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ATP 4DP
.
de la fosfofructoquinasa Estos efectores, tanto los positivos como los negativos, son
indicadores del eskido nietabólico dc la célula en u11nioinento dado, así:
OH
a)
Fructosa- 2,6- bisfosfato
( P ) - O - H ~ C ~ ~ ~ (P)
~ - O - < Fosfato de dihidroxiacetona
/
H
C=O
OH l
CH-OH
Las triosas fosfatadas pueden interconvertirse mediante la reacción catalizada por
la enzimafosFotriosaiso~nerasa; para csta acción el AG"'es +1,83 kcal.mokL:
6
1
+
1
Pirúvico
l - 1
CH-OH + ADP CH-OH + ATP
I I
CH70- (P) CHrO- (P)
o
0
C-OH
I
CH-OH &-O- (P)
1 - 1
CH2-O- (P) CH,OH
Ácido 3 fosfoglicérico Ácido 2 fosfoglicénco
0
o
C-OH
<-OH COOH
, ,
',í
Proteína qiiiiiasa ----+ 1
5
',
li
7
1
FosFopiotcíiia
fn~fatadaes la inactiva v la no fosfatada,la forma activa. El glucagón y la adrenalina,
mediante el AMPc, provocan la activación de la pmteúia quinasaquefosforila e inactiva
a la pirúvico quinasa; la insulina, mediante la fosfoproteína fosfatasa, ejerce una acción
conhaiia
En la figura 44.6 se presenta un resumen de la vía glucolitica, desde la glucosa
hasta el ácido pirúvico.
Glucosa
k
Glucosa- 6 - fosfato
Fructosa- 6 - fosfato
i;
Fructosa- 1.6 - bisfosfato
C
Fosfato de dihidroxiacetona \ Gliceraldehído - 3 - fosfato
Ácido - 3 - fosfoglicérico
, ,
Ácido 2 - fosfo&(.rico
COOH COOH
I l
C = O +NADH.H+ HO-C-H+NAD'
I l
CH, CH3
Ácido pirúvico Ácido láctico
Este complejo está constituido por 5 enzinias de las cuales 3 participan direc-
tamente en la oxidación del pirúvico y 2 son enzimas reguladorasdel prapiocomple-
jo. Además, el complejo está asociado a 5 cofactores; de ellos 3 se encuentran
firmemente unidos a cada una de las enzimas y los otros 2 sólo lo hacen en el
momento de la reacción. Las enzimas y los cofactores son:
1. E,: p i ~ n c deshidrogenasa
o unida a pirofosfato de tiamina (PlT).
2. E,: dihidrolipoil transacetilasa unida a ácido lipoico.
3. E,: dihidrolipoil deshidrogenasa unida a flavín adenín dinucleótido (FAD).
Las enzimas reguladoras son una quinasa y una fosfatasa responsables del paso
del complejo de su forma no fosfatada a la fosfatada y viceversa. Los otros cofactores
que participan en la reacción son la coenzima A (COA) y el nicotinamín adenín
dinucleótido (NAD).
Las transformaciones ocurren por etapas (Fig. 44.8). En la primera etapa el
pirúvico unido al anillo tiazólico del PPT, experimenta una descarboxilación; se
forma entonces el hidroxiderivado (hidroxiacetilo) y se libera CO,. El hidroxiderivado
se mantiene ligado al anillo tiazólico. En la segunda etapa este grupo se oxida por
deshidrogenación, y se forma el grupo acetilo, el cual es transferido a un átomo de
azufre del ácido lipoico unido a la enzima E, del complejo (dihidrolipoiltransacetilasa)
ala vez que este cofactor pasa a su forma reducida.
F!
FADH,
\FAD
Fig. 44.8. Etapas de la rcacrión eatalizada por el eoiiipleja de la pirúvico desbidrogcnasa. lin la figura
sc representan csquetiiáticamentc las etapas principales de la reacción; la enzima 1 catalira
In desrarburilacibn del sustrato, la cual está unida al cofaetar PPT;seguidamente aquel es
transferida al ácido lipoica y resulta a la vez oxidada par la acción calaiítica de la enrima 2;
el acetilo así formado es transferido a una molécula de coeniima A y se forma el aectil-COA.
Los hidrbpcnos son captados primero por el FAD -reacción calalizada por la enzima 3- y
finalmente transferidos al NAD* con la ronsccuentc reducción de este última eofactnr.
En la etapa siguiente el grupo acetilo es transferido a la coenzima A, y se forma
acetil-COA.En el próximo paso el dihidrolipoil se reoxida por acción de la enzima E,
(dihidrolipoil deshidrogenasa),~su grupo prostético, el FAD, se reduce. El FADH, así
formado es ulteriormentereoxidado aexpensasdelNAW que se convierte en NADH.H
La reacción global de oxidación del pirúvico por el complejo de la pirúvico
-
deshidrogenasa, que tiene un A G 0 de 8,O kcalmol-', sería:
P i ~ v i c odeshidrogena~a
(activa)
Pirúvico
deshidrogenasa
fosfatasa
Fig. 44.9. Modulación covalenlr d e l a
1 deshidrogenasa
quinasa
pirúvieo dcsliidrngenasa. L a for-
ma no fosfatada de la enriina es la
activa; el NADH favorece el paso
a Informa inactiva: el Ca" y otro5
iones divalentes ejercen un cfcilo
opuesto.
Formación de aceül-CuA.
Reaccióndela phvato
deshidmgenasa.
Formación de 1NADH
Degradación de la
aceül-COAen el ciclo
de Krebs
CH2-O-
A
Fmctosa-1- fosfato
Aldolasa O+
C-H
I
H-e-OH
Vía Fosfodihidroxiacetona CH,OH
glucolítica Gliceraldehído
,. -.
1. Deglucosa a glucosa-6-(P).
2. De fmctosa-6-(P) a fnictosa-1,6-bisfosfato.
3. De fosfoenolpirúvico a pirúvico.
Primer rodeo metabólicn
En este primer rodeo se forma el ácidofosfoenolpi~vicoa partir del ácido pinívico u
otro sustrato que se convierta en algún metabolito intermediario del ciclo de Krebs. En
primer lugar se forma ácido oxalacético por la acción de la enzima pinivico carboxilasa
que, como se recordará, es la enzima anaplerótica más importante del ciclo de Krebs;
seguidamente este oxalacético se convierte en ácido málico por acción de la enzima
málico deshidrogenasa mitocondrial; el ácido málico abandona la rnitocondria y en el
citoplasma es convertido de nuevo en ácido oxalacético, el que a continuación, por
arrión delaenzimafosfoenolpinivico carboxiquininasa (PEPcarhoxiquinasrt),.wconvierte
enel ácido fosfoenolpi~vico,lo que requiere del consumo de GTP; una ve&formado este
metabolitocontinúan las reacciones de la gluconeogénesis por la inversión de las reacciones
de la vía glucolítica. También es posible la conversión intramitocondrial del oxalacético
en ácido aspártico (por transaininación), y su p a o en esta forma al citoplasma, donde
puede de nuevo convertirse en oxalacético y de éste en fosfoenolpirúvico, por la acción
delaPEPcarboxiquinasa. LaPEPcarhoxiquinasa está presente tantoen las nutocondrias
como en el citosol por lo que también se ha considerado la forniación intramitocondrial
de este metabulito. En la figura 44.12se resumen las reacciones principales involucradas
en este primer rodeo metabólico.
Ácido p i ~ v i c o
ATp
+
Ácido málico
1
1 NAD+ NADH.H+
4
Ácido aspártico
(31
Ácido málico fcido oxalacético
Citosol (4)
Ácido fosfoenolpi~vico
Enzimas:
(1): pinivico carboxilasa; (2): málico deshidrogenasa mitocondnal; (3): transaminasa;
(4): málico deshidrogenasa citoplasmática; (5): PEP carboxiquinasa.
Fig. 44.12. Resumen de las reacciones del primer rodeo mctahóliea de la gluconeogénesis
OH
Fmctosa-l,6- bisfosfato
La p oxidación de los ácidos grasos aporta la energía que se requiere para este
proceso y, además,al incrementar la concentración de acetil-COA,activa la pirúvicn
carboxilasa, también es un activador alostérico de la acetil-COAcarboxilasa y aumenta
la síntesis decitrato,el cual es un efector negativo de la fosfofructoquinasa-1,por lo
que decrece la concentración de la fructosa-1,6-bisfosfato,la que, a su vez, es un
efector positivo de la pirúvico quinasa; por tal motivo, disminuye el paso de
fosfoenolpi~vicoa p i ~ v i c oy, aumenta la efectividad de las acciones coordinadas de
la pirúvico carboxilasa y de la fosfoenolpirúvico carhoxiquinasa para la formación de
ácido fosfoenolpi~vico(PEP).
El incremento del ATPy ladisminución del AMPfavorecen la gluconeogénesis,
ya queseinhibela fosfofructoquinasa-1 y la p i ~ v i c oquiuasa, y se activa la fructosa-
1,6-bisfosfatasa. Por otra parte, el glucagón favorece la activación de la
fosfof~ctofosfatasa-2y, por ende, la conversión de la fructosa-2,6-hisfosfato, efector
alostérico negativodelafosfofmctofosfatasa-1, en fructosa-6-(P),con lo queseactiva
este proceso.
A partir de la formación de la fructosa-6-(P),las reacciones pueden de nuevo
invertirse hasta la formación de glucosa-6-(P). De manera que la gluconeogénesis
produce la formación del &ter 6 fosfato de la glucosa. Como es ya conocido, la presencia
en el hígado de la enzima glucosa 6 fosfatasa permite la escisión del enlace éster
fosfato con liberación de fosfato inorgánico y la formación de glucosa, la cual pasa a la
sangre y contribuye al mantenimiento de la glicemia. Recordemos que la
gluconeogénesises un proceso esencialmente hepático.
OH
Glucosa
En la f i g u r a 44.13 s e resuineii las reacciones de l a gluconeogénesis.
Fructo\a-6- losfato
3 fnsfnpliceraldehído .. .
Fosfodihidroxiacetona
Ácido 3 fosfoglicérico
A
11
Ácido 2 fosfoglicérico
i
l a
, I
Acido málico ~ ~ ~ á ~ i ~ ~
t
-
secuencia de reacciones de las vías
glueolítiea y de la glueaneogé-
nesis; en ésta se indican los modu-
/ ladores de las distintas enzimas
Ácido láctico Ácido pirúvica L alanina reguladoras de la vía.
Como puede observarseen la figura 44.13, los sitios de regulación de la glucólisis
y la gluconeogénesis son esencialmente los mismos, coinciden con los pasos
irreversibles y, por ende, están catalizados por enzimas diferentes en cada uno de
dichos procesos. Ello contribuye a la eficiencia del control, ya que como puede
apreciarse existe una respuesta contraria ante el mismo estímulo.
Asíuu alto contenido energético de la célula -alta coucentraciún de ATP- inhibe
la fosfofrnctoquinasa-1en tanto que estimula la disfosfofructofosfalasa-l. Pero, ade-
más, la concentración elevada de ATPinhibe a la pirúvico quinasa y al complejo
multienzimático de la pirúvico deshidrogenasa. Todo ello da lugar a que la vía
glucolítica resulte deprimida, mientras que se estimula la gluconeogénesis.
Algo similar ocurre cuando se acumula citratoo cofactores reducidos (NADH);sin
embargo, un bajo nivclenergetico -alta concentración de ADP- propiciana,por un efecto
contrario, la activación de la glucólisis y la inactivación de la gluconeogénesis. De
maneraquem~prmevsresultan1ppuia<iospor2factores~Uame11talesqueoncterizan
la situación de la célula enun momentodado: el nivel energético -nivelesde ADPy ATP-
y la disponibilidad de ciertos nietaholitos que constituyen sustratos oxidables en el
proceso de respiración celular -acetil-&A, citrato y NADH, principalmente- o son
intermediariosdeamhasv h -gluiosa-6-(P),fnictosa-1,6-bisfosfato- oestán relacionados
con éstas (alanina) y por ello resultan indicadores de las condiciones metahólicas
celulares. En la figura 44.13 aparecen indicados los distintos efectores positivos y
negativos que actúan en los diferentes pasos de esta regulación.
La acción de ciertas hormonas influye también de manera importante en la
regulación de ambas vías. El glucagón activa la fosfofructofosfatasa-2-fructosa3,6-
bisfosfatofosfatasa- por lo cual se favorece la separación del grupo fosfatode dicho
metabolito y su reconversión a fructosa-6-(P). De esta manera disminuye la
concentración de un modulador positivo muy importante de la enzima fosfofructo-
quiuasa-1y de un modulador negativo de la bisfosfofructofosfatasa-1,y por ello la
intensidad de la vía glucolítica decrece y se activa la gluconeogénesis.Además dicha
hormona favorece el paso de la enzima pirúvico quinasa, así como de la pirúvico
deshidrogenasa a sus formas fosfatadas (inactivas), lo cual constituye un factor
fundamental en el efecto del glucagón sobre la vía glucolítica en el hígado.
La insulina provoca un efecto contrario al glucagón. La insulina, en el tejido
adiposo y en el músculo, es necesaria para que se incorpore la glucosa a dichos
tejidos. En el hígado esta hormona se requiere para la inducción de la enzima
glucoquinasa. El papel de la insulina en la regulación de los niveles de la fructosa-
Z,6-bisfosfatono está claro, aunquesesabe que se opone a la acción del glucagón. Se
supone que la unión de la insulina a su receptor pueda promover la formación de
alguna sustancia que funcione como un segundomensajeroy que pueda influir en la
inducción de la pirúvico quinasa, en la actividad de la AMPc fosfodiesterasa y en la
proteína quinasa dependiente de AMPc. Algo más se ha avanzado en relación con su
acción activadora de ciertas fosfoproteínas fosfatasas, como fuera estudiado en el
capítulo 43.
762
En el hígado, sin embargo,como se sabe,está presente, de una manera predominante,
jaformaisoenzllnáticaquedifieremayormenteentretoda7 por sus propiedadescinéticas,
la glucoquinasa. Como fuera ya tratado en el capítulo 42, esta enzima sólo fosforila a la
glucosa, tiene una Km alta para dicho monosacárido (10 mM) y no resulta inhibida por la
glucosa-6-(P). Todo ello explica la capacidad del hígado para utilizar la glucosa cuando
&a se encuentra a unos niveles elevados en la sangre, actuando como un "tampón" de
glucosa, a la cual fosforila en grandes cantidades,con lo que pennite su almacenamiento
en forma de glucógeno. Asíel hígado sólo utiliza la glucosa cuando ésta se encuentra en
concentracioneselevadasen la sangrr.Por otra parte, el bajo valor de Km de la hexoquinasa
predominante en el cerebro favorece que este tejido sea capaz de incorporar y utilizar
dicho metabolito,aún cuando éste se encuentreen muy bajas concentracionessanguíneas.
En el hígado debe tenerse en cuenta la reacción opuesta a la antes discutida, es decir, la
catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasi,la cual tiene también una Km relativamente
baja
Es importante recordar que la glucoquinasaconstituyeuna enzima inducida por la
hormona insulina. El sujeto diabético tendrá, por tanto, afectada la función hepática del
metabolismo de la glucosa.
Enelmúsculoenejercicioestalíatieneespeciai relevancia y pde,engranmedida,de
f o m anaembia, por el déficit relativo de oxígeno del músculo en tal condición. Por eUo se
fom,como producto ñnal,ácidoIáctico; este metabolito no tienedestino ulterior en dicho
tejido,ycomoescapazdeahavmlamemhma,alaye hígado.En&
úIomotejidopuedewnverorSeená~dopirúvi~~poracSÓndelae~Iácticodshi~na~a
y porgluconeogénesiswnve~englucosa,lacualanivezpod~denuevopasaralasangrr
y U~almúsnilo,wnloquesecem'auncido.A&ciclo,mostradodefomreSumidaen
la figura 44.14,se le wnocemn el nombredecido de Con.
4
Ácido pinivico
~;l~lc,mcl,.
.
.6ilc\i,
Ai,iiiiii;~
%ng~~í~i?;t
, . Acido pirúvico
.~ -
~~
J
con el ácido pirúvico proveniente
de la $ueÚlisis, formar alanina, la
eiial resulta trawportadaporlasan-
gre hasta el higado. En el higado,
la nlanina puede convertirse cn
glucosa por el proceso de
glueoneogénesis, la cual puede al-
canzar el tejido muscular y eon-
formar asi el ciclo de Cahill.
Cielo de las pentosas
Conocida tamhién como vía de oxidación directa de la glucosa y vía del
fosfogluconato, reviste especial importancia en algunos tejidos, como los eritrocitos,
el tejido adiposo, el cristalino y otros. La energía que se libera en el proceso no se
conserva en forma de ATP,sino de equivalentes de reducción en forma de NADPH. Esta
víaconsta de2etapas: la oxidativa -deglucosa-6-(P) a rihulosa-S-(Pj-y la no oxidativa
-de rihulosa-5-(Pja fructosa-6-(P)nuk gliceraldehído-3-(P). La fructosa-6-(P)se puede
convertir en glucosa-6-(P),y de esta manera se conforma un ciclo. La segunda etapase
caracteriza por una serie de reacciones de interconversiún de monosacáridos.
En la primera etapa las reacciones proceden de lasiguientemanera: la glucosa-6-(P)
es convertida en 6 fosfo delta gluconolactona por acción de la enzima glucosa-6-(P)
deshidrogenasa. En la reacción, una niolécula de NADP se convierte en NADPH.H+.
En el paso siguiente, esta lactona experimenta una hidrólisis por la acción catalítica de
una lactonasa y se produce ácido 6 fosfoglucónico. Una descarhoxilación con la
participación de la enzima 6 fosfogluconato deshidrogenasa rinde rihulosa 5-(P) y se
forma otra molécula de NADPH.H+(Fig. 44.16).
-C-o ,
I l
H-C-OH H-C-OH
1
l
o
HO-C-H
1 H O - CI- H
H-C-OH H-C-OH
HO-C-H
A
H-C-OH
l
H-C-OH
H-C
I
Ol
.L.
C.
I
H-C-l OH
HO-y-H
H-C-OH
CH,OH
I
C=O
Fig. 34.16. Reacciones de la etapa oxidativa
del ciclo de las penlasas. a) La glii-
/, Hl L O H
cosa-(>-(t>) se convierte en 6 H-c - OH H-C-OH
fosfogluconalactona. b ) La 6 I l
fosfogluconolaetona se Iranshrma H-C - OH CH,-O-@
en árido 6 fasfoglucónirn. r ) Se
liirniii ribulesa-Sosfato a partir 8
del ácido 6 fosfopiuci>nieu.En esta
etapa se forma11 2 NADPH. Ácido 6 fosfoglucóriico Ribulosr1-5-i¿~sf,itc
C)
En la segunda etapa el proceso es como sigue: la fosfopentosa isomerasa
interconvierte las 2 pentosas: 5 fosforibulosa y ribosa 5 fosfato.
-
oIl
CHzOH
.
C-H
c=o
l
CHOH
l
CHOH CHOH
Sedoheptulosa -7-fosfato
H-C-OH
l
H-C-OH
+
I
H-C-OH
l
CH,- o- @
Sedohepiulosa-7-fosfato
b)
HO-C-H
l
I
+
H-C-OH
l
CH,- O - @?
Xilulosa-5-fosfato
C)
Fig. 44.18. Reacciones de la dapa no oxidativa del cielo de las pentosas. a) Reacción de la transcetalasa
que cataliza la transferencia de unidades de 2 átoinos de carbono. b ) Reacción catalizada por
la transaldolasa, transferencia de una unidad triearbonada. r) La transceialasa catalira la
transferencia de una unidad biearbonada y a partir dc monosacáridos de 5C y 4C se forman
olros de 3C Y 6C.
--
disminución en los niveles de 2,3 DPG,el cual es unefectornegativodela hemoglobina,
y al existir concentraciones bajas de dicho metabolito, la hemoglobina manifiesta una
alta añnidad por el oxígeno. Unefecto contrariosecomíata en la enfermedadcausadapor
déficitde pinívico quinasa, dondela hemoglobina p m n t a baja afinidad para el oxígeno.
766 Rkrpiáialoi
6 fosfogluconolacton 6 fosfoglucónico
\.
4
Síntesis de
nucleótidos
Sedoheptulosa-7-fosfato
Entrosa-4-fosfato
Fie. 44.19. Resumen del ciclo de las oentosas. En la figura se muestra, de forma resumida. la
Galactosa-1- @ l/ l
1
HO
uridil transferasa h
D galactosa
Aldolasa
I1/NADp""+
reductasa
N ADP*
CH,OH
I
H-C-OH
I
HO-C-H
Fig. 44.20. Formación de galaciitol. El dé- I
ficit de la enzima galactara-1-(P)
HO-C-H
I
uridil transferara condiciona el H-C-OH
acuiiiulo de palactasa g la forma- I
ción de su pradueta de reducción, CH,OH
I el galaitilol.
Galactitol
Resumen
En condiciones normales, los glúados mastituyen la prindpal hente de ener-
gía en los animales. En la mayorfa de las c&~las,la glnc6UsLs es la vía fundamental
de degradación de la glucosa, annque en algunos tejidos resulta importante tam-
bién el cielo de las pentosas. Por medio de la gluc6UsLs la glucosa se dqmda hasta
CO, más y0 en condiciones aembias y rinde 32ATP,y en mndicioues anaembias
el producto Baal en los animalea ea dcido Iácüm, y el rendimiento energétim reani-
ta mucho menor: 2 ATP.
LaF trabajos sobre la fermentaciónRieron la base del estudio acerca del meta-
boümo y la enzimología, y la via glnmiítica result6la mimera ruta metabólies en
la cuai quedaran eselareddas las &pas fundamental&
La gluc6llsis p d e en 2 etapas: desde glucosa a 2 triasss fdatadas y desde
3 fosfogiieeraldehído basta dcido pirúvico. En condidones aerobias, el dado
pidvim se mnvierte en d - C O A , el cuai se incorpora a los procesos de la respi-
rad6n celuiar y rinde una gran cantidad de energls, en tanto que en condidonea
anaemblas el plnívim se transiorma en dddo iácüm mn un rendimiento energé-
tim mucho menor.
El NADA formado en la etsna oxidatiw debed ser reoiddado para que la
Ejercidos
1. Mencione las enzimas reguladoras de las vías glucolíticas y de la gluconeogénesis,
y especifique los efectores positivos y negativos en cada caso.
2. Compare el rendimiento energético de la glucosa en condiciones aerobias y
anaerubii
3.Fundamenteporquésisefwman23ATPporeadaNADHy l,SporeadaFADH,,el
rendimiento energético de una molécula de glucosa, en condiciones aerobias si los
NADH se incorporan a la mitocondria mediante la "lanzadera del glicemfosfato",
es de 30 ATP.
4. Establezca una comparación en relación con la importanciadelas distintasvías del
metabolismo de los glúcidos estudiadas hasta ahora -glucogénesis, glucogenólisis,
glucólisis, gluconeogénesis y ciclo de las pentosas- entre diferentes tejidos.
5. Haga un esquema donde se ponga de manifiestolas interrelacionesque se estable-
cen entre la glucólisis y el ciclo de las pentosas.
6. iQué monosacárido-glucosa, galactosa, manosa o fructosa- tiene mayor rendi-
miento energéticoal degradarse?Fundamente su respuesta.
7. En condiciones de ayuno se produce la secreción de glucagón por el páncreas.
¿Cuáles efectos se producen en la vía glucolítica en el hígado en tales condicio-
nes?
8. En condiciones de alto nivel energético y elevada concentración de citrato se
favorece la glnconeogéncsis. Explique este efecto detallando la participación de
cada enzima reyladora de la vía.
9. Explique el papel de la fructosa 2,6 biifosfatoen la glucólisis. Haga un esquemade
la formación y degradación de dicho metabolito.
10. Analice las especificidades hísticas en relación con la vía glucolítica entre el
hígado, cerebro y músculo esquelético.
11. Si se añade glucosa marcada isotópiedmente con 14Cen el átomo de carbono
número 6 a un preparado que contiene todas las enzimas y cofactores de la etapa
oxidativa del ciclo de las pentosas, jen cuál o cuáles compuestosdeberá aparecer el
marcaje radiactivo? Fundamentesu respuesta mediante un esquema