratamiento convencional inmunosupresor ha fracasado. Incluso en los estu-

dios de Jayne se ha observado remisión sostenida de la enfermedad con negativi-
zación de los ANCA.55--59
Dentro de sus propiedades, la GGIV es capaz de disminuir la depuración de
eritrocitos autólogos al inhibir competitivamente los receptores Fc del sistema
reticuloendotelial. Tiene actividad antiidiotipo y disminuye la producción de ci-
tocinas proinflamatorias, por lo que es lógico pensar en su posible beneficio en
el lupus eritematoso sistémico (LES). En esta entidad se ha demostrado utilidad
en exacerbaciones de SNC, pericarditis, disfunción cardiaca, deficiencia de fac-
tor VIII adquirida, pancitopenia, manifestaciones cutáneas refractarias, mielofi-
brosis, nefritis y en el síndrome antifosfolípidos.60--68
En el caso de la polimiositis/dermatomiositis, su eficacia ha sido probada en
estudios metodológicamente bien realizados con demostración histopatológica
de mejoría. Las biopsias musculares muestran inhibición del depósito de comple-

mento (MAC) en los capilares del endomisio, así como disminución en la expre-
sión de MHC--1 y de moléculas de adhesión como ICAM--1 (intercellular adhe-
sion molecule--1).69--71 Otra entidad neurológica en la cual se ha utilizado es la
miastenia gravis, con disminución de los títulos de anticuerpos antirreceptor de
acetilcolina.74 En la artritis reumatoide se ha utilizado con resultados satisfacto-
rios. En esta entidad se reservaría el tratamiento para aquellos casos de enferme-
dad febril sistémica asociada o no con síndrome de activación de macrófago.75,76
En el medio mexicano su uso se encuentra limitado únicamente por el alto
costo del medicamento, ya que es en general bien tolerado y los efectos secunda-
rios son infrecuentes. En el Servicio de Inmunología Clínica del hospital del autor
su uso se restringe a las siguientes indicaciones (en autoinmunidad):
1. Enfermedad autoinmunitaria (vasculitis sistémica, miastenia gravis, LES,
dermatomiositis), con actividad de la misma pero con infección concomi-
tante, muchas veces actuando esta última como gatillo de activación, y a su
vez, favorecida por el tratamiento inmunosupresor. El tratamiento con
GGIV sirve para ambos problemas sin el riesgo del tratamiento inmunosu-
presor.
2. Pacientes con síndrome nefrótico severo y LES, en cuyo caso la proteinuria
intensa condiciona hipogammaglobulinemia, favoreciendo los procesos in-
fecciosos.
3. Como terapéutica adyuvante en pacientes con enfermedad autoinmunitaria
refractaria a tratamiento inmunosupresor y esteroideo.
La dosis recomendada inmunomoduladora es de 1 a 2 g/kg/dosis. Este tipo de tra-
tamiento tiene la intención de resolver cuadros agudos; sólo en raras ocasiones
induce remisión, por lo que no se recomienda a largo plazo. El número de dosis
se debe individualizar en cada paciente. Recientemente se ha reportado la utilidad
de la GGIV con propiedades antifibróticas, efecto que podría ser útil en entidades
como la esclerosis sistémica progresiva.77 Conforme se ha ido generalizando el
uso de la GGIV, se ha encontrado gran utilidad en diferentes campos que se en-
frentan con enfermedades autoinmunitarias, como en la neurología, en donde ha
mostrado utilidad en el síndrome de Guillain--Barré, la polineuropatía desmieli-
nizante inflamatoria crónica, la neuropatía multifocal motora y el síndrome de
individuo rígido (stiff person syndrome), todas ellas entidades con fondo inmuni-
tario.78 En la dermatología se ha utilizado exitosamente en el síndrome de Ste-
vens--Johnson, pénfigo vulgar, pioderma gangrenoso y urticaria crónica, entre
otras enfermedades.79 También se ha enfatizado su papel como agente capaz de
revertir un estado de insensibilidad o resistencia a los esteroides, por lo que po-
dría tener importancia en ciertos casos de asma, rechazo de trasplante y sinusitis
crónica.80
En conclusión, desde el punto de vista práctico, la GGIV es otra arma terapéu-

tica valiosa en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, de primera línea
en algunas de ellas, siendo bien tolerada y de rápida acción. Probablemente las
indicaciones terapéuticas en el campo de la inmunología continuarán expandién-
dose gracias a sus diversos mecanismos de acción.
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22
Caso clínico. Urticaria crónica
Aidé Tamara Staines Boone, Renato Daniel Berrón Pérez
Paciente femenina de 22 años; padecimiento de 10 años con lesiones de urticaria

anular, angioedema severo de boca y párpados tratados durante su sintomatología
con esteroides, antagonistas de los leucotrienos, antihistamínicos de segunda ge-
neración y factor de transferencia, sin mejoría. En abril de 2000 fue valorada, pre-
sentando exploración física con peso de 50 kg, TA: 110/60 mmHg, dermografis-
mo intenso, resto negativo; BH, Hb: 11.9; leucocitos: 5 200; linfocitos: 26%;
neutrófilos: 74%; plaquetas: 215 000; coproparasitoscópicos: serie de 3 negati-
vos; urocultivo negativo; antiHIV 1-- 2 negativos; anticuerpos contra Helycobac-
ter pylori negativos. Se realiza prueba de suero autólogo, resultando positiva con
una induración de 10 mm; diagnóstico de urticaria crónica por autoanticuerpos
probablemente contra receptor de IgE. Se inicia manejo con antihistamínico de
tipo cetirizina 5 mg cada 12 h, manejo inmunosupresor con metotrexate 2.5 mg,
tres a la semana, administrándose sábados y domingos. En la evolución refiere

mejoría; sin embargo, a los 20 días de iniciado el inmunosupresor presenta exa-
cerbación del cuadro, pruebas de funcionamiento hepático normales, anticuerpos
antitiroglobulina negativos, antifosfolípidos GPL A--CL (anticardiolipina) 21
(< 15), MPL A--CL 34 (< 15), a--β2 glicoproteína G y M negativas; diagnóstico
de urticaria crónica autoinmunitaria y síndrome antifosfolípido. Se agrega al ma-
nejo dipiridamol 75 mg cada 12 h, defazacort 6 mg diariamente. Tres meses pos-
terior presenta datos de urticaria, pero sin edema angioneurótico. Buena toleran-
cia hepática; se aumenta el defazacort 7.5 mg/día; se inicia posterior a cinco
meses reducción de esteroide sistémico, con mejoría importante. En abril de 2001
presentó durante algunos días urticaria tratada con antihistamínicos; cuenta con
315
Figura 22--1. Lesiones en antebrazo, palma y pierna de urticaria anular con placas de
tamaño variable.
Ac--DNA ss y ds anti--Sm, RNP--SM, anti--Ro, anti--La, anti--SCL--70, antihisto-

nas. En agosto de 2001 lleva un año sin tomar esteroide; buena tolerancia hepáti-
ca al metotrexate. Durante el año 2001 sin urticaria importante; evolución de 15
días con manchas, presentándolas solamente los fines de semana; datos de insom-
nio y depresión, solamente dermografismo, buena tolerancia al metotrexate,
anti--CLP negativas; se indica antidepresivo, factor de transferencia oral. Se sus-
pende inmunosupresor en junio de 2002. En enero de 2003 asintomático, labora-
torios normales, exploración física solamente dermografismo intenso; se suspen-
de dipiridamol. En febrero de 2004 solamente en una ocasión urticaria al tomar
antipiréticos; ya no ha presentado lesiones dermatológicas tipo manchas; se indi-
ca nuevo ciclo de factor de transferencia e inmunoestimulante. En mayo de 2005:
asintomático solamente dermografismo.
La urticaria crónica se define como la presencia de habones eritematosos y
pruriginosos por más de seis semanas; se asocia con angioedema hasta en 50%
de los pacientes;1,2 este tipo de urticaria se ha relacionado con anticuerpos vs. He-
licobacter pylori hasta en 75% de los casos, anticuerpos antitiroideos en 10 a 27%
en el grupo autoinmunitario;3,4 anteriormente se refería que la mayor parte de las
urticarias eran idiopáticas, pero hoy en día se sabe que de 40 a 50% de ellas son
autoinmunitarias, lo cual es causado por autoanticuerpos dirigidos contra la sub-
unidad α del receptor de IgE o contra la propia IgE, produciendo la activación
del complemento y aumentando la liberación de histamina por liberación de C5a;
las subclases de IgG que se han relacionado con esta activación son IgG1 e IgG3.
Histológicamente, la urticaria crónica revela infiltrado perivascular no necro-
Caso clínico. Urticaria crónica 317
sante dado por linfocitos CD4, consistiendo en un infiltrado mixto con TH1 y
TH2, además de monocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos.2,3 En este caso
se ejemplifica la complejidad del tratamiento de los pacientes con urticaria cróni-
ca, y en particular se demuestra autoinmunidad y franca mejoría clínica con el
uso de inmunosupresores.
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23
Fibrosis pulmonar idiopática
y autoinmunidad. Presentación
de un caso clínico
José Domingo Ramos López, Renato Daniel Berrón Pérez,
Víctor M. Hernández Bautista
Adolescente femenino de medio rural de 13 años de edad, cuyo padecimiento ini-

ció hace 16 meses con disnea progresiva hasta llegar a mínimos esfuerzos, man-
teniéndola postrada; a su ingreso dependía de altas concentraciones de oxígeno;
artralgias intermitentes de interfalángicas proximales y metacarpofalángicas, sin
comprobarse artritis, dedos en palillos de tambor o acrocianosis. Tenía, además,
desnutrición de tercer grado. Había sido manejada en forma ambulatoria con
múltiples esquemas antimicrobianos, y hospitalizada previamente con diagnós-
tico de bronquitis crónica con metaplasia escamosa (biopsia por broncoscopia).
Se ingresa con diagnóstico de neumopatía crónica en estudio, con dificultad
respiratoria importante, taquicardia persistente, hipoventilación y crepitantes ba-
sales bilaterales, pruebas de función respiratoria con patrón mixto severo, elec-
trocardiograma con hipertrofia y sobrecarga de cavidades derechas, radiografía
de tórax con un infiltrado intersticial y parenquimatoso de predominio izquierdo,

y zonas de consolidación e infiltrados micronodulares; la tomografía axial com-
putarizada pulmonar con fibrosis inespecífica y condensación basal izquierda.
Laboratorio con anticuerpos antinucleares positivos 2+ de dilución 1:40, con
patrón moteado. Anticuerpos anti--Jo 1 > 160 μg/mL (valor normal < 20 μg/mL);
broncoscopia con cultivos negativos para bacterias, hongos y micobacterias, tin-
ción de Ziehl--Nielsen y hemosiderófagos.
Biopsia pulmonar por toracoscopia con diagnóstico de neumonía lipoídica;
colapso y fibrosis alveolar periférica con engrosamiento pleural por fibrosis.
Enzimas musculares y electromiografía normales con ausencia de síntomas
y signos de miositis.
319
Se clasifica como síndrome antisintetasa o anti--Jo sin miositis, variedad des-

crita.1
Se dio manejo con prednisona a 1 mg/kg/día y ciclofosfasmida a 2.5 mg/kg/
día, dieta hipercalórica e hiperproteica, terapia de rehabilitación pulmonar, con
mejoría clínica a las dos semanas, y evolución hacia una presión de la mejoría,
reflejada en un aumento de 18% del flujo espiratorio forzado, detectado al ingre-
so en 34% en una evaluación a los 45 días de tratamiento. Egresada con tolerancia
al ejercicio breve y oxígeno intermitente a 1 L/min, manteniendo saturaciones
mayores de 90%, ya que con oxígeno ambiental eran de 65%.
DISCUSIÓN
La paciente tiene un padecimiento que, en forma general, puede situarse en el

campo de la fibrosis pulmonar idiopática, entidad que puede tener una etiopato-
genia compleja, aunque se han señalado causas infecciosas como de origen viral,
de micoplasmas, etc. Han predominado las evidencias de participación inmunita-
ria como la elevación de reactantes de fase aguda, hiperglobulinemia, anticuer-
pos antinucleares y factor reumatoide positivos, y elevación de complejos inmu-
nitarios circulantes.1--4 Desde hace dos décadas se evidenció presencia de otros
autoanticuerpos, principalmente los dirigidos contra antígenos extraíbles del nú-
cleo de tipo enzimático, como los anti--Jo--1, dando pauta a la génesis de un sín-
drome conocido como antisintesasa o anti--Jo--1, el cual es una asociación de fi-
brosis pulmonar idiopática con dermatopolimiositis, artritis y fenómeno de
Raynaud. La especificidad del autoanticuerpo anti--Jo--1 es contra una histidil--t--
RNA--sintetasa nuclear;5--9 posteriormente se han descrito otros autoanticuerpos
que pueden participar en este síndrome y se incluyen: anti--ADAM 10 (una pro-
teína de membrana con varios dominios, una desintegrina y metaloproteinasa),
anti--topoisomerasa II de 170 KDa, anticitoqueratina 8, anti--OJ (isoleucil--
t--RNA isoleucina), anti--PL--7 (treonil--t--RNA sintetasa), anti--KJ.10--13 Este sín-
drome puede presentarse exclusivamente con la fibrosis pulmonar idiopática sin
miositis u otras manifestaciones.12 El síndrome antisintetasa se ha descrito prin-
cipalmente en adultos; sólo se ha descrito un caso pediátrico en una niña de 11
años de edad en quien la miositis se presentó seis años después del problema pul-
monar;14 por experiencias de casos semejantes, sin estudios de anticuerpos auto-
inmunitarios, con buena respuesta terapéutica al mismo tratamiento. Por este
caso se tiene la impresión de que este síndrome se ha presentado en los pacientes
pediátricos de los autores como un caso publicado por su grupo en 1998.15 El tra-
tamiento empleado con resultado satisfactorio y que proponen los autores para
este síndrome es la combinación de esteroides sistémicos con inmunodepresión
y rehabilitación tanto física como pulmonar.
Fibrosis pulmonar idiopática y autoinmunidad 321
Las evidencias de participación autoinmunitaria fundamental en fibrosis pul-

monar idiopática obligan a la participación del inmunólogo clínico y el grupo de
especialistas para evitar el daño irreversible pulmonar, mejorando el pronóstico
de estos pacientes.
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24
Uso de talidomida en poliarteritis
nodosa cutánea: reporte de un caso
Claudia Cejudo Rodríguez, Víctor M. Hernández Bautista,
Rodolfo Rodríguez Jurado, Renato Daniel Berrón Pérez
INTRODUCCIÓN
La poliarteritis nodosa cutánea (PANC) es una vasculitis necrosante de arterias

de mediano y pequeño calibre en dermis reticular profunda extremadamente rara
en niños, con un curso benigno pero frecuentemente crónico y sin afección sisté-
mica. Histológicamente existe un infiltrado de polimorfonucleares, necrosis fi-
brinoide y destrucción vascular.1--4
REPORTE DE CASO
Niña de ocho años de edad con cuadro clínico de un año de evolución, manifesta-
do por fiebre, malestar general, artralgias, mialgias con incapacidad funcional se-
cundaria, nódulos y cambios de coloración en la piel. Fue manejada como prúrigo
por insectos y posteriormente como fiebre reumática, con empeoramiento clíni-
co, siendo referida al Servicio de Inmunología del Instituto Nacional de Pediatría.
El examen físico reveló una paciente febril, postrada, caquéctica, pálida, ede-
ma bipalpebral bilateral, hipertricosis frontal, soplo holosistólico, limitación de
arcos de movimiento secundaria al dolor, nódulos de 0.8 a 1 cm, dolorosos y erite-
matosos, distribuidos en brazo derecho y con predominio en extremidades infe-
riores, livedo reticularis y lesiones hipercrómicas donde anteriormente habían
existido nódulos.
323
Los hallazgos de laboratorio incluyeron hemoglobina de 8.9 mg/dL, leucoci-

tos de 4 900/mm3 con diferencial normal; plaquetas de 170 000/mm3; tiempos de
coagulación normales; electrólitos séricos, glucosa y creatinina dentro de pará-
metros normales; proteínas totales de 6.1 mg%; albúmina de 1.9 mg% y globulina
de 4.2 mg%; creatinfosfocinasa (CPK) 11 IU/L; deshidrogenada láctica (DHL)
161 IU/L; transaminasa glutámico oxaloacética (TGO) 45 IU/L, transaminasa
glutámico pirúvica (TGP) 38 IU/L; proteína C reactiva 19.2 mg/dL; látex AR ne-
gativo, complemento 197 UH/mL, anticuerpos antinucleares (AAN)++, crioglo-
bulinas 122 μg/mL, IgG 1 590 mg/dL (601 a 1 228 mg/dL), IgM 84 mg/dL (45
a 190 mg/dL), IgA 171 mg/dL (32 a 199 mg/dL), anti--DNAn negativo, anticuer-
pos extraídos del núcleo (ENA) negativo, autoanticuerpos citoplasmáticos anti-
neutrófilo (ANCA) negativo, anticardiolipina polivalentes negativo, anti--Rho
negativo, VDRL negativo; IgG e IgM para toxoplasma, coxsackie A y B y ECHO
negativos, antígeno de superficie para hepatitis B negativo. No se realizó serolo-
gía para hepatitis C ni de determinación de títulos de anticuerpos para estrepto-
coco.
En la valoración sistémica las pruebas de función renal y hepática se mantuvie-
ron dentro de parámetros normales; ecocardiograma y electrocardiograma nor-
males, desapareciendo el soplo holosistólico al corregirse la anemia; electroence-
falograma y electromiografía normales; ultrasonido abdominal normal y serie
esofagogastroduodenal con reflujo espontáneo hasta tercio medio.
Se realizaron tres biopsias de piel en esta paciente. En una de ellas se mostró
paniculitis lobular y septal con arteritis leucocitoclástica en vaso de pequeño cali-
bre, ubicado en la zona superior del tejido adiposo subcutáneo con necrosis fibri-
noide. Estos cambios fueron compatibles con poliarteritis nodosa. Una biopsia
realizada siete meses después mostró únicamente vasculitis linfocítica en dermis,
sin la presencia de depósitos de complejos inmunitarios en la pared vascular, en
el estudio de inmunofluorescencia directa.
Se inició talidomida a 100 mg/día, presentando a la semana de tratamiento me-
joría al movilizar extremidades, logrando la deambulación; disminución de la
fiebre y su desaparición durante la segunda semana de tratamiento, así como ga-
nancia de peso. Durante la tercera semana de hospitalización se manifiesta fiebre
persistente, mialgias, artralgias y artritis, iniciándose prednisona a 1 mg/kg/día,
teniendo respuesta favorable al desaparecer la fiebre, las mialgias y la artritis.
Dos años después presenta clínicamente control de las lesiones nodulares, ha-
biendo presentado periodos de remisión y exacerbación, y actualmente con un
periodo libre de lesiones de cinco meses, y sólo se observan zonas de hiperpig-
mentación donde éstas estuvieron, habiendo presentado un solo evento recurrente
de artritis. El seguimiento a través de exámenes de laboratorio reveló pANCA
positivo hace un año, para posteriormente permanecer negativo; AAN negativos,
anti--DNAn negativo; el complemento sérico ha permanecido normal; complejos
Uso de talidomida en poliarteritis nodosa cutánea 325
inmunitarios circulantes < 2 μg/mL, y la PCR ha estado fluctuante, elevándose

durante los episodios de reactivación; biometría hemática y examen general de
orina normales.
DISCUSIÓN
Desde que Golschlag y von Chwailibogowski reportaron en 1935 por primera

vez poliarteritis nodosa y livedo reticularis se han publicado otras manifestacio-
nes cutáneas asociadas a poliarteritis nodosa.8 El concepto de poliarteritis nodosa
cutánea designa una enfermedad confinada a la piel en la cual las manifestaciones
viscerales son mínimas o están ausentes; con curso crónico y relativamente be-
nigno o episódico, con remisiones espontáneas o inducidas por esteroides o in-
munomoduladores, que son la base de su distinción de poliarteritis nodosa sisté-
mica (PANS).1 El diagnóstico es confirmado por biopsia escisional de la piel lo
suficientemente profunda para detectar inflamación necrosante de arterias en la
dermis y tejido subcutáneo.
Estos hallazgos histopatológicos son idénticos a las lesiones cutáneas de la po-
liarteritis nodosa sistémica.1 Las lesiones de piel no son comunes en la forma clá-
sica de PAN, ocurriendo en 5 a 25% de los pacientes.9 Clínicamente, la PANC
se manifiesta con nódulos subcutáneos (83% de los pacientes), con distribución
preferencial sobre extremidades y predominando en las inferiores; livedo reticu-
laris en 73% de los pacientes y úlceras cutáneas en 39%. El dolor es el síntoma
más característico de PANC. Los músculos y nervios se han encontrado afectados
en 40 y 50%, respectivamente. A pesar de la alta frecuencia de artralgias (53%),
los casos documentados de artritis son muy raros, y se caracteriza ésta por no ser
destructiva asociada con PANC.1,5 Otros síntomas generales, como fiebre, males-
tar general, fatiga y letargo, se presentan en la cuarta parte de estos pacientes.

Existe, además, evidencia de PANC asociada a enfermedad inflamatoria intesti-
nal, como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y enterocolitis regional.4,9
Los hallazgos de laboratorio generalmente muestran pocas anormalidades y
no son específicos de la enfermedad. La velocidad de eritrosedimentación y la
PCR generalmente están elevadas en 60% de los pacientes. Se manifiesta anemia
moderada en 39%; factor reumatoide positivo en 4%, AAN en de 13 a 28%; crio-
globulinemia de 0 a 3%; anti ENA y ANCA no se han reportado positivos ni en
PANS; ocasionalmente el ANCA es positivo.2
Frecuentemente existe asociación entre PANC de los niños con antecedente
de infección por estreptococo, por lo que los estudios de laboratorio deberán in-
cluir métodos para su detección. Otra asociación frecuente es la infección por vi-
rus de la hepatitis B y C; estas infecciones se han asociado con mayor frecuencia
en adultos con PANS, mientras que la relación con infección por estreptococo se
presenta con mayor frecuencia en niños con PANC. Por tal motivo, algunos auto-
res recomiendan el uso de penicilina en forma profiláctica; sin embargo, se han
encontrado recurrencias a pesar de estas medidas.7,8,10,22
Las manifestaciones clínicas y patológicas de vasculitis de la piel no son espe-
cíficas para una categoría particular de síndrome vasculítico; por tal motivo, la
presencia de nódulos en la piel puede obedecer a una larga lista de vasculitis que
pueden afectar arterias en la dermis y tejido subcutáneo, como PANC, PANS, poli-
angeítis microscópica, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg--Strauss,
vasculitis reumatoides, arteritis de células gigantes (temporal) y arteritis de Taka-
yasu. Durante la etapa temprana de vasculitis causadas por infección bacteriana
también se pueden inducir lesiones nodulares en piel; p. ej., los nódulos de Osler
y las lesiones de Janaway. De acuerdo con esta apreciación, una adecuada corre-
lación del caso clínico, hallazgos de laboratorio y biopsia de las lesiones induci-
rán a un diagnóstico apropiado.11
Ante la sospecha de PANC está indicada la biopsia de las lesiones cutáneas.
Los hallazgos histológicos más comunes son periarteritis de las arterias de me-
diano y pequeño calibre en la unión dermopanicular. El infiltrado inflamatorio
está compuesto predominantemente por células polimorfonucleares y linfocitos,
aunque también pueden observarse eosinófilos. Cuando el proceso de inflama-
ción se perpetúa, la oclusión completa del lumen puede ser notada y estar asocia-
da con reacción histiocítica, siendo las células inflamatorias menos prominentes
en este estadio de la enfermedad. En estadios avanzados se observa fibrosis de
la pared vascular asociada a neovascularización de los vasos de pequeño calibre
alrededor de la arteria ocluida e inflamada. La vasculitis necrosante leucitoclás-
tica de capilares en la superficie de la dermis está presente en muy pocos casos.
En cerca de un tercio de los pacientes se observa paniculitis lobular focal en la
proximidad de los vasos involucrados. Estos cambios focales difieren de la infla-
mación panicular difusa vista en otras paniculitis nodulares, como eritema no-
doso y vasculitis nodular de otro origen.5
La pregunta acerca de si PANC es una forma estrictamente cutánea permanece
en debate desde 1935. PANC se ha asociado a enfermedad crónica intestinal y
artritis; más aún, varios autores han concluido que PANC no es necesariamente
benigna y que está íntimamente relacionada con PANS, ya que se ha encontrado
involucrado al menos un órgano además de la piel, siendo el riñón el más frecuen-
te.1,4,5 Se ha encontrado que pacientes con diagnóstico inicial de PANC han segui-
do diferentes cursos, siendo el predominante el de la enfermedad confinada a la
piel con ocasional involucro de nervios periféricos y musculosqueléticos de la
extremidad afectada, los cuales generalmente siguen un curso benigno. Otra for-
ma, aunque menos frecuente, es aquélla en que, a pesar de manifestaciones clíni-
cas severas y hallazgos de laboratorio anormales, la enfermedad se mantiene
limitada a piel, músculos y nervios periféricos sin afección visceral, en un pe-

riodo de seguimiento de 11 años. Por último, existe la descripción de dos casos de
una forma progresiva en los cuales la enfermedad se inició como PANC y progresó
a la forma sistémica después de periodos de hasta 19 años de episodios recurren-
tes de lesiones cutáneas.12 Otro reporte importante en la literatura es el caso de una
mujer de 21 años con PANC que desarrolló vasculitis mesentérica necrosante des-
pués de seis años de haberse iniciado su enfermedad cutánea, y durante ese inter-
valo no se había revelado ninguna evidencia de PANS.13 De aquí la importancia
del seguimiento clínico e inmunitario de los pacientes con diagnóstico de PANC.
Debido a que PANC tiene un curso variable con repetidas exacerbaciones, re-
presenta un problema en la evaluación de la terapia. El uso de antiinflamatorios
no esteroideos (como AspirinaR, naproxeno e indometacina) es generalmente
inefectivo y con frecuencia se requieren altas dosis de corticosteroides.
Deberán considerarse los agentes inmunosupresores si se requiere la terapia
con esteroides en forma prolongada, así como la severidad de la presentación clí-
nica; estos agentes incluyen metotrexate, ciclosporina, dapsona, sulfapiridina y
azatioprina.2,4,6 Es conocido el papel de la talidomida como agente inmunomodu-
lador al proporcionar efectos tales como modulación en la producción de citoci-
nas por células mononucleares, específicamente interleucina 2 (IL--2) y factor de
necrosis tumoral--alpha (TNF--α); además, inhibe la migración celular al dismi-
nuir la expresión de moléculas de adhesión como las integrinas, que son cruciales
para la interacción matriz--célula y adhesión al endotelio, dando lugar a su efecto
antiinflamatorio, antiangiogénico y actividad teratogénica.17 Conociendo esto, el
tratamiento proporcionado a la paciente mencionada es encaminado no sólo al
proceso antiinflamatorio agudo utilizando prednisona, sino también a modular
la respuesta inmunitaria para obtener mejores resultados clínicos, por lo que la
talidomida se asocia a la terapia. La talidomida es efectiva en condiciones infla-
matorias parecidas al eritema nodoso lepromatoso, lupus eritematoso discoide y
úlceras aftosas en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida

(SIDA).14,18--20 Por ello, los autores consideran una propuesta en el tratamiento
de esta entidad.
Los autores concluyen que PANC deberá ser considerada en un niño con fie-
bre, nódulos subcutáneos y artralgias. La evaluación inicial deberá comprender
una cuidadosa historia clínica, examen físico, biometría hemática completa con
diferencial, cuenta de plaquetas, velocidad de eritrosedimentación, panel de elec-
trólitos séricos con nitrógeno ureico y creatinina, enzimas hepáticas, PCR, AAN,
crioglobulinas, complejos inmunitarios circulantes, látex AR y complemento sé-
rico. Deberá realizarse un cultivo faríngeo, así como determinación de títulos de
anticuerpos antiestreptocócicos. Deberán considerarse los exámenes de electro-
miografía y estudio de conducción nerviosa si se presentan mialgias o compromi-
so en la deambulación.
Si durante la evolución de PANC existe la presencia de hipertensión arterial,

dolor abdominal, visceromegalia, hematuria y resistencia al tratamiento, ello exi-
girá una evaluación más detallada, con el fin de identificar afección a otros órga-
nos. Dependiendo de la presentación clínica, podrían considerarse necesarias las
biopsias de órganos involucrados, como músculo y riñones, así como la arterio-
grafía. Aunque no se han realizado estudios controlados de profilaxis con anti-
bióticos, ésta deberá ser una consideración especial debido a su asociación con
PANC.
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25
Síndrome urémico hemolítico.
Reporte de un caso
Ileana Jiménez Córdoba, Yolanda Correa Bautista,
Francisco J. Espinosa Rosales, Renato Daniel Berrón Pérez
INTRODUCCIÓN
El síndrome urémico hemolítico (SUH) fue descrito por Gasser y col. en niños;
comparte similitudes con la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) descrita
por Moschowitz en 1924, por lo que se le denomina PTT--SUH.1,2 Esta patología se
caracteriza por microtrombos de plaquetas en pequeños vasos que ocasionan dis-
función de órganos y microangiopatía.1,3 El síndrome clínico se manifiesta por
un conjunto de cinco alteraciones, consistentes en anemia hemolítica intravascu-
lar asociada con fragmentación de glóbulos rojos, trombocitopenia, afección de
órganos terminales con evidencia histológica de microangiopatía trombótica que
afecta principalmente riñones, o evidencia clínica de ese daño en ausencia de
cualquier otra enfermedad o causa probable.2,3 También pueden presentarse sín-
tomas abdominales, disfunción hepática y anormalidades pulmonares.2--5
MECANISMO DE DAÑO
Existen dificultades para realizar el diagnóstico, debido a que los mecanismos

patogénicos aún no se conocen. Existe una vía final común que causa daño endo-
telial en los órganos blanco con aumento de consumo de plaquetas en los sitios
de daño endotelial. Este daño es severo, los cambios morfológicos son conspi-
cuos, y el involucro de las plaquetas es visible morfológicamente y se refleja en
331
la circulación.2,6--8 No está claro cómo se produce el daño endotelial o si la afec-

ción de plaquetas es primaria o secundaria. Los tiempos de coagulación son nor-
males.
Entre los mecanismos propuestos para explicar la patología están:
S Verotoxinas: se unen específicamente por medio de la subunidad B a re-

ceptores licolipídicos como la globotriaosil ceramida (Gb3) en la superficie
de las células endoteliales, inhibiendo la síntesis de proteínas al inactivar las
subunidades ribosomales. Los lipopolisacáridos (LPS) sinergizan con las ve-
rotoxinas e incrementan la citotoxicidad. Las citocinas tienen importantes
efectos sobre el endotelio, siendo los principales de carácter proinflamato-
rio, favoreciendo la trombosis y el incremento en la adhesión leucocitaria.
Las verotoxinas inducen las síntesis de IL--1β, IL--6, IL--8 y TNF--α por los
monocitos. También se presenta activación de los macrófagos con expre-
sión de radicales libres de oxígeno. La exposición de las células endotelia-
les a las verotoxinas incrementa la adhesión de los monocitos y neutrófilos
al endotelio. Los neutrófilos activados liberan radicales libres de oxígeno
y productos lisosomales, como la elastasa, que se encuentra aumentada en
el SUH cuando los polimorfonucleares se encuentran elevados.
S Daño inducido por la neuramidasa: el daño endotelial puede deberse a
los antígenos endoteliales crípticos. Se ha postulado que la neuramidasa
producida por microorganismos como el neumococo produce ácido siálico
de las membranas y expone el antígeno Thomsen--Friedenreich (antígeno
T) del glomérulo de los glóbulos rojos y de las plaquetas.
S Mecanismo autoinmunitario: los neoantígenos expuestos pueden ser re-
conocidos por los autoanticuerpos.
S Factor de von Willebrand: existen anticuerpos inhibidores en contra de
la proteasa del factor de von Willebrand en los pacientes con SUH--PTT.
Se han demostrado anticuerpos IgG contra la actividad de la proteasa en el
plasma de pacientes con PTT, y la correlación positiva indica que la activi-
dad inhibitoria fue mediada por IgG.9 La deficiencia de la proteasa tiene un
papel importante en la patogénesis de estas entidades. El esfacelamiento
por estrés puede exponer sitios de unión de la plaqueta con el factor de von
Willebrand. En ausencia de esta proteasa hay multímeros grandes no plega-
dos que son susceptibles de unirse a las plaquetas.
S Factores endoteliales: la deficiencia de prostaciclina incrementa la sínte-
sis de óxido nítrico y endotelina, así como la proliferación vascular.
S Hemostasis: la trombocitopenia se debe a la activación de las plaquetas y
al consumo de éstas en el sitio de afección endotelial. Las plaquetas pueden
disgregarse y circular en un estado de degranulación. Se cree que este cam-
bio es secundario al daño endotelial.
Síndrome urémico hemolítico 333
S Fibrinólisis: la fibrina glomerular es parcialmente removida por un meca-

nismo intrínseco que involucra un activador del plasminógeno tisular. En
SUH la actividad del activador del plasminógeno es baja, a pesar de eleva-
dos niveles de antígenos. Esto se debe a las concentraciones del inhibidor
de la fibrinólisis glomerular (PAI--1).
S Hemólisis: la explicación clásica para la anemia hemolítica microangiopá-
tica del SUH se refiere a la ruptura de los glóbulos rojos por afección mecá-
nica, cuando pasan a través de una microcirculación parcialmente ocluida
por las bandas de fibrina.
S Genética y factores ambientales: el síndrome urémico hemolítico está
asociado con la diarrea que se presenta en todas las razas, pero parece ser
más frecuente en los caucásicos que en los negros. En el SUH existen for-
mas autosómicas recesivas y dominantes sin diarrea, lo que se ha descrito
como una complicación de desórdenes hereditarios, como el sistema de
complemento, la glomerulopatía de la colágena tipo III y el defecto de la
cobalamina C.
FACTORES ASOCIADOS
El síndrome urémico hemolítico se ha asociado con enfermedades de tipo infec-

cioso causadas por Escherichia coli, Shigella, neuramidasa de microorganismos,
VIH y causas no infecciosas, como drogas, tumores,10 embarazo,8 lupus eritema-
toso sistémico, esclerodermia e hipertensión arterial maligna, idiopática, fami-
liar y posterior a trasplante.6,7,11
TRATAMIENTO
La terapéutica en el SUH debe establecerse tan pronto como se confirme el diag-

nóstico.
Terapia de soporte
Hipovolemia: debe valorarse el volumen sanguíneo y corregirse la hipovolemia.

En los casos graves el daño endotelial causa fuga capilar con pérdida de albúmina
al espacio extracelular.
Necrosis tubular aguda: administrar cristaloides y furosemida IV, con el ob-
jeto de llevar al paciente a la fase poliúrica y evitar la necesidad de diálisis.
Hipertensión: en el SUH la elevación de la presión arterial puede ser grave,

pero generalmente es controlada con los métodos convencionales. Es mediada
por renina y, por lo tanto, los inhibidores de la enzima convertidora de la angio-
tensina son los medicamentos de elección. El control de la presión debe ser rigu-
roso debido a que su elevación se ha asociado con la presencia de recaídas.
Estrategias específicas
Infusiones de plasma: se ha utilizado plasma fresco congelado con resultados

satisfactorios en adultos, aunque se desconoce el mecanismo de la acción. Se han
recomendado dosis de 30 a 40 mL/kg y posteriormente dosis diarias de 15 a 20
mL/kg, hasta que el conteo de plaquetas retorne a valores normales y la hemólisis
de los glóbulos rojos haya cesado.2,3,12--14
Plasmaféresis: no parece tener ventajas sobre el tratamiento con infusiones
de plasma, a excepción de cuando el paciente presente oliguria, y es a menudo
la única manera de realizar las infusiones de plasma necesarias.2,3,12--14
Terapia antiplaqueta y anticoagulante: su aplicación no ha demostrado re-
sultados satisfactorios.11
Otras terapias alternativas
Corticoides: las dosis de estos medicamentos se modifican de acuerdo con el de-

terioro clínico del paciente y la afección renal.2,3,9,12,15
Gammaglobulina endovenosa: altas dosis (400 mg/kg/día por cinco días)
inducen periodos largos de remisión de la enfermedad.16--18
Vincristina: está indicada cuando se trata de SUH--PTT refractaria y cuando
la terapia con corticoides no es satisfactoria.2,3,19
Ciclosporina A: se ha utilizado con resultados satisfactorios porque disminu-
ye los requerimientos de corticoides y la duración de la terapia de mantenimiento
adjunta en los pacientes que presentan SUH--PTT.20
REPORTE DE UN CASO
Se trató de una paciente del género femenino de 10 años de edad, con anteceden-
tes de presentar desde los dos años y medio un cuadro clínico caracterizado por
evacuaciones diarreicas en número de cinco a seis por día, acompañadas de san-
gre, flujo y tenesmo, alternando con periodos asintomáticos. Se manejó con la
administración de antiparasitarios, sin mejoría. Se realizó biopsia de colon y el

reporte de ésta fue de cambios compatibles con enfermedad de colitis ulcerativa
crónica inespecífica (CUCI). Todo este cuadro se acompañó de pérdida de peso,
náuseas, vómitos, astenia, adinamia, hiporexia y palidez generalizada. Posterior-
mente se agregó al cuadro clínico edema palpebral y de extremidades inferiores,
motivo por el cual se trasladó a la paciente al Instituto Nacional de Pediatría.
A su ingreso la paciente manifestó palidez generalizada, cara abotagada, soplo
holosistólico multifocal grado II--III, abdomen doloroso a la palpación, edema
palpebral y de miembros inferiores. El laboratorio reportó datos compatibles con
PTT y SUH, insuficiencia renal e hipertensión arterial, debiéndose descartar en-
fermedad de tipo autoinmunitario como lupus eritematoso sistémico. Su manejo
terapéutico consistió en diálisis peritoneal, antihipertensivos, corticoides, trans-
fusiones de plasma y paquete globular, anticonvulsivantes y antivirales, estos
dos últimos por la presencia de crisis convulsivas y herpes zoster. La biopsia re-
nal mostró microangiopatía trombótica. La función renal mejoró parcialmente,
persistiendo la hipertensión arterial de difícil control. Se dio de alta a la paciente
y se continuó su control en la consulta externa por un periodo de seis meses, du-
rante el cual la presión arterial se controló parcialmente con antihipertensivos y
paulatinamente se fue retirando la prednisona. Un mes después de la suspensión
de la prednisona se inició sulfasalazina por CUCI. La paciente reingresó nueva-
mente al hospital por la presencia de datos clínicos y de laboratorio compatibles
con SUH, se continuó con manejo con antihipertensivos y se reinició la adminis-
tración de corticoides, plasma, paquete globular y transfusión de plaquetas. Una
segunda biopsia renal mostró microangiopatía en fase avanzada. Ante la discreta
mejoría de la función renal con la administración de corticoides, se agregaron a
la terapia inmunosupresores como la ciclofosfamida. Su evolución fue hacia la
mejoría, pero con persistencia de la hipertensión arterial.
DISCUSIÓN
Por más de 40 años, después de la descripción inicial de SUH--PTT, el porcentaje

de mortalidad para estas dos entidades era de cerca de 90% de los casos. En 1963
Bukowski y col. sugirieron el uso de plasmaféresis y el intercambio con plasma
congelado como posible tratamiento.2 Posteriormente otros investigadores pro-
pusieron que la infusión con plasma fresco congelado era más eficaz que la plas-
maféresis.2,3,12--14,21 Actualmente se sabe que tan sólo la infusión de plasma fresco
congelado no es eficaz en la mayoría de los pacientes. La observación de los pa-
cientes que presentan estado comatoso y recobran el estado de alerta durante la
plasmaféresis asevera que esta terapia es efectiva; la explicación para esta res-
puesta satisfactoria no se conoce.2,12
En cuanto al uso de corticoides, se ha reportado que se presentan recaídas du-

rante el tratamiento con esteroides. Diversos reportes en la literatura señalan que los
pacientes que sobreviven a esta enfermedad han recibido alguna forma de admi-
nistración con corticoides. Aunque se presentan controversias para su uso,1,3,9,12,15
la paciente en cuestión presentó la primera recaída a los seis meses de la suspen-
sión de esteroides, los cuales se habían administrado desde el inicio. Las recaídas
generalmente son frecuentes en el primer mes, aunque en algunos pacientes la
recaída se manifestó hasta los cinco años. Otros autores refieren que este evento
se presenta en muy raras ocasiones.
En la actualidad se ha modificado el tratamiento de los pacientes con SUH--
PTT, con el objetivo de aumentar la sobrevida y evitar secuelas. Se ha menciona-
do el uso de la gammaglobulina endovenosa con buenos resultados.
Se han utilizado inmunosupresores en estas entidades, que son refractarias a
la aplicación de plasmaféresis o intercambio con plasma. El uso de estos medica-
mentos se apoya por la presencia de anticuerpos IgG, cuya acción en la actividad
de la proteasa en el plasma de pacientes con PTT manifiesta una mejoría clínica,
y esta correlación positiva hace pensar que la actividad inhibitoria fue mediada
por IgG.9 Un anticuerpo IgM contra el antígeno de Thomsen--Friedenreich (antí-
geno T) causa aglutinación de glóbulos rojos y plaquetas.15
El inmunosupresor que se ha utilizado con mayor frecuencia en esta patología
es la vincristina,19,22 y se menciona la administración de ciclosporina con buenos
resultados.20 En la paciente en cuestión se inició el inmunosupresor en forma tar-
día después de la recaída, con la administración de ciclofosfamida, mejorando
la función renal pero con la presencia de hipertensión arterial de difícil control,
que hace necesario el uso de antihipertensivos.
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26
Mutilaciones en niños con
periarteritis nodosa cutánea
Federico Saracho Weber
GENERALIDADES
La forma cutánea de la periarteritis nodosa es una enfermedad poco frecuente,

de curso habitualmente benigno, caracterizado por remisiones de la sintomatolo-
gía.1 Las lesiones cutáneas, de acuerdo a su orden temporal de aparición, consis-
ten en nódulos subcutáneos dolorosos, inicialmente de color rojo brillante, que
pueden confluir en varios sitios; de tamaño generalmente menor al de los obser-
vados en otras patologías (eritema nodoso), pero variables en sus dimensiones.
Conforme evolucionan los nódulos se tornan café rojizo y después violáceos. De
acuerdo al sitio de presentación, predominan, en orden de frecuencia, en miem-
bros inferiores, afectando inclusive las plantas; brazos, manos, cabeza, cuello,
tronco y nalgas.
Conforme se repiten las recaídas de los nódulos la piel se va pigmentando, to-

mando una apariencia cadavérica o marmórea y constituyendo livedo reticularis.
Sobre esta última se observan los nódulos, que en ocasiones presentan necrosis
superficial, dando la apariencia de las quemaduras que producen los cohetes de
pólvora y constituyendo la llamada “quemadura en estrella”, señalándose a estos
dos últimos datos como los más característicos de la enfermedad.
Las mialgias y las artralgias son comunes en este padecimiento;2 su severidad
es variable, y en muchas ocasiones son invalidantes. Con frecuencia se observan
también neuralgias y parestesias. Los pacientes pueden cursar con fiebre, anore-
xia, ataque al estado general y derrames articulares, pero sin hipertensión arterial.
El laboratorio puede mostrar discreta leucocitosis con neutrofilia sin eosinofilia
339
y con elevación de la velocidad de sedimentación globular. El diagnóstico debe

establecerse desde el punto de vista tanto clínico como histopatológico.
Esta entidad es aún más rara en la edad pediátrica, encontrándose hasta 1986
16 casos en menores de 15 años: Lindberg 1,3 Croste 1, Goldschlag 1,4 Vining
1,5 Galan 1,6 Neale 2,7 Miller 1, Weller 1, Bradford 3,8 Winkelman 2,9 Verbov 1,10
Jones y Golitz 2.11 Al parecer, en la edad pediátrica la entidad es particularmente
más severa que en los adultos, y en sólo dos casos se han publicado mutilaciones
con las características que apreciamos en nuestros pacientes. Desde el punto de
vista terapéutico, Galan fue el primero en indicar el uso de corticosteroides con
buenos resultados.6
Siguiendo la evolución de los pacientes tratados con diferentes esquemas, sólo
los corticosteroides a dosis generalmente moderadas controlan la enfermedad,
induciendo remisión de la sintomatología; sin embargo, en algunos casos es nece-
sario utilizar dosis elevadas para inducir la remisión. Se ha utilizado el ácido ace-
tilsalicílico, pero ha fracasado en la inducción de la remisión; sin embargo, re-
sultó útil en reducir las molestias articulares; lo mismo se puede decir de otros
agentes antiinflamatorios no esteroideos que se han utilizado. Los resultados con
sulfapiridina han sido variables, y el empleo de inmunodepresores no ha mostra-
do mayor beneficio que el obtenido con esteroides. Por otra parte, en casi todos
los reportes se hace alusión a la presencia de estreptococos beta hemolíticos; sin
embargo, sólo un porcentaje bajo de pacientes han mostrado evidencia de infec-
ción y remisión de la sintomatología al eliminarse este agente. A pesar de ello,
se considera que los procesos infecciosos son los desencadenantes de las recaídas
en esta enfermedad.
MATERIAL Y MÉTODOS
El presente es un estudio retrospectivo en el que se revisaron los expedientes de

19 pacientes estudiados en el Servicio de Inmunología del Instituto Nacional de
Cuadro 26--1. Género y edad de nueve pacientes

con periarteritis nodosa cutánea
Edad Masculino Femenino
0 a 2 años 0 1
2 a 6 años 0 3
6 a 12 años 0 4
12 a 18 años 0 1
Total 0 9
Mutilaciones en niños con periarteritis nodosa cutánea 341
Cuadro 26--2. Tiempo de evolución

Menos de 30 días 3
De 1 a 12 meses 5
Más de un año 1
Pediatría con diagnóstico inicial de vasculitis cutánea en el lapso de 1970 a 1985.

De estos 19 pacientes se cubrieron los criterios tanto clínicos como histopatológi-
cos de periarteritis nodosa cutánea en nueve de ellos.
Los nueve pacientes que se estudiaron corresponden al género femenino. La
edad de inicio varió desde un año seis meses hasta 15 años al momento del diag-
nóstico (cuadro 26--1).
El tiempo de evolución al momento de llegar al Instituto fue de menos de un
mes en tres pacientes (tres semanas como mínimo) y el más prolongado fue de
cinco años, en la paciente que tenía mayor edad al llegar al hospital (15 años)
(cuadro 26--2).
En esta revisión las manifestaciones cutáneas más frecuentes fueron livedo re-
ticularis y las quemaduras en estrella en todos los casos, los nódulos subcutáneos
en ocho y las úlceras profundas en siete. La mutilación se presentó en cuatro pa-
cientes, con una proporción de 44% (cuadro 26--3).
La localización de las lesiones en las diferentes partes del cuerpo se muestra
en el cuadro 26--4, donde se aprecia el franco predominio en las extremidades in-
feriores, seguidas por las superiores.
En cuanto a las manifestaciones extracutáneas, todas presentaron artralgias.
Ocho presentaron manifestaciones neuromusculares: mialgias, neuralgias, pa-
restesias, etc., y seis de ellas requirieron rehabilitación por la severa incapacidad
funcional de sus extremidades. De las manifestaciones sistémicas, todas presen-
taron fiebre, cefalea, malestar general, etc. (cuadro 26--5).
En la biometría hemática se encontraron las alteraciones señaladas en el cua-

dro 26--6. La leucocitosis estuvo presente en ocho pacientes; de ellas, la paciente
más pequeña de la serie presentó cifras iniciales hasta de 75 000 con neutrofilia;
una paciente presentó leucopenia y además mutilación.
Cuadro 26--3. Manifestaciones cutáneas

Manifestaciones Frecuencia
Livedo reticularis 9/9
Quemaduras en estrella 9/9
Nódulos 8/9
Úlceras profundas 7/9
Mutilaciones 4/9
Cuadro 26--4. Localización de las lesiones

Nódulos Úlcera Livedo Quemaduras
en estrella
Mucosa -- 3 -- 1
Cabeza 2 3 1 3
Cuello 3 1 -- 1
Tronco 2 -- -- 4
Extremidad superior 4 3 8 9
Extremidad inferior 6 3 5 8
En las pruebas de funcionamiento renal sólo se documentó un caso de hematu-

ria, en el cual posteriormente se detectó un cálculo en vías urinarias, presumible-
mente responsable de la hematuria.
De los estudios inmunitarios se encontró disminución del complemento hemo-
lítico en una paciente (no mutilada). Las crioglobulinas se estudiaron en las nueve
pacientes y se encontraron elevadas en cinco de ellas, de las cuales tres presenta-
ron mutilación. Se detectaron anticuerpos antinucleares positivos en tres pacien-
tes a títulos muy bajos. Todos los casos presentaron elevación de las inmunoglo-
bulinas G, M y A (cuadro 26--7).
Las antiestreptolisinas sólo se cuantificaron en cuatro pacientes y fueron ele-
vadas en dos; el Ag Australia se investigó en cuatro pacientes, siendo negativas.
El electrocardiograma mostró isquemia miocárdica en la paciente más peque-
ña; sin embargo, cursaba con anemia aguda en ese momento. La isquemia se co-
rrigió al corregirse la cifra de hemoglobina e iniciarse la terapia esteroidea; ocho
electrocardiogramas y los nueve electroencefalogramas fueron normales.
En cuanto a la mutilación, se presentó en dos casos en el cuadro inicial y en
otros dos en la primera recaída; estas pacientes presentaron además otras mutila-
ciones en recaídas ulteriores, predominando las de dedos de las manos, de exten-
sión variable y dejando muñón. En el cuadro 26--8 se observa la magnitud de las
mutilaciones en cada una de estas cuatro pacientes.
En cuanto a evolución, todas tuvieron al menos una recaída, dos solamente una
recaída y las demás varias recaídas, como se muestra en el cuadro 26--9.
Cuadro 26--5. Manifestaciones sistémicas

Manifestaciones Frecuencia
Artralgia 9/9
Manifestaciones neuromusculares 8/9
Incapacidad para deambular 6/9
Fiebre 9/9
Otras: cefalea, anorexia, malestar general, etc. 9/9
Cuadro 26--6. Datos de la biometría hemática

Anemia leve 7/9
Leucocitosis 8/9
Neutrofilia absoluta 8/9
Neutropenia absoluta 1/9
Eosinofilia 0/9
Plaquetopenia 0/9
Elevación de la sedimentación globular 9/9
El tratamiento aplicado a las nueve pacientes fue principalmente a base de cor-

ticosteroides, pero se agregaron otras opciones, mostradas en el cuadro 26--10.
El tratamiento que reciben son corticosteroides orales en dosis variables según
la actividad que presentan. El seguimiento va de 12 años para la primera paciente
a tres años para la última.
DISCUSIÓN
Los resultados de esta revisión muestran discrepancias con la literatura en cuanto

a la frecuencia con que se afectan ambos géneros, ya que no hemos tenido ningún
paciente del género masculino, todas las pacientes son del femenino, y la litera-
tura señala una frecuencia igual; inclusive Díaz Pérez y Winkelman12 refieren
cierto predominio del género masculino en sus casos más jóvenes.
Dadas las características de nuestra institución, todas las pacientes analizadas
pertenecen a edades pediátricas que varían de un año seis meses a 15 años; debe
señalarse que la paciente más pequeña también lo es en toda la literatura revisada.
La paciente mayor de esta serie contaba con cinco años de evolución con diagnós-
ticos erróneos antes de ingresar a esta institución.
Cuadro 26--7. Estudios inmunitarios

Hipocomplementemia 1
Crioglobulinemia 5
Mutilados 3
No mutilados 2
Ac An (1:10) positivos 3
Hipergammaglobulinemia 9
Híper IgG 9
Híper IgM 9
Híper IgA 9
Cuadro 26--8. Magnitud de las mutilaciones

Localización Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4
Dedos de manos 2 der. y 3 izq. 5 der. y 4 izq. 3 der y 4 izq. 5 izq.
Dedos de pies -- -- -- 1 der. y 1 izq.
Otras Úvula -- -- Labios
Al igual que lo reportado, las lesiones que caracterizan la enfermedad: livedo

reticularis y quemadura en estrella, fueron las lesiones cutáneas que más frecuen-
temente se observaron en esta serie. Los nódulos ocuparon el segundo lugar, y
también predominaron en extremidades inferiores. A diferencia de lo reportado
por Díaz Pérez y Winkelman,12 que observaron úlceras profundas en 9 de 23 pa-
cientes, nosotros las observamos en 7 de 9 pacientes; además, encontramos lesiones
cutáneas en cabeza, cuello, tronco, espalda y abdomen. Hay muy pocos reportes
de lesiones en mucosas, y nosotros las observamos en tres de las nueve pacientes.
En las manifestaciones sistémicas, al igual que lo informado,6--8,11--13 todas las
pacientes de esta revisión presentaron fiebre elevada y ataque al estado general,
algunas de ellas con postración y un caso de gravedad extrema (la más pequeña,
paciente 4 de mutilación). Todas las pacientes tuvieron manifestaciones articula-
res con artralgias y además artritis en algún momento de su evolución, a diferen-
cia de lo que reportan Winkelman y Borrie11,12 en series de adultos, en que no son
constantes y suelen ser menos severas. En seis de nuestros casos existía impoten-
cia funcional para la deambulación y ameritaron programas de rehabilitación por
medicina física para reincorporarlas a sus actividades físicas normales.2,14
Los resultados terapéuticos hasta el momento se observan en el cuadro 26--11.
La anemia leve es un dato constante en los niños; en esta serie se presentó en
siete niñas, y muy severa en la más pequeña, que presentó melena; en el resto los
valores de hemoglobina eran de 10 a 12/dL, diferentes a los reportados por Win-
kelman y Borrie11,12 en series de mayoría de adultos, en las cuales sólo 6 de 23
tuvieron ese dato.
Al igual que todos los reportes, encontramos leucocitosis con neutrofilia en
ocho de las nueve pacientes; en la revisión de Bradford,8 en la que se revisan 12
casos pediátricos, la leucocitosis se presenta en todos los niños.
Cuadro 26--9. Recaídas en nueve casos de periarteritis nodosa cutánea

No. de pacientes No de recaídas
2 1
2 2
2 3
3 4 o más
Cuadro 26--10. Tratamiento en nueve casos de periarteritis nodosa cutánea

Tipo No. de pacientes
Corticosteroides, dosis de 0.5 a 3 mg/kg/día 9
Inmunosupresores 5
Cloroquina 5
AINEs 1
En ninguno de los nueve casos revisados se encontró eosinofilia significativa

igual que en todos los reportes; inclusive Díaz Pérez y Winkelman12 la refieren
como dato de valor para establecer la diferencia entre las formas cutánea y sisté-
mica de periarteritis nodosa. El dato más constantemente alterado fue la sedimen-
tación globular, al igual que lo reportado, siendo Borrie11 el primero en descri-
birla, y que correlaciona con la actividad de la enfermedad; al igual que la
literatura, en ninguna paciente encontramos lesión renal significativa, solamente
una paciente con hematuria en la que después se demostró litiasis ureteral. En un
caso de Winkelman de hematuria se demostró una malformación urinaria.
Desde las primeras descripciones de la enfermedad de Galan y Neale6,7 se ha
relacionado esta enfermedad con procesos infecciosos, en particular con estrep-
tococo beta hemolítico; sin embargo, en la mayoría de los pacientes las anties-
treptolisinas han sido normales y no se ha establecido correlación con el inicio
de la enfermedad y las recaídas, pero sí es frecuente la presencia de diferentes
procesos infecciosos como desencadenantes; nosotros los observamos en las cua-
tro pacientes mutiladas y en otras no mutiladas, y fueron sinusitis, otitis, bronco-
neumonía, infección de vías urinarias, etc.; de aislamiento, sólo Escherichia coli
en urocultivo y Serratia marcescens en hemocultivo; también se presentaron dos
casos de sarampión y dos de varicela, sin recaída del proceso.
En cuanto a los exámenes inmunitarios, hay pocos reportes importantes por
Winkelman12 y otros informes aislados; en nuestra serie sólo una paciente mostró
disminución temporal del complemento, ya que en la remisión se normalizó. Hay

un reporte de Mekori14 con cuantificación de fracciones de complemento, siendo
siempre normales. Las crioglobulinas fueron estudiadas en todas las pacientes de
esta revisión, encontrándose elevadas en cinco, tres de ellas pacientes con mutila-
ción. En los informes sólo existen en seis casos de Winkelman,12 un paciente de
Cuadro 26--11. Evolución de nueve casos de periarteritis nodosa cutánea

Evolución Número de pacientes
Asintomática sin tratamiento 1
Activa con tratamiento 1
Asintomática con tratamiento 7
Mekori14 y un paciente de Smukler;2 los anticuerpos antinucleares fueron negati-

vos en todas las pacientes de nuestra revisión, lo mismo excepto dos en la serie
de Winkelman,12 un caso de Smukler2 y un caso de Mekori,14 en los dos últimos
en pacientes con compromiso articular. Nuestras nueve pacientes presentaron
elevación de la fracción gammaglobulina en electroforesis de proteína, cuando
Winkelman sólo la reporta en 2 de 23 pacientes; también tuvimos elevación de
las tres principales inmunoglobulinas.
El curso de la enfermedad en nuestras pacientes ha sido como se refiere en toda
la literatura, caracterizada por exacerbaciones y remisiones inducidas por el tra-
tamiento y ocasionalmente espontáneas. Todas nuestras pacientes han tenido por
lo menos una recaída, en un seguimiento de 12 años de la primera paciente y de
3 años de la última.
El tratamiento administrado ha consistido principalmente en corticosteroides
con muy buena respuesta, como lo reporta la literatura; sin embargo, dada la gra-
vedad de nuestras pacientes, se intentaron tratamientos con inmunosupresores
que sólo indujeron remisiones parciales y en ocasiones, a pesar de ellos, se obser-
varon recaídas. La cloroquina, el levamisole y AINEs, siempre en forma simultá-
nea con corticosteroides, son útiles para aliviar las molestias de la enfermedad.
En nuestra experiencia, las dosis de corticosteroides que fue necesario emplear
fueron superiores a las informadas en los reportes.
En nuestra serie llama mucho la atención que, a diferencia de los casos en ni-
ños publicados, nuestras pacientes presentan una mayor severidad, lo que nos
hace sugerir factores externos que contribuyen a una mayor actividad del proceso.
Todas nuestras pacientes proceden de medios socioeconómicos pobres, con hábi-
tos higiénico--dietéticos deficientes y sujetos a una gran cantidad de estímulos an-
tigénicos, que consideramos capaces de mantener estimulado el sistema inmuni-
tario en forma inespecífica y constante, lo que lleva como consecuencia que en
esta entidad y otros padecimientos autoinmunitarios la gravedad sea mayor en
nuestro medio. Los hallazgos clínicos y de laboratorio de esta revisión apoyan
esta hipótesis.
REFERENCIAS
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tol 1960;82:526--532.
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polyarteritis. Arthr Rheum 1977;20(5):114--120.
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4. Goldschlag F, von Chwalibogowaki A: Ueber einen fallon Periarteritis Nodosa mit ausge-
brerteten Hauterschei nungen. Arch Dermat Syph 1935;171:622.
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13:31.
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9. Winkelman RK: The spectrum of cutaneous vasculitis. Clin Rheum Dis 1980;6(2):413--
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10. Verbow J: Cutaneous polyarteritis nodosa in a young child. Arch Dis Child 1980;55:569--
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11. Borrie P: Cutaneous polyarteritis nodosa. Br J Derm 1972;87:87--95.
12. Díaz Pérez JL, Winkelman RK: Cutaneous periarteritis nodosa. Arch Dermatol 1874;110:
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13. Saracho Weber FJ: Mutilaciones en niños con periarteritis nodosa cutánea. Tesis de Pos-
grado para obtener el título de Especialista en Pediatría, 1987.
14. Mekori YA et al.: Cutaneous polyarteritis nodosa associated with rapidly progressive ar-
thritis. Artr Rheum 1984;27(5):574--578.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice alfabético
Números mefenámico, 88
micofenólico, 286, 293
6--mercaptopurina, 296 nucleico, 38
propiónico, 88
siálico, 144, 332
A tioinosínico, 38
acrocianosis, 189
abdomen agudo, 146 acroosteólisis, 129
aborto recurrente, 57 Actinomyces, 203
absceso adenomegalia, 30
dental, 263 adenopatía, 23, 109, 204
ungueal, 263 afección
cardiaca, 99, 109
acantosis nigricans, 25
acetilcolina, 278 cutánea, 107
ácido del sistema nervioso, 36
5--aminosalicílico, 278 central, 109
acético, 88 esofágica, 30
acetilsalicílico, 88, 340 hepática, 37
araquidónico, 88, 272 muscular, 107
fólico, 38, 280, 281, 288 ocular, 109
glutámico, 275 osteoarticular, 230
hialurónico, 124 pulmonar, 100, 109
inosínico, 38 intersticial, 132
349
350 Enfermedades autoinmunitarias en el niño (Índice alfabético)
renal, 26, 36, 58, 100, 109, 129, angeítis, 166

146, 202 microscópica, 162
agranulocitopenia, 29 por hipersensibilidad, 161
agranulocitosis, 280 angina
alcoholismo, 58 de pecho, 28
alergia, 3, 6, 211 intestinal, 147, 167
alopecia, 23, 25, 35, 108, 110, 273 angioedema, 315
alteración angiogénesis, 89
biliar, 30 anoftalmos, 277
de personalidad, 27 anorexia, 89
del comportamiento, 35 anormalidad
en la conducción cardiaca, 51 de conducción, 48
metabólica, 111 en piel, 89
neuropsiquiátrica, 65 hematológica, 89
alveolitis fibrosante, 130, 280 pulmonar, 331
amiloidosis, 83, 100, 101 ansiedad, 36
ampicilina, 144, 274 anticuerpo, 2
anafilaxia, 3 antitoxina tetánica, 260
anemia, 29, 49, 50, 79, 82, 109, ántrax, 2
131, 155, 173, 191, 209, 221, aortitis, 98, 102
222, 232, 293 de Takayasu, 95, 97
aguda, 342 aortoarteritis inespecífica, 217
aplásica, 49, 280 apendicitis, 168
de tipo autoinmunitario, 16 apoptosis, 9, 12, 22, 27, 70, 72, 287
hemolítica, 3, 24, 34, 53, 58, 60, de neutrófilos, 30
64, 65, 67, 280 aracnoiditis, 100
autoinmunitaria, 16, 302 arritmia, 208
intravascular, 331 cardiaca, 155
microangiopática, 333 arteritis
hipocrómica, 86 coronaria aislada, 221
megaloblástica, 88 cutánea, 187
microcítica, 156 de células gigantes, 326
normocítica, 86, 156 de la mujer joven, 217
normocrómica, 101 de Takayasu, 16, 140, 187, 217,
anergia clonal, 9, 12, 13, 14 326
aneurisma, 139, 151, 164 fibrinoide, 176
abdominal, 231 leucocitoclástica, 324
coronario, 154, 155, 156, 157 mesentérica, 167
gigante, 157 necrosante, 176
pulmonar, 232 pulmonar, 221
torácico aórtico aislado, 221 sistémica, 191
Índice alfabético 351
artralgia, 84, 98, 143, 171, 189, alérgica, 8

206, 221, 301, 339 Aspergillus, 203
artritis, 24, 35, 79, 80, 83, 95, 98, AspirinaR, 87, 88, 151, 156, 157,
101, 103, 109, 110, 146, 148, 193, 327
153, 320, 326 ataque
crónica, 79 isquémico transitorio, 59
de articulaciones migrañoso, 302
digitales, 98 ateromatosis coronaria acelerada,
pequeñas, 80 28
de cadera, 99 aterosclerosis, 58, 222
de grandes articulaciones, 206 en niños, 169
destructiva, 82 atrofia
enteropática, 93 cerebral, 230
juvenil, 98 muscular, 83, 90
pauciarticular, 52 atropina, 251, 256
poliarticular, 52 autoamputación, 188
periférica, 95, 99, 102 autoanticuerpo, 3
persistente, 82 autoantígeno, 12
psoriática, 93, 95, 289 autoinmunidad, 5, 6
reactiva, 93, 94, 97, 98, 100, 102, autorreconocimiento embrionario,
103 12, 14
reumatoide, 8, 13, 14, 16, 24, 49, azatioprina, 38, 89, 104, 115, 148,
66, 69, 70, 71, 74, 78, 82, 120, 178, 193, 213, 223, 233, 254,
131, 140, 141, 176, 187, 192, 257, 286, 289, 296, 327
219, 242, 274, 278, 281, 289, azoemia, 129
290, 291, 292, 293, 294, 308 azoospermia, 291
juvenil, 64, 69, 76, 112, 129,
171 B
de inicio
pauciarticular, 79 Bacteroides sp., 203
sistémico, 82 balanitis circinada, 101
febril sistémica, 78 balsalazina, 278, 280
pauciarticular, 81 betametasona, 48, 52, 53
poliarticular, 80, 81, 82 bleomicina, 122
séptica, 85 bloqueo
simétrica, 85 atrioventricular, 53
ascitis, 30, 168, 230 cardiaco, 47, 48, 49, 101
hemorrágica, 146 completo, 45
inexplicable, 207 congénito, 46, 47, 48
asimetría mandibular, 83 Borrelia burgdorferi, 123
asma, 211, 308 botulismo, 253
bradicardia, 48, 157, 170, 277 trachomatis, 95

braquidactilia, 83 choque cardiogénico, 155
bronconeumonía, 111, 264 cianosis, 280
bronquiolitis, 130 ciclofenil, 133
obliterante, 29 ciclofosfamida, 38, 39, 89, 104,
bronquitis, 263, 264 115, 132, 148, 157, 178, 179,
193, 199, 205, 207, 208, 211,
212, 213, 214, 223, 224, 233,
C 257, 262, 263, 264, 286, 290,
293, 295, 296, 320, 335, 336
calcinosis, 24, 108, 109, 110, 119 ciclosporina, 115, 133, 157, 193,
cutis, 25 213, 257, 285, 286, 291, 293,
Campylobacter, 102 295, 296, 327, 336
cáncer, 58 cilindruria, 131
de vejiga, 212 cimetidina, 274
vesical, 212 ciprofloxacina, 186
de células pequeñas, 296 cirrosis
Candida, 203 biliar, 130, 289
caolín, 274 hepática, 289
capilaritis pulmonar, 162 cisticercosis, 111
carbamazepina, 278 cistitis, 38, 205, 290
carbidopa, 122 hemorrágica, 39, 132, 147, 207,
carcinoma de células transicionales 212, 263, 291, 294, 296
de vejiga, 212 claritromicina, 186
cardiomegalia, 49, 52 clindamicina, 260
cardiomiopatía, 177, 273 clorambucil, 38, 39, 89, 178, 233,
dilatada, 52 264, 286, 296
cardiopatía congénita, 277 cloroquina, 37, 260, 269, 270, 271,
carditis, 147 272, 274
carotidinia, 221 clorpromazina, 260, 278
cataratas, 81, 90, 193, 288 cloruro de edrofonio, 251
cefalea, 27, 89, 169, 206, 221, 258, Clostridium botulinum, 255
276, 301 coagulación intravascular disemi-
ceguera, 81 nada, 79
cortical, 294 coartación
celulitis orbitaria, 208 de aorta atípica, 217
cerebritis, 24 reversa, 217
cervicitis, 100, 103 colchicina, 133, 186, 190, 193, 232,
cetirizina, 315 233
Chlamydia, 102 colecistitis, 207
pneumoniae, 152 colistina, 254
colitis ulcerativa, 187, 219, 274, microvascular, 74

281, 325 neurológico, 35
crónica, 278 renal, 26, 32, 35
inespecífica, 230, 335 retinal, 89
condritis, 24 tisular, 287
congestión valvular, 28
conjuntival periquerática, 99 vascular, 228
vascular, 74 vesical, 39
conjuntivitis, 99, 100, 153, 190, dapsona, 190, 193, 327
205 debilidad
constipación, 130, 168 miasténica, 236, 254
contractura muscular, 243, 246, 248
en flexión, 90 decametonio, 255
tendinosa, 24 defecto septal
corea, 27 atrial, 49
Corinebacterium, 203 ventricular, 49
costocondritis, 24 deficiencia, 5
crioglobulinemia, 140 homocigota, 49
mixta, 166 déficit
crisis celular, 6
colinérgica, 254, 256 inmunitario, 6
convulsivas, 35, 169, 273, 335 deflazacort, 104, 255, 315
miasténica, 248, 250, 258, 260 deleción clonal, 9, 12, 13, 72
respiratoria, 248 demencia, 277
curare, 255, 260 dengue, 152
depresión, 36
dermatitis
D atópica, 6, 8
exfoliativa, 273
D--penicilamina, 260 seborreica, 51
dactilitis, 101 dermatomiositis, 16, 49, 85, 107,
daño 120, 131, 289, 291, 306, 307,
articular, 76 308
auditivo, 273 juvenil, 107
cardiaco, 28 dermatopatía, 24
celular, 14 dermatopolimiositis, 320
de la estructura periarticular, 76 derrame
del cartílago articular, 76 articular, 339
endotelial, 61, 75 pericárdico asintomático, 207
inmunitario, 11, 15, 21 pleural, 24, 171, 204
isquémico digital, 128 pleuropericárdico, 53
desnutrición, 269 distrofia

desorden muscular, 111
autonómico, 27 neurovascular refleja, 86
convulsivo, 27 dolor
de ansiedad, 27 abdominal, 79, 328
de movilidad, 27 anginoso, 170
depresivo, 27 de espalda, 101
desprendimiento de retina, 172 dorsal, 302
destrucción espinal, 102
sinusal, 203 inflamatorio, 103
vascular, 323 lumbar, 99
dexametasona, 37, 48, 52, 53, 178 musculosquelético
diabetes, 193 nocturno benigno, 86
mellitus, 288 psicógeno, 86
experimental, 15 ocular, 99, 229
insulinorresistente, 16 por crecimiento, 86
tipo I, 16, 52, 113 precordial, 170
diálisis renal, 271 testicular, 174
diclofenaco, 88 torácico, 207, 231
difenhidramina, 301, 303
dificultad respiratoria, 262 E
difteria, 2, 186, 300
diltiazem, 260 edema
dipiridamol, 156, 315 angioneurótico, 315
diplopía, 249, 262, 273 palpebral, 335
disartria, 294 periorbitario, 172
discrasia sanguínea, 280 edrofonio, 251
disfagia, 30, 168, 250, 262 efedrina, 256
disfonía, 203 emaciación muscular, 129
disfunción embolismo pulmonar, 28, 58
cardiaca, 307 encefalitis alérgica experimental, 15
cognitiva, 27 encefalomalacia, 230
hepática, 331 encefalopatía, 147, 292
inmunitaria, 186 endocarditis, 28, 66, 208, 231
renal, 172 verrugosa, 28
ventricular, 28 enfermedad
dislalia, 262 alérgica, 4, 5, 6
displasia alogénica crónica, 296
fibromuscular, 222 articular, 80
valvular pulmonar, 49 autoinmunitaria, 3, 4, 5, 6, 9, 10,
distrés cardiorrespiratorio agudo, 79 11, 12, 13, 31, 52
localizada, 15 isquémica cardiaca, 219

sistémica, 15, 33 laringotraqueal, 203
cardiaca, 151 mixta del tejido conectivo, 16,
cerebrovascular, 27 33, 49
coronaria, 153 nasal, 203
crónica intestinal, 326 neurológica, 5
de Addison, 59, 236 pleural, 130
de Behçet, 67, 93, 95, 97, 102, poliarticular, 80
139, 140, 179, 227, 228, 229, psiquiátrica, 5
230, 277, 307 pulmonar, 83, 130, 210
de Buerger, 143, 144, 145 intersticial, 79
de Churg--Strauss, 140 renal, 33, 83
de Creutzfeldt--Jakob, 303 reumática, 52
de Crohn, 186, 187, 219, 230, sin pulso, 217
281, 325 sinusal, 203
de Goodpasture, 171 erosiva, 203
de Graves, 113, 236 sistémica, 79
de injerto contra huésped, 277, tiroidea, 52
292 valvular, 83
de Kawasaki, 85, 140, 151, 153, aórtica, 221
155, 157, 162, 175, 192, 218, vascular
303, 307 cardiaca, 28
de la neurona motora, 252 cutánea, 25
de Lyme, 51, 85 pulmonar, 130
de Reiter, 98, 100, 102, 231 vasooclusiva microtrombótica,
de Still, 78 188
de Takayasu, 93, 102 enteritis ulcerativa aguda, 168
de Wilson, 242 enterocolitis, 207
del sistema regional, 325

de conducción, 50 enteropatía exudativa, 146
nervioso central, 83 entesitis, 98, 101, 102
del suero, 166, 201 entesopatía, 103
del tejido conectivo, 50 y artropatía seronegativas, 98
glomerular necrosante, 176 eosinofilia, 209
hepática, 83 periférica, 192
hepatobiliar, 49 epididimitis, 207
infecciosa, 1, 2, 6, 10, 11 epiescleritis, 16, 205
inflamatoria intestinal, 24, 85, epinefrina, 301
95, 97, 102, 103, 105, 187, equimosis, 29, 288
230, 231, 289, 290, 325 ergotamina, 122
inmunoalérgica, 3 eritema
anular esofagitis, 112

de la infancia, 51 esplenomegalia, 30, 83
familiar, 51 espondilitis, 95, 101
epidermodisplástico infantil, anquilosante, 85, 93, 95, 97, 98,
51 99, 101, 219
malar, 269 juvenil, 98
multiforme, 25, 51, 192 espondiloartritis, 103
nodoso, 192, 221, 232, 326, 339 inespecífica, 93, 98
lepromatoso, 327 juvenil, 98
leproso, 275, 277 espondiloartropatía, 13, 16, 85, 93,
eritrocituria, 111, 131 95, 131, 281, 289
eritroderma, 273 atípica en la niñez, 98
escarlatiniforme, 154 estenosis, 139, 217
exfoliativo generalizado, 101 de la arteria renal, 219
erosión ósea, 76, 203 esofágica, 112
erupción faríngea, 229
cutánea fotosensible, 50 pulmonar, 49
liquenoide, 273 subglótica, 203, 208
erythema esterilidad, 5
annulare centrifugum, 51 estimulación policlonal, 14
gyratum atrophicans, 51 estomatitis, 89
marginatum, 51 aftosa, 231, 263, 277
escabiasis, 263, 264 estreptomicina, 254, 260
Escherichia coli, 144, 241, 333 estrés
escleritis necrosante, 205 intenso, 36
esclerodactilia, 25, 119 oxidativo, 27
esclerodermia, 16, 49, 64, 89, 119, éter, 260
120, 122, 131, 333 etiocolanolona, 30
cutánea generalizada, 127 etopósido, 213
lineal, 119 etosuximida, 122
sistémica, 127 eugenesia, 295
progresiva, 291 evento vascular cerebral, 165, 169
escleromalacia perforante, 205 exantema
esclerosis, 102, 172 alérgico, 112
múltiple, 16, 246, 291, 294, 301 malar, 110
atípica, 50 medicamentoso, 112
sistémica, 119, 120, 123, 125, exoftalmos, 172, 208
128, 131
difusa, 131 F
progresiva, 119, 127, 133,
134, 308 fagocitosis, 2, 110
falla renal, 302 gangrena, 59, 166, 174, 188, 192,

fallo hepático agudo, 79 206
famciclovir, 179 digital, 193
fasciítis periférica, 128
eosinofílica, 122, 123, 127 gastritis, 288
necrosante estreptocócica, 186 gastroenteritis, 100
fenitoína, 260, 278 genodermatosis ictiosiforme, 51
fenómeno gentamicina, 254
de Koebner, 78 glaucoma, 81, 288
de Raynaud, 23, 108, 110, 119, globulina antitimocito, 213
127, 128, 134, 166, 169, 189, glomerulonefritis, 172, 186
320 crónica hipocomplementémica,
fenoprofeno, 88 32
fibroelastosis endocárdica, 49 esclerosante avanzada, 26
fibrosis, 47, 100, 119, 130, 217 membranosa difusa, 26
de tendones, 129 necrosante
hepática, 89 idiopática, 162
intersticial, 52, 130 pauciinmunitaria, 199, 205
miocárdica, 130 proliferativa, 26
mural, 130 difusa, 26
pulmonar, 126, 130 segmentaria, 26
idiopática, 16, 319, 320 glutarimida, 275
intersticial, 127, 131 granulomatosis
vesical, 212 alérgica, 176
fiebre de Wegener, 16, 139, 140, 162,
amarilla, 144 171, 173, 175, 176, 178, 179,
mediterránea familiar, 173, 186 191, 199, 200, 219, 307, 326
reumática, 85, 186, 192, 323 limitada, 200
fludarabina, 285, 286, 293 griseofulvina, 133, 278

fotofobia, 99, 156, 229, 273
fotosensibilidad, 108, 273
fractura vertebral
H
por compresión, 89 Haemophilus influenzae, 203
por osteoporosis, 100 Helicobacter pylori, 316
hematemesis, 146
hematoma subdural, 206
G hematuria, 147, 328
asintomática, 39
gammaglobulina, 115, 148, 151, macroscópica, 146
156, 157, 179, 193, 258, 260, microscópica, 146
299 hemodiálisis, 302
hemólisis microangiopática, 129 sistémica, 67

hemoptisis, 203, 231 intracraneal, 27
hemorragia, 139 pulmonar, 59, 221
intracerebral, 147 renovascular, 217
pulmonar, 147, 171, 214 hipertricosis, 109, 110
difusa, 204, 212 hipertrofia sinovial, 75
severa, 307 hipocomplementemia, 35
subaracnoidea, 169, 206 hipocratismo digital, 166
hemosiderosis pulmonar, 274 hipoparatiroidismo, 16
heparina, 67 hipoplasia
de bajo peso molecular, 67 adrenal, 53
hepatitis, 67, 176 mandibular, 83
aguda, 88 hipotensión, 277
autoinmunitaria, 16, 30, 290 neonatal, 53
B, 186, 300 hipotiroidismo, 16, 277
C, 303 hipoxemia reversible, 29
crónica activa, 49 histamina, 77, 278
lupoide, 30 HIV, 62, 152
hepatoesplenomegalia, 79, 80, 146 homunculus inmunitario, 10
hepatomegalia, 30, 59 hydrops, 53
hernia de disco, 99
herpes, 229 I
hidrocortisona, 303
hidroxicloroquina, 37, 68, 88, 269, ibuprofeno, 88
272 ictericia, 30, 156
hiperemia, 229 iloprost, 134, 193
conjuntival, 208 impétigo, 263
hipergammaglobulinemia, 109, 110, incontinencia fecal, 130
222 indometacina, 88, 104, 327
hiperglicemia, 157 infarto, 59, 177
hiperlipidemia, 288 cerebral, 58, 206
hiperplasia gingival, 292 hemorrágico, 168
hiperprolactinemia, 22 isquémico, 168
hiperreninemia, 129 coronario, 58
hipertensión, 129, 147, 157, 192 del miocardio, 28, 59, 153, 231
acelerada, 129 del tallo encefálico, 206
arterial, 28, 58, 169, 170, 172, hepático, 59
288, 328 mesentérico, 167
maligna, 333 periungueal, 108
pulmonar, 28 pulmonar, 219
primaria, 34 renal, 58
retiniano, 58 inmunovigilancia, 4
subclavio, 58 insomnio, 292
infección, 6 insuficiencia
bacteriana, 85, 326 adrenal neonatal, 53
crónica, 97 aórtica, 101, 219
de vías progresiva, 100
aéreas superiores, 264 cardiaca, 28, 49, 52, 155, 169
urinarias, 186, 263, 264 progresiva, 52
dérmica por Pityrosporum, 51 hepática, 230
herpética, 231 renal, 129, 144, 204, 208, 271,
microbiana, 228 335
por micobacterias, 2 crónica, 29, 172, 302
por salmonelas no typhi, 2 terminal, 146, 214
respiratoria, 250 suprarrenal crónica, 16
viral, 30, 192, 199 uteroplacentaria, 67
infiltración linfocítica de Jessner, valvular, 231
277 vascular, 220
inflamación interferón, 90, 133, 179, 202, 233,
del esqueleto axial, 93 295
glomerular, 161 intolerancia proteica lisinúrica, 51
granulomatosa, 202 intoxicación por organofosforados,
sinovial crónica, 76 254
infliximab, 157, 233 invalidez, 69
influenza, 114 iridociclitis aguda, 99
inmadurez inmunitaria fisiológica, 3 iritis, 52, 99
inmunidad irritación gastrointestinal, 38
celular, 2, 3, 4 isquemia, 58, 59, 193
humoral, 2 cerebrovascular, 223
del nervio óptico, 205
inmunodeficiencia, 3, 6, 11, 85
primaria, 14 digital, 166, 206
inmunodepresión, 285 miocárdica, 207, 342
inmunodiagnóstico, 2
inmunoglobulina, 213, 255, 258,
299
inmunohematología, 3 K
inmunología, 1
de la malignidad, 6 kanamicina, 254, 260
de la reproducción, 4, 5, 6 kernicterus, 281
inmunoprofilaxis, 2 ketanserina, 134
inmunoterapia, 2 Klebsiella pneumoniae, 95, 241
repositiva, 6 kwashiorkor, 269
L leucocituria, 111, 131

leucopenia, 24, 29, 34, 89, 293
lamivudina, 179 lidocaína, 260
leflunomida, 285, 286, 292 linfadenitis cervical, 186
Legionella, 144 linfadenopatía, 79, 80, 83
lesión cervical, 154
bulosa, 25 linfoma, 67, 85
cutánea, 33, 227, 232, 339 de células T, 203
purpúrica, 143 linfopenia, 29
de la célula nerviosa, 27 linforragia, 253
del parénquima pulmonar, 130 liquen plano, 277
dérmica litio, 260
anular, 51 livedo reticularis, 23, 58, 59, 60,
policéntrica, 51 166, 187
endotelial, 58, 61 lupus, 269
esplénica, 207 cutáneo crónico, 35
extraarticular, 73 discoide, 21, 35
foliculítica, 230 eritematoso
hepática, 289 cutáneo, 274
inmunitaria, 7, 27 discoide, 277, 327
severa, 8 sistémico, 14, 16, 19, 36, 45,
ocular, 232 47, 49, 50, 57, 64, 66, 69,
papulopustular, 232 85, 112, 140, 141, 165, 176,
pulmonar, 171, 203 219, 231, 246, 261, 289,
purpúrica, 145 291, 307, 333
pustulosa, 230 neonatal, 45, 49, 50, 52
renal, 32 subagudo cutáneo, 33
irreversible, 210
septal, 208 M
tisular, 201
ulcerosa, 230 M. fortuitum, 186
vascular, 66 maculopatía, 273
vasculítica, 147 malabsorción intestinal, 130
leucemia, 5, 85, 294 malaria, 67
de células peludas, 179 falciparum, 186
leucoaglutinación por anafilotoxina, malatión, 255
27 malignidad, 5
leucocitosis, 79, 82, 86, 109, 173, manipulación genética, 4
209 masa retroorbitaria, 205
con neutrofilia, 101 meclofenamate, 88
neutrofílica, 232 melena, 29, 146
meningismo, 302 miocarditis, 28, 49, 50, 79, 83, 208,

meningitis, 206 221
aséptica, 27, 155, 156, 302 miopatía
meningoencefalitis, 168, 231 congénita, 111
mesalazina, 278, 280 inflamatoria, 111
mesna, 290 miositis, 133, 147, 288, 320
metilprednisolona, 37, 115, 148, infecciosa, 111
157, 178, 193, 212, 255, 301 mitogénesis endotelial, 130
metotrexate, 38, 39, 89, 104, 115, mofetil micofenolato, 178, 193,
132, 148, 157, 178, 193, 211, 213, 223, 257
213, 223, 233, 286, 288, 292, monoartritis, 230
296, 315, 316, 327 en cadera, 99
mialgia, 79, 174, 221, 249, 258, en hombro, 99
272, 301, 339 en rodilla, 99
miastenia, 273 mononeuritis múltiple, 167, 206
autoinmunitaria, 247 mononeuropatía, 174, 189
congénita, 248 múltiple, 189
fulminante aguda, 248 simple múltiple, 27
gravis, 16, 27, 111, 113, 235, morfea, 119, 121, 123
240, 252, 255, 261, 308 generalizada, 126
juvenil, 248 panesclerótica invalidante, 127
neonatal, 259 mostaza nitrogenada, 296
neonatal transitoria, 247 mucinosis papulonodular, 25
ocular, 245, 249, 253 Mucor, 203
tardía grave, 248 muerte
micofenolato, 286, 293 fetal, 33, 274
micosis superficial, 263 súbita, 52
microangiopatía, 331 mutilación, 341, 342
renal trombótica, 59 Mycobacterium tuberculosis, 144,

trombótica, 66, 67, 331, 335 219, 220
microbiología, 1 Mycoplasma pneumoniae, 144, 152
microftalmos, 277
micrognatia, 83 N
microtia, 277
mielitis transversa, 27, 65 naproxeno, 88, 327
recurrente, 49 necrólisis epidérmica tóxica, 306
mielofibrosis, 307 necrosis
mieloma múltiple, 277 avascular, 87
mielopatía, 27 del pene, 207
migraña, 27, 65, 302 fibrinoide, 164, 191, 210, 228,
mimetismo molecular, 96, 123, 241 323
ósea, 34 extrahepática, 207

avascular, 24 intestinal, 281
tisular, 31, 32 ureteral, 207
transmural, 164 urinaria, 281
vascular, 204 oftalmoplejía, 251, 263
nefritis, 24, 89, 133, 146, 148, 307 externa progresiva, 254
lúpica, 290, 293, 294 oligoespermia, 281
nefropatía, 177 reversible, 280
diabética, 133 olsalazina, 278, 280
lúpica, 26 omeprazol, 134
por IgA, 100, 101 ontogenia inmunitaria, 3
nefrosis osmótica, 302 opsonina, 2
neomicina, 254, 260 orquitis, 147, 172, 207
neoplasia, 4, 5, 212 osteopenia periarticular, 86
neostigmina, 251, 256 osteoporosis, 85, 89, 100, 104, 193,
neumonía, 204, 214, 231, 263 288
neumonitis, 89 de la columna, 102
intersticial, 130 otitis, 176
crónica, 28 media serosa, 202
neuralgia, 339 oxicam, 88
neuritis óptica, 205 óxido nítrico, 27, 163, 332
neuroblastoma, 85 oxipentafilina, 193
neuroinmunopatología, 5
neuromiopatía, 272
neuropatía, 291
P
axonal, 276 paciente
craneal, 27, 206 con dermatomiositis, 113
glomerular, 172 con diabetes, 302
multifocal motora, 308 con esclerodermia, 124
periférica, 27, 38, 147, 169, 189, con espondiloartropatía, 96
233, 276 con glomerulonefritis, 306
neurosis, 288 con lupus, 252, 269, 272, 274
neutropenia, 294 eritematoso sistémico, 22
autoinmunitaria, 16 con miastenia, 247
nifedipina, 260 con polimiositis, 113
Nocardia, 203 con psoriasis, 274
con SIDA, 94
con sífilis, 61
O seropositivo con miastenia gra-
vis, 246
obstrucción panarteritis nodosa, 166
pancarditis, 28 craneal, 140

pancitopenia, 263, 307 cutánea, 140, 339, 341, 349
pancreatitis, 30, 147, 177, 288, 289 infantil, 151
aguda recurrente, 207 sistémica, 140, 186, 188, 192
paniculitis, 192 pericarditis, 28, 79, 83, 112, 155,
lobar focal, 326 169, 207, 231, 307
septal, 187 aguda, 130
panuveítis, 229 fibrinosa, 130
paracetamol, 278 peritonitis aséptica, 30
parainfluenza, 114 petequia, 145
parálisis, 100 pioderma gangrenoso, 95, 221, 230,
ascendente, 254 277, 281, 308
bulbar, 235 piridostigmina, 254, 256
facial, 277 pirimidina, 292
periférica, 203 piroxicam, 88
por picadura de garrapata, 254 pleocitosis, 302
parasitosis, 176 pleuritis, 28, 79, 203
paratión, 255 plexopatía, 27
parestesia, 38, 339 poliangeítis microscópica, 161, 164,
parotiditis, 263 171, 172, 174, 178, 179, 209,
patergia, 230 211, 307, 326
patología poliarteritis, 29, 82
autoinmunitaria, 4 cutánea, 185
inmunitaria, 4 juvenil, 185
pénfigo, 16, 23 microscópica, 162, 191, 201
vulgar, 308 nodosa, 64, 157, 161, 162, 324
penicilamina, 122, 242, 254 cutánea, 185, 188, 191, 192,
penicilina, 144, 148, 186, 193, 326 323, 325
benzatínica, 233 sistémica, 16, 185, 325

G procaínica, 260 poliartralgia, 134
Penicillium stoloniferum, 293 poliartritis, 132, 230
pérdida polimialgia reumática, 140
fetal recurrente, 60 polimiositis, 49, 107, 129, 219, 289,
gestacional, 67 307
perforación polimixina B, 254, 260
de intestino polineuropatía, 27, 174
delgado, 207 desmielinizante inflamatoria cró-
grueso, 207 nica, 308
intestinal, 30, 146, 168 periférica, 233
septal, 203 poliomielitis, 111, 300
periarteritis nodosa, 161, 166, 345 polirradiculoneuropatía aguda, 27
porfiria, 281 trombocitopénica

cutánea, 274 autoinmunitaria, 305
predisposición genética, 4 idiopática, 307
prednisona, 37, 89, 104, 115, 132, inmunitaria, 16
148, 179, 190, 193, 208, 212, trombótica, 29, 66, 210, 331
224, 254, 255, 262, 263, 264,
320, 324, 327, 335
procainamida, 260 Q
promazina, 260
queratitis, 16, 172, 205
propranolol, 260, 302
queratoderma blenorrágico, 101
proptosis, 205
quinacrina, 269
prostaciclina, 134
quinidina, 260
prostaglandina, 278
quinina, 269
prostatitis
quiste sinovial, 83
granulomatosa, 207
necrosante, 207
proteinorraquia, 302 R
proteinuria, 111, 131, 146, 147
persistente, 129, 192 rechazo, 6
Proteus vulgaris, 241 de trasplante, 4, 6, 290, 292, 308
prueba tuberculínica, 3 rectorragia, 29
prúrigo reflujo gastroesofágico, 109, 112,
nodular, 277 134
por insectos, 323 reserpina, 278
Pseudomonas aeruginosa, 203 resorción mandibular, 128
psicoinmunopatología, 5 respuesta
psicosis, 27, 273, 288 autoinmunitaria, 9, 14, 97
lúpica, 35 natural, 10
psoriasis, 52, 67, 85, 95, 97, 102, inflamatoria, 75, 76
103, 105, 281 inmunitaria, 2, 11, 73, 77, 90,
pustular, 101 285
ptosis, 251, 273 agresiva, 10
palpebral, 249, 254, 262 antimicrobiana, 96
púrpura, 29, 187 celular, 4, 6, 14, 115
anafilactoide, 143 específica, 9
de Henoch--Schönlein, 139, 140, humoral, 14, 115
143, 144, 145, 146, 147, 162, lesionante, 37
166, 192, 218 retina, desprendimiento de, 172
palpable, 192 retinopatía
reumática, 143 antipalúdica, 273
reumatoide, 143 de Takayasu, 221
irreversible, 273 catastrófico, 67

rifampicina, 278 antifosfolípidos--cofactor, 29
rinitis alérgica, 211 antisintetasa, 320
rinofaringitis, 144 catastrófico, 68
rituximab, 178, 193 de activación de macrófago, 308
rubéola, 70, 302 de Budd--Chiari, 59, 230
ruptura de cauda equina, 100
arterial, 139 de choque tóxico, 152
de aneurisma, 167, 233 de Churg--Strauss, 171, 173, 175,
tendinosa, 24 177, 192, 211, 326
venosa, 139 de CREST, 119, 127, 131
de crisis renal de esclerodermia,
129
S de Cushing, 89, 288
de Eaton--Lambert, 254
sacroileítis, 98, 99, 101, 102 de Erb--Goldflam, 235
juvenil, 98 de fatiga crónica, 6
radiológica bilateral, 103 de Goodpasture, 210
Salmonella typhimurium, 95 de Guillain--Barré, 27, 67, 111,
sangrado poscoital, 229 253, 308
sarampión, 144, 152, 300, 302 de individuo rígido, 308
virus del, 3 de inmunodeficiencia adquirida,
sarcoidosis, 210, 274, 277 327
serositis, 35, 53, 133 de Kawasaki, 305
intestinal, 146 de la aorta media, 217
serotonina, 134, 278 de lisis tumoral, 294
seudoesclerodermia, 122 de lupus neonatal, 33, 45
seudofoliculitis, 229, 232 de Lyell, 306
seudotumor cerebral, 27 de malabsorción, 168

Shigella, 95, 333 de Mortorell, 217
flexneri, 95 de novo, 50
sialorrea, 262 de pulmón encogido, 28
SIDA, 327 de Reiter, 93, 94, 97
sífilis, 61, 62, 63, 67 de Sjögren, 33, 45, 49, 67, 274
terciaria, 161 primario, 34
sílice, 123 de sobreposición, 166
silicosis, 123 de Stevens--Johnson, 88, 308
síndrome de Sweet, 186, 230
antifosfolípidos, 34, 57, 58, 60, de Wiskott--Aldrich, 14
140, 141, 230, 307, 315 del túnel del carpo, 129, 276
primario, 34 desmielinizante, 27
linfonodomucocutáneo, 151 tacrolimus, 285, 286, 293, 296

meníngeo, 27, 169 talidomida, 37, 38, 193, 232, 274,
miotónico, 111 275, 324, 327
nefrótico, 52, 66, 100, 308 tamponade cardiaco, 28, 79
nefrótico--nefrítico, 146 taquicardia, 277
piramidal, 169, 276 sinusal, 112
pulmonar--renal, 210 telangiectasia
reumático, 162 capilar, 39
urémico hemolítico, 66, 331, 333 ungueal, 110
vasculítico, 164, 326 tendinitis, 24
sinovitis, 87, 231 tenosinovitis, 134
asimétrica, 103 tétanos, 186
crónica, 69 tetraciclina, 186, 254, 260
sinusitis, 176, 203, 214, 263 tifoidea, 144
crónica, 308 timoma, 245, 248
etmoidal maxilar, 208 Tinnea corporis, 51
soplo, 170 tioguanina, 296
vascular, 221 tiroiditis, 16
sordera, 214 tobramicina, 260
sensorial, 273 tolerancia
Staphylococcus inmunitaria, 285
aureus, 144, 152, 203 a los antígenos, 3
pyogenes, 144 por inatención, 11
Streptococcus tolmetín, 88
pneumoniae, 203 Tolycladium inflatum, 291
pyogenes, 147, 148 tormenta
sanguis, 228 catastrófica, 67
sp., 203 trombótica, 67
succinilcolina, 260 toxicidad
sulfametoxazol, 213 hematológica, 294
sulfapiridina, 193, 278, 327, 340 hepática, 89
sulfasalazina, 88, 104, 278, 280, retiniana, 273
335 toxina botulínica, 255
sulfonamida, 88 Toxoplasma gondii, 114
sulindac, 88, 104 toxoplasmosis, 111
suxametonio, 255 traqueobronquitis, 144
trasplante, 4, 52
autólogo de células pluripoten-
T ciales, 133
de médula ósea, 5
tabaquismo, 70, 134 rechazo de, 4, 6
renal, 205, 214 superficial, 59

trastorno vascular, 58
de la conducción, 28 venosa, 34, 57, 58, 60, 65, 68
de repolarización, 49 profunda, 58, 59
neurológico, 57 tuberculosis, 24, 67, 100, 176, 192,
ocular, 248 210, 219, 220
trimetadiona, 260 extrapulmonar, 219
trimetoprim, 213 pulmonar, 219
tripanosomiasis, 111 tumor, 333
triquinosis, 111 intracraneano, 261
trombo, 217
tromboaortopatía oclusiva, 217 U
trombocitopenia, 29, 49, 57, 58, 60,
65, 89, 293, 294, 331 úlcera
megacariopénica, 29 aftosa, 327
severa, 53 recurrente, 227
trombocitosis, 86, 101, 140, 153, cutánea, 133, 230
173, 209 digital, 108, 128, 193
tromboembolia pulmonar, 59 en piernas, 58, 60
tromboembolismo, 24 genital, 227, 229, 231
tromboflebitis superficial, 192 recurrente, 232
trombosis, 30, 58, 66, 75, 139, 157, oral, 23, 30, 35, 101, 108, 292
228 péptica, 90, 288
arterial, 34, 57, 58, 60, 65, 68 perianal, 207
mesentérica, 59 pustulosa, 1
renal, 59 ulceración
capilar, 34 cutánea, 187
coronaria, 28 en glande, 101
de pequeños vasos, 58 gástrica, 30

de seno venoso profundo, 59 herpética vaginal, 186
de vena intestinal, 30
cava uretritis, 100, 103
inferior, 59 necrosante, 207
superior, 59 urticaria, 51, 315
retiniana, 59 anular, 315
de venas periféricas embolígenas, crónica, 308, 315
29 solar, 274
por anticuerpos antifosfolípidos, uveítis, 80, 81, 86, 87, 95, 98, 102,
27 105, 155, 172, 190, 205, 227,
recurrente, 68 231, 232
riesgo de, 62 aguda, 103
anterior, 147 reumatoide, 326

aguda, 99, 101 sistémica, 143, 161, 162, 199,
autoinmunitaria, 16 290
con hipopión, 229 ungueal, 166
crónica anterior, 83 visceral, 146
vasculopatía, 139
veneno de la viuda negra, 255
V verapamilo, 260
vértigo, 89
vacunación, 2 vidarabina, 179
vaginitis, 100 VIH, 94, 186, 333
valvulopatía, 66 vincristina, 336
varicela, 67, 152, 263, 264 viruela
vasculitis, 22, 30, 85, 111, 115, 130, epidemia de, 1
139, 140, 162, 165, 172, 208, úlcera de, 2
228 virus
alérgica, 143 de Epstein--Barr, 14, 70, 71, 144,
coronaria, 28, 207 152
cutánea, 108, 110, 341 de hepatitis
pustular, 231 B, 186, 325
de intestino delgado, 167 C, 186, 325
de la piel, 326 del sarampión, 3
de pequeños vasos, 50 hepatitis B, 144, 163
gastrointestinal, 214 visceromegalia, 328
granulomatosa, 202
necrosante, 200, 207
intestinal, 148 W
leucocitoclástica, 143, 145, 166,
186, 191, 204, 228 warfarina, 67, 68
linfocítica, 140, 324
mesentérica necrosante, 327
necrosante, 199, 207, 323 X
cutánea, 201
de capilares, 187 xantina, 256
sistémica, 162 xifosis, 99
vesical, 207
nodular, 326
peritoneal, 146 Y
por complejos inmunitarios, 27
por hipersensibilidad, 162, 166 Yersinia, 95, 102, 144
retiniana, 16, 229, 232 enterocolitica, 95, 96, 241

Enfermedades Autoinmunitarias en El Niño

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ENFERMEDADES

Todos los derechos reservados por:

Dra. Carmen Herminia Bermúdez Urrutia

Dr. Renato Daniel Berrón Pérez

Dra. Claudia Cejudo Rodríguez

Dra. Yolanda Correa Bautista

Dr. Francisco J. Espinosa Rosales

Dra. María Edith González Serrano

Dra. Ligia Guarin Restrepo

Dr. Enrique Guerrero Sánchez

Dr. Víctor M. Hernández Bautista

Dra. Ileana Jiménez Córdoba

Dra. Adriana Muñoz Rodríguez

Dra. Ina Quevedo Runne

Dr. José Domingo Ramos López

Dr. Rodolfo Rodríguez Jurado

tric Children Memorial, Chicago, Illinois, EUA. Médico Adscrito al Departa-

del Instituto Nacional de Pediatría, UNAM. Miembro del Colegio Mexicano de

Dr. Marco Antonio Yamazaki Nakashimada

Dr. Óscar Zavaleta Martínez

24. Uso de talidomida en poliarteritis nodosa cutánea:

Este libro pretende exponer la experiencia de 34 años de manejo de padecimien-

Lupus eritematoso sistémico 320 pacientes

La aparición del libro Enfermedades autoinmunitarias en el niño es más que

mos. La justificación para aceptarlos es sólida; se destila la experiencia de cerca

El término “inmunología” se creó sobre el concepto de protección, y durante mu-

“Ciencia biológica que trata de funciones especializadas de diversas células y

no adquirían la infección. En forma intencional Jenner infectó con vaccinia a un

Hace más de un siglo que Ehrlich estableció la existencia de la tolerancia in-

po de las inmunodeficiencias, cuyo desarrollo es impresionante y engloba más

gunda situación es artificial, y son los trasplantes de órganos y tejidos, donde

características finales de la función efectora.

Figura 1--1. El estrés y el eje hipotálamo--hipófisis--suprarrenal.

el trasplante de células primordiales, o se aplica la terapia génica. En padecimien-

Figura 1--2. Los principales campos de la inmunología clínica.

des alérgicas, para la “desensibilización” se aplican los mismos alergenos especí-

Existe normalmente en los seres humanos la presencia de anticuerpos que

patibilidad no darían lugar a una respuesta inmunitaria (tolerancia por inaten-

malmente mecanismos de daño inmunitario a los autoantígenos, pero se requiere

rante éste, o se exacerban o remiten. Debe aclarar la asociación con defectos

El “autorreconocimiento embrionario” de los antígenos presentes en el or-

Como ejemplos hipotéticos en que una falla genéticamente determinada condi-

con su estructura alterada en los defectos antes mencionados, o simplemente es-

De los factores considerados como ambientales en primer lugar estaría el in-

Es necesario abordar por separado la patología que proviene de la respuesta

les protegen del desarrollo de esas enfermedades autoinmunitarias experimenta-

CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

Las enfermedades autoinmunitarias se clasifican en localizadas y sistémicas; en

S Endocrinológicas: tiroiditis, diabetes mellitus tipo I, insuficiencia supra-

Las sistémicas son: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, espondi-

Las enfermedades autoinmunitarias son muy importantes en medicina y se pre-

El lupus eritematoso sistémico (LES) es un padecimiento multisistémico causa-

Es un padecimiento muy importante en medicina humana, en primer lugar, por-

que es relativamente frecuente; en EUA la prevalencia en mujer caucásica es de

Figura 3--1. Eritema facial en “alas de mariposa”.

Las manifestaciones clínicas tienen gran variedad en cada paciente, lo que

Figura 3--2. Lesiones faciales de lupus discoide.

góticos, los hermanos de los afectados desarrollaron LES en 24 a 69%, y en ge-

la diferencia fisiológica sexual. En edad premenstrual la frecuencia es en menor

Figura 3--3. Lesiones faciales de vasculitis en paciente con LES.

en quienes con ingeniería genética se han eliminado o introducido genes, siguien-

Figura 3--4. Lesiones faciales de pénfigo en paciente con LES.

exponen en su exterior autoantígenos intracelulares, que son muy inmunogénicos